Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот
Амінолізом метилових ефірів індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-оцтової кислоти та 4-індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-бутанової кислоти дією діалкіламіноалкіламінів з високими виходами отримані відповідні аміди. Синтезовані сполуки є інтеркаляторами ДНК з помірним афінітетом. Показано, що похідні індоло[2,3-b]...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Доповіді НАН України |
|---|---|
| Дата: | 2010 |
| Автори: | , , , , , , , , , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2010
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30413 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот / М.О. Шибинская, Е.А. Коваленко, А.С. Карпенко, А.В. Мазепа, С.А. Ляхов, С.А. Андронати, Г.В. Антонович, З.М. Олевинская, Н.М. Жолобак, Н.Я. Спивак, Е.В. Третьякова, Л.М. Шафран, М.Ю. Зубрицкий, В.Ф. Галат// Доп. НАН України. — 2010. — № 9. — С. 125-132. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859798254292566016 |
|---|---|
| author | Шибинская, М.О. Коваленко, Е.А. Карпенко, А.С. Мазепа, А.В. Ляхов, С.А. Андронати, С.А. Антонович, Г.В. Олевинская, З.М. Жолобак, Н.М. Спивак, Н.Я. Третьякова, Е.В. Шафран, Л.М. Зубрицкий, М.Ю. Галат, В.Ф. |
| author_facet | Шибинская, М.О. Коваленко, Е.А. Карпенко, А.С. Мазепа, А.В. Ляхов, С.А. Андронати, С.А. Антонович, Г.В. Олевинская, З.М. Жолобак, Н.М. Спивак, Н.Я. Третьякова, Е.В. Шафран, Л.М. Зубрицкий, М.Ю. Галат, В.Ф. |
| citation_txt | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот / М.О. Шибинская, Е.А. Коваленко, А.С. Карпенко, А.В. Мазепа, С.А. Ляхов, С.А. Андронати, Г.В. Антонович, З.М. Олевинская, Н.М. Жолобак, Н.Я. Спивак, Е.В. Третьякова, Л.М. Шафран, М.Ю. Зубрицкий, В.Ф. Галат// Доп. НАН України. — 2010. — № 9. — С. 125-132. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Доповіді НАН України |
| description | Амінолізом метилових ефірів індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-оцтової кислоти та 4-індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-бутанової кислоти дією діалкіламіноалкіламінів з високими виходами отримані відповідні аміди. Синтезовані сполуки є інтеркаляторами ДНК з помірним афінітетом. Показано, що похідні індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-оцтової кислоти перевищують відповідні похідні 4-індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-бутанової кислоти за противірусною та інтерфероніндукуючою активностями та порівняні з аміксином або дещо активніші за нього.
N-Aminoalkyl-6H-indolo[2,3-b]quinoxalin-ylacetamides are synthesized with a high yield via the condensation of corresponding methyl esters with N,N-dialkyl-alkanediamines. The obtained compounds appeared as DNA intercalators with a moderate affinity. It is shown that the acetic acid derivatives are more active as antivirals and interferon inductors than the corresponding butanoic acid ones and are comparable with amixine.
|
| first_indexed | 2025-12-07T15:11:06Z |
| format | Article |
| fulltext |
УДК 547.39′05.4,547.863,547.752,577.245,57.083,36,615.281.8
© 2010
М. О. Шибинская, Е.А. Коваленко, А.С. Карпенко, А.В. Мазепа,
С.А. Ляхов, академик НАН Украины С. А. Андронати,
Г.В. Антонович, З. М. Олевинская, Н.М. Жолобак,
член-корреспондент НАН Украины Н. Я. Спивак, Е. В. Третьякова,
Л.М. Шафран, М. Ю. Зубрицкий, В. Ф. Галат
Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная
и интерферониндуцирующая активности амидов
индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот
Амiнолiзом метилових ефiрiв iндоло[2,3-b]хiноксалiн-6-iл-оцтової кислоти та 4-iндо-
ло[2,3-b]хiноксалiн-6-iл-бутанової кислоти дiєю дiалкiламiноалкiламiнiв з високими ви-
ходами отриманi вiдповiднi амiди. Синтезованi сполуки є iнтеркаляторами ДНК з по-
мiрним афiнiтетом. Показано, що похiднi iндоло[2,3-b]хiноксалiн-6-iл-оцтової кислоти
перевищують вiдповiднi похiднi 4-iндоло[2,3-b]хiноксалiн-6-iл-бутанової кислоти за про-
тивiрусною та iнтерферонiндукуючою активностями та порiвнянi з амiксином або де-
що активнiшi за нього.
Синтез производных 6-аминоэтил-6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина (1), проведенный нами ра-
нее [1], показал, что эти соединения являются эффективными противовирусными агентами
и индукторами интерферона. С другой стороны, введение алкилкарбоксамидного фраг-
мента в молекулу аминоалкилнафталимидов (2) приводит к значительному повышению
противовирусной активности соответствующих амидов (3) при одновременном снижении
их цитотоксичности [2]. Учитывая, что и 1 и 2 являются планарными полициклическими
соединениями, способными к интеркаляции в ДНК, можно было ожидать у них схожие
механизмы цитотоксичности, противовирусной и интерферониндуцирующей активности.
В связи с этим, представлялось целесообразным синтезировать и изучить биологические
свойства производных индолохиноксалина, содержащих алкилкарбоксамидный фрагмент
(4), и проследить влияние на биологические свойства длины цепи, связывающей тетрацикл
с карбоксамидным фрагментом. В качестве объектов исследования были выбраны прои-
зводные индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-уксусной (4) и 4-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-бута-
новой кислот (5):
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2010, №9 125
Алкилированием 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина (6), синтезированного согласно [3], ме-
тилбромацетатом и 4-йодбутаноатом в диметилформамиде при комнатной температуре в
присутствии эквимольного количества метилата натрия получали метиловые эфиры индо-
ло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-уксусной кислоты (7) и 4-индолохиноксалин-6-ил-бутановой ки-
слоты (8) с выходами 75 и 80% соответственно (см. ниже схему). Целевые амиды индо-
лохиноксалин-6-ил-уксусной (9–20) и 4-индолохиноксалин-6-ил-бутановой (21–30) кислот
синтезировали аминолизом соответствующих метиловых эфиров 7 и 8 с выходами 70–85%.
Выходы для амидов 9–20 достигались за 2–3 ч, а для амидов 21–30 — за 8–10 ч. Структура
всех синтезированных соединений подтверждена набором спектральных методов.
Схема синтеза амидов индолохиноксалин-6-ил-уксусной (9–20) и 4-индолохиноксалин-6-
ил-бутановой (21–30) кислот:
Способность к интеркаляции производных аминоэтилиндолохиноксалина описана ра-
нее [4–7]. Аффинитет к ДНК амидов 9–30 был изучен спектрофлуориметрически методом
конкуренции с этидием бромидом [8].
Серия спектров для соединения 18 и анализ зависимости интенсивности флуоресценции
31 от концентрации 18 представлены на рис. 1 и 2 соответственно.
Константы ассоциации синтезированных производных 9–30 к ДНК определяли мето-
дом, описанным ранее [9]. Значения lgC50 и lgKас приведены в табл. 1. Как видно из при-
веденных в таблице данных, амиды индолохиноксалин-6-ил-уксусной (9–20) и 4-индоло-
хиноксалин-6-ил-бутановой кислот (21–30) оказались лигандами ДНК с невысоким аффи-
нитетом (lgKас = 4,47–5,41). Наибольший аффинитет к ДНК проявило пиперазинопроиз-
водное 18.
Противовирусная активность, цитотоксичность и способность синтезированных соеди-
нений 9–30 индуцировать интерферон были изучены на культуре фибробластов мышей
L929 (см. табл. 1).
126 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2010, №9
Рис. 1. Спектры флуоресценции (1–10 ) этидия бромида в присутствии переменных концентраций соедине-
ния 18.
CL, мкмоль/л: 1 — 0; 2 — 4,6; 3 — 37; 4 — 74; 5 — 148; 6 — 297; 7 — 593; 8 — 1187; 9 — 2373; 10 — 9492
Рис. 2. Кривая зависимости степени вытеснения этидия бромида от логарифма концентрации соединения 18.
r2 = 0,999; y = a+ b/(1 + exp(−(x− c)/d)); a = −0,17; b = 99,24; c = −3,29; d = 0,53
Наименьшую цитотоксичность в каждом ряду соединений 9–20 и 21–30 проявили мор-
фолинопроизводные 13, 14 и 25, 26. Амиды 4-индолохиноксалин-6-ил-бутановой кислоты
(21–30) оказались несколько более цитотоксичными, чем соответствующие амиды индоло-
хиноксалин-6-ил-уксусной кислоты (9–20).
Противовирусная активность синтезированных амидов 9–30 была изучена относитель-
но вируса везикулярного стоматита (ВВС) на культуре клеток L929. Амиды 9–20 проявили
бóльшую противовирусную активность (сопоставимую с активностью амиксина), чем ана-
логичные им 21–30; 7 из 12 амидов индолохиноксалин-6-ил-уксусной кислоты на 100%
ингибировали цитопатическое действие ВВС, в то время как в ряду амидов 21–30 только
соединение 21 ингибировало цитопатическое действие вируса на 100%. Наибольшую проти-
вовирусную активность в исследованном ряду проявили диэтиламинопроизводные 11, 12
и 20. Изучение интерферониндуцирующего действия проводили, согласно [10].
Установлено, что амиды 9–20 индуцируют синтез интерферона в титрах 16–64 (за
исключением соединений 10, 15 и 16), в то время как титр интерферона, индуцирован-
ного амидами 21–30, не превышал уровень контроля (2–4).
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2010, №9 127
Таким образом, установлено, что введение алкилкарбоксамидного фрагмента в боковую
цепь индолохиноксалинов приводит не к усилению противовирусной и интерферониндуци-
рующей активности, а к снижению их для производных индолохиноксалин-6-ил-бутановой
кислоты. В отличие от производных нафталимида алкилкарбоксамидный фрагмент не ока-
зывает влияния на цитотоксичность соединений, что указывает на реализацию различных
механизмов цитотоксичности для нафталимидов и индолохиноксалинов.
Экспериментальная часть. Спектры 1Н ЯМР регистрировали в растворах в CDCl3
относительно ТМС на приборе “Bruker Avance II” (400 МГц). Масс-спектры FAB регистри-
ровали на спектрометре VG 70–70 EQ, ионизацию осуществляли пучком атомов аргона
с энергией 10 эВ (вещества растворяли в 3-нитробензиловом спирте). Для контроля чи-
стоты синтезированных веществ использовали метод тонкослойной хроматографии на пла-
стинках “Sorbfill ПТСХ УФ ”.
Индоло[2,3-b]-хиноксалин-6-ил-уксусной кислоты метиловый эфир (7). Смесь
20 г (0,09 моль) соединения 6, 200 см3 диметилформамида и 18 см3 (0,09 моль) 5 моль/л
раствора метилата натрия в метаноле перемешивают в течение 5–10 мин, затем добавляют
Таблица 1. Биологические свойства синтезированных соединений
Соединение
Аффинитет
к ДНК Цитотоксичность
Противовирусная
активность
lgKас lg(C50)±ε
LC50,
мкмоль/л
lg(LC50)±
± ε
Emax,
%
C,
мкмоль/л
lg(IC50)±
± ε
9 5,07 −3,27± 0,14 51 −4,29 ± 0,03 70 28 −4,87± 0,06
10 4,90 −3,09± 0,09 302 −3,52 ± 0,05 100 115 −5,07± 0,09
11 4,73 −2,92± 0,12 200 −3,70 ± 0,08 100 14 −5,21± 0,12
12 4,62 −2,82± 0,15 81 −4,09 ± 0,12 100 13,5 −5,25± 0,03
13 4,83 −3,02± 0,09 1047 −2,98 ± 0,06 90 67 −4,47± 0,03
14 5,02 −3,21± 0,07 759 −3,12 ± 0,08 100 105 −4,97± 0,04
15 5,07 −3,27± 0,10 91 −4,04 ± 0,05 42 114 –
16 4,76 −2,95± 0,07 89 −4,05 ± 0,05 100 35 −4,77± 0,05
17 4,85 −3,05± 0,09 62 −4,21 ± 0,02 100 17 −5,38± 0,09
18 5,41 −3,61± 0,07 229 −3,64 ± 0,11 52 54 −4,16± 0,08
19 5,14 −3,34± 0,07 89 −4,05 ± 0,03 40 28 –
20 4,47 −2,67± 0,2 155 −3,81 ± 0,08 100 12,7 −5,24± 0,06
21 4,71 −2,90± 0,15 58 −4,24 ± 0,02 100 35 −4,75± 0,08
22 4,79 −2,99± 0,2 49 −4,31 ± 0,02 20 33 –
23 4,94 −3,14± 0,16 37 −4,43 ± 0,05 15 4,1 –
24 4,47 −2,66± 0,07 60 −4,22 ± 0,08 31 6,4 –
25 4,61 −2,81± 0,08 > 257∗ < −3,59 41 16 –
26 4,81 −3,01± 0,08 > 245∗ < −3,61 20 62 –
27 4,75 −2,95± 0,08 71 −4,15 ± 0,04 53 4,2 −5,40± 0,04
28 4,79 −2,98± 0,16 69 −4,16 ± 0,03 13 32 –
29 4,68 −2,88± 0,19 50 −4,30 ± 0,03 78 8 −5,41± 0,03
30 4,67 −2,87± 0,18 > 20∗ < −4,69 60 25 −4,60± 0,08
Пр и м е ч а н и е. lgKас — логарифм константы ассоциации с ДНК вещества; lg(C50) — логарифм концент-
рации вещества, при которой отмечалось 50%-е снижение интенсивности флуоресценции этидия бромида;
LC50 — концентрация вещества, при которой наблюдалась деструкция 50%-го монослоя клеток; ∗ при дан-
ной концентрации вещества нетоксичны, в больших концентрациях вещества изучены не были в связи с
ограниченной водорастворимостью; Emax, % — максимальная степень защиты монослоя клеток от цитопа-
тического действия (ЦПД) ВВС; C, мкмоль/л — концентрация вещества, при которой наблюдалась Emax;
− lg(IC50) — логарифм концентрации вещества, при которой отмечалось 50%-е ингибирование ЦПД ВВС;
±ε — значение доверительного интервала приведено для p < 0,05.
128 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2010, №9
13,8 г (0,09 моль) метилбромоацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной
температуре в течение 2 ч. После окончания реакции реакционную смесь упаривают досуха,
кубовый остаток переносят на фильтр и промывают на фильтре водой (5 × 50 см3), полу-
ченный осадок высушивают и перекристаллизовывают из диоксана. Выход: 19,6 г (75%).
C17H13N3O2. M.w. 291,31. Т. пл. 210–211 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %: 292 (100) — МН+.
Спектр ПМР: 3,747 м. д. (3H, c., ОСН3); 5,222 м. д. (2H, c., СН2СО); 7,332 м. д. (1H аром., д.,
J = 8,4 Гц); 7,392 м. д. (1H аром., т., J = 7,2 Гц); 7,595–7,788 м. д. (3H аром., м.); 8,110 м. д.
(1H аром., д. д., J = 8,4 Гц, 1,5 Гц); 8,340 м. д. (1H аром., д. д., J = 8,4 Гц, 2,4 Гц); 8,519 м.
д. (1H аром., д., J = 7,8 Гц).
4-Индоло[2,3-b]-хиноксалин-6-ил-бутановой кислоты метиловый эфир (8)
получают аналогично соединению 7, исходя из 20 г (0,09 моль) соединения 6, 200 см3 диме-
тилформамида и 18 см3 (0,09 моль) 5 моль/л раствора метилата натрия и 20 г (0,09 моль)
4-йодбутаноата. Полученный продукт перекристаллизовывают из гептана. Выход: 23 г
(80%). C19H17N3O2. M.w. 319,37. Т. пл. 121–123 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %: 320
(100) — МН+. Спектр ПМР: 2,299 м. д. (2Н, м., NCH2CH2CH2CO); 2,438 м. д. (2Н, т.,
NCH2CH2CH2CO, J = 7,2 Гц); 3,644 м. д. (3H, c., ОСН3); 4,563 м. д. (2Н, т., NCH2CH2CH2CO,
J = 7,2 Гц); 7,385 м. д. (1H аром., т., J = 7,6 Гц); 7,551 м. д. (1H аром., д., J =
= 8,0 Гц); 7,652–7,770 м. д. (3H аром., м.); 8,118 м. д. (1H аром., д. д., J = 8,4 Гц,
1,2 Гц); 8,305 м. д. (1H аром., д. д., J = 8,0 Гц, 1,6 Гц); 8,486 м. д. (1H аром., д., J =
= 8,0 Гц).
N-(3-Диметиламинопропил)-2-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-ацетамид (10).
Смешивают 0,51 г (0,00175 моль) соединения 7 и 0,65 см3 (0,00525 моль) диметиламинопро-
пиламина. Реакционную смесь выдерживают при температуре 130 ◦С до окончания реакции
(контроль по ТСХ, элюент — хлороформ). После окончания реакции реакционную смесь
переносят на фильтр и, тщательно измельчая осадок, промывают водой до нейтральной
реакции промывных вод. Полученный осадок высушивают, продукт очищают методом ко-
лоночной хроматографии (элюент — бензол : триэтиламин : метанол 20 : 1 : 1). Выход: 0,50 г
(80%). C21H23N5O. M.w. 361,45. Т. пл. 209–210 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %: 362 (100) —
МН+. Спектр ПМР: 1,501 м. д. (2Н, м., NНCH2CH2CH2N); 1,955 м. д. (6Н, с., N(CH3)2);
2,143 м. д. (2Н, т., CH2N(CH3)2, J = 7,2 Гц); 3,100 м. д. (2Н, кв., CH2CH2NHСО, J = 6,6 Гц);
5,106 м. д. (2Н, с., NHCOCH2); 7,429 м. д. (1H аром., т., J = 7,5 Гц); 7,624 м. д. (1H аром.,
д., J = 8,1 Гц); 7,715–7,854 м. д. (3H аром., м.); 8,107 м. д. (1H аром., д. д., J = 8,1 Гц,
1,2 Гц); 8,295 м. д. (2Н, м., 1Н аром. + СОNH); 8,385 м. д. (1H аром., д., J = 7,5 Гц).
Во всех спектрах ПМР синтезированных соединений наблюдаются сигналы алифатических
и ароматических протонов; форма сигналов и соотношение интегральных интенсивностей
соответствуют приписываемым структурам.
Аналогично получают соединения 9, 11–30.
N-(3-Диметиламиноэтил)-2-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-ацетамид (9).
Выход: 0,47 г (77%). C20H21N5O. M.w. 347,42. Т. пл. 198–199 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 348 (100) — МН+.
N-(2-Диэтиламиноэтил)-2-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-ацетамид (11).
Выход: 0,5 г (76%). C22H25N5O. M.w. 375,48. Т. пл. 194–195 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 376 (100) — МН+.
N-(3-Диэтиламинопропил)-2-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-ацетамид (12).
Выход: 0,60 г (77%). C23H27N5O. M.w. 389,50. Т. пл. 193–194 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %:
390 (100) — МН+.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2010, №9 129
2-Индоло[2,3-b]-хиноксалин-6-ил-N-(3-морфолин-4-ил-этил)ацетамид (13).
Выход: 0,56 г (82%). C22H23N5O2. M.w. 389,46. Т. пл. 223–225 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 390 (100) — МН+.
2-Индоло[2,3-b]-хиноксалин-6-ил-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-ацетамид (14).
Выход: 0,55 г (78%). C23H25N5O2. M.w. 403,49. Т. пл. 182–183 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 404 (100) — МН+.
N-[2 -(2 -Гидрокси-этиламино)этил]-2 -индоло[2,3 -b]хиноксалин-6 -ил-ацет-
амид (15). Выход: 0,49 г (77%). C20H21N5O2. M.w. 363,42. Т. пл. 207–208 ◦C. Масс-спектр
FAB — m/z, %: 364 (100) — МН+.
N-[2 -(2 -Гидроксиэтиламино)пропил]-2-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-ацет-
амид (16). Выход: 0,47 г (72%). C21H23N5O2. M.w. 377,45. Т. пл. 202–203 ◦C. Масс-спектр
FAB — m/z, %: 378 (100) — МН+.
2-Индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-N-(2-пиперидин-1-ил-этил)ацетамид (17).
Выход: 0,53 г (78%). C23H25N5O. M.w. 387,49. Т. пл. 228–229 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %:
388 (100) — МН+.
2-Индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-N-(2-пиперазин-1-ил-этил)ацетамид (18).
Выход: 0,51 г (75%). C22H24N6O. M.w. 388,48. Т. пл. 216–218 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %:
389 (100) — МН+.
2-Индоло[2,3-b]-хиноксалин-6-ил-N-(3-метиламинопропил)-ацетамид (19).
Выход: 0,46 г (76%). C20H21N5O. M.w. 347,42. Т. пл. 199–200 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %:
348 (100) — МН+.
N-(4-Диэтиламино-1-метилбутил)-2-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-ацета-
мид (20). Выход: 0,55 г (75%). C25H31N5O. M.w. 417,56. Т. пл. 196–197 ◦C. Масс-спектр
FAB — m/z, %: 418 (100) — МН+.
N-(2-Диметиламиноэтил)-4-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-бутирамид (21).
Выход: 0,45 г (75%). C22H25N5O. M.w. 375,48. Т. пл. 140,0–141,5 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 376 (100) — МН+.
N-(3-Диметиламинопропил)-4-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-бутирамид (22).
Выход: 0,48 г (78%). C23H27N5O. M.w. 389,50, Т. пл. 129–132 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %:
390 (100) — МН+.
N-(2-Диэтиламиноэтил)-4-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-бутирамид (23).
Выход: 0,46 г (71%). C24H29N5O. M.w. 403,53, Т. пл. 103–107 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 404 (100) — МН+.
N-(3-Диэтиламинопропил)-4-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-бутирамид (24).
Выход: 0,50 г (75%). C25H31N5O. M.w. 417,56. Т. пл. 109–112 ◦C. Масс-спектр FAB — m/z, %:
418 (100) — МН+.
4-Индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-N-(2-морфолин-4-ил-этил)бутирамид (25).
Выход: 0,50 г (76%). C24H27N5O2. M.w. 417,52. Т. пл. 166–168 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 418 (100) — МН+.
4-Индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)бутирамид (26).
Выход: 0,50 г (72%). C25H29N5O2. M.w. 431,54. Т. пл. 149–150 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 432 (100) — МН+.
N-[2 -(2 -Гидроксиэтиламино)этил]-4 -индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-бутир-
амид (27). Выход: 0,49 г (79%). C22H25N5O2. M.w. 391,48. Т. пл. 88–93 ◦C. Масс-спектр
FAB — m/z, %: 392 (100) — МН+.
130 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2010, №9
N-[3-(2-Гидроксиэтиламино)пропил]-2-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-бутир-
амид (28). Выход: 0,47 г (72%). C23H27N5O2. M.w. 405,50. Т. пл. 132,5–134,9 ◦C.
Масс-спектр FAB — m/z, %: 406 (100) — МН+.
4-Индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-N-(2-пиперидин-1-ил-этил)бутирамид (29).
Выход: 0,56 г (85%). C25H29N5O. M.w. 415,54. Т. пл. 161,5–165,0 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 416 (100) — МН+.
4-Индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-N-(2-пиперазин-1-ил-этил)-бутирамид (30).
Выход: 0,46 г (70%). C24H28N6O. M.w. 416,53, Т. пл. 190,5–194,0 ◦C. Масс-спектр FAB —
m/z, %: 417 (50) — MH +.
1. Пат. Україна № 31885. – C07D213/00, С07С209/00. 6-Амiноетил-6Н-iндоло[2,3-b]хiноксалiни як про-
тивiруснi агенти та iндуктори iнтерферонiв / М.О. Шибiнська, С. А. Ляхов, С.А. Андронатi та iн. –
№ u200714028; Заявл. 13.12.2007. – Опубл. 25.04.2008. – Бюл. № 8.
2. Пат. Україна на корисну модель 17734 України, МПК С07D 213/00, С07С 209/00. Похiднi амiноал-
кiлнафталiмiдiв як iнтеркалюючi у ДНК iндуктори iнтерферону та противiруснi агенти / О.С. Кар-
пенко, I. В. Доровських, С. А. Ляхов та iн. – № u200603556; Заявл. 03.04.2006. – Опубл. 16.10.2006. –
Бюл. № 10.
3. Schunck E., Marchlewski L. Zur Kenntniss der rothen Isomeren des Indigotins und über einige Derivate
des Isatins // Chemische Berichte. – 1995. – 28, No 3. – P. 2525–2531.
4. Wamberg M.C., Hassan A.A., Bond A.D., Pedersen E.B. Intercalating nucleic acids (INAs) containing
insertions of 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline // Tetrahedron. – 2006. – 62. – P. 11187–11199.
5. Wilhelmsson M.L., Kingi N., Bergman J. Interactions of Antiviral Indolo[2, 3-b]quinoxaline Derivatives
with DNA // J. Med. Chem. – 2008. – 51, No 24. – P. 7744–7750.
6. Harmenberg J., Akesson-Johansson A., Graslund A. et al. The mechanism of action of the antiherpes vi-
rus compound 2,3-dimethylamino-6-(2-dimethylaminoethyl)6H-indolo(2,3-b)quinoxaline // Antiviral Res. –
1991. – 15. – P. 193–204.
7. Sehlstedt U., Aich P., Bergman J. et al. Interactions of the antiviral quinoxaline derivative 9-OH-
B220 {2,3-dimethyl-6-(dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-6H-indolo-[2,3-b]quinoxaline} with duplex and tri-
plex forms of synthetic DNA and RNA // J. Mol. Biol. – 1998. – 278. – P. 31–56.
8. Baguley B. C., Denny W.A., Atwell G. J. et al. Potential antitumor agents. 34. Quantitative relationships
between DNA binding and molecular structure for 9-anilinoacridines substituted in the aniline ring //
J. Med. Chem. – 1981. – 24, No 2. – P. 170–177.
9. Карпенко А.С., Шибинская М.О., Жолобак Н.М. и др. Синтез, ДНК-связывающие и интерферон-
индуцирующие свойства гидразонов изатина и бензоизатина // Хим.-фармацевт. журн. – 2006. –
№ 11. – С. 15–22.
10. Shibinskaya M.O., Lyakhov S. A., Mazera et al. Synthesis, cytotoxicity, antiviral activity and interferon
inducing ability of 6-(2-aminoethyl)-6H-indolo]2,3-b]quinoxalines // Europ. J. Medicinal Chem. – 2010. –
45, No 3. – P. 1237–1243.
Поступило в редакцию 04.01.2010Физико-химический институт
им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса
Одесcкий национальный университет
им. И.И. Мечникова
Институт микробиологии и вирусологии
им. Д.К. Заболотного НАН Украины, Киев
ДП “Украинский научно-исследовательский институт
медицины транспорта” МОЗ Украины, Одесса
Институт физико-органической химии
и углехимии им. Л.М. Литвиненко
НАН Украины, Донецк
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2010, №9 131
M.O. Shibinskaya, E.A. Kovalenko, A. S. Karpenko, A.V. Mazepa,
S.A. Lyakhov, Academician of the NAS of Ukraine S.A. Andronati,
G.V. Antonovich, Z.M. Olevinskaya, N.M. Zolobak,
Corresponding Member of the NAS of Ukraine N.Ya. Spivak, E.V. Tret’yakova,
L.M. Shafran, M. Yu. Zubritskii, V. F. Galat
Synthesis, affinity to DNA, and antiviral and interferon-inducing
activity of amides of indolo[2,3-b]quinoxalin-6-yl-carbonic acids
N-Aminoalkyl-6H-indolo[2,3-b]quinoxalin-ylacetamides are synthesized with a high yield via the con-
densation of corresponding methyl esters with N,N-dialkyl-alkanediamines. The obtained compo-
unds appeared as DNA intercalators with a moderate affinity. It is shown that the acetic acid
derivatives are more active as antivirals and interferon inductors than the corresponding butanoic
acid ones and are comparable with amixine.
132 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2010, №9
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-30413 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T15:11:06Z |
| publishDate | 2010 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Шибинская, М.О. Коваленко, Е.А. Карпенко, А.С. Мазепа, А.В. Ляхов, С.А. Андронати, С.А. Антонович, Г.В. Олевинская, З.М. Жолобак, Н.М. Спивак, Н.Я. Третьякова, Е.В. Шафран, Л.М. Зубрицкий, М.Ю. Галат, В.Ф. 2012-02-02T19:54:01Z 2012-02-02T19:54:01Z 2010 Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот / М.О. Шибинская, Е.А. Коваленко, А.С. Карпенко, А.В. Мазепа, С.А. Ляхов, С.А. Андронати, Г.В. Антонович, З.М. Олевинская, Н.М. Жолобак, Н.Я. Спивак, Е.В. Третьякова, Л.М. Шафран, М.Ю. Зубрицкий, В.Ф. Галат// Доп. НАН України. — 2010. — № 9. — С. 125-132. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30413 547.39′05.4,547.863,547.752,577.245,57.083,36,615.281.8 Амінолізом метилових ефірів індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-оцтової кислоти та 4-індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-бутанової кислоти дією діалкіламіноалкіламінів з високими виходами отримані відповідні аміди. Синтезовані сполуки є інтеркаляторами ДНК з помірним афінітетом. Показано, що похідні індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-оцтової кислоти перевищують відповідні похідні 4-індоло[2,3-b]хіноксалін-6-іл-бутанової кислоти за противірусною та інтерфероніндукуючою активностями та порівняні з аміксином або дещо активніші за нього. N-Aminoalkyl-6H-indolo[2,3-b]quinoxalin-ylacetamides are synthesized with a high yield via the condensation of corresponding methyl esters with N,N-dialkyl-alkanediamines. The obtained compounds appeared as DNA intercalators with a moderate affinity. It is shown that the acetic acid derivatives are more active as antivirals and interferon inductors than the corresponding butanoic acid ones and are comparable with amixine. ru Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Доповіді НАН України Хімія Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот Synthesis, affinity to DNA, and antiviral and interferon-inducing activity of amides of indolo[2,3-b]quinoxalin-6-yl-carbonic acids Article published earlier |
| spellingShingle | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот Шибинская, М.О. Коваленко, Е.А. Карпенко, А.С. Мазепа, А.В. Ляхов, С.А. Андронати, С.А. Антонович, Г.В. Олевинская, З.М. Жолобак, Н.М. Спивак, Н.Я. Третьякова, Е.В. Шафран, Л.М. Зубрицкий, М.Ю. Галат, В.Ф. Хімія |
| title | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот |
| title_alt | Synthesis, affinity to DNA, and antiviral and interferon-inducing activity of amides of indolo[2,3-b]quinoxalin-6-yl-carbonic acids |
| title_full | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот |
| title_fullStr | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот |
| title_full_unstemmed | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот |
| title_short | Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот |
| title_sort | синтез, аффинитет к днк, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот |
| topic | Хімія |
| topic_facet | Хімія |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30413 |
| work_keys_str_mv | AT šibinskaâmo sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT kovalenkoea sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT karpenkoas sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT mazepaav sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT lâhovsa sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT andronatisa sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT antonovičgv sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT olevinskaâzm sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT žolobaknm sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT spivaknâ sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT tretʹâkovaev sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT šafranlm sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT zubrickiimû sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT galatvf sintezaffinitetkdnkprotivovirusnaâiinterferoninduciruûŝaâaktivnostiamidovindolo23bhinoksalin6ilkarbonovyhkislot AT šibinskaâmo synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT kovalenkoea synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT karpenkoas synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT mazepaav synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT lâhovsa synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT andronatisa synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT antonovičgv synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT olevinskaâzm synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT žolobaknm synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT spivaknâ synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT tretʹâkovaev synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT šafranlm synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT zubrickiimû synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids AT galatvf synthesisaffinitytodnaandantiviralandinterferoninducingactivityofamidesofindolo23bquinoxalin6ylcarbonicacids |