Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии

Обобщены данные об экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО ) в опухолевых сайтах, описаны иммуносупрессорные свойства фермента, а также рассмотрены противоопухолевые подходы, включающие использование ингибиторов ИДО....

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2010
Main Authors:	Громакова, И.А., Сорочан, П.П., Прохач, Н.Э., Пономарев, И.Н., Слободянюк, О.В.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2010
Series:	Международный медицинский журнал
Subjects:	Теоретические аспекты клинической медицины
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30541
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии / И.А. Громакова, П.П. Сорочан, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, О.В. Слободянюк // Международный медицинский журнал. — 2010. — Т. 16, № 1. — С. 104-110. — Бібліогр.: 51 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-30541
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-305412025-02-09T22:39:17Z Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии Індоламін-2,3-диоксигеназа - нова мішень протипухлинної імунотерапії Indolamin-2,3-dioxygenase, a new target of antitumor immunotherapy Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Слободянюк, О.В. Теоретические аспекты клинической медицины Обобщены данные об экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО ) в опухолевых сайтах, описаны иммуносупрессорные свойства фермента, а также рассмотрены противоопухолевые подходы, включающие использование ингибиторов ИДО. Узагальнено дані про експресію індоламін-2,3-диоксигенази (ІДО ) у пухлинних сайтах, описано імуносупресорні властивості ферменту, а також розглянуто протипухлинні підходи, що включають використання інгібіторів ІДО. The data about indolamin-2, 3-dioxygenase (IDO ) expression in tumor sites are generalized. Immunesuppression properties of the enzyme are described; antitumor approaches including the use of IDO inhibitors are featured. 2010 Article Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии / И.А. Громакова, П.П. Сорочан, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, О.В. Слободянюк // Международный медицинский журнал. — 2010. — Т. 16, № 1. — С. 104-110. — Бібліогр.: 51 назв. — рос. XXXX-0090 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30541 612.017:616-006 ru Международный медицинский журнал application/pdf Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Теоретические аспекты клинической медицины Теоретические аспекты клинической медицины
spellingShingle	Теоретические аспекты клинической медицины Теоретические аспекты клинической медицины Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Слободянюк, О.В. Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии Международный медицинский журнал
description	Обобщены данные об экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО ) в опухолевых сайтах, описаны иммуносупрессорные свойства фермента, а также рассмотрены противоопухолевые подходы, включающие использование ингибиторов ИДО.
format	Article
author	Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Слободянюк, О.В.
author_facet	Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Слободянюк, О.В.
author_sort	Громакова, И.А.
title	Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии
title_short	Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии
title_full	Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии
title_fullStr	Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии
title_full_unstemmed	Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии
title_sort	индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2010
topic_facet	Теоретические аспекты клинической медицины
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30541
citation_txt	Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии / И.А. Громакова, П.П. Сорочан, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, О.В. Слободянюк // Международный медицинский журнал. — 2010. — Т. 16, № 1. — С. 104-110. — Бібліогр.: 51 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT gromakovaia indolamin23dioksigenazanovaâmišenʹprotivoopuholevoiimmunoterapii AT soročanpp indolamin23dioksigenazanovaâmišenʹprotivoopuholevoiimmunoterapii AT prohačné indolamin23dioksigenazanovaâmišenʹprotivoopuholevoiimmunoterapii AT ponomarevin indolamin23dioksigenazanovaâmišenʹprotivoopuholevoiimmunoterapii AT slobodânûkov indolamin23dioksigenazanovaâmišenʹprotivoopuholevoiimmunoterapii AT gromakovaia índolamín23dioksigenazanovamíšenʹprotipuhlinnoíímunoterapíí AT soročanpp índolamín23dioksigenazanovamíšenʹprotipuhlinnoíímunoterapíí AT prohačné índolamín23dioksigenazanovamíšenʹprotipuhlinnoíímunoterapíí AT ponomarevin índolamín23dioksigenazanovamíšenʹprotipuhlinnoíímunoterapíí AT slobodânûkov índolamín23dioksigenazanovamíšenʹprotipuhlinnoíímunoterapíí AT gromakovaia indolamin23dioxygenaseanewtargetofantitumorimmunotherapy AT soročanpp indolamin23dioxygenaseanewtargetofantitumorimmunotherapy AT prohačné indolamin23dioxygenaseanewtargetofantitumorimmunotherapy AT ponomarevin indolamin23dioxygenaseanewtargetofantitumorimmunotherapy AT slobodânûkov indolamin23dioxygenaseanewtargetofantitumorimmunotherapy
first_indexed	2025-12-01T11:44:04Z
last_indexed	2025-12-01T11:44:04Z
_version_	1850306146201501696
fulltext	104 МеЖдУНАРОдНый МедиЦиНСКий ЖУРНАЛ, 2010, № 1 © и. А. ГРоМАКоВА, П. П. СоРочАН, Н. Э. ПРоХАч, и. Н. ПоНоМАРеВ, о. В. СЛоБоДяНЮК, 2010. индоламин-2,3-диоксигеназа (идО) — фер- мент, инициирующий окислительную деградацию l-триптофана по кинурениновому пути. Клет- ки, экспрессирующие идО, а также метаболиты триптофана вовлечены в индукцию иммунной толерантности при различных физиологических и патологических условиях, включая инфекцион- ные заболевания, беременность, трансплантацию, нейропатологию, воспалительные и аутоиммунные нарушения. Способствуя иммунной супрессии, идО может облегчить выживание и рост клеток опухоли, экспрессирующих уникальные антигены, которые обычно распознавались бы как чужерод- ные. В настоящем обзоре обобщены данные об экс- прессии фермента в опухолевых сайтах, описаны иммуносупрессорные свойства фермента, а также рассмотрены противоопухолевые подходы, вклю- чающие использование ингибиторов идО. ИДо-ЭКСПРеССИРуюЩИе КЛеТКИ ПРИ оПуХоЛеВоМ ПРоцеССе иммуносупрессорные эффекты идО могут реализоваться в опухоли, где фермент может быть экспрессирован опухолевыми и стромальными клетками, а также в дренирующих опухоль лим- фатических узлах при участии экспрессирующих идО дендритных клеток (дК). Наличие идО- экспрессирующих дендритных клеток (идО+-дК) продемонстрировано in vivo в опухолевой ткани грудной железы, а также в дренирующих опухоль лимфатических узлах у пациентов с меланомой, раком грудной железы, толстого кишечника, лег- ких и поджелудочной железы [1]. У человека идО+-дК окончательно не оха- рактеризованы. Очевидно, они могут быть пред- ставлены как зрелыми регуляторными, так и не- зрелыми дК [2]. У мышей иммуносупрессорные экспрессирующие идО клетки в дренирующих опухоль лимфатических узлах фенотипически подобны плазмацитоидным дК. эти клетки экс- прессируют маркеры Cd11c, b220 и дополнитель- но b-клеточный маркер Cd19 [3]. Согласно классическим представлениям в дре- нирующих лимфатических узлах происходит пре- зентация антигена покоящимся Т-клеткам. Пола- гают, что идО+-дК дренирующих опухоль лим- фатических узлов могут способствовать супрес- сии иммунных ответов на опухолевые антигены, способствуя созданию системной толерантности ответов на эти антигены. На экспериментальных моделях продемонстрировано, что идО+-дК дре- нирующих опухоль лимфатических узлов пода- вляют t-клеточные ответы in vitro и вызывают антиген-специфическую анергию t-клеток при адоптивном переносе [3, 4]. К настоящему времени накоплены свидетель- ства экспрессии фермента в опухолевых клетках человека. Фермент идентифицирован иммуноги- стохимически в цитоплазме клеток первичных и метастатических опухолей пациентов с прото- ковой аденокарциномой поджелудочной железы [5]. экспрессия гена идО обнаруживалась чаще и была выше в опухоли простаты по сравнению с доброкачественной гиперплазией [6]. Высокая экспрессия идО выявлялась при иммуногисто- химическом окрашивании 49 (35,5 %) из 138 об- разцов гепатоцеллюлярной карциномы [7] и 56 (39,2 %) из 143 образцов колоректальной карцино- мы человека [8]. Многие исследователи отмечают корреляцию уровня идО в опухолях со степенью метастазирования. Повышение экспрессии фермента отмечено в опухолевых образцах при опухолях женской половой сферы. иммуногистохимический анализ выявил высокую экспрессию идО в 37 (46,3 %) из 80 образцов клеток рака эндометрия, положи- тельно коррелировавшую с инвазией миометрия, вовлечением лимфо-васкулярного пространства и метастазированием в лимфатические узлы, но не с гистологической формой опухоли [9]. При анализе экспрессии фермента в 122 образцах опухолей яичников, включая 40 серозных адено- карцином (СА), 67 светлоклеточных аденокарци- ном (СКА) и 15 эндометриоидных аденокарцином (эА), идО-позитивное окрашивание выявлено УДК 612.017:616-006 индолаМин-2,3-диоксигеназа — новая Мишень ПротивооПухолевой иММунотераПии Канд. биол. наук и. А. гРОМАКОВА, канд. мед. наук П. П. СОРОчАН, канд. мед. наук Н. э. ПРОХАч, докт. мед. наук и. Н. ПОНОМАРеВ, канд. мед. наук О. В. СЛОбОдяНЮК ГУ «Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева АМН Украины», Харьков обобщены данные об экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы (идо) в опухолевых сайтах, опи- саны иммуносупрессорные свойства фермента, а также рассмотрены противоопухолевые подходы, включающие использование ингибиторов идо. Ключевые слова: индоламин-2,3-диоксигеназа, иммунная толерантность, противоопухолевая имму- нотерапия. теоретические асПекты клинической Медицины 105 ТеОРеТичеСКие АСПеКТы КЛиНичеСКОй МедиЦиНы в 57,5 % случаев СА, 49,2 % случаев CКa и 73,3 % случаев эa [10]. Т. nakamura et al. [11] провели иммуноги- стохимичекий анализ экспрессии идО и анализ локализации foxp3-экспрессирующих регулятор- ных Т-клеток (foxp3+-tрег) при развитии и про- грессировании цервикального рака. экспрессия идО в микроинвазивных опухолях обнаружи- валась при цервикальной внутриэпителиальной неоплазии шейки матки. экспрессия идО+-дК при инвазивном раке ограничивалась раковыми клетками фронта инвазии. Кроме того, антиген- презентирующие клетки (aПК) фронта инвазии при первичных и метастатических опухолях также экспрессировали идО. Авторы отмечали значи- тельное увеличение в метастатических лимфоузлах количества foxp3+-tрег, некоторые из которых контактировали с идО+-АПК. Авторы предполага- ют существование межклеточных взаимодействий между экспрессирующими идО клетками и tрег для индукции избегания опухолевыми клетками иммунного ответа. При иммуногистохимическом анализе экспрес- сия идО в образцах опухолей мозга (инфильтри- рующие глиомы и глионейрональные опухоли) наблюдалась в шести из семи образцов низко- дифференцированной глиомы и только в одном из восьми образцов высокодифференцированной глиомы [12]. экспрессию матричной рибонукеи- новой кислоты (РНК) идО наблюдали также в бластных клетках пациентов с острым миело- идным лейкозом [13]. ПРоГНоСТИчеСКое зНАчеНИе ЭКСПРеССИИ ИДо Повышение экспрессии идО согласно резуль- татам многих исследований является маркером плохого прогноза при различных опухолях. По данным мультивариантного Cox’s-анализа, вы- сокая экспрессия идО являлась независимым прогностическим фактором снижения общей вы- живаемости у больных гепатоцеллюлярной карци- номой и колоректальным раком [7, 8]. У пациен- тов с острым миелолейкозом высокая экспрессия идО коррелировала с сокращением общей и без- рецидивной выживаемости [13], наблюдаемой у больных раком эндометрия, в опухолевых клет- ках которых регистрировали высокую экспрессию фермента. даже у пациенток с ранней стадией за- болевания большую выживаемость отмечали при отсутствии или при низкой экспрессии фермента в опухолях. экспрессия идО являлась незави- симым прогностическим фактором безрецидив- ной выживаемости у этих больных [9]. При раке яичников увеличенный синтез фермента был по- ложительно связан со снижением выживаемости у пациенток с серозной карциномой [10]. В слу- чаях СКА и эА такая связь не выявлена. более низкие концентрации триптофана и более высокие соотношения кинуренин/триптофан, а также уров- ни неоптерина в сыворотке крови служили про- гностическим фактором снижения выживаемости у пациентов с меланомой [14]. С худшим клини- ческим прогнозом у больных меланомой связыва- ют также повышение экспрессии идО в клетках сторожевых лимфатических узлов [3]. Вместе с тем r. riesenberg et al. [15] получили результаты, противоположные описанным выше: низкий уровень матричной РНК идО в первичных опухолях являлся неблагоприятным независимым прогностическим фактором у больных светлокле- точным почечноклеточным раком. иммуногистохи- мические исследования показали, что идО почти исключительно экспрессирован в эндотелиальных клетках недавно сформированных кровеносных сосудов и фактически отсутствовал в клетках опу- холи. Авторами установлена обратная корреляци- онная связь между плотностью идО-позитивных микрососудов и содержанием пролиферирующих Ki-67-позитивных опухолевых клеток при пер- вичной и метастатической почечно-клеточной карциноме. По мнению авторов, идО в эндоте- лиальных клетках может ограничивать доставку триптофана из крови в опухоль или генерировать опухоль-токсические метаболиты, ограничивая таким образом опухолевый рост и способствуя повышению выживаемости. ИНДуКцИя ИДо В оПуХоЛеВыХ САйТАХ С учетом важной роли идО в избегании опухолью иммунного надзора особого внимания заслуживает изучение механизмов индукции фер- мента в опухолевых сайтах. Установлено, что фермент может быть экс- прессирован клетками опухоли как часть генетиче- ских изменений, вовлеченных в злокачественную трансформацию [16]. Как известно, идО нахо- дится под генетическим контролем опухолевого супрессорного гена bin1, утрату экспрессии ко- торого регистрируют во многих злокачественных новообразованиях человека. исследования, прове- денные у нокаутированных мышей, показывают, что утрата bin1 приводит к увеличению stat1- и nf-kb-зависимой экспрессии идО и избеганию злокачественно трансформированными клетками противоопухолевого иммунного ответа, опосредо- ванного Т-клетками. Альтернативно продукция идО во многих линиях опухолевых клеток может быть индуци- рована интерфероном-γ (иФ-γ) и другими цито- кинами и медиаторами воспаления опухолевого микроокружения [17]. Факторы воспаления опухолевого проис- хождения могут вызывать также индукцию дК с регуляторными свойствами. Наряду с цитоки- нами существенное влияние на фенотип и функ- ции дК оказывает простагландин е2 (Пге2) [18, 19]. Высокие концентрации Пге2 измерены в солидных и лимфопролиферативных опухолях, особенно в опухолях, связанных с хроническим 106 ТеОРеТичеСКие АСПеКТы КЛиНичеСКОй МедиЦиНы воспалительным ответом, таких как рак толстого кишечника, почек, грудной железы, а также лимфо- мы [20]. Профиль экспрессии генов дК человека, созревающих при добавлении Пге2, демонстриру- ет существенное стимулирование гена фермента. Сообщают, что одновременно с индукцией идО созревание дК в Пге2-обогащенной среде при- водит к быстрому повышению экспрессии Cd25 на клеточной поверхности, сопровождающемуся существенной секрецией растворимого Cd25. M. s. von bergwelt-baildon et al. [21] проде- монстрировали наличие идО+Cd25+-дК в раз- личных карциномах, связанных с хроническим воспалением и увеличенными уровнями Пге2. Недавно показано, что метаболиты АТФ, кото- рые могут быть генерированы Трег в опухолевом микроокружении, подавляют созревание дК и ин- дуцируют экспрессию идО через опосредованный рецепторами аденозина механизм [22]. ИММуНоСуПРеССоРНые МеХАНИзМы ИДо до недавнего времени супрессорные эффекты идО на t-клетки связывали с истощением незаме- нимой аминокислоты триптофана, при отсутствии которой наблюдали остановку клеточного цикла в середине фазы g1 [23]. В качестве молекуляр- ного сенсора, отвечающего на создаваемый идО дефицит триптофана, идентифицирована стресс- киназа gCn2. Увеличение количества ненагружен- ной транспортной РНК при истощении триптофа- на в Т-клетках вызывает активацию gCn2-киназы с последующим gCn2-зависимым фосфорилирова- нием фактора инициации трансляции eif-2a, что ведет к репрессии трансляции большинства белков и блокированию клеточного роста [4]. дополнительные эффекты данного сигналь- ного пути катаболизма триптофана могут быть опосредованы активацией lip [24], ингибитор- ной изоформы транскрипционного фактора nf- il6/CEbpb. При аминокислотном голодании происходит переключение экспрессии nf-il6/ CEbpb от lap- к lip-изоформе. Конкурируя с lap-изоформами за связывание с промотора- ми таргетных генов, lip индуцирует экспрессию иммуносупрессорных цитокинов, таких как иЛ-6, иЛ-10 и ФРО-β. Установлены различия актива- ции lip при действии либо идО, либо недавно обнаруженного триптофан-катаболизирующего фермента идО-2. В клетках, где lip активиро- ван идО, восстановление уровня триптофана может приводить к выключению этого фактора транскрипции. Напротив, активация lip при уча- стии идО-2 устойчива и не изменяется при вос- становлении триптофана. Авторы полагают [24], что стабильная активация lip в дК при участии идО-2 может обеспечивать механизм передачи толерантности от локального к периферическому иммунному окружению и ослабление контроля метастазирования. Существенный вклад в иммуносупрессорные эффекты идО вносят метаболиты триптофана, та- кие как кинуренины, 3-гидроксиантраниловая и хи- нолиновая кислоты, индуцирующие Т-клеточный апоптоз и оказывающие цитото ксическое действие на Т-клетки [25–27]. Цитотоксическое действие метаболитов триптофана направлено преимуще- ственно на активированные t- и b-клетки, а так- же на натуральные киллерные (НК) клетки, но не на дК [27]. l-кинуренин подавляет способность НК клеток вызывать гибель таргетных клеток, распознаваемых по nKp46 и nKg2d рецепторам, но не влияет на цитотоксичность, опосредован- ную другими рецепторами, такими как nKp30 или Cd16 [28]. В других исследованиях, однако, сообщают о вовлечении идО в реализацию цито- токсической активности НК клеток как in vitro, так и in vivo [29]. Недавно продемонстрировано, что идО мо- жет индуцировать на клеточной поверхности дК экспрессию неклассической молекулы hla клас- са i c толерогенными свойствами hla-g [30]. Обе молекулы, действуя независимыми путями, допол- няют эффекты друг друга при индукции и поддер- жании иммунной толерантности на фоне беремен- ности и при прогрессировании опухоли [31]. Показано участие фермента в подавлении эффектов иммуногенных дК. Установлено, что для индукции супрессии достаточны неболь- шие количества идО+-дК. Как сообщают, 3 % Cd8α+идО+-дК подавляли стимулирующие эффекты значительно большего количества Cd40-активированных Cd8α–-дК in vivo [32]. Продемонстрировано также, что идО+-дКрег индуцировали супрессорную активность у имму- ногенных идО–-дК в обогащенной иФ-γ среде кинуренин-зависимым образом [33]. В этом иссле- довании было показано, что кинуренины и другие метаболиты вызывали t-клеточную толерантность даже при отсутствии функциональной идО [33]. М. brenk et al. [34] продемонстрировали приоб- ретение дК толерогенной активности в условиях недостатка триптофана. эффект был связан с за- метным уменьшением захвата антигена, снижени- ем экспрессии костимуляторных молекул (Cd40, Cd80) и значительным увеличением ингибитор- ных рецепторов ilt3 и ilt4. Таким образом, влия- ние идО не ограничивается локальной иммунной супрессией, распространяясь на системный кон- троль иммунного ответа. Продемонстрирована также способность идО+-дК и идО+-клеток опухолей индуциро- вать Трег in vitro и in vivo [35–37]. tрег, в свою очередь, могут использовать идО+-дК для уве- личения собственной популяции через петлю об- ратной связи [37]. Приводятся сведения о причастности идО к нарушению цитотоксической функции Cd8+- t-клеток. Подавление цитотоксической функции Cd8+-t-клеток сопровождалось снижением про- дукции гранулярных цитотоксических белков, 107 ТеОРеТичеСКие АСПеКТы КЛиНичеСКОй МедиЦиНы включая перфорин и гранзимы А и b. Обнаружено также, что идО приводит к нарушению биоэнерге- тического состояния активных Cd8+-t-клеток че- рез селективное ингибирование комплекса i мито- хондриальной электронной транспортной цепи [38]. Недавно показано [39], что ингибиторные эф- фекты идО на иммунные ответы Т-клеток могут быть опосредованы также подавлением экспрессии белка vav1, играющего важную роль в созревании и активации Т-клеток. ПРоТИВооПуХоЛеВые ЭФФеКТы ИНГИБИТоРоВ ИДо доказательства вовлечения идО и метабо- литов триптофана в развитие толерантности при опухолевом процессе стимулировали начало до- клинических исследований ингибиторов идО. Наиболее широко в доклинических исследо- ваниях изучены эффекты низкомолекулярного ингибитора идО 1-метил-триптофана (1Mt). В ранних работах продемонстрировано, что при- менение 1Mt ограничивало рост опухолей, сверх- экспрессирующих идО [40, 41]. Задержку роста опухоли грудной железы при введении 1Mt на- блюдали также у трансгенных MMtv-neu мышей. При этом авторы констатировали неспособность 1Mt самостоятельно запускать регрессию опухо- ли, предполагая его ограниченную эффективность в качестве монотерапии. Вместе с тем комбини- рование 1Mt с циклофосфамидом, доксорубици- ном, паклитакселем и цисплатином, используемы- ми для лечения рака грудной железы в клинике, вызывало быструю регрессию сформированных опухолей у MMtv-neu мышей [16]. Синергизм 1Mt и химиотерапии является иммуноопосре- дованным, поскольку эффект 1Mt утрачивается при росте опухолей у иммунодефицитных (rag1- дефицитных) мышей [42]. Низкая биодоступность и невысокая спе- цифичность ингибитора 1Mt ограничивает его клиническое применение. В настоящее время ве- дется поиск более мощных ингибиторов идО, обладающих высокой оральной биодоступностью, таких как метилтиогидантоин-триптофан, либо более мощных 1Mt изомеров с большей идО специфичностью, которые были бы пригодны для клинического применения [16, 42, 43]. Обнаружен, в частности, новый класс соеди- нений на основе нафтохинона, обладающих выра- женной ингибиторной активностью в отношении идО. естественный продукт этого класса соеди- нений — менадион, как показано на опухолевых моделях у мышей, проявляет противоопухолевую активность, сходную с таковой ранее охарактери- зованных ингибиторов идО. Как полагают, про- стота химического синтеза производных этого класса соединений облегчит доклинические ис- следования, позволит оптимизировать фармако- логические параметры и ускорит переход к кли- ническим испытаниям [44]. На экспериментальных моделях проанализиро- вана эффективность подавления идО с помощью идО-специфичных малых интерферирующих РНК (siРНК). Обработка идО-siРНК b16f10 клеток in vitro подавляла последующий рост опухолевых клеток и ограничивала размер опухоли при транс- плантации опухолевых клеток мышам. Введение siРНК in vivo отодвигало время формирования опухоли, значительно уменьшало ее размеры, а также приводило к восстановлению t-клеточных ответов и повышению опухоль-специфической цитотоксичности [45]. Терапевтический эффект идО-siРНК продемонстрирован также на моде- лях опухоли мочевого пузыря Mbt-2 и толстого кишечника Ct-26. При кожном введении идО- siРНК наблюдали угнетение экспрессии идО в Cd11c+-лимфоцитах, подавление опухолевого роста и увеличение продолжительности жизни животных. Терапевтическая эффективность кор- релировала с числом инфильтрирующих t-клеток и нейтрофилов в зоне опухолевого роста. Авторы предположили, что за подавление опухоли ответ- ственны, главным образом, Т-клетки, поскольку эффект нивелировался при истощении Cd8+-t- клеток [46]. Способность Пге2 индуцировать идО в дК позволило предположить, что ингибиторы цикло- оксигеназы-2 (ЦОг-2) могут оказывать угнетающее действие на активность фермента. s. y. lee et al. [47] показали, что противоопухолевое действие не- стероидных противовоспалительных ингибиторов ЦОг-2 по крайней мере частично опосредовано ингибированием экспрессии идО. У мышей — носителей опухоли lewis введение целекоксиба приводило к снижению экспрессии ЦОг-2, идО и foxp3, коррелировавшему с уменьшением раз- меров опухолевой массы и активности метаста- зирования. доказана роль ингибирования идО в опосре- довании противоопухолевого действия ряда расти- тельных препаратов. Т. banerjee et al. [48] показали, что брассинин и его синтетическое производное 5-бромо-брассинин (5-br-брассинин) проявляют идО-ингибирующую активность. Подобно дру- гим ингибиторам идО оба этих соединения при комбинировании с химиопрепаратами усиливали регрессию спонтанных опухолей грудной железы у MMtv-neu мышей. Кроме того, рост опухолевых изотрансплантатов высоко агрессивной меланомы подавлялся при лечении одним 5-br-брассинином. Ответ на лечение отсутствовал у атимических мышей, что указывало на необходимость нали- чия активного Т-клеточного иммунитета, а также у идО-нокаутированнных мышей, что являлось генетическим свидетельством необходимости ин- гибирования идО для реализации противоопухо- левого действия 5-br-брассинина. Снижение экспрессии идО в опухолевых клетках линий a431, hela, hepg2, CnE2 на- блюдали при обработке куркумином [49]. На дК костномозгового происхождения показано, что 108 ТеОРеТичеСКие АСПеКТы КЛиНичеСКОй МедиЦиНы эффект куркумина может быть опосредован его способностью противодействовать стимулирую- щему влиянию иФ-γ на экспрессию фермента [50]. Куркумин подавляет активацию stat1, ин- гибируя непосредственно янус-активированную киназу 1/2 и фосфорилирование протеинкиназы Cδ, что предотвращает транслокацию и связыва- ние stat1 с gas элементом промотора irf-1. Авторы полагают, что подавление идО в дК яв- ляется важным иммунорегуляторным свойством куркумина, которое может использоваться для контроля опухолевого роста. Продемонстрирована способность ингиби- торов идО увеличивать эффективность проти- воопухолевых вакцин. Низкую эффективность противоопухолевой вакцинации связывают с им- мунной толерантностью, вызванной в том чис- ле и иммуносупрессивным действием идО. На моделях экспериментальных опухолей показано повышение эффективности вакцины, полученной при слиянии дК и опухолевых клеток, а также антиген-специфической вакцины при комбини- ровании с 1МТ [51]. Усиление терапевтической эффективности her2/neu дНК вакцины при при- менении siРНК продемонстрировано на модели Mbt-2 опухоли. Таким образом, многими исследователями получены убедительные доклинические дока- зательства противоопухолевой эффективности применения ингибиторов идО. эти результаты мотивировали переход к клиническим испытани- ям ингибиторов фермента (i фаза клинических испытаний противоопухолевой эффективности 1-метилтриптофана начата в СшА осенью 2007 г.). Вместе с тем обзор современной научной литера- туры показывает, что ученые все еще далеки от полного понимания биологической значимости экспрессии идО при канцерогенезе. дальней- шее изучение биологии идО позволит получить рациональное обоснование для терапевтического применения ингибиторов идО в качестве моно- терапии или в комбинации с другими противо- опухолевыми стратегиями при онкологических заболеваниях. Л и т е р а т у р а Mellor A. L., Munn M. D. 1. ido expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism // nat. rev. immunol.— 2004.— vol. 4, № 10.— Р. 762–774. Popov A., Schultze J. L. 2. ido-expressing regulatory den- dritic cells in cancer and chronic infection // J. Mol. Med.— 2008.— vol. 86.— p. 145–160. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase by plasma-3. cytoid dendritic cells in tumor-draining lymph nodes / d. h. Munn, M. d. sharma, d. hou et al. // J. Clin. invest.— 2004.— vol. 114, № 2.— Р. 280–290. gCn2 kinase in t cells mediates proliferative arrest 4. and anergy induction in response to indoleamine 2,3-dioxygenase / d. h. Munn, M. d. sharma, b. baban et al. // immunity.— 2005.— vol. 22, № 5.— Р. 633–642. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in metastatic 5. pancreatic ductal adenocarcinoma recruits regulatory t cells to avoid immune detection / a. Witkiewicz, t. K. Williams, J. Cozzitorto et al. // J. am. Coll. surg.— 2008.— vol. 206, № 5.— Р. 849–854. high expression of indoleamine 2,3-dioxygenase gene 6. in prostate cancer / C. feder-Mengus, s. Wyler, t. hudolin et al. // Eur. J. Cancer.— 2008.— vol. 44, № 15.— Р. 2266–2275. Expression and prognosis role of indoleamine 2,3-dioxy-7. genase in hepatocellular carcinoma / K. pan, h. Wang, M. s. Chen et al. // J. Cancer res. Clin. oncol.— 2008.— vol. 134, № 11.— Р. 1247–1253. prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expres-8. sion in colorectal cancer: effect on tumor-infiltrating t cells / g. brandacher, a. perathoner, r. ladurner et al. // Clin. Cancer res.— 2006.— vo1. 2, № 4.— Р. 1144–1151. indoleamine 2,3-dioxygenase is a novel prognostic 9. indicator for endometrial cancer / K. ino, n. yoshida, h. Kajiyama et al. // br. J. Cancer.— 2006.— vol. 95, № 11.— Р. 1555–1561. increased synthesis of indoleamine-2,3-dioxygenase 10. protein is positively associated with impaired sur- vival in patients with serous-type, but not with other types of, ovarian cancer / M. takao, a. okamoto, t. nikaido et al. // oncol. rep.— 2007.— vol. 17, № 6.— Р. 1333–1339. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase and the 11. recruitment of foxp3-expressing regulatory t cells in the development and progression of uterine cervical cancer / t. nakamura, t. shima, a. saeki et al. // Cancer sci.— 2007.— vol. 98, № 6.— Р. 874–881. imaging correlates of differential expression of in-12. doleamine 2,3-dioxygenase in human brain tumors / C. E. batista, C. Juhsz, o. Muzik et al. // Mol. imaging biol.— 2009.— vol. 11, № 6.— Р. 460–466. high indo (indoleamine 2,3-dioxygenase) mrna level 13. in blasts of acute myeloid leukemic patients predicts poor clinical outcome / M. E. Chamuleau, a. a. van de loosdrecht, C. J. hess et al. // haematologica.— 2008.— vol. 93, № 12.— Р. 1894–1898. decreased serum tryptophan concentration predicts 14. poor prognosis in malignant melanoma patients / g. Weinlich, C. Murr, l. richardsen et al. // derma- tology.— 2007.— vol. 214, № 1.— Р. 8–14. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in tumor 15. endothelial cells correlates with long-term survival of patients with renal cell carcinoma / r. riesenberg, C. Weiler, o. spring et al. // Clin. Cancer res.— 2007.— vol. 13, № 23.— Р. 6993–7002. inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase an immu-16. noregulatory target of the cancer suppression gene bin1, potentiates cancer chemotherapy / a. J. Muller, J. b. duhadaway, p. s. donover et al. // nat. Med.— 2005.— vol. 11, № 3.— Р. 312–319. Taylor M. W., Feng G. 17. relationship between interferon-γ, indoleamine 2,3-dioxygenase, and tryptophan catabo- 109 ТеОРеТичеСКие АСПеКТы КЛиНичеСКОй МедиЦиНы lism // fasEb J.— 1991.— vol. 5, № 11.— p. 2516– 2522. tumor cyclooxygenase 2-dependent suppression of 18. dendritic cell function / s. sharma, M. stolina, s. C. yang et al. // Clin. Cancer res.— 2003.— vol. 9, № 3.— Р. 961–968. prostaglandin E is a negative regulator on human plas-19. macytoid dendritic cells / y. son., t. ito, y. ozaki et al. // immunology.— 2006.— vol. 119, № 1.— Р. 36–42. reduced t-cell and dendritic cell function is related to 20. cyclooxygenase-2 overexpression and prostaglandin E2 secretion in patients with breast cancer / b. a. pockaj, g. d. basu, l. b. pathangey et al. // ann. surg. on- col.— 2004.— vol. 11, № 3.— Р. 328–339. Cd25 and indoleamine 2,3-dioxygenase are up-regulated 21. by prostaglandin E2 and expressed by tumor-associated dendritic cells in vivo: additional mechanisms of t-cell inhibition / M. s. von bergwelt-baildon, a. popov, t. saric et al. // blood.— 2006.— vol. 108, № 1.— Р. 228–237. adenosine receptors in regulation of dendritic cell dif-22. ferentiation and function / s. v. novitskiy, s. ryzhov, r. zaynagetdinov et al. // blood.— 2008.— vol. 112, № 5.— Р. 1822–1831. inhibition of t cell proliferation by macrophage 23. tryptophan catabolism / d. h. Munn, E. shafizadeh, J. t. attwood et al. // J. Exp. Med.— 1999.— vol. 189, № 9.— Р. 1363–1372. novel tryptophan catabolic enzyme ido2 is the 24. preferred biochemical target of the antitumor in- doleamine 2,3-dioxygenase inhibitory compound d-1-methyl-tryptophan / r. Metz, J. b. duhadaway, u. Kamasani et al. // Cancer res.— 2007.— vol. 67, № 15.— Р. 7082–7087. t cell apoptosis by kynurenines / f. fallarino, u. groh-25. mann, C. vacca // adv. Exp. Med. biol.— 2003.— vol. 527.— p. 183–190. tryptophan-derived catabolites are responsible for 26. inhibition of t and natural killer cell proliferation in- duced by indoleamine 2,3-dioxygenase / g. frumento, r. rotondo, M. tonetti et al. // J. Exp. Med.— 2002.— vol. 196, № 4.— Р. 459–468. inhibition of allogeneic t cell proliferation by indolea-27. mine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells: me- diation of suppression by tryptophan metabolites / p. terness, t. M. bauer, l. rose et al. // J. Exp. Med.— 2002.— vol. 196, № 4.— Р. 447–457. the tryptophan catabolite l-kynurenine inhibits the 28. surface expressionof nKp46- and nKg2d-activating receptors and regulates nK-cell function / M. d. Chiesa, s. Carlomagno, g. frumento et al. // blood.— 2006.— vol. 108, № 13.— Р. 4118–4125. indoleamine 2,3-dioxygenase is necessary for cy-29. tolytic activity of natural killer cells / s. Kai, s. goto, K. tahara et al. // scand. J. immunol.— 2004.— vol. 59, № 2.— Р. 177–182. regulatory role of tryptophan degradation pathway 30. in hla-g expression by human monocyte-derived dendritic cells / a. s. lopez, E. alegre, J. leMaoult et al. // Mol. immunol.— 2006.— vol. 43, № 14.— Р. 2151–2160. indoleamine 2,3 dioxygenase and human leucocyte 31. antigen-g inhibit the t-cell alloproliferative response through two independent pathways / s. le rond, a. gonzalez, a. s. gonzalez et al. // immunology.— 2005.— vol. 116, № 3.— Р. 297–307. il-6 inhibits the tolerogenic function of Cd8 alpha+ 32. dendritic cells expressing indoleamine 2,3-dioxygenase / u. grohmann, f. fallarino, r. bianchi et al. // J. immunol.— 2001.— vol. 167, № 2.— Р. 708–714. Kynurenine pathway enzymes in dendritic cells initi-33. ate tolerogenesis in the absence of functional ido / M. l. belladonna, u. grohmann, p. guidetti et al. // J. immunol.— 2006.— vol. 177, № 1.— Р. 130–137. tryptophan deprivation induces inhibitory receptors 34. ilt3 and ilt4 on dendritic cells favoring the induc- tion of human Cd4+Cd25+ foxp3+ t regulatory cells / M. brenk, M. scheler, s. Koch et al. // J. immunol.— 2009.— vol. 183, № 1.— Р. 145–154. the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway is essential 35. for human plasmacytoid dendritic cell-induced adaptive t regulatory cell generation / W. Chen, X. liang, a. J. peterson et al. // J. immunol.— 2008.— vol. 181, № 8.— Р. 5396–5404. Modulation of tryptophan catabolism by human leu-36. kemic cells results in the conversion of Cd25– into Cd25+ t regulatory cells // a. Curti, s. pandolfi, b. valzasina // blood.— 2007.— vol. 109, № 7.— Р. 2871–2877. Puccetti P., Grohmann U. 37. ido and regulatory t cells: a role for reverse signalling and non-canonical nf- kappab activation // nat. rev. immunol.— 2007.— vol. 7, № 10.— Р. 817–823. reduced Cytotoxic function of Effector Cd838. + t Cells is responsible for indoleamine 2,3-dioxygenase- dependent immune suppression / h. liu , l. liu, K. liu et al. // J. immunol.— 2009.— vol. 183, № 2.— Р. 1022–1031. ido inhibits t-cell function through suppressing vav1 39. expression and activation / r. li , f. Wei , J .yu et al. // Cancer biol. ther.— 2009.— vol. 8, № 14.— Р. 1402–1408. indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor 40. cell evasion of t cell-mediated rejection / M. friberg, r. Jennings, M. alsarraj et al. // int. J. Cancer.— 2002.— vol. 101, № 2.— Р. 151–155. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism 41. based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-di- oxygenase / C. uyttenhove, l. pilotte, i. thate et al. // nat. Med.— 2003.— vol. 9, № 10.— Р. 1269–1274. inhibition of ido in dendritic cells by stereoisomers 42. of 1-methyl-tryptophan correlates with anti-tumor re- sponses / d. y. hou, a. J. Muller, M. d. sharma et al. // Cancer res.— 2007.— vol. 67, № 2.— p. 792–801. Muller A. J., Malachowski W. P., Prendergast G. C. 43. indoleamine 2,3-dioxygenase in cancer: targeting pathological immune tolerance with small-molecule inhibitors // Expert. opin. ther. targets.— 2005.— vol. 9, № 4.— p. 831–849. indoleamine 2,3-dioxygenase is the anticancer target for 44. a novel series of potent naphthoquinone-based inhibi- tors / s. Kumar, W. p. Malachowski, J. b. duhadaway 110 ТеОРеТичеСКие АСПеКТы КЛиНичеСКОй МедиЦиНы et al. // J. Med. Chem.— 2008.— vol. 51, № 6.— Р. 1706–1718. reinstalling antitumor immunity by inhibiting tumor-45. derived immunosuppressive molecule ido through rna interference / X. zheng, J. Koropatnick, M. li et al. // J. immunol.— 2006.— vol. 177, № 8.— Р. 5639–5646. a novel cancer therapy by skin delivery of indolea-46. mine 2,3-dioxygenase sirna / M. C. yen, C. C. lin, y. l. Chen et al. // Clin. Cancer res.— 2009.— vol. 15, № 2.— Р. 641–649. the immune tolerance of cancer is mediated by ido 47. that is inhibited by CoX-2 inhibitors through regulatory t cells / s. y. lee, h. K. Choi, K. J. lee et al. // J. immunother.— 2009.— vol. 32, № 1.— Р. 22–28. a key in vivo antitumor mechanism of action of natural 48. product-based brassinins is inhibition of indoleam- ine 2,3-dioxygenase / t. banerjee, J. b. duhadaway, p. gaspari et al. // oncogene.— 2008.— vol. 27, № 20.— Р. 2851–2857. Curcumin inhibiting the expression of indoleamine 49. 2,3-dioxygenase induced by ifn-gamma in cancer cells / K. s. zhang , g. C. li , y. W. he et al. // zhong yao Cai.— 2008.— vol. 31, № 8.— Р. 1207–1211. Curcumin suppresses the induction of indoleamine 50. 2,3-dioxygenase by blocking the Janus-activated kinase-protein kinase Cδ-stat1 signaling pathway in interferon-gamma-stimulated murine dendritic cells / y. i. Jeong, s. W. Kim, i. d. Jung // J. biol. Chem.— 2009.— vol. 284, № 6.— Р. 3700–3708. Enhancement of dendritic cell-tumor fusion vaccine 51. potency by indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase inhibitor, 1-Mt / X. ou, s. Cai, p. liu et al. // J. Cancer res. Clin. oncol.— 2008.— vol. 134, № 5.— Р. 525–533. індолаМін-2,3-диоксигеназа — нова Мішень ПротиПухлинної іМунотераПії І. А. гРОМАКОВА, П. П. СОРОчАН, Н. е. ПРОХАч, І. М. ПОНОМАРьОВ, О. В. СЛОбОдяНЮК узагальнено дані про експресію індоламін-2,3-диоксигенази (ідо) у пухлинних сайтах, описано імуносупресорні властивості ферменту, а також розглянуто протипухлинні підходи, що включають використання інгібіторів ідо. Ключові слова: індоламін-2,3-диоксигеназа, імунна толерантність, протипухлинна імунотерапія. indolamin-2,3-dioxygenase, a new TargeT of anTiTumor immunoTherapy i. a. groMaKova, p. p. soroChan, n. E. proKhaCh, i. n. ponoMariov, o. v. slobodianiuK The data about indolamin-2, 3-dioxygenase (ido) expression in tumor sites are generalized. immune- suppression properties of the enzyme are described; antitumor approaches including the use of ido inhibitors are featured. Key words: indolamin-2,3-dioxygenase, immune tolerance, antitumor immune therapy. Поступила 15.12.2009

Индоламин-2,3-диоксигеназа - новая мишень противоопухолевой иммунотерапии

Institution

Similar Items