Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника
Изучены наличие метилирования гена GST и содержание фактора некроза опухолей ФНО-α в сыворотке крови, а также морфологические свойства опухолей у больных раком яичников (РЯ) I–IV (Т1С–3СN0–1М0–1) стадий. Установлено, что у больных с умеренно дифференцированными формами РЯ по количественным показател...
Saved in:
| Published in: | Международный медицинский журнал |
|---|---|
| Date: | 2011 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2011
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30655 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника / С.М. Карташов, М.Н. Гагуа // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 48-51. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860251827528794112 |
|---|---|
| author | Карташов, С.М. Гагуа, М.Н. |
| author_facet | Карташов, С.М. Гагуа, М.Н. |
| citation_txt | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника / С.М. Карташов, М.Н. Гагуа // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 48-51. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Международный медицинский журнал |
| description | Изучены наличие метилирования гена GST и содержание фактора некроза опухолей ФНО-α в сыворотке крови, а также морфологические свойства опухолей у больных раком яичников (РЯ) I–IV (Т1С–3СN0–1М0–1) стадий. Установлено, что у больных с умеренно дифференцированными формами РЯ по количественным показателям пролиферативной активности новообразования можно прогнозировать длительность ремиссии. Метилирование гена GST достоверно чаще диагностируется у больных РЯ с худшим прогнозом течения заболевания.
Вивчено наявність метилування гену GST та вміст фактора некрозу пухлин ФНП-α у сироватці крові, а також морфологічні властивості пухлин у хворих на рак яєчників (РЯ) I–IV (Т1С–3СN0–1М0–1) стадії. Встановлено, що у хворих з помірно диференційованими формами РЯ за кількісними показниками проліферативної активності новоутворення можна прогнозувати тривалість ремісії. Метилування гену GST достовірно частіше діагностується у хворих РЯ з гіршим прогнозом перебігу захворювання.
The presence of GST gene methylation and amount of tumor necrosis factor-α in the blood serum as well as morphological properties of tumors in patients with stage I–IV ovarian cancer (T1C–3CN0–1M 0–1) were investigated. It was determined that in patients with moderately differentiated qualitative parameters of the tumor, proliferative activity can be used to predict the remission duration. GST gene methylation is more frequently diagnosed in patients with ovarian cancer with worse prognosis of the disease course.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:44:18Z |
| format | Article |
| fulltext |
48
Международный Медицинский журнал, 2011, № 2
© С. М. Карташов, М. Н. ГаГуа, 2011.
уДК 618.14-006-036:575.113
ИзученИе влИянИя метИлИрованИя гена GST
на прогноз теченИя рака яИчнИка
Проф. с. М. карташов, М. н. ГаГуа
Харьковская медицинская академия последипломного образования
Изучены наличие метилирования гена GST и содержание фактора некроза опухолей Фно-α в сы-
воротке крови, а также морфологические свойства опухолей у больных раком яичников (ря) I–IV
(т1С–3СN0–1м0–1) стадий. установлено, что у больных с умеренно дифференцированными фор-
мами ря по количественным показателям пролиферативной активности новообразования можно
прогнозировать длительность ремиссии. метилирование гена GST достоверно чаще диагностируется
у больных ря с худшим прогнозом течения заболевания.
Ключевые слова: рак яичников, ген GST, метилирование, морфология.
в начале третьего тысячелетия рак яичников
(рЯ) остается одним из самых тяжелых онкологи-
ческих заболеваний. Занимая по частоте встреча-
емости третье место среди онкогинекологической
патологии, рЯ является одной из ведущих причин
смертности у онкогинекологических больных [1].
По данным Международного агентства по изуче-
нию рака, ежегодно в мире регистрируется око-
ло 166 000 новых случаев рака яичников и около
101 000 женщин погибают от прогрессирования
заболевания. Это обусловливает неиссякаемый
интерес отечественных и зарубежных исследо-
вателей к проблеме онкогенеза рЯ [2]. среди
множества причин, влияющих на возникновение
и течение рЯ немаловажную роль играют гене-
тические факторы [3]. установлено, что при рЯ
накапливаются генетические повреждения, кото-
рые лежат в основе канцерогенеза. Причем часто
встречаются обратимые трансформации активно-
сти генов, не связанные с нарушением структуры
днк, но приводящие к изменению их функции
(эпигенетические). к таким изменениям относит-
ся и метилирование гена GST [4]. Метилирование
днк препятствует взаимодействию регуляторных
белков с промотором, а также способствует при-
влечению к району промотора белков, подавляю-
щих транскрипции.
корректный системный подход для повы-
шения эффективности лечения больных рЯ воз-
можен только при дальнейшем исследовании
многих факторов, задействованных в патогенезе
заболевания [5]. Поэтому перспективным пред-
ставляется изучение генетических факторов
в сочетании с дифференцировкой опухоли, ее
пролиферативной особенностью, показателями
апоптоза, уровнем цитокинов в крови, в частности
фактора некроза опухолей-α (Фно-α) [6]. ис-
следование гена GST при рЯ актуально еще и с
той точки зрения, что данный ген играет важную
роль в метаболизме и эффективности цитостати-
ков, активно участвующих в лечении карцином
яичников [7–9].
цель исследования — изучить связь между
метилированием гена GST, морфологическими
свойствами опухолей и длительностью ремиссии
больных рЯ.
обследовано 184 больных рЯ I–IV (т1с–
3сN0–1М0–1) стадий в возрасте от 32 до 79 лет;
средний возраст — 56,8±2,2 года. Больные были
разделены на две группы: 1-ю группу составила
81 больная (44 %) с ремиссией заболевания более
24 мес; 2-ю — 103 больных (56 %) с ранними ре-
цидивами. исследуемые показатели анализирова-
лись с учетом степени дифференцировки опухоли.
Было проведено комбинированное лечение.
Хирургическое лечение больных заключалось
в экстирпации (179 больных — 96,3 %) или ам-
путации матки (5 больных — 2,7 %) с придатками
и резекцией (15 больных — 8,2 %) или экстир-
пацией (169 больных — 91,8 %) большого саль-
ника. объем операции определялся в каждом
конкретном случае общим состоянием больной
и распространенностью процесса. всем больным
назначали полихимиотерапии на основе препара-
тов платины по схеме сар (цисплатин + цикло-
фосфамид + доксорубицин — 26 больных), ср
(цисплатин + циклофосфамид — 120 больных)
и тр (паклитаксел + цисплатин — 38 больных).
во всех случаях для верификации диагноза
операционный материал подвергали морфологи-
ческому исследованию. согласно классической
гистологической методике обработки тканей при-
меняли фиксацию в 10 %-ном растворе формалина
и парафиновую проводку. Гистологические срезы
толщиной 5–6 мкм окрашивали гематоксилином
и эозином, а также использовали метод Ван Гизон.
Под микроскопом определяли тип опухоли, гисто-
логическую структуру, степень дифференциров-
ки, подсчитывали митотический индекс и коли-
чество патологических митозов по и. а. алову.
с использованием флуоресцентного микроскопа
подсчитывалось количество клеток с характерной
для апоптоза морфологией. результат выражался
в процентном соотношении клеток, т. е. показатель
49
онколоГиЯ
апоптотического индекса (аи) соответствовал
количеству клеток, находящихся в состоянии
апоптоза из 100 исследованных клеток. Фно-α
определяли иммуноферментным методом в сы-
воротке крови.
у всех больных методом полимеразноцеп-
ной реакции было изучено наличие метилиро-
вания гена GST в сыворотке крови. После вы-
деления днк из сыворотки крови определяли
метилирование промоторной области гена, для
чего днк обрабатывали метилчувствительными
рестриктазами. Поиск сайтов рестрикции осу-
ществлялся с помощью программы « WIN-SUN».
исследования проводили в лаборатории «виро-
ла» ХМаПо.
анализ данных показал, что высокодифферен-
цированные (вд) формы рЯ имеют относительно
невысокую митотическую активность опухолевых
клеток (1,32 ‰). количество патологических ми-
тозов составляет почти ¼ часть (24,7 %) от всех
митозов. При микроскопическом исследовании
выявлено, что сами клетки и их ядра не отлича-
ются значительным полиморфизмом, многие ядра
имеют относительно четкие контуры, часть ядер
расположена эксцентрично, при этом наблюдается
достаточно высокий аи (1,32 %).
При сопоставлении показателей длительности
ремиссии (таблица), характеризующих пролифе-
ративные свойства вд опухолей, выявлена четкая
тенденция к увеличению митотического индекса
до 1,47 ‰ (с 1,20 ‰) и возрастанию количества
патологических митозов до 27,7 % (с 19,7 %) у боль-
ных рЯ с меньшей ремиссией. По мере уменьше-
ния длительности ремиссии и увеличения про-
лиферативной активности опухолей отмечалось
снижение аи в опухоли и содержания Фно-α
в крови. Метилирование гена GST чаще (р > 0,05)
встречалось у больных с меньшей длительностью
ремиссии (27,3 % в сравнении с 15,6 %).
Пролиферативная активность умеренно диф-
ференцированных (уд) опухолей по показателям
митотического индекса (3,14 ‰, р < 0,01) и коли-
чества патологических митозов (39,7 %, р < 0,01)
достоверно возросла в сравнении с высоко диф-
ференцированными (вд) новообразованиями. При
увеличении степени злокачественности опухоле-
вые клетки становятся более полиморфными, часто
с крупными гиперхромными ядрами и ядрышками
неправильной формы, иногда выявляются уродли-
вые гигантские многоядерные опухолевые клетки.
в уд опухолях аи и содержание Фно-α
в крови имели лишь слабо выраженную тенденцию
к снижению при уменьшении у больных рЯ дли-
тельности ремиссии. При сравнении показателей,
характеризующих пролиферативные свойства уд
опухолей, с длительностью ремиссии отмечен до-
стоверный рост митотического индекса (р < 0,01)
и количества патологических митозов (р < 0,05)
у больных рЯ с меньшей ремиссией. у больных
с уд опухолями, имеющими разный прогноз те-
чения заболевания, частота эпигенетических нару-
шений гена GST имела достоверную корреляцию:
метилирование исследуемого гена чаще встреча-
лось у больных рЯ с меньшей длительностью ре-
миссии (17,8 % в сравнении с 43,4 %, р < 0,005).
в опухолях, имеющих низкую степень диф-
ференцировки (нд), нами отмечено еще большее
возрастание величины митотического индекса
(р < 0,01 по сравнению с его величиной при вд
и уд опухолях). Повышается количество патоло-
гических митозов в сравнении с их уровнем при
вд (р < 0,05) и уд (р < 0,01) опухолями. При
этом аи в опухоли и содержание Фно-α в кро-
ви достоверно ниже в сравнении с показателями
продолжительность ремиссии у больных ря I–IV стадий
в зависимости от степени дифференцировки опухоли
Группа
обследован-
ных больных
Показатель
Степень дифференцировки опухоли
ВД, n = 54 УД, n = 74 НД, n = 56
1-я, n = 81 Апоптозный индекс, % 1,41±0,17 1,21±0,12 1,11±0,18
Фактор некроза опухоли, пкг/мл 21,3±2,26 22,9±2,40 24,8±3,01
Митотический индекс, ‰ 1,20±0,21 2,39±0,23 5,17±0,89**2,3
Патологические митозы, % 19,7±3,09 34,7±3,16**2 42,3±6,44**3
Частота метилирования гена
GST, абс. ч./%
5/15,6±6,5
n = 32
5/17,8±7,3
n = 28
5/23,8±9,2
n = 21
2-я, n = 103 Апоптозный индекс, % 1,29±0,17 1,09±0,11 1,06±0,09
Фактор некроза опухоли, пкг/мл 16,5±2,91 22,1±2,19*2 25,4±2,18*2
Митотический индекс, ‰ 1,47±0,24 3,75±0,33**1,2 5,29±0,48**2,3
Патологические митозы, % 27,7±5,47 43,4±4,47*1**2 52,6±4,77**2
Ч астота метилирования гена
GST, абс. ч./%
6/27,3±9,5
n = 22
20/43,4±7,3*1
n = 46
18/51,4±8,4*1
n = 35
П р и м е ч а н и е. * р < 0,05; ** р < 0,01 — достоверные изменения между группами; 1 — сравнение с 1-й группой;
2 — сравнение с вд степенью; 3 — сравнение с уд степенью.
50
онколоГиЯ
больных, имеющих опухоли с высокой степенью
дифференцировки. нд опухоли отличаются резко
выраженным клеточным и ядерным полиморфиз-
мом, гетерохромией и высокой пролиферативной
активностью, малым количеством или почти пол-
ным отсутствием стромы и сосудов. Происходит
увеличение абсолютных и относительных разме-
ров клеток и ядер, появляются обилие митозов
(5,37 ‰) и их патологические формы (50,7 %) —
многополюсные митозы, межхромосомные мосты,
рассеивание хромосом, к-митозы.
При сопоставлении количественных показа-
телей пролиферативной активности нд опухолей
с длительностью ремиссии достоверных различий
не отмечено. в частности, митотическоий индекс
был лишь слабо выражен, а количество патологи-
ческих митозов имело четкую тенденцию к уве-
личению у больных рЯ с меньшей длительностью
ремиссии. к особенностям их динамики следует
отнести и тот факт, что аи и содержание Фно-α
в крови практически не отличались у больных рЯ,
имеющих разную длительность ремиссии. При
этом следует отметить, что больные с нд форма-
ми рЯ как в группе с большей, так и с меньшей
длительностью ремиссии имели аналогичные от-
личия по исследуемым показателям от больных
с вд и уд формами. у больных с нд новообра-
зованиями нами отмечена следующая зависимость
от прогноза течения заболевания: количество эпи-
генетических нарушений гена GST достоверно
больше у больных рЯ с меньшей длительностью
ремиссии (51,4 % в сравнении с 23 %, р < 0,05).
таким образом, проведенные нами исследо-
вания показали, что злокачественные эпители-
альные опухоли яичников с разной степенью
дифференцировки имели достоверные отличия
по исследуемым морфологическим показателям
пролиферативной активности опухолей. однако
эта зависимость характерна для большинства со-
лидных новообразований. к специфическим осо-
бенностям следует отнести слабую корреляцию
между аи и степенью дифференцировки опухоли.
также нами не отмечено существенных отличий
у больных с разной степенью дифференцировки
новообразований и по уровню Фно-α в крови.
а частота эпигенетических изменений гена GST
хотя и зависела от дифференцировки опухоли, но
только в виде тенденции (в связи с отсутствием
статистически достоверных различий). анализ ко-
личественных показателей пролиферативной ак-
тивности новообразований яичника в зависимости
от длительности ремиссии свидетельствовал о том,
что о достоверной зависимости исследуемых по-
казателей можно говорить только у больных с уд
новообразованиями. в то же время он показал,
что метилирование гена является для больных
рЯ независимым и достоверным отрицательным
прогностическим фактором, так как худшие ре-
зультаты лечения отмечены у больных, имеющих
эпигенетические нарушения данного гена. следует
отметить, что такая зависимость нами отмечена
при всех степенях дифференцировки новообразо-
ваний. результаты исследования метилирования
промоторных районов генов GST свидетельствуют
о значительной роли эпигенетических факторов
в регуляции функции этих генов в канцерогенезе
рЯ. выявленные в ходе исследования данные по-
казали, что больные с гиперметилированием гена
GST имеют достоверно меньшую длительность
ремиссии, что, следовательно, может использо-
ваться в качестве маркера в комплексной оценке
прогноза течения рЯ.
на основании исследований можно сделать
следующие выводы. рЯ имеет достоверные мор-
фологические отличия в зависимости от степени
дифференцировки новообразования по количеству
патологических митозов, митотическому индексу,
но слабо коррелирует с апоптотическим индексом.
Пролиферативная активность опухолей высокой
и низкой степени дифференцировки не имеет
достоверного различия у больных рЯ, по ее ко-
личественным показателям прогнозировать дли-
тельность ремиссии возможно только у больных
с умеренно дифференцированными формами рЯ.
содержании Фно-α в крови не может ис-
пользоваться в качестве критерия прогноза те-
чения заболевания в отличие от метилирования
гена GST, которое достоверно чаще диагностиру-
ется у больных рЯ с худшим прогнозом течения
заболевания.
л и т е р а т у р а
1. Орлова Р. В. современное стандартное лечение
больных раком яичников // Практ. онкология.—
2000.— № 4.— с. 42–44.
2. Урманчеева А. Ф., Мешкова И. Е. вопросы эпиде-
миологии и диагностики рака яичников // Практ.
онкология.— 2000.— № 4.— с. 7–13.
3. Абелев Г. И., Конкин Б. П. Мишени действия онкоге-
нов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию
базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Био-
химия.— 2000.— т. 65, № 1.— с. 3–5.
4. Залетаев Д. В., Немцова М. В., Бочков Н. П. Мети-
лирование днк как этиологический фактор канце-
рогенеза // вестн. раМн.— 2002.— № 4.— с. 6–11.
5. Молекулярная генетика опухолей человека /
е. н. имянитов, в. П. калиновский, П. Г. князев
и соавт. // вопр. онкологии.— 1998.— т. 43, № 1.—
с. 95–101.
6. Бутенко З. А. Гены и опухолевый рост // лікування
і діагностика.— 1999.— № 1.— с. 6–8.
7. Coughlin S. S., Hall I. J. Glutathione S-transferase
polymorphisms and risk of ovarian cancer: A huge
review // Genetics in Medicine.— 2002.— Vol. 4,
№ 4.— P. 250–257.
8. Polymorphisms at the glutathione S-transferase
GSTM1, GSTT1 and GSTP1 loci: risk of ovarian
cancer by histological subtype / A. Spurdle, P. Webb,
51
онколоГиЯ
D. Purdie et. al. // Carcinogenesis.— 2001.— Vol. 22,
№ 1.— P. 67–72.
9. Promoter Hypermethylation Profile of Ovarian Epi-
thelial Neoplasms / P. B. Makarla, M. H. Saboorian,
R. Ashfaq et al. // Clin. Cancer Research.— 2005.—
Vol. 11, № 15.— р. 5365–5369.
вИвчення вплИву метИлування гену GST
на прогноз перебігу раку яєчнИка
с. М. карташов, М. н. ГаГуа
вивчено наявність метилування гену GST та вміст фактора некрозу пухлин Фнп-α у сироватці крові,
а також морфологічні властивості пухлин у хворих на рак яєчників (ря) I–IV (т1С–3СN0–1м0–1)
стадії. встановлено, що у хворих з помірно диференційованими формами ря за кількісними по-
казниками проліферативної активності новоутворення можна прогнозувати тривалість ремісії.
метилування гену GST достовірно частіше діагностується у хворих ря з гіршим прогнозом пере-
бігу захворювання.
Ключові слова: рак яєчників, ген GST, метелування, морфологія.
INVeSTIGaTIoN of INflueNce of GST GeNe meThylaTIoN
oN The proGNoSIS of oVarIaN caNcer courSe
S. M. KARTASHOV, M. N. GAGUA
The presence of GST gene methylation and amount of tumor necrosis factor-α in the blood serum as
well as morphological properties of tumors in patients with stage I–IV ovarian cancer (T1c–3cN0–1m
0–1) were investigated. It was determined that in patients with moderately differentiated qualitative
parameters of the tumor, proliferative activity can be used to predict the remission duration. GST gene
methylation is more frequently diagnosed in patients with ovarian cancer with worse prognosis of the
disease course.
Key words: ovarian cancer, GST gene, methylation, morphology.
Поступила 20.01.2011
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-30655 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | XXXX-0090 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:44:18Z |
| publishDate | 2011 |
| publisher | Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Карташов, С.М. Гагуа, М.Н. 2012-02-11T11:27:17Z 2012-02-11T11:27:17Z 2011 Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника / С.М. Карташов, М.Н. Гагуа // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 48-51. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. XXXX-0090 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30655 618.14-006-036:575.113 Изучены наличие метилирования гена GST и содержание фактора некроза опухолей ФНО-α в сыворотке крови, а также морфологические свойства опухолей у больных раком яичников (РЯ) I–IV (Т1С–3СN0–1М0–1) стадий. Установлено, что у больных с умеренно дифференцированными формами РЯ по количественным показателям пролиферативной активности новообразования можно прогнозировать длительность ремиссии. Метилирование гена GST достоверно чаще диагностируется у больных РЯ с худшим прогнозом течения заболевания. Вивчено наявність метилування гену GST та вміст фактора некрозу пухлин ФНП-α у сироватці крові, а також морфологічні властивості пухлин у хворих на рак яєчників (РЯ) I–IV (Т1С–3СN0–1М0–1) стадії. Встановлено, що у хворих з помірно диференційованими формами РЯ за кількісними показниками проліферативної активності новоутворення можна прогнозувати тривалість ремісії. Метилування гену GST достовірно частіше діагностується у хворих РЯ з гіршим прогнозом перебігу захворювання. The presence of GST gene methylation and amount of tumor necrosis factor-α in the blood serum as well as morphological properties of tumors in patients with stage I–IV ovarian cancer (T1C–3CN0–1M 0–1) were investigated. It was determined that in patients with moderately differentiated qualitative parameters of the tumor, proliferative activity can be used to predict the remission duration. GST gene methylation is more frequently diagnosed in patients with ovarian cancer with worse prognosis of the disease course. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Онкология Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника Вивчення впливу метилування гену GST на прогноз перебігу раку яєчника Investigation of influence of GST gene methylation on the prognosis of ovarian cancer course Article published earlier |
| spellingShingle | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника Карташов, С.М. Гагуа, М.Н. Онкология |
| title | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника |
| title_alt | Вивчення впливу метилування гену GST на прогноз перебігу раку яєчника Investigation of influence of GST gene methylation on the prognosis of ovarian cancer course |
| title_full | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника |
| title_fullStr | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника |
| title_full_unstemmed | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника |
| title_short | Изучение влияния метилирования гена GST на прогноз течения рака яичника |
| title_sort | изучение влияния метилирования гена gst на прогноз течения рака яичника |
| topic | Онкология |
| topic_facet | Онкология |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/30655 |
| work_keys_str_mv | AT kartašovsm izučenievliâniâmetilirovaniâgenagstnaprognoztečeniârakaâičnika AT gaguamn izučenievliâniâmetilirovaniâgenagstnaprognoztečeniârakaâičnika AT kartašovsm vivčennâvplivumetiluvannâgenugstnaprognozperebígurakuâêčnika AT gaguamn vivčennâvplivumetiluvannâgenugstnaprognozperebígurakuâêčnika AT kartašovsm investigationofinfluenceofgstgenemethylationontheprognosisofovariancancercourse AT gaguamn investigationofinfluenceofgstgenemethylationontheprognosisofovariancancercourse |