Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии
Обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопухолевой иммунотерапии, направленных на регуляторные Т-клетки. The results of experimental and clinical application of antitumor immune therapy aimed at regulatory T-cells are discussed....
Saved in:
| Published in: | Международный медицинский журнал |
|---|---|
| Date: | 2009 |
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2009
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30452 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Международный медицинский журнал. — 2009. — Т. 15, № 2. — С. 85-90. — Бібліогр.: 45 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859472208942858240 |
|---|---|
| author | Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. |
| author_facet | Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. |
| citation_txt | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Международный медицинский журнал. — 2009. — Т. 15, № 2. — С. 85-90. — Бібліогр.: 45 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Международный медицинский журнал |
| description | Обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопухолевой иммунотерапии, направленных на регуляторные Т-клетки.
The results of experimental and clinical application of antitumor immune therapy aimed at regulatory T-cells are discussed.
|
| first_indexed | 2025-11-24T10:42:37Z |
| format | Article |
| fulltext |
85МЕждУНАРОдНый МЕдИцИНСкИй жУРНАл № 2’2009
онкология
Регуляторные Т-клетки (tрег) — специализи-
рованные иммуннокомпетентные клетки, способ-
ные специфически подавлять аутореактивные кло-
ны клеток, предотвращая развитие аутоиммунных
процессов. исследования содержания tрег у он-
кологических пациентов выявили их увеличен-
ные уровни в периферической крови, опухолевом
микроокружении, дренирующих опухоль лимфа-
тических узлах. Большое число данных указывает
на то, что присутствие tрег в опухолевых сайтах
связано с уменьшением опухолеспецифического
иммунного ответа и что увеличение их количе-
ства коррелирует со снижением выживаемости
пациентов. идентифицированы различные субпо-
пуляции tрег, которые действуют через сходные
или отличающиеся механизмы супрессии опухо-
леспецифических эффекторных клеток. В настоя-
щем обзоре литературы обсуждаются результаты
экспериментального и клинического применения
стратегий противоопухолевой иммунотерапии,
ориентированных на Трег.
СУБПОПУЛяцИИ И ФеНОТИПИЧеСКИе
ХАРАКТеРИСТИКИ РеГУЛяТОРНыХ ТКЛеТОК
идентифицировано несколько различных типов
Трег, включая натуральные cd4+25+-tрег, Il-10-
секретирующие tr1-клетки, tgF-β-секретирующие
th3-клетки, cd8+cd28–-Т-клетки, cd8+cd122+-
t-клетки, γδ-Т-клетки и nkt-клетки [1, 2]. Наи-
более охарактеризованы cd4+cd25+-tрег. Разли-
чают две фенотипически идентичные популяции
cd4+cd25+-tрег — натуральные и адаптивные.
Натуральные tрег дифференцируются в обычных
условиях в тимуce, превращаясь в зрелую регу-
ляторную субпопуляцию. генерация адаптивных
cd4+cd25+-tрег происходит при инфекционных
и непластических процессах. cd4+cd25+-tрег со-
ставляют приблизительно 5–10 % периферических
cd4+-t-клеток и конститутивно экспрессируют
cd25 (иЛ-2rα), gItr (glucocorticoid-induced
tumor necrosis factor receptor), ctla-4 (cytotoxic
t-lymphocyte associated antigen 4) и транскрипци-
онный фактор FoxP3 (forkhead box P3). Только
небольшая фракция активированных Т-клеток
представлена мощными супрессорными клетками
с высокой экспрессией cd25, FoxP3, ctla-4
и cd62l. Большинство маркеров cd4+cd25+-Т-
клеток не являются селективными. Относительно
селективный маркер Трег — FoxP3, играющий
существенную роль в дифференцировке Трег, хотя
и не все FoxP3-экспрессирующие клетки явля-
ются функционирующими Трег [3].
Высокий процент cd4+cd25+FoxP3+-Трег
обнаружен у больных со злокачественными но-
вообразованиями желудочно-кишечного тракта,
карциномой грудной железы, раком легкого, кар-
циномами головы и шеи, цервикальным раком,
раком простаты, меланомой и гепатоклеточной
карциномой [4].
В метастатических лимфатических узлах мела-
номы человека наряду с cd4+cd25high-tрег так-
же идентифицированы tr1/th3-подобные лимфо-
циты [5]. Сообщают о наличии tr1-клеток в опу-
холях и периферической циркуляции пациентов
с плоскоклеточной карциномой головы и шеи [6].
Авторы продемонстрировали возможность генера-
ции tr1-клеток из cd4+cd25–-предшественников,
присутствующих в инфильтрирующих опухоль
лимфоцитах.
Обнаружено также присутствие Сd8+-Трег
в опухолевых сайтах. cd8+cd25+FoxP3+-tрег
присутствовали в составе опухоль-ин филь три-
ру ющих лимфоцитов при раке простаты, в пе-
риферической крови и опухоли больных коло-
ректальным раком [7, 8]. Фенотип этих клеток
близок к фенотипу cd4+cd25+-Трег. У больных
Удк 612.017:616-006
РегУлятоРные т-клетки и новые стРатегии
ПРотивооПУхолевой иММУнотеРаПии
Канд. мед. наук П. П. СОРОчАН, канд. биол. наук и. А. гРОМАКОВА, канд. мед. наук Н. Э. ПРОХАч
regulatory t-Cells and new strategies of antitumor immune therapy
P. P. sorochan, I. a. groMakoVa, n. е. Prokhach
Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева АМН Украины, Харьков
обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопу-
холевой иммунотерапии, направленных на регуляторные т-клетки.
Ключевые слова: регуляторные Т-клетки, противоопухолевая иммунотерапия.
the results of experimental and clinical application of antitumor immune therapy aimed at regulatory
t-cells are discussed.
Key words: regulatory T-cells, antitumor immune therapy.
86
ОНКОЛОгия
колоректальным раком количество cd8+cd25+-,
но не cd4+cd25+-Трег коррелировало со ста-
дией опухолевого процесса и степенью микро-
инвазии. Недавно показано [9], что более 50 %
опухолеинфильтрирующих лимфоцитов в опухо-
лях различных гистологических типов могут со-
ставлять обладающие супрессорной активностью
Сd8+cd28–-t-клетки. Увеличение количества
этих клеток коррелировало с худшим прогно-
зом заболевания. В инфильтрирующих опухоли
грудной железы лимфоцитах идентифицирована
популяция γδ1-t-клеток, обладающих способно-
стью подавлять ответы наивных и эффекторных
Т-клеток и блокировать созревание и функцио-
нирование дендритных клеток [2].
Продемонстрирована возможность генера-
ции в опухолевых сайтах стареющих Т-клеток
с супрессорной функцией. С. Montes et al. [10]
in vitro показали, что Т-клетки (Сd4+- и Сd8+-
Т-лимфоциты) здоровых доноров при инкубации
с опухолевыми клетками приобретают фенотип
стареющих Т-клеток, характеризующихся утра-
той способности экспрессировать cd27 и cd28
и сокращением размеров теломер. Эти клетки об-
ладают способностью подавлять пролиферацию
эффекторных Т-клеток. Фенотипическое сходство
стареющих Т-клеток и некоторых субпопуляций
Трег дает основание предположить, что они пред-
ставляют одну и ту же популяцию.
МеХАНИЗМы СУПРеССОРНОй АКТИВНОСТИ
РеГУЛяТОРНыХ ТКЛеТОК
Механизмы, посредством которых tрег по-
давляют активацию, пролиферацию и продукцию
цитокинов антигенспецифическими хелперными
cd4+- и киллерными cd8+-t-клетками, исследо-
ваны недостаточно.
Полагают, что иммуносупрессорные механиз-
мы Трег опосредуются прямым межклеточным вза-
имодействием, локальной секрецией ингибиторных
цитокинов, конкуренцией за факторы роста [11].
Описано вовлечение мембраносвязанного
tgF-β, цитолитических молекул (Fas и гранзим B),
lag3 (lymphocyte activation gene-3), ctla-4 в ре-
ализацию супрессорных механизмов Трег при
межклеточном контакте. Супрессорное действие
связывают также с увеличением внутриклеточ-
ного уровня мощного ингибитора пролиферации
цАМФ посредством двух механизмов — непосред-
ственной доставки цАМФ через щелевой контакт
и индукции локальной продукции аденозина [11].
Активными участниками супрессорной функ-
ции Трег являются цитокины tgF-β и Il-10 [12].
Супрессорное действие tr1 субпопуляции cd4+-
tрег опосредуется этими цитокинами.
В качестве одного из механизмов опосредован-
ной Трег иммуносупрессии рассматривается конку-
ренция за цитокины. Конститутивная экспрессия
cd25 Трег создает им преимущества в потребле-
нии Il-2 по сравнению с наивными Т-клетками,
которые экспрессируют cd25 только после стиму-
ляции t-клеточных рецепторов. Установлено, что
при культивировании in vitro tрег лишают эффек-
торные Т-клетки Il-2 [13]. Р. Pandiyan et al. [14]
продемонстрировали, что tрег-опосредованная
конкуренция за факторы роста приводит к ин-
дуцированному депривацией цитокинов апоптозу
эффекторных клеток как in vitro, так и in vivo.
О присутствии и функциональной активности
Трег в специфических опухолях известно немно-
го. Установлено, что cd4+cd25highFoxP3+-Трег
метастатических узлов меланомы человека инги-
бировали пролиферацию cd4+cd25–- и cd8+-t-
клеток контактзависимым механизмом [5]. Этот же
механизм опосредовал подавление пролиферации
наивных t-клеток инфильтрующими опухоли про-
статы cd8+FoxP3+-tрег [7]. Показано [15], что
опухолеинфильтрующие лимфоциты плоскокле-
точной карциномы головы и шеи содержат уни-
кальную субпопуляцию cd4+cd25highFoxP3+-
t-клеток, которая продуцирует супрессорные Il-
10 и tgF-β1 и не требует контакта с клетками-
респондентами для проявления супрессорной
активности. Показано также, что в опухолевых
сайтах этой же нозологии индуцируется генера-
ция Тr1-клеток (cd4+cd25–FoxP3lowcd132+Il-
10+tgF-β1+-популяция), супрессорное действие
которых также опосредуется Il-10 и tgF-β [6].
Более высокую супрессорную активность про-
являли опухолеинфильтрующие cd4+cd25high-
tрег пациентов с меланомой, характеризующиеся
высокой экспрессией Icos (inducible costimulator)
по сравнению с субпопуляцией, выделенной из
мононуклеарных клеток периферической крови
и обладающей низкой экспрессией Icos. Продук-
ция Il-10 Icoshigh-tрег, очевидно, вносит вклад
в супрессорную активность этих клеток [16].
гетерогенность субпопуляций Трег и разли-
чия в механизмах их функциональной активно-
сти определяют необходимость анализа функцио-
нирования этих клеток в опухолях различного
гистологического типа как непременного условия
нахождения специфических путей противоопухо-
левой иммунотерапии.
ПРОТИВООПУХОЛеВые ИММУННые
СТРАТеГИИ, ОРИеНТИРОВАННые
НА РеГУЛяТОРНые ТКЛеТКИ
Моноклональные антитела к сd25. Эффек-
тивность монотерапии анти-cd25 моноклональ-
ными антителами (мкАТ) показана на некоторых
экспериментальных моделях иммуногенных опу-
холей при системном и внутриопухолевом введе-
нии [3]. Повышение противоопухолевого эффекта
отмечали при комбинировании анти-Сd25 мкАТ
с другими иммунными противоопухолевыми
стратегиями. У мышей истощение регуляторных
клеток мкАТ к cd25 в комбинации с адоптив-
ным переносом цитотоксических Т-лимфоцитов
приводило к регрессии и отсутствию повторного
роста опухоли renca [17]. Введение анти-Сd25
мкАТ, предшествующее вакцинации опухолевыми
87
П. П. СОРОчАН. РегУЛяТОРНые Т-КЛеТКи и НОВые СТРАТегии ПРОТиВООПУХОЛеВОй иММУНОТеРАПии...
клетками, существенно повышало выживаемость
мышей — носителей нейробластомы [18]. Вакцина-
ция облученными опухолевыми клетками, секрети-
рующими Il-21, подавляла рост микрометастазов
аденокарциномы грудной железы у 17 % мышей,
тогда как истощение Трег однократной дозой анти-
cd25 мкАТ при комбинации с вакциной оказы-
вала лечебный эффект более чем у 70 % мышей
[19]. Подавление роста клеток меланомы у всех
мышей отмечали при применении анти-cd25
мкАТ в сочетании с внутриопухолевой транс-
фекцией гена Il-12, тогда как введение только
анти-cd25 мкАТ было неэффективным [20]. ch.
kudo-saito et al. [21] продемонстрировали преиму-
щества комбинированного применения вакцинации
с использованием векторной системы vaccinia/
fowlpox, внешнего облучения и анти-cd25 мкАТ
для элиминации РЭА-экспрессирующей опухоли
МС 38. У мышей, получавших мультимодальную
терапию, наблюдали бо льший Т-клеточный ответ,
специфичный не только к РЭА, но и к опухольас-
социированным антигенам p53 и gp70.
блокада Ctla-4. Одной из наиболее ис-
следованных целей блокирования Трег является
ctla-4 — трансмембранный белок, экспресси-
руемый как cd4+cd25+-tрег, так и эффекторны-
ми t-клетками. Конститутивно высокая экспрес-
сия ctla-4 на tрег, как показано, индуцирует
дендритные клетки для включения катаболизма
триптофана через индоламин 2, 3-диоксигеназу,
вызывая локальное истощение этой незаменимой
аминокислоты и эффективно нарушая примиро-
вание и пролиферацию Т-клеток [22]. Успешные
доклинические исследования, выполненные на
мышиных моделях опухолей, послужили осно-
ванием для проведения клинических испытаний
с использованием анти-ctla-4 мкАТ для лечения
больных раком различных гистологических типов.
Многочисленные испытания двух моноклональных
антител ipilimumab (Mdx-010) и tremelimumab
(cP-675,206) у пациентов с меланомой обсуждают-
ся в обзорах [23, 24]. Начальные стадии исследо-
ваний противоопухолевого эффекта анти-ctla-4
мкАТ проведены у больных раком простаты. В пи-
лотном исследовании [25] показано, что одна доза
ipilimumab, примененная у пациентов с гормонореф-
рактерным раком простаты, безопасна и не приво-
дит к развитию аутоиммунных реакций. У двух из
12 пациентов уровень Psa снижался более чем на
50 %. При лечении 24 больных гормонорефрактер-
ным раком простаты применяли ipilimumab (первый
день каждого из 4-дневных циклов в дозах 0,5; 1,5
или 3 мг/кг) в комбинации с лечением gM-csF
(sargramostim, Berlex) (250 мг/м2/в сут в 1–14-е дни
28-дневного цикла). Максимальный эффект наблю-
дали у пациентов, получавших самую высокую дозу
ipilimumab. У 50 % таких больных отмечали более
чем двукратное снижение уровня Psa и у одного
пациента — частичную регрессию печеночных ме-
тастазов. Лечение приводило к экспансии как ак-
тивированных эффекторных Т-клеток, так и Трег
[26]. У пациенток с распространенным раком яични-
ков анти-ctla-4 мкАТ повышали эффективность
предварительной вакцинации облученными ауто-
логичными опухолевыми клетками, секретирующи-
ми gM-csF. Величина индуцированного терапией
опухолевого некроза положительно коррелировала
с соотношением количества внутриопухолевых эф-
фекторных cd8+-t-клеток и FoxP3+-tрег [27].
иммунотоксины и регуляторные т-клетки.
В качестве возможной стратегии истощения Трег
рассматривают применение иммунотоксинов. То-
ксин, конъюгированный с интерлейкином-2, обе-
спечивающим его проникновение в tрег, способен
избирательно уничтожать гиперэкспрессирующие
cd25 клетки в течение нескольких дней. По дан-
ным Р. attia et al. [28], однократное применение
конъюгата рекомбинантный интерлейкин-2/дифте-
рийный токсин (denileukin diftitox, daB389Il-2,
или Онтак,— препарат, разрешенный Fda для
лечения кожной Т-клеточной лимфомы) не при-
водило к элиминации Трег и регрессии опухоли
у пациентов с метастатической меланомой. При
многократных инъекциях иммунотоксина Онтак
[29] наблюдали регрессию метастазов меланомы
у пяти пациентов и практически полный ответ
у одного больного из шестнадцати, включенных
в исследование. Авторы отмечали временное ис-
тощение tрег, а также cd4+- и cd8+-t-клеток.
У некоторых пациентов репопуляция t-клеток
совпадала с появлением de novo специфичных
к антигенам меланомы cd8+-t-клеток. Приме-
нение Онтак способствовало повышению эффек-
тивности противоопухолевой вакцинации у он-
кологических больных. Применение Онтак [30]
за четыре дня до введения вакцины на основе
дендритных клеток приводило к 1000-кратному
усилению иммунного ответа, тогда как только
вакцинация усиливала иммунный ответ в 50 раз
у больных с метастатической карциномой почек.
У пациентов с опухолями, экспрессирующими ра-
ковоэмбриональный антиген, истощение Трег с по-
мощью многократных инъекций denileukin diftitox
усиливало антигенспецифический иммунный ответ
на вакцинацию дендритными клетками, модифи-
цированными с помощью рекомбинантного ви-
русного вектора fowlpox (rF-cea(6d)-trIcoM)
[31]. Клиническая доступность иммунотоксинов
и полученные положительные результаты делают
обоснованным дальнейшее их изучение в качестве
агентов, приводящих к истощению Трег у онколо-
гических пациентов.
Регуляция супрессорной активности регу-
ляторных т-клеток. Выявление аутоиммунных
реакций, сопровождающих истощение Трег при
использовании анти-cd25 мкat и блокаторов
ctla-4, обусловило поиск новых подходов к про-
тивоопухолевой иммунотерапии. Нивелирование
супрессорных эффектов cd4+FoxP3+-Трег и про-
явление костимулирующих эффектов на эффек-
торные cd4+- и cd8+-t-клетки при передаче сиг-
налов через gItr и ox40 (cd134) [32] заставило
88
ОНКОЛОгия
обратить внимание на эти молекулы как на цель
противоопухолевой иммунотерапии.
d. cohen et al. [33] показали на мышиных мо-
делях, что in vivo лигирование gItr агонистиче-
скими анти-gItr мкАТ dta-1 может усиливать
как вызванный вакцинацией, так и естественный
противоопухолевый иммунитет. Эти же авторы
продемонстрировали отторжение подкожной мела-
номы B16 у 20–30 % c57Bl/6 мышей, получавших
1 мг dta-1 в 0-й и 4-й день после интрадермаль-
ной инокуляции опухолевых клеток, по сравне-
нию с 0–5 % у контрольных Igg-инъецированных
животных [34]. На этой же опухолевой модели
было продемонстрировано повышение эффек-
тивности терапии dta1 при комбинировании
с циклофосфамидом (ЦФ). В серийных экспери-
ментах длительная безрецидивная выживаемость
отмечалась у 0–20 % мышей, получавших только
dta-1, и у 60–80 %, леченных ЦФ и dta-1. На
10-й день после инокуляции опухолевых клеток,
когда отдельное введение препаратов было не-
эффективным, комбинированная стратегия повы-
шала выживаемость у 40 % мышей. Соотношение
cd8+-t-клеток и cd4+FoxP3+-tрег в опухоли
получавших dta-1 и ЦФ животных составляло
40:1 против 5:1 в контрольной группе, получав-
шей ЦФ и Igg [35]. К. ko et al. [36] показали, что
однократная внутривенная или внутриопухолевая
инъекция анти-gItr мкАТ оказывала противоопу-
холевое действие в отношении сформировавшейся
опухоли у мышей-опухоленосителей. При этом
совместное введение анти-gItr и анти-ctla-4
мкАТ обеспечивало синергический эффект, приво-
дящий к элиминации более распространенных опу-
холей. Напротив, совместное введение анти-cd25
и анти-gItr мкАТ было менее эффективным по
сравнению с лечением одними анти-gItr мкАТ,
поскольку анти-cd25 мкАТ приводили к истоще-
нию как cd25+-активированных t-клеток, так
и cd4+cd25+-tрег. В доклинических исследова-
ниях протестировано действие растворимых белков
слияния, состоящих из Fc-фрагмента иммуногло-
булина и мышиных лигандов gItr (Fc-mgItrl).
иммунотерапевтическое действие Fc-mgItrl опо-
средовалось главным образом cd8+-Т-клетками
и сопровождалось значительным снижением су-
прессорной активности Трег [37].
hа моделях карциномы толстого кишечни-
ка ct26, опухолей грудной железы tsa и n2c
у BalB/c мышей и фибросаркомы у c57Bl/6
мышей продемонстрирован противоопухолевый
эффект агонистических анти-ox40 мкАТ — ox86.
Сравнение эффектов ox86 и Fcmox40l показало,
что ox86 оказывал умеренный противоопухолевый
эффект у мышей с карциномой толстого кишечника
ct26 и почечно-клеточной карциномой (renca),
тогда как применение Fc-m-ox40l на этих же опу-
холевых моделях приводило к полной ремиссии
и обеспечивало долговременное выживание [38].
Наряду с костимуляторными молекулами
важное место в регуляции супрессорной активно-
сти Трег принадлежит toll-подобным рецепторам
(tlr). Продемонстрирована способность лиган-
дов tlr8 подавлять функциональную активность
tрег. Поли-g-олигонуклеотиды, лиганды tlr8,
как показано, блокируют супрессорную активность
не только натуральных cd4+cd25+-tрег и анти-
гениндуцированных cd4+-tрег, но и супрессию,
опосредованную cd8+-tрег и γδ-tрег, что пред-
полагает наличие у этих клеток общего tlr8-
опосредованного механизма передачи сигнала [39].
данные о блокаде супрессорной функции различ-
ных субпопуляций Трег tlr8-лигандами обуслов-
ливают целесообразность исследования блокады
данного пути у онкологических больных.
Противоопухолевые препараты и регулятор-
ные т-клетки. К настоящему времени продемон-
стрирована способность некоторых противоопухо-
левых препаратов оказывать регулирующее влия-
ние на количество и функциональную активность
Трег. Химиотерапевтический препарат циклофос-
фамид в низких дозах приводит к снижению чис-
ла и функциональной активности Трег. Снижение
экспрессии gItr и FoxP3 под влиянием цикло-
фосфамида, полагают, опосредует уменьшение
супрессорной активности Трег [40]. По данным
r. elmslie et al. [41], длительное введение низких
доз циклофосфамида (10 мг/м2) и стандартных
доз ингибитора циклооксигеназы пироксикама (0,3
мг/кг) подавляло опухолевый ангиогенез, снижало
проявления иммуносупрессии и приводило к ис-
тощению Трег у собак с саркомами мягких тканей.
Снижение tрег in vivo у пациентов с хронической
лейкемией отмечали при действии флударабина
(Flu). Продемонстрировано, что присутствие
флударабина останавливало экспансию Il-10-
продуцирующих cd4+-tрег в культурах лимфо-
цитов периферической крови больных меланомой,
для генерации в которых антигенспецифических от-
ветов цитотоксических лимфоцитов использовали
аутологичные, нагруженные пептидом Mart-1(27–
35) дендритные клетки. Присутствие флударабина
в культуре способствовало генерации значительно
большего числа антигенспецифических цитото-
ксических лимфоцитов [42]. Противоопухолевые
агенты леналидомид и помалидомид также оказы-
вали ингибирующее действие на пролиферацию
и супрессорную активность Трег. Оба препарата
вдвое снижали Il-2-опосредованную генерацию
FoxP3 и ctla-4 позитивных cd4+cd25high-tрег
в культуре мононуклеарных клеток перифериче-
ской крови. В лимфатических узлах мышей Balb/c
наблюдали 25 %-ное снижение tрег после лечения
помалидомидом. ингибирование функциональной
активности Трег опосредовалось снижением экс-
прессии FoxP3 [43]. иматиниба мезилат (гливек,
stI571), селективный ингибитор тирозинкиназ, ис-
пользуемый в клинических концентрациях, нару-
шал иммуносупрессивную функцию и экспрессию
FoxP3+-Трег в экспериментах in vitro. Применение
иматиниба in vivo у мышей приводило к снижению
количества и функциональной активности Трег.
89
П. П. СОРОчАН. РегУЛяТОРНые Т-КЛеТКи и НОВые СТРАТегии ПРОТиВООПУХОЛеВОй иММУНОТеРАПии...
Л и т е р а т у р а
Wang R. F. 1. cd8+ regulatory t cells, their suppressive
mechanisms, and regulation in cancer // hum. Immu-
nol.— 2008.— Vol. 69, № 11.— P. 811–814.
tumor-infiltrating gammadelta t cells suppress t and 2.
dendritic cell function via mechanisms controlled by
a unique toll-like receptor signaling pathway / g. Peng,
h. y. Wang, W. Peng et al. // Immunity.— 2007.—
Vol. 27, № 2.— P. 334–348.
Curiel T. J. 3. regulatory t cells and treatment of can-
cer // curr. opin. Immunol.— 2008.— Vol. 20, № 2.—
Р. 241–246.
Piersma S. 4. J., Welters M. J., van der Burg S. H. tumor-
specific regulatory t cells in cancer patients // hum.
Immunol.— 2008.— Vol. 69, № 4–5.— P. 241–249.
Foxp3 expressing cd45. +cd25high regulatory t cells
are overrepresented in human metastatic melanoma
lymph nodes and inhibit the function of infiltrating
t cells / M. Viguier, F. lemaitre, o. Verola et al. //
J. Immunol.— 2004.— Vol. 173.— P. 1444–1453.
t regulatory type 1 cells in squamous cell carcinoma of 6.
the head and neck: mechanisms of suppression and ex-
pansion in advanced disease / c. Bergmann, l. strauss,
y.Wang et al. // clin. cancer res.— 2008.— Vol. 14,
№ 12.— Р. 3706–3715.
cd87. + Foxp3+ regulatory t cells mediate immunosup-
pression in prostate cancer / y. kiniwa, y. Miyahara,
h. y. Wang et al. // clin. cancer res.— 2007.—Vol. 13,
№ 23.— P. 6947–6958.
Identification of cd88. +cd25+Foxp3+ suppressive t cells
in colorectal cancer tissue / n. chaput, s. louafi,
a. Bardier // gut. [In print].
cd89. + cd28– t regulatory lymphocytes inhibiting t cell
proliferative and cytotoxic functions infiltrate human
cancers. / g. Filaci, d. Fenoglio, M. Fravega et al. //
J. Immunol.— 2007.— Vol. 179, № 7.— P. 4323–4334.
tumor-induced senescent t cells with suppressor 10.
function: a potential form of tumor immune evasion /
c. l. Montes, a. I. chapoval, J. nelson // cancer.
res.— 2008.— Vol. 68, № 3.— Р. 870–879.
Sojka D. K., Huang Y. H., Fowell D. J. 11. Mechanisms of
regulatory t-cell suppression — a diverse arsenal for
Кроме того, показано усиление противоопухолево-
го иммунного ответа при иммунизации вакциной
на основе дендритных клеток при иматинибре-
зистентной Bcr-aBl-негативной лимфоме [44].
Селективное снижение популяции Трег выявлено
при анализе 55 образцов периферической крови
от пациентов с немелкоклеточным раком легких,
получавших паклитаксел. Повышение экспрессии
рецептора клеточной смерти Fas (cd95) вносило
вклад в снижение количества Трег. После лече-
ния паклитакселом ингибиторная функция Трег
была существенно нарушена, в то время как про-
дукция th1-клетками цитокинов иФ-γ и иЛ-2
и экспрессия маркера активации Сd44 cd4+-
и cd8+-Т-клеток достоверно увеличивались [45].
Элиминация иммуносупрессивных факторов
под влиянием некоторых химиопрепаратов указы-
вает на целесообразность комбинирования химио-
и иммунотерапевтических подходов. дальнейшее
выяснение, каким образом противоопухолевые
препараты проявляют свои иммуномодулирующие
эффекты, будет способствовать развитию более
совершенных стратегий комбинации химио- и им-
мунотерапии онкологических больных.
Наряду с представленными стратегиями исто-
щения и регулирования функциональной активно-
сти Трег, стратегии блокирования транспорта Трег,
дифференцировки, снижения чувствительности
эффекторных клеток рассматриваются в качестве
перспективных подходов. По мере увеличения зна-
ний о различных популяциях регуляторных кле-
ток, их вклада в иммунную дисфункцию управле-
ние этими клетками также может быть включено
в стратегии противоопухолевого лечения.
a moving target // Immunology.— 2008.— Vol. 124.—
P. 13–22.
Mechanisms of immune suppression by interleukin-10 12.
and transforming growth factor-beta: the role of t regu-
latory cells / a. taylor, J. Verhagen, k. Blaser et al. //
Immunology.— 2006.— Vol. 117, № 4.— P. 433–442.
cd2513. +cd4+ t cells compete with naive cd4+t cells for
Il-2 and exploit it for the induction of Il-10 produc-
tion / t. Barthlott, h. Moncrieffe, M. Veldhoen et al. //
Int. Immunol.— 2005.— Vol. 17, № 3.— P. 279–288.
cd414. +cd25+Foxp3+ regulatory t cells induce cytokine
deprivation-mediated apoptosis of effector cd4(+)
t cells / P. Pandiyan, l. zheng, s. Ishihara et al. // nat.
Immunol.— 2007.— Vol. 8, № 12.— P. 1353–1362.
a unique subset of cd415. +cd25highFoxp3+ t cells
secreting interleukin-10 and transforming growth
factor-beta1 mediates suppression in the tumor microen-
vironment / l. strauss, c. Bergmann, M. szczepanski
et al. // clin. cancer res.— 2007.— Vol. 13, № 15
(Pt. 1).— P. 4345–4354.
expression of Icos on human melanoma-infiltrating 16.
cd4+cd25highFoxp3+ t regulatory cells: implications
and impact on tumor-mediated immune suppression /
l. strauss, c. Bergmann, M. J. szczepanski et al. //
J. Immunol.— 2008.— Vol. 180, № 5.— P. 2967–
2980.
combinations of tumor-specific cd817. + ctls and
anti-cd25 mab provide improved immunotherapy /
y. ohmura, k. yoshikawa, s. saga et al. // oncol.
rep.— 2008.— Vol. 19, № 5.— P. 1265–1270.
Johnson B. 18. D., Jing W., Orentas R. J. cd25+ regulatory
t cell inhibition enhances vaccine-induced immunity
to neuroblastoma // J. Immunother.— 2007.— Vol. 30,
№ 2.— P. 203–214.
cd2519. + regulatory t cell depletion augments immuno-
therapy of micrometastases by an Il-21-secreting cellu-
lar vaccine / a. comes, o. rosso, a. M. orengo et al. //
J. Immunol.— 2006.— Vol. 176, № 3.— 1750–1758.
In vivo elimination of cd2520. + regulatory t cells leads
to tumor rejection of B16F10 melanoma, when com-
bined with interleukin-12 gene transfer / h. nagai,
90
ОНКОЛОгия
t. horikawa, I. hara et al. // exp. dermatol.— 2004.—
Vol. 13, № 10.— P. 613–620.
the requirement of multimodal therapy (vaccine, lo-21.
cal tumor radiation, and reduction of suppressor cells)
to eliminate established tumors / ch. kudo-saito,
J. schlom, k. camphausen еt al. // clin. cancer res.—
2005.— Vol. 11, № 12.— P. 4533–4544.
Puccetti 22. P., Fallarino F. generation of t cell regulatory
activity by plasmacytoid dendritic cells and tryptophan
catabolism // Blood cells Mol. dis.— 2008.— Vol. 40,
№ 1.— P. 101–105.
Wеber J. anti-ctla-4 antibody ipilimumab: case 23.
studies of clinical response and immune-related
adverse events // oncologist.— 2007.— Vol. 12.—
P. 864–872.
tremelimumab (cP-675,206), a cytotoxic t lymphocyte-24.
associated antigen 4 blocking monoclonal antibody in
clinical development for patients with cancer / a. ribas,
d. c. hanson, d. a. noe et al. // oncologist.— 2007.—
Vol. 12.— P. 873–883.
a pilot trial of ctla-4 blockade with human anti-ctla-4 25.
in patients with hormone-refractory prostate cancer /
e. J. small, n. s. tchekmedyian, B. I. rini et al. //
clin. cancer res.— 2007.— Vol. 13.— P. 1810–1815.
combination immunotherapy with gM-csF and ctla-26.
4 blockade for hormone refractory prostate cancer: Bal-
ancing the expansion of activated effector and regula-
tory t cells / l. Fong, B. kavanagh, y. hou et al. //
J. clin. oncol. (asco annual Meeting Procee dings).—
2007.— Vol. 25, № 18s (suppl).— abstract 3001.
Immunologic and clinical effects of antibody blockade 27.
of cytotoxic t lymphocyte-associated antigen 4 in
previously vaccinated cancer patients / F. s. hodi,
M. Butler, d. a. oble et al. // Proc. natl. acad. sci
usa.— 2008.— Vol. 105, № 8.— P. 3005–3010.
Inability of a fusion protein of Il-2 and diphtheria 28.
toxin (denileukin diftitox, daB389Il-2, ontak)
to eliminate regulatory t lymphocytes in patients
with melanoma / P. attia, a. V. Maker, l. r. haworth
et al. // J. Immunother.— 2005.— Vol. 28, № 6.—
Р. 582–592.
transient t cell depletion causes regression of melanoma 29.
metastases / M. a. rasku, a. l. clem, s. telang et
al. // J. transl. Med.— 2008.— Vol. 6.— 18 p.
enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity 30.
in cancer patients after depletion of regulatory t cells /
J. dannull, z. su, d. rizzieri et al. // J. clin. Invest.—
2005.— Vol. 115, № 12.— Р. 3623–3633.
depletion of human regulatory t cells specifically 31.
enhances antigen-specific immune responses to cancer
vaccines / M. a. Morse, a. c. hobeika, t. osada et
al. // Blood.— 2008.— Vol. 112, № 3.— P. 610–618.
triggering of ox40 (cd134) on cd432. +cd25+ t cells
blocks their inhibitory activity: a novel regulatory role
for ox40 and its comparison with gItr / B. Valza-
sina, c. guiducci, h. dislich et al. // Blood.— 2005.—
Vol. 105, № 7.— P. 2845–2851.
agonist anti-gItr antibody induces cd8 t cell-33.
mediated tumor rejection / a. d. cohen, a. diab,
M. a. Perales et al. // J. clin. oncol (asco an-
nual Meeting Proceedings).— 2007.— Vol. 25, № 18s
(suppl.).— abstract 3058.
agonist аnti-gItr antibody enhances vaccine-in-34.
duced cd8+ t-cell responses and tumor immunity /
a. d. cohen, a. diab, M. a. Perales et al. // cancer
res.— 2006.— Vol. 66.— P. 4904–4912.
synergistic tumor immunity induced by chemoth-35.
erapy and agonist anti-gItr аntibody / a. d. cohen,
d. hirschhorn-cymmerman, a. diab et al. // Blood
(ash annual Meeting abstracts).— 2007.— Vol. 110.—
abstract 1788.
treatment of advanced tumors with agonistic anti-36.
gItr mab and its effects on tumor-infiltrating
Foxp3+cd25+cd4+ regulatory t cells / k. ko,
s. yama zaki, k. nakamura et al. // J. eхр. Med.—
2005.— Vol. 202, № 7.— P. 885–891.
construction and preclinical characterization of 37.
Fc-mgItrl for the immunotherapy of cancer / P. hu,
r. s. arias, r. e. sadun et al. // clin. cancer res.—
2008.— Vol. 14, № 2.— P. 579–588.
Fc-mox40l fusion protein produces complete remis-38.
sion and enhanced survival in 2 murine tumor models /
r. e. sadun, W. e. hsu, n. zhang et al. // J. Immu-
nother.— 2008.— Vol. 31, № 3.— P. 235–245.
tumor-infiltrating gammadelta t cells suppress t and 39.
dendritic cell function via mechanisms controlled by
a unique toll-like receptor signaling pathway / g. Peng,
h. y. Wang, W. Peng et al. // Immunity.— 2007.—
Vol. 27, № 2.— Р. 334–348.
Inhibition of cd440. +cd25+ t regulatory cell function
implicated in enhanced immune response by low-dose
cyclophosphamide / M. e. lutsiak, r. t. semnani,
r. de Pascalis // Blood.— 2005.— Vol. 105, № 7.—
P. 2862–2868.
Elmslie R. 41. E., glawe P., Dow S. W. Metronomic therapy
with cyclophosphamide and piroxicam effectively delays
tumor recurrence in dogs with incompletely resected
soft tissue sarcomas // J. Vet. Intern. Med.— 2008.—
Vol. 22, № 6.— 1373–1379.
Presence of low dose of fludarabine in cultures blocks 42.
regulatory t cell expansion and maintains tumor-
specific cytotoxic t lymphocyte activity generated with
peripheral blood lymphocytes / u. hegde, a. chhabra,
s. chattopadhyay et al. // Pathobiology.— 2008.—
Vol. 75, № 3.— P. 200–208.
the anti-cancer agents lenalidomide and pomalidomide 43.
inhibit the proliferation and function of t regulatory
cells / c. galustian, B. Meyer, M. c. labarthe et al. //
cancer Immunol. Immunother.— 2008 [in print].
Imatinib mesylate inhibits cd444. + cd25+ regulatory
t cell activity and enhances active immunotherapy
against Bcr-aBl-tumors / n. larmonier, n. Jan-
ikashvili, c. J. lacasse et al. // J. Immunol.— 2008.—
Vol. 181, № 10.— P. 6955–6963.
differential impairment of regulatory t cells rather 45.
than effector t cells by paclitaxel-based chemotherapy /
l. zhang, k. dermawan, M. Jin et al. // clin. Immu-
nol.— 2008.— Vol. 129, № 2.— P. 219–229.
Поступила 28.01.2009
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-30452 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | XXXX-0090 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-11-24T10:42:37Z |
| publishDate | 2009 |
| publisher | Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. 2012-02-03T19:13:08Z 2012-02-03T19:13:08Z 2009 Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Международный медицинский журнал. — 2009. — Т. 15, № 2. — С. 85-90. — Бібліогр.: 45 назв. — рос. XXXX-0090 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30452 612.017:616-006 Обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопухолевой иммунотерапии, направленных на регуляторные Т-клетки. The results of experimental and clinical application of antitumor immune therapy aimed at regulatory T-cells are discussed. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Онкология Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии Regulatory T-cells and new strategies of antitumor immune therapy Article published earlier |
| spellingShingle | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. Онкология |
| title | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии |
| title_alt | Regulatory T-cells and new strategies of antitumor immune therapy |
| title_full | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии |
| title_fullStr | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии |
| title_full_unstemmed | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии |
| title_short | Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии |
| title_sort | регуляторные т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии |
| topic | Онкология |
| topic_facet | Онкология |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30452 |
| work_keys_str_mv | AT soročanpp regulâtornyetkletkiinovyestrategiiprotivoopuholevoiimmunoterapii AT gromakovaia regulâtornyetkletkiinovyestrategiiprotivoopuholevoiimmunoterapii AT prohačné regulâtornyetkletkiinovyestrategiiprotivoopuholevoiimmunoterapii AT soročanpp regulatorytcellsandnewstrategiesofantitumorimmunetherapy AT gromakovaia regulatorytcellsandnewstrategiesofantitumorimmunetherapy AT prohačné regulatorytcellsandnewstrategiesofantitumorimmunetherapy |