Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии

Обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопухолевой иммунотерапии, направленных на регуляторные Т-клетки.

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2009
Hauptverfasser:	Сорочан, П.П., Громакова, И.А., Прохач, Н.Э.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2009
Schriftenreihe:	Международный медицинский журнал
Schlagworte:	Онкология
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30452
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Международный медицинский журнал. — 2009. — Т. 15, № 2. — С. 85-90. — Бібліогр.: 45 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-30452
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-304522025-02-23T18:28:48Z Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии Regulatory T-cells and new strategies of antitumor immune therapy Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. Онкология Обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопухолевой иммунотерапии, направленных на регуляторные Т-клетки. The results of experimental and clinical application of antitumor immune therapy aimed at regulatory T-cells are discussed. 2009 Article Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Международный медицинский журнал. — 2009. — Т. 15, № 2. — С. 85-90. — Бібліогр.: 45 назв. — рос. XXXX-0090 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30452 612.017:616-006 ru Международный медицинский журнал application/pdf Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Онкология Онкология
spellingShingle	Онкология Онкология Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии Международный медицинский журнал
description	Обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопухолевой иммунотерапии, направленных на регуляторные Т-клетки.
format	Article
author	Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э.
author_facet	Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э.
author_sort	Сорочан, П.П.
title	Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии
title_short	Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии
title_full	Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии
title_fullStr	Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии
title_full_unstemmed	Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии
title_sort	регуляторные т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2009
topic_facet	Онкология
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30452
citation_txt	Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Международный медицинский журнал. — 2009. — Т. 15, № 2. — С. 85-90. — Бібліогр.: 45 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT soročanpp regulâtornyetkletkiinovyestrategiiprotivoopuholevojimmunoterapii AT gromakovaia regulâtornyetkletkiinovyestrategiiprotivoopuholevojimmunoterapii AT prohačné regulâtornyetkletkiinovyestrategiiprotivoopuholevojimmunoterapii AT soročanpp regulatorytcellsandnewstrategiesofantitumorimmunetherapy AT gromakovaia regulatorytcellsandnewstrategiesofantitumorimmunetherapy AT prohačné regulatorytcellsandnewstrategiesofantitumorimmunetherapy
first_indexed	2025-11-24T10:42:37Z
last_indexed	2025-11-24T10:42:37Z
_version_	1849668096287047680
fulltext	85МЕждУНАРОдНый МЕдИцИНСкИй жУРНАл № 2’2009 онкология Регуляторные Т-клетки (tрег) — специализи- рованные иммуннокомпетентные клетки, способ- ные специфически подавлять аутореактивные кло- ны клеток, предотвращая развитие аутоиммунных процессов. исследования содержания tрег у он- кологических пациентов выявили их увеличен- ные уровни в периферической крови, опухолевом микроокружении, дренирующих опухоль лимфа- тических узлах. Большое число данных указывает на то, что присутствие tрег в опухолевых сайтах связано с уменьшением опухолеспецифического иммунного ответа и что увеличение их количе- ства коррелирует со снижением выживаемости пациентов. идентифицированы различные субпо- пуляции tрег, которые действуют через сходные или отличающиеся механизмы супрессии опухо- леспецифических эффекторных клеток. В настоя- щем обзоре литературы обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопухолевой иммунотерапии, ориентированных на Трег. СУБПОПУЛяцИИ И ФеНОТИПИЧеСКИе ХАРАКТеРИСТИКИ РеГУЛяТОРНыХ ТКЛеТОК идентифицировано несколько различных типов Трег, включая натуральные cd4+25+-tрег, Il-10- секретирующие tr1-клетки, tgF-β-секретирующие th3-клетки, cd8+cd28–-Т-клетки, cd8+cd122+- t-клетки, γδ-Т-клетки и nkt-клетки [1, 2]. Наи- более охарактеризованы cd4+cd25+-tрег. Разли- чают две фенотипически идентичные популяции cd4+cd25+-tрег — натуральные и адаптивные. Натуральные tрег дифференцируются в обычных условиях в тимуce, превращаясь в зрелую регу- ляторную субпопуляцию. генерация адаптивных cd4+cd25+-tрег происходит при инфекционных и непластических процессах. cd4+cd25+-tрег со- ставляют приблизительно 5–10 % периферических cd4+-t-клеток и конститутивно экспрессируют cd25 (иЛ-2rα), gItr (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor), ctla-4 (cytotoxic t-lymphocyte associated antigen 4) и транскрипци- онный фактор FoxP3 (forkhead box P3). Только небольшая фракция активированных Т-клеток представлена мощными супрессорными клетками с высокой экспрессией cd25, FoxP3, ctla-4 и cd62l. Большинство маркеров cd4+cd25+-Т- клеток не являются селективными. Относительно селективный маркер Трег — FoxP3, играющий существенную роль в дифференцировке Трег, хотя и не все FoxP3-экспрессирующие клетки явля- ются функционирующими Трег [3]. Высокий процент cd4+cd25+FoxP3+-Трег обнаружен у больных со злокачественными но- вообразованиями желудочно-кишечного тракта, карциномой грудной железы, раком легкого, кар- циномами головы и шеи, цервикальным раком, раком простаты, меланомой и гепатоклеточной карциномой [4]. В метастатических лимфатических узлах мела- номы человека наряду с cd4+cd25high-tрег так- же идентифицированы tr1/th3-подобные лимфо- циты [5]. Сообщают о наличии tr1-клеток в опу- холях и периферической циркуляции пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи [6]. Авторы продемонстрировали возможность генера- ции tr1-клеток из cd4+cd25–-предшественников, присутствующих в инфильтрирующих опухоль лимфоцитах. Обнаружено также присутствие Сd8+-Трег в опухолевых сайтах. cd8+cd25+FoxP3+-tрег присутствовали в составе опухоль-ин филь три- ру ющих лимфоцитов при раке простаты, в пе- риферической крови и опухоли больных коло- ректальным раком [7, 8]. Фенотип этих клеток близок к фенотипу cd4+cd25+-Трег. У больных Удк 612.017:616-006 РегУлятоРные т-клетки и новые стРатегии ПРотивооПУхолевой иММУнотеРаПии Канд. мед. наук П. П. СОРОчАН, канд. биол. наук и. А. гРОМАКОВА, канд. мед. наук Н. Э. ПРОХАч regulatory t-Cells and new strategies of antitumor immune therapy P. P. sorochan, I. a. groMakoVa, n. е. Prokhach Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева АМН Украины, Харьков обсуждаются результаты экспериментального и клинического применения стратегий противоопу- холевой иммунотерапии, направленных на регуляторные т-клетки. Ключевые слова: регуляторные Т-клетки, противоопухолевая иммунотерапия. the results of experimental and clinical application of antitumor immune therapy aimed at regulatory t-cells are discussed. Key words: regulatory T-cells, antitumor immune therapy. 86 ОНКОЛОгия колоректальным раком количество cd8+cd25+-, но не cd4+cd25+-Трег коррелировало со ста- дией опухолевого процесса и степенью микро- инвазии. Недавно показано [9], что более 50 % опухолеинфильтрирующих лимфоцитов в опухо- лях различных гистологических типов могут со- ставлять обладающие супрессорной активностью Сd8+cd28–-t-клетки. Увеличение количества этих клеток коррелировало с худшим прогно- зом заболевания. В инфильтрирующих опухоли грудной железы лимфоцитах идентифицирована популяция γδ1-t-клеток, обладающих способно- стью подавлять ответы наивных и эффекторных Т-клеток и блокировать созревание и функцио- нирование дендритных клеток [2]. Продемонстрирована возможность генера- ции в опухолевых сайтах стареющих Т-клеток с супрессорной функцией. С. Montes et al. [10] in vitro показали, что Т-клетки (Сd4+- и Сd8+- Т-лимфоциты) здоровых доноров при инкубации с опухолевыми клетками приобретают фенотип стареющих Т-клеток, характеризующихся утра- той способности экспрессировать cd27 и cd28 и сокращением размеров теломер. Эти клетки об- ладают способностью подавлять пролиферацию эффекторных Т-клеток. Фенотипическое сходство стареющих Т-клеток и некоторых субпопуляций Трег дает основание предположить, что они пред- ставляют одну и ту же популяцию. МеХАНИЗМы СУПРеССОРНОй АКТИВНОСТИ РеГУЛяТОРНыХ ТКЛеТОК Механизмы, посредством которых tрег по- давляют активацию, пролиферацию и продукцию цитокинов антигенспецифическими хелперными cd4+- и киллерными cd8+-t-клетками, исследо- ваны недостаточно. Полагают, что иммуносупрессорные механиз- мы Трег опосредуются прямым межклеточным вза- имодействием, локальной секрецией ингибиторных цитокинов, конкуренцией за факторы роста [11]. Описано вовлечение мембраносвязанного tgF-β, цитолитических молекул (Fas и гранзим B), lag3 (lymphocyte activation gene-3), ctla-4 в ре- ализацию супрессорных механизмов Трег при межклеточном контакте. Супрессорное действие связывают также с увеличением внутриклеточ- ного уровня мощного ингибитора пролиферации цАМФ посредством двух механизмов — непосред- ственной доставки цАМФ через щелевой контакт и индукции локальной продукции аденозина [11]. Активными участниками супрессорной функ- ции Трег являются цитокины tgF-β и Il-10 [12]. Супрессорное действие tr1 субпопуляции cd4+- tрег опосредуется этими цитокинами. В качестве одного из механизмов опосредован- ной Трег иммуносупрессии рассматривается конку- ренция за цитокины. Конститутивная экспрессия cd25 Трег создает им преимущества в потребле- нии Il-2 по сравнению с наивными Т-клетками, которые экспрессируют cd25 только после стиму- ляции t-клеточных рецепторов. Установлено, что при культивировании in vitro tрег лишают эффек- торные Т-клетки Il-2 [13]. Р. Pandiyan et al. [14] продемонстрировали, что tрег-опосредованная конкуренция за факторы роста приводит к ин- дуцированному депривацией цитокинов апоптозу эффекторных клеток как in vitro, так и in vivo. О присутствии и функциональной активности Трег в специфических опухолях известно немно- го. Установлено, что cd4+cd25highFoxP3+-Трег метастатических узлов меланомы человека инги- бировали пролиферацию cd4+cd25–- и cd8+-t- клеток контактзависимым механизмом [5]. Этот же механизм опосредовал подавление пролиферации наивных t-клеток инфильтрующими опухоли про- статы cd8+FoxP3+-tрег [7]. Показано [15], что опухолеинфильтрующие лимфоциты плоскокле- точной карциномы головы и шеи содержат уни- кальную субпопуляцию cd4+cd25highFoxP3+- t-клеток, которая продуцирует супрессорные Il- 10 и tgF-β1 и не требует контакта с клетками- респондентами для проявления супрессорной активности. Показано также, что в опухолевых сайтах этой же нозологии индуцируется генера- ция Тr1-клеток (cd4+cd25–FoxP3lowcd132+Il- 10+tgF-β1+-популяция), супрессорное действие которых также опосредуется Il-10 и tgF-β [6]. Более высокую супрессорную активность про- являли опухолеинфильтрующие cd4+cd25high- tрег пациентов с меланомой, характеризующиеся высокой экспрессией Icos (inducible costimulator) по сравнению с субпопуляцией, выделенной из мононуклеарных клеток периферической крови и обладающей низкой экспрессией Icos. Продук- ция Il-10 Icoshigh-tрег, очевидно, вносит вклад в супрессорную активность этих клеток [16]. гетерогенность субпопуляций Трег и разли- чия в механизмах их функциональной активно- сти определяют необходимость анализа функцио- нирования этих клеток в опухолях различного гистологического типа как непременного условия нахождения специфических путей противоопухо- левой иммунотерапии. ПРОТИВООПУХОЛеВые ИММУННые СТРАТеГИИ, ОРИеНТИРОВАННые НА РеГУЛяТОРНые ТКЛеТКИ Моноклональные антитела к сd25. Эффек- тивность монотерапии анти-cd25 моноклональ- ными антителами (мкАТ) показана на некоторых экспериментальных моделях иммуногенных опу- холей при системном и внутриопухолевом введе- нии [3]. Повышение противоопухолевого эффекта отмечали при комбинировании анти-Сd25 мкАТ с другими иммунными противоопухолевыми стратегиями. У мышей истощение регуляторных клеток мкАТ к cd25 в комбинации с адоптив- ным переносом цитотоксических Т-лимфоцитов приводило к регрессии и отсутствию повторного роста опухоли renca [17]. Введение анти-Сd25 мкАТ, предшествующее вакцинации опухолевыми 87 П. П. СОРОчАН. РегУЛяТОРНые Т-КЛеТКи и НОВые СТРАТегии ПРОТиВООПУХОЛеВОй иММУНОТеРАПии... клетками, существенно повышало выживаемость мышей — носителей нейробластомы [18]. Вакцина- ция облученными опухолевыми клетками, секрети- рующими Il-21, подавляла рост микрометастазов аденокарциномы грудной железы у 17 % мышей, тогда как истощение Трег однократной дозой анти- cd25 мкАТ при комбинации с вакциной оказы- вала лечебный эффект более чем у 70 % мышей [19]. Подавление роста клеток меланомы у всех мышей отмечали при применении анти-cd25 мкАТ в сочетании с внутриопухолевой транс- фекцией гена Il-12, тогда как введение только анти-cd25 мкАТ было неэффективным [20]. ch. kudo-saito et al. [21] продемонстрировали преиму- щества комбинированного применения вакцинации с использованием векторной системы vaccinia/ fowlpox, внешнего облучения и анти-cd25 мкАТ для элиминации РЭА-экспрессирующей опухоли МС 38. У мышей, получавших мультимодальную терапию, наблюдали бо льший Т-клеточный ответ, специфичный не только к РЭА, но и к опухольас- социированным антигенам p53 и gp70. блокада Ctla-4. Одной из наиболее ис- следованных целей блокирования Трег является ctla-4 — трансмембранный белок, экспресси- руемый как cd4+cd25+-tрег, так и эффекторны- ми t-клетками. Конститутивно высокая экспрес- сия ctla-4 на tрег, как показано, индуцирует дендритные клетки для включения катаболизма триптофана через индоламин 2, 3-диоксигеназу, вызывая локальное истощение этой незаменимой аминокислоты и эффективно нарушая примиро- вание и пролиферацию Т-клеток [22]. Успешные доклинические исследования, выполненные на мышиных моделях опухолей, послужили осно- ванием для проведения клинических испытаний с использованием анти-ctla-4 мкАТ для лечения больных раком различных гистологических типов. Многочисленные испытания двух моноклональных антител ipilimumab (Mdx-010) и tremelimumab (cP-675,206) у пациентов с меланомой обсуждают- ся в обзорах [23, 24]. Начальные стадии исследо- ваний противоопухолевого эффекта анти-ctla-4 мкАТ проведены у больных раком простаты. В пи- лотном исследовании [25] показано, что одна доза ipilimumab, примененная у пациентов с гормонореф- рактерным раком простаты, безопасна и не приво- дит к развитию аутоиммунных реакций. У двух из 12 пациентов уровень Psa снижался более чем на 50 %. При лечении 24 больных гормонорефрактер- ным раком простаты применяли ipilimumab (первый день каждого из 4-дневных циклов в дозах 0,5; 1,5 или 3 мг/кг) в комбинации с лечением gM-csF (sargramostim, Berlex) (250 мг/м2/в сут в 1–14-е дни 28-дневного цикла). Максимальный эффект наблю- дали у пациентов, получавших самую высокую дозу ipilimumab. У 50 % таких больных отмечали более чем двукратное снижение уровня Psa и у одного пациента — частичную регрессию печеночных ме- тастазов. Лечение приводило к экспансии как ак- тивированных эффекторных Т-клеток, так и Трег [26]. У пациенток с распространенным раком яични- ков анти-ctla-4 мкАТ повышали эффективность предварительной вакцинации облученными ауто- логичными опухолевыми клетками, секретирующи- ми gM-csF. Величина индуцированного терапией опухолевого некроза положительно коррелировала с соотношением количества внутриопухолевых эф- фекторных cd8+-t-клеток и FoxP3+-tрег [27]. иммунотоксины и регуляторные т-клетки. В качестве возможной стратегии истощения Трег рассматривают применение иммунотоксинов. То- ксин, конъюгированный с интерлейкином-2, обе- спечивающим его проникновение в tрег, способен избирательно уничтожать гиперэкспрессирующие cd25 клетки в течение нескольких дней. По дан- ным Р. attia et al. [28], однократное применение конъюгата рекомбинантный интерлейкин-2/дифте- рийный токсин (denileukin diftitox, daB389Il-2, или Онтак,— препарат, разрешенный Fda для лечения кожной Т-клеточной лимфомы) не при- водило к элиминации Трег и регрессии опухоли у пациентов с метастатической меланомой. При многократных инъекциях иммунотоксина Онтак [29] наблюдали регрессию метастазов меланомы у пяти пациентов и практически полный ответ у одного больного из шестнадцати, включенных в исследование. Авторы отмечали временное ис- тощение tрег, а также cd4+- и cd8+-t-клеток. У некоторых пациентов репопуляция t-клеток совпадала с появлением de novo специфичных к антигенам меланомы cd8+-t-клеток. Приме- нение Онтак способствовало повышению эффек- тивности противоопухолевой вакцинации у он- кологических больных. Применение Онтак [30] за четыре дня до введения вакцины на основе дендритных клеток приводило к 1000-кратному усилению иммунного ответа, тогда как только вакцинация усиливала иммунный ответ в 50 раз у больных с метастатической карциномой почек. У пациентов с опухолями, экспрессирующими ра- ковоэмбриональный антиген, истощение Трег с по- мощью многократных инъекций denileukin diftitox усиливало антигенспецифический иммунный ответ на вакцинацию дендритными клетками, модифи- цированными с помощью рекомбинантного ви- русного вектора fowlpox (rF-cea(6d)-trIcoM) [31]. Клиническая доступность иммунотоксинов и полученные положительные результаты делают обоснованным дальнейшее их изучение в качестве агентов, приводящих к истощению Трег у онколо- гических пациентов. Регуляция супрессорной активности регу- ляторных т-клеток. Выявление аутоиммунных реакций, сопровождающих истощение Трег при использовании анти-cd25 мкat и блокаторов ctla-4, обусловило поиск новых подходов к про- тивоопухолевой иммунотерапии. Нивелирование супрессорных эффектов cd4+FoxP3+-Трег и про- явление костимулирующих эффектов на эффек- торные cd4+- и cd8+-t-клетки при передаче сиг- налов через gItr и ox40 (cd134) [32] заставило 88 ОНКОЛОгия обратить внимание на эти молекулы как на цель противоопухолевой иммунотерапии. d. cohen et al. [33] показали на мышиных мо- делях, что in vivo лигирование gItr агонистиче- скими анти-gItr мкАТ dta-1 может усиливать как вызванный вакцинацией, так и естественный противоопухолевый иммунитет. Эти же авторы продемонстрировали отторжение подкожной мела- номы B16 у 20–30 % c57Bl/6 мышей, получавших 1 мг dta-1 в 0-й и 4-й день после интрадермаль- ной инокуляции опухолевых клеток, по сравне- нию с 0–5 % у контрольных Igg-инъецированных животных [34]. На этой же опухолевой модели было продемонстрировано повышение эффек- тивности терапии dta1 при комбинировании с циклофосфамидом (ЦФ). В серийных экспери- ментах длительная безрецидивная выживаемость отмечалась у 0–20 % мышей, получавших только dta-1, и у 60–80 %, леченных ЦФ и dta-1. На 10-й день после инокуляции опухолевых клеток, когда отдельное введение препаратов было не- эффективным, комбинированная стратегия повы- шала выживаемость у 40 % мышей. Соотношение cd8+-t-клеток и cd4+FoxP3+-tрег в опухоли получавших dta-1 и ЦФ животных составляло 40:1 против 5:1 в контрольной группе, получав- шей ЦФ и Igg [35]. К. ko et al. [36] показали, что однократная внутривенная или внутриопухолевая инъекция анти-gItr мкАТ оказывала противоопу- холевое действие в отношении сформировавшейся опухоли у мышей-опухоленосителей. При этом совместное введение анти-gItr и анти-ctla-4 мкАТ обеспечивало синергический эффект, приво- дящий к элиминации более распространенных опу- холей. Напротив, совместное введение анти-cd25 и анти-gItr мкАТ было менее эффективным по сравнению с лечением одними анти-gItr мкАТ, поскольку анти-cd25 мкАТ приводили к истоще- нию как cd25+-активированных t-клеток, так и cd4+cd25+-tрег. В доклинических исследова- ниях протестировано действие растворимых белков слияния, состоящих из Fc-фрагмента иммуногло- булина и мышиных лигандов gItr (Fc-mgItrl). иммунотерапевтическое действие Fc-mgItrl опо- средовалось главным образом cd8+-Т-клетками и сопровождалось значительным снижением су- прессорной активности Трег [37]. hа моделях карциномы толстого кишечни- ка ct26, опухолей грудной железы tsa и n2c у BalB/c мышей и фибросаркомы у c57Bl/6 мышей продемонстрирован противоопухолевый эффект агонистических анти-ox40 мкАТ — ox86. Сравнение эффектов ox86 и Fcmox40l показало, что ox86 оказывал умеренный противоопухолевый эффект у мышей с карциномой толстого кишечника ct26 и почечно-клеточной карциномой (renca), тогда как применение Fc-m-ox40l на этих же опу- холевых моделях приводило к полной ремиссии и обеспечивало долговременное выживание [38]. Наряду с костимуляторными молекулами важное место в регуляции супрессорной активно- сти Трег принадлежит toll-подобным рецепторам (tlr). Продемонстрирована способность лиган- дов tlr8 подавлять функциональную активность tрег. Поли-g-олигонуклеотиды, лиганды tlr8, как показано, блокируют супрессорную активность не только натуральных cd4+cd25+-tрег и анти- гениндуцированных cd4+-tрег, но и супрессию, опосредованную cd8+-tрег и γδ-tрег, что пред- полагает наличие у этих клеток общего tlr8- опосредованного механизма передачи сигнала [39]. данные о блокаде супрессорной функции различ- ных субпопуляций Трег tlr8-лигандами обуслов- ливают целесообразность исследования блокады данного пути у онкологических больных. Противоопухолевые препараты и регулятор- ные т-клетки. К настоящему времени продемон- стрирована способность некоторых противоопухо- левых препаратов оказывать регулирующее влия- ние на количество и функциональную активность Трег. Химиотерапевтический препарат циклофос- фамид в низких дозах приводит к снижению чис- ла и функциональной активности Трег. Снижение экспрессии gItr и FoxP3 под влиянием цикло- фосфамида, полагают, опосредует уменьшение супрессорной активности Трег [40]. По данным r. elmslie et al. [41], длительное введение низких доз циклофосфамида (10 мг/м2) и стандартных доз ингибитора циклооксигеназы пироксикама (0,3 мг/кг) подавляло опухолевый ангиогенез, снижало проявления иммуносупрессии и приводило к ис- тощению Трег у собак с саркомами мягких тканей. Снижение tрег in vivo у пациентов с хронической лейкемией отмечали при действии флударабина (Flu). Продемонстрировано, что присутствие флударабина останавливало экспансию Il-10- продуцирующих cd4+-tрег в культурах лимфо- цитов периферической крови больных меланомой, для генерации в которых антигенспецифических от- ветов цитотоксических лимфоцитов использовали аутологичные, нагруженные пептидом Mart-1(27– 35) дендритные клетки. Присутствие флударабина в культуре способствовало генерации значительно большего числа антигенспецифических цитото- ксических лимфоцитов [42]. Противоопухолевые агенты леналидомид и помалидомид также оказы- вали ингибирующее действие на пролиферацию и супрессорную активность Трег. Оба препарата вдвое снижали Il-2-опосредованную генерацию FoxP3 и ctla-4 позитивных cd4+cd25high-tрег в культуре мононуклеарных клеток перифериче- ской крови. В лимфатических узлах мышей Balb/c наблюдали 25 %-ное снижение tрег после лечения помалидомидом. ингибирование функциональной активности Трег опосредовалось снижением экс- прессии FoxP3 [43]. иматиниба мезилат (гливек, stI571), селективный ингибитор тирозинкиназ, ис- пользуемый в клинических концентрациях, нару- шал иммуносупрессивную функцию и экспрессию FoxP3+-Трег в экспериментах in vitro. Применение иматиниба in vivo у мышей приводило к снижению количества и функциональной активности Трег. 89 П. П. СОРОчАН. РегУЛяТОРНые Т-КЛеТКи и НОВые СТРАТегии ПРОТиВООПУХОЛеВОй иММУНОТеРАПии... Л и т е р а т у р а Wang R. F. 1. cd8+ regulatory t cells, their suppressive mechanisms, and regulation in cancer // hum. Immu- nol.— 2008.— Vol. 69, № 11.— P. 811–814. tumor-infiltrating gammadelta t cells suppress t and 2. dendritic cell function via mechanisms controlled by a unique toll-like receptor signaling pathway / g. Peng, h. y. Wang, W. Peng et al. // Immunity.— 2007.— Vol. 27, № 2.— P. 334–348. Curiel T. J. 3. regulatory t cells and treatment of can- cer // curr. opin. Immunol.— 2008.— Vol. 20, № 2.— Р. 241–246. Piersma S. 4. J., Welters M. J., van der Burg S. H. tumor- specific regulatory t cells in cancer patients // hum. Immunol.— 2008.— Vol. 69, № 4–5.— P. 241–249. Foxp3 expressing cd45. +cd25high regulatory t cells are overrepresented in human metastatic melanoma lymph nodes and inhibit the function of infiltrating t cells / M. Viguier, F. lemaitre, o. Verola et al. // J. Immunol.— 2004.— Vol. 173.— P. 1444–1453. t regulatory type 1 cells in squamous cell carcinoma of 6. the head and neck: mechanisms of suppression and ex- pansion in advanced disease / c. Bergmann, l. strauss, y.Wang et al. // clin. cancer res.— 2008.— Vol. 14, № 12.— Р. 3706–3715. cd87. + Foxp3+ regulatory t cells mediate immunosup- pression in prostate cancer / y. kiniwa, y. Miyahara, h. y. Wang et al. // clin. cancer res.— 2007.—Vol. 13, № 23.— P. 6947–6958. Identification of cd88. +cd25+Foxp3+ suppressive t cells in colorectal cancer tissue / n. chaput, s. louafi, a. Bardier // gut. [In print]. cd89. + cd28– t regulatory lymphocytes inhibiting t cell proliferative and cytotoxic functions infiltrate human cancers. / g. Filaci, d. Fenoglio, M. Fravega et al. // J. Immunol.— 2007.— Vol. 179, № 7.— P. 4323–4334. tumor-induced senescent t cells with suppressor 10. function: a potential form of tumor immune evasion / c. l. Montes, a. I. chapoval, J. nelson // cancer. res.— 2008.— Vol. 68, № 3.— Р. 870–879. Sojka D. K., Huang Y. H., Fowell D. J. 11. Mechanisms of regulatory t-cell suppression — a diverse arsenal for Кроме того, показано усиление противоопухолево- го иммунного ответа при иммунизации вакциной на основе дендритных клеток при иматинибре- зистентной Bcr-aBl-негативной лимфоме [44]. Селективное снижение популяции Трег выявлено при анализе 55 образцов периферической крови от пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших паклитаксел. Повышение экспрессии рецептора клеточной смерти Fas (cd95) вносило вклад в снижение количества Трег. После лече- ния паклитакселом ингибиторная функция Трег была существенно нарушена, в то время как про- дукция th1-клетками цитокинов иФ-γ и иЛ-2 и экспрессия маркера активации Сd44 cd4+- и cd8+-Т-клеток достоверно увеличивались [45]. Элиминация иммуносупрессивных факторов под влиянием некоторых химиопрепаратов указы- вает на целесообразность комбинирования химио- и иммунотерапевтических подходов. дальнейшее выяснение, каким образом противоопухолевые препараты проявляют свои иммуномодулирующие эффекты, будет способствовать развитию более совершенных стратегий комбинации химио- и им- мунотерапии онкологических больных. Наряду с представленными стратегиями исто- щения и регулирования функциональной активно- сти Трег, стратегии блокирования транспорта Трег, дифференцировки, снижения чувствительности эффекторных клеток рассматриваются в качестве перспективных подходов. По мере увеличения зна- ний о различных популяциях регуляторных кле- ток, их вклада в иммунную дисфункцию управле- ние этими клетками также может быть включено в стратегии противоопухолевого лечения. a moving target // Immunology.— 2008.— Vol. 124.— P. 13–22. Mechanisms of immune suppression by interleukin-10 12. and transforming growth factor-beta: the role of t regu- latory cells / a. taylor, J. Verhagen, k. Blaser et al. // Immunology.— 2006.— Vol. 117, № 4.— P. 433–442. cd2513. +cd4+ t cells compete with naive cd4+t cells for Il-2 and exploit it for the induction of Il-10 produc- tion / t. Barthlott, h. Moncrieffe, M. Veldhoen et al. // Int. Immunol.— 2005.— Vol. 17, № 3.— P. 279–288. cd414. +cd25+Foxp3+ regulatory t cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector cd4(+) t cells / P. Pandiyan, l. zheng, s. Ishihara et al. // nat. Immunol.— 2007.— Vol. 8, № 12.— P. 1353–1362. a unique subset of cd415. +cd25highFoxp3+ t cells secreting interleukin-10 and transforming growth factor-beta1 mediates suppression in the tumor microen- vironment / l. strauss, c. Bergmann, M. szczepanski et al. // clin. cancer res.— 2007.— Vol. 13, № 15 (Pt. 1).— P. 4345–4354. expression of Icos on human melanoma-infiltrating 16. cd4+cd25highFoxp3+ t regulatory cells: implications and impact on tumor-mediated immune suppression / l. strauss, c. Bergmann, M. J. szczepanski et al. // J. Immunol.— 2008.— Vol. 180, № 5.— P. 2967– 2980. combinations of tumor-specific cd817. + ctls and anti-cd25 mab provide improved immunotherapy / y. ohmura, k. yoshikawa, s. saga et al. // oncol. rep.— 2008.— Vol. 19, № 5.— P. 1265–1270. Johnson B. 18. D., Jing W., Orentas R. J. cd25+ regulatory t cell inhibition enhances vaccine-induced immunity to neuroblastoma // J. Immunother.— 2007.— Vol. 30, № 2.— P. 203–214. cd2519. + regulatory t cell depletion augments immuno- therapy of micrometastases by an Il-21-secreting cellu- lar vaccine / a. comes, o. rosso, a. M. orengo et al. // J. Immunol.— 2006.— Vol. 176, № 3.— 1750–1758. In vivo elimination of cd2520. + regulatory t cells leads to tumor rejection of B16F10 melanoma, when com- bined with interleukin-12 gene transfer / h. nagai, 90 ОНКОЛОгия t. horikawa, I. hara et al. // exp. dermatol.— 2004.— Vol. 13, № 10.— P. 613–620. the requirement of multimodal therapy (vaccine, lo-21. cal tumor radiation, and reduction of suppressor cells) to eliminate established tumors / ch. kudo-saito, J. schlom, k. camphausen еt al. // clin. cancer res.— 2005.— Vol. 11, № 12.— P. 4533–4544. Puccetti 22. P., Fallarino F. generation of t cell regulatory activity by plasmacytoid dendritic cells and tryptophan catabolism // Blood cells Mol. dis.— 2008.— Vol. 40, № 1.— P. 101–105. Wеber J. anti-ctla-4 antibody ipilimumab: case 23. studies of clinical response and immune-related adverse events // oncologist.— 2007.— Vol. 12.— P. 864–872. tremelimumab (cP-675,206), a cytotoxic t lymphocyte-24. associated antigen 4 blocking monoclonal antibody in clinical development for patients with cancer / a. ribas, d. c. hanson, d. a. noe et al. // oncologist.— 2007.— Vol. 12.— P. 873–883. a pilot trial of ctla-4 blockade with human anti-ctla-4 25. in patients with hormone-refractory prostate cancer / e. J. small, n. s. tchekmedyian, B. I. rini et al. // clin. cancer res.— 2007.— Vol. 13.— P. 1810–1815. combination immunotherapy with gM-csF and ctla-26. 4 blockade for hormone refractory prostate cancer: Bal- ancing the expansion of activated effector and regula- tory t cells / l. Fong, B. kavanagh, y. hou et al. // J. clin. oncol. (asco annual Meeting Procee dings).— 2007.— Vol. 25, № 18s (suppl).— abstract 3001. Immunologic and clinical effects of antibody blockade 27. of cytotoxic t lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients / F. s. hodi, M. Butler, d. a. oble et al. // Proc. natl. acad. sci usa.— 2008.— Vol. 105, № 8.— P. 3005–3010. Inability of a fusion protein of Il-2 and diphtheria 28. toxin (denileukin diftitox, daB389Il-2, ontak) to eliminate regulatory t lymphocytes in patients with melanoma / P. attia, a. V. Maker, l. r. haworth et al. // J. Immunother.— 2005.— Vol. 28, № 6.— Р. 582–592. transient t cell depletion causes regression of melanoma 29. metastases / M. a. rasku, a. l. clem, s. telang et al. // J. transl. Med.— 2008.— Vol. 6.— 18 p. enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity 30. in cancer patients after depletion of regulatory t cells / J. dannull, z. su, d. rizzieri et al. // J. clin. Invest.— 2005.— Vol. 115, № 12.— Р. 3623–3633. depletion of human regulatory t cells specifically 31. enhances antigen-specific immune responses to cancer vaccines / M. a. Morse, a. c. hobeika, t. osada et al. // Blood.— 2008.— Vol. 112, № 3.— P. 610–618. triggering of ox40 (cd134) on cd432. +cd25+ t cells blocks their inhibitory activity: a novel regulatory role for ox40 and its comparison with gItr / B. Valza- sina, c. guiducci, h. dislich et al. // Blood.— 2005.— Vol. 105, № 7.— P. 2845–2851. agonist anti-gItr antibody induces cd8 t cell-33. mediated tumor rejection / a. d. cohen, a. diab, M. a. Perales et al. // J. clin. oncol (asco an- nual Meeting Proceedings).— 2007.— Vol. 25, № 18s (suppl.).— abstract 3058. agonist аnti-gItr antibody enhances vaccine-in-34. duced cd8+ t-cell responses and tumor immunity / a. d. cohen, a. diab, M. a. Perales et al. // cancer res.— 2006.— Vol. 66.— P. 4904–4912. synergistic tumor immunity induced by chemoth-35. erapy and agonist anti-gItr аntibody / a. d. cohen, d. hirschhorn-cymmerman, a. diab et al. // Blood (ash annual Meeting abstracts).— 2007.— Vol. 110.— abstract 1788. treatment of advanced tumors with agonistic anti-36. gItr mab and its effects on tumor-infiltrating Foxp3+cd25+cd4+ regulatory t cells / k. ko, s. yama zaki, k. nakamura et al. // J. eхр. Med.— 2005.— Vol. 202, № 7.— P. 885–891. construction and preclinical characterization of 37. Fc-mgItrl for the immunotherapy of cancer / P. hu, r. s. arias, r. e. sadun et al. // clin. cancer res.— 2008.— Vol. 14, № 2.— P. 579–588. Fc-mox40l fusion protein produces complete remis-38. sion and enhanced survival in 2 murine tumor models / r. e. sadun, W. e. hsu, n. zhang et al. // J. Immu- nother.— 2008.— Vol. 31, № 3.— P. 235–245. tumor-infiltrating gammadelta t cells suppress t and 39. dendritic cell function via mechanisms controlled by a unique toll-like receptor signaling pathway / g. Peng, h. y. Wang, W. Peng et al. // Immunity.— 2007.— Vol. 27, № 2.— Р. 334–348. Inhibition of cd440. +cd25+ t regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide / M. e. lutsiak, r. t. semnani, r. de Pascalis // Blood.— 2005.— Vol. 105, № 7.— P. 2862–2868. Elmslie R. 41. E., glawe P., Dow S. W. Metronomic therapy with cyclophosphamide and piroxicam effectively delays tumor recurrence in dogs with incompletely resected soft tissue sarcomas // J. Vet. Intern. Med.— 2008.— Vol. 22, № 6.— 1373–1379. Presence of low dose of fludarabine in cultures blocks 42. regulatory t cell expansion and maintains tumor- specific cytotoxic t lymphocyte activity generated with peripheral blood lymphocytes / u. hegde, a. chhabra, s. chattopadhyay et al. // Pathobiology.— 2008.— Vol. 75, № 3.— P. 200–208. the anti-cancer agents lenalidomide and pomalidomide 43. inhibit the proliferation and function of t regulatory cells / c. galustian, B. Meyer, M. c. labarthe et al. // cancer Immunol. Immunother.— 2008 [in print]. Imatinib mesylate inhibits cd444. + cd25+ regulatory t cell activity and enhances active immunotherapy against Bcr-aBl-tumors / n. larmonier, n. Jan- ikashvili, c. J. lacasse et al. // J. Immunol.— 2008.— Vol. 181, № 10.— P. 6955–6963. differential impairment of regulatory t cells rather 45. than effector t cells by paclitaxel-based chemotherapy / l. zhang, k. dermawan, M. Jin et al. // clin. Immu- nol.— 2008.— Vol. 129, № 2.— P. 219–229. Поступила 28.01.2009

Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии

Institution

Ähnliche Einträge