Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей
В обзоре представлены современные взляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости (ЛУ) опухолевых клеток. Показано, что развитие ЛУ связано с изменением транспорта противоопухолевых препаратов через плазматическую мембрану, что приводит к уменьшению накопления цитостатиков в клетках, а т...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2000 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2000
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/32780 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей / В.Ф. Чехун, Ю.В. Шишова // Онкологія. — 2000. — Т. 2, № 1-2. — С. 11-15. — Бібліогр.: 44 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859660483199500288 |
|---|---|
| author | Чехун, В.Ф. Шишова, Ю.В. |
| author_facet | Чехун, В.Ф. Шишова, Ю.В. |
| citation_txt | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей / В.Ф. Чехун, Ю.В. Шишова // Онкологія. — 2000. — Т. 2, № 1-2. — С. 11-15. — Бібліогр.: 44 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | В обзоре представлены современные взляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости (ЛУ) опухолевых клеток. Показано, что развитие ЛУ связано с изменением транспорта противоопухолевых препаратов через плазматическую мембрану, что приводит к уменьшению накопления цитостатиков в клетках, а также с повышением активности детоксицирующих систем глутатиона, металлотионеина и репарации ДНК; изменением уровня экспрессии некоторых ферментов и компонентов системы сигнальной трансдукции.
The modern views on the mechanisms of the formation of drug resistance in tumor cells have been presented. Drug resistance has been shown to be associated with the alteration of anticancer drug transport through cell membrane resulting in decreasing intracellular drug accumulation as well as with enhancement of glutathione and metallothionein activity, activation of DNA damage repair, and changes in the expression of several oncogenes.
|
| first_indexed | 2025-11-30T09:49:49Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 2 � ¹ 1�2 � 2000 11
Î Á Ç Î Ð
ÑÎÂÐÅÌÅÍÍÛÅ ÂÇÃËßÄÛ
ÍÀ ÌÅÕÀÍÈÇÌÛ ÔÎÐÌÈÐÎÂÀÍÈß
ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÎÉ ÓÑÒÎÉ×ÈÂÎÑÒÈ
ÎÏÓÕÎËÅÉ
Ðåçþìå. Â îáçîðå ïðåäñòàâëåíû ñîâðåìåííûå âçëÿäû íà ìåõàíèçìû ôîð-
ìèðîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè (ËÓ) îïóõîëåâûõ êëåòîê. Ïî-
êàçàíî, ÷òî ðàçâèòèå ËÓ ñâÿçàíî ñ èçìåíåíèåì òðàíñïîðòà ïðîòèâî-
îïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ ÷åðåç ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, ÷òî ïðèâî-
äèò ê óìåíüøåíèþ íàêîïëåíèÿ öèòîñòàòèêîâ â êëåòêàõ, à òàêæå ñ
ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè äåòîêñèöèðóþùèõ ñèñòåì ãëóòàòèîíà, ìå-
òàëëîòèîíåèíà è ðåïàðàöèè ÄÍÊ; èçìåíåíèåì óðîâíÿ ýêñïðåññèè íåêî-
òîðûõ ôåðìåíòîâ è êîìïîíåíòîâ ñèñòåìû ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè.
Ñîâðåìåííûé óðîâåíü çíàíèé î ìåõàíèçìàõ
äåéñòâèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ è èõ ìî-
ëåêóëÿðíûõ ìèøåíÿõ ñâèäåòåëüñòâóåò î ñëîæíîñ-
òè è ìíîãîãðàííîñòè ïðîáëåìû ëåêàðñòâåííîé óñ-
òîé÷èâîñòè (ËÓ) îïóõîëåé. Ñîãëàñíî äàííûì ýêñ-
ïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ËÓ
îïóõîëåé ìîæåò ôîðìèðîâàòüñÿ ïî îòíîøåíèþ êàê
ê îòäåëüíûì öèòîñòàòèêàì, òàê è ê íåñêîëüêèì
ïðîòèâîîïóõîëåâûì ïðåïàðàòàì. Ôåíîìåí ËÓ ÿâ-
ëÿåòñÿ ìóëüòèôàêòîðíûì. Åãî îñíîâíûå ñîñòàâëÿ-
þùèå: 1) èçìåíåíèå òðàíñïîðòà ïðåïàðàòà ÷åðåç
ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, ïðèâîäÿùåå ê óìåíü-
øåíèþ íàêîïëåíèÿ öèòîñòàòèêà â êëåòêå; 2) ïî-
âûøåííàÿ àêòèâíîñòü äåòîêñèöèðóþùèõ ñèñòåì
ãëóòàòèîíà (ÃÒ) è ìåòàëëîòèîíåèíà (ÌÒ); 3) óñè-
ëåííàÿ ðåïàðàöèÿ ÄÍÊ; 4) íàðóøåíèå óðîâíÿ ýêñ-
ïðåññèè òèìèäèëàò-ñèíòåòàçíûõ ôåðìåíòîâ; 5) èç-
ìåíåíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè îíêîãåíîâ; 6) ïîâðåæ-
äåíèå ñèñòåìû ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè.
ÒÐÀÍÑÏÎÐÒÍÛÅ ÑÈÑÒÅÌÛ È ÈÕ ÐÎËÜ Â ËÓ
Ïåðâûì ýòàïîì íà ïóòè ðåàëèçàöèè öèòîòîê-
ñè÷åñêîãî ýôôåêòà ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ
ÿâëÿåòñÿ èõ âçàèìîäåéñòâèå ñ ïëàçìàòè÷åñêîé ìåì-
áðàíîé îïóõîëåâîé êëåòêè. Èçìåíåíèå ñòðîåíèÿ
ìåìáðàíû, à òàêæå ïðÿìîãî è îáðàòíîãî òðàíñïîðòà
÷åðåç íåå ÿâëÿþòñÿ îäíèìè èç ñîñòàâëÿþùèõ ËÓ
îïóõîëåé [1]. Ïîêàçàíî, ÷òî â óñòîé÷èâûõ ê äåé-
ñòâèþ öèòîñòàòèêîâ îïóõîëåâûõ êëåòêàõ ïðîèñõî-
äÿò èçìåíåíèÿ â ñîñòàâå ëèïèäíîãî è áåëêîâîãî
êîìïîíåíòîâ ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû [2].  ïî-
âåðõíîñòíîé ìåìáðàíå ðåçèñòåíòíûõ êëåòîê îòìå-
÷àåòñÿ ïîâûøåíèå óðîâíÿ õîëåñòåðîëà, ãëèêîñôèí-
ãîëèïèäîâ, ñôèíãîìèåëèíà è ôîñôîëèïàçû D,
êîòîðûìè áîãàòû òàê íàçûâàåìûå ìåìáðàííûå
ÿìêè. Îòìå÷åíî, ÷òî â ìåìáðàíàõ óñòîé÷èâûõ êëå-
òîê òàêèõ ÿìîê çíà÷èòåëüíî áîëüøå, ÷åì â ìåìá-
ðàíàõ ÷óâñòâèòåëüíûõ êëåòîê [3]. Òàêèå èçìåíåíèÿ
â ñîñòàâå ëèïèäíîãî ìàòðèêñà îáóñëîâëèâàþò íà-
ðóøåíèÿ è â ñòðóêòóðå áåëêîâîãî êîìïîíåíòà ïëàç-
ìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû. Òàê, ÷àñòî íà ïîâåðõíîñòè
óñòîé÷èâûõ ê õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîìó âîçäåé-
ñòâèþ îïóõîëåâûõ êëåòîê íàáëþäàåòñÿ ãèïåð-
ýêñïðåññèÿ ÀÒÔ-çàâèñèìûõ òðàíñïîðòíûõ áåëêîâ,
êîòîðûå ó÷àñòâóþò â âûâåäåíèè öèòîñòàòèêîâ èç
êëåòêè [4]. ËÓ âñëåäñòâèå ãèïåðýêñïðåññèåè äàí-
íûõ áåëêîâ, íàçûâàåòñÿ ìíîæåñòâåííîé ëåêàð-
ñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ (multidrug resistance �
MDR), ïîñêîëüêó åå ðàçâèòèå ê îäíîìó ïðåïàðàòó
ïðèðîäíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ (íàïðèìåð, àëêàëîè-
äàì áàðâèíêà, àíòðàöèêëèíàì, òàêñàíàì è äð.)
îáóñëîâëèâàåò ðàçâèòèå ïåðåêðåñòíîé óñòîé÷èâî-
ñòè îïóõîëåâûõ êëåòîê ê ðÿäó äðóãèõ ïðîòèâîîïó-
õîëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Ôåíîìåí ìíîæåñòâåííîé ËÓ
ñòàëè îñîáåííî èíòåíñèâíî èçó÷àòü ïîñëå âûÿâ-
ëåíèÿ ãåíà MDR1, ïðîäóêòîì êîòîðîãî ÿâëÿåòñÿ
òðàíñìåìáðàííûé Ð-ãëèêîïðîòåèä (P-gp) ñ ìîëå-
êóëÿðíîé ìàññîé 170 êÄ [4]. P-gp èñïîëüçóåò ýíåð-
ãèþ ÀÒÔ äëÿ óäàëåíèÿ èç êëåòêè ÷óæåðîäíûõ ìî-
ëåêóë, â òîì ÷èñëå ãèäðîôîáíûõ ïðîòèâîîïóõîëå-
âûõ ñîåäèíåíèé, êîòîðûå ñâîáîäíî äèôôóíäèðóþò
÷åðåç ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó âíóòðü êëåòêè.
Ïîâûøåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè P-gp ÷àùå âñå-
ãî îòìå÷àåòñÿ â êëåòêàõ îïóõîëåé, êîòîðûå ðàçâèâà-
þòñÿ èç òêàíåé îðãàíîâ, êîíòàêòèðóþùèõ ñ êñåíî-
áèîòèêàìè (æåëóäîê, ïî÷êè, ëåãêèå), è â êîòîðûõ â
íîðìå îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ P-gp. Ýòî,
ïî-âèäèìîìó, è ìîæåò áûòü îäíîé èç ïðè÷èí ôîð-
ìèðîâàíèÿ ïåðâè÷íîé ËÓ è íèçêîé ýôôåêòèâíîñòè
õèìèîòåðàïèè áîëüíûõ ñ îïóõîëåâûì ïðîöåññîì äàí-
íîé ëîêàëèçàöèè. Äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè ñ÷èòàëîñü,
÷òî â ñîñòàâå òðàíñìåìáðàííîãî äîìåíà Ð-gp èìååò-
ñÿ ñïåöèàëüíûé ó÷àñòîê, ñ ïîìîùüþ êîòîðîãî Ð-gp
íåïîñðåäñòâåííî ñâÿçûâàåòñÿ ñ öèòîñòàòèêàìè è
òðàíñïîðòèðóåò èõ â êëåòêó. Îäíàêî â ïîñëåäíèå ãîäû
ìîäåëü P-gp-òðàíñïîðòà ïîëüçóåòñÿ âñå ìåíüøåé ïî-
ïóëÿðíîñòüþ, ïîñêîëüêó ñ åå ïîìîùüþ íåâîçìîæíî
îáúÿñíèòü ìíîãèå áèîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû, êðàéíå
âàæíûå äëÿ êëèíè÷åñêîé îíêîëîãèè. Ïîýòîìó íà ñå-
ãîäíÿ ïåðñïåêòèâíîé ÿâëÿåòñÿ èíàÿ ìîäåëü äåéñòâèÿ
Ð-gp [4, 5], îñíîâíûå ïðèíöèïû êîòîðîé ñîñòîÿò â
òîì, ÷òî èçìåíåíèå ýêñïðåññèè Ð-gp îáóñëîâëèâàåò
Â.Ô. ×åõóí
Þ.Â. Øèøîâà
Èíñòèòóò
ýêñïåðèìåíòàëüíîé
ïàòîëîãèè, îíêîëîãèè è
ðàäèîáèîëîãèè
èì. Ð.Å. Êàâåöêîãî
ÍÀÍ Óêðàèíû
Êëþ÷åâûå ñëîâà:
çëîêà÷åñòâåííûå îïóõîëè,
ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü,
õèìèîòåðàïèÿ, äåòîêñèêàöèÿ,
îíêîãåíû, àïîïòîç.
Î Á Ç Î Ð
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 2 � ¹ 1�2 � 200012
íå ïðÿìîé òðàíñïîðò öèòîñòàòèêîâ, à èçìåíåíèå
òðàíñïîðòà èîíîâ è ïîâðåæäåíèå ïóòåé ïåðåäà÷è
âíóòðèêëåòî÷íûõ ñèãíàëîâ, âàæíûõ äëÿ ðåãóëÿöèè
êëþ÷åâûõ áèîôèçè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ êëåòêè. Èçìå-
íåíèå òàêèõ ïàðàìåòðîâ, êàê ðÍ âíóòðèêëåòî÷íûõ
êîìïàðòìåíòîâ è ìåìáðàííûé ïîòåíöèàë, â äàëüíåé-
øåì îïðåäåëÿåò äèôôóçèþ öèòîñòàòèêîâ ÷åðåç öè-
òîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, à òàêæå ñîñòîÿíèå ñèã-
íàëüíûõ ïóòåé, ñâÿçàííûõ ñ ðåàëèçàöèåé öèòîòîê-
ñè÷åñêîãî ýôôåêòà ïðåïàðàòà.
Íàðÿäó ñ Ð-gp, ìíîæåñòâåííàÿ ËÓ ìîæåò áûòü
îáóñëîâëåíà ãèïåðýêñïðåññèåé íà îïóõîëåâûõ
êëåòêàõ è äðóãèõ ìåìáðàííûõ òðàíñïîðòíûõ áåë-
êîâ èç ñóïåðñåìåéñòâà ÀÂÑ (îò çàãëàâíûõ áóêâ �
ÀÒÐ-binding cassette). Ê íàèáîëåå èçó÷åííûì ÷ëå-
íàì ýòîãî ñåìåéñòâà îòíîñÿò ïðîòåèí ñ ìîëåêó-
ëÿðíîé ìàññîé 190 êÄ, àññîöèèðîâàííûé ñ ìíî-
æåñòâåííîé ËÓ (multidrug resistance associated
protein � MRP) [5]. Åãî ãèïåðýêñïðåññèÿ îáóñëîâ-
ëèâàåò ðàçâèòèå óñòîé÷èâîñòè ê ïðåïàðàòàì ãðóïï
äîêñîðóáèöèíà, âèíêðèñòèíà, ýòîïîçèäà è êîë-
õèöèíà. Ïðèðîäíûìè ñóáñòðàòàìè MRP ÿâëÿþò-
ñÿ ëåéêîòðèåí Ñ4 è ÃÒ. Íåäàâíî ïðîâåäåííûå
èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ïîâûøåííàÿ ýêñïðåñ-
ñèÿ áåëêîâ MRP óâåëè÷èâàåò ÀÒÔ-çàâèñèìûé
òðàíñïîðò ÃÒ-S-êîíúþãàòîâ ñ êñåíîáèîòèêàìè è
öèòîñòàòèêàìè. MRP ýêñïðåññèðóåòñÿ â áîëüøåé
ìåðå íà âíóòðèêëåòî÷íûõ ìåìáðàíàõ è îñóùåñòâ-
ëÿåò êîìïàðòìåíòàëèçàöèþ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ
ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå äàëåå âûâîäÿòñÿ èç êëåòêè
ïóòåì ýêçîöèòîçà [6]. Ïî äàííûì ëèòåðàòóðû,
ïîâûøåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè MRP ìîæåò
èìåòü ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå äëÿ ïàöèåíòîâ ñ
îñòðûì è õðîíè÷åñêèì ëåéêîçîì, à òàêæå ñ íåêî-
òîðûìè ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè. Äîêàçàíî, ÷òî
ýêñïðåññèÿ MRP ÿâëÿåòñÿ íåáëàãîïðèÿòíûì ïðî-
ãíîñòè÷åñêèì ïðèçíàêîì îïóõîëåâîãî ïðîöåññà.
Íåäàâíî áûë îáíàðóæåí åùå îäèí áåëîê, àññî-
öèèðîâàííûé ñ ìíîæåñòâåííîé ËÓ îïóõîëåé ëåãêèõ
(LRP � lung resistance protein), ñ ìîëåêóëÿðíîé ìàñ-
ñîé 110 êÄ [7]. Ïîêàçàíî, ÷òî ýòîò áåëîê èãðàåò âàæ-
íóþ ðîëü â ïîäâèæíîñòè îðãàíåëë â êëåòêå. Êëèíè-
÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì ìîíîêëî-
íàëüíûõ àíòèòåë (ÌÊÀÒ), ñïåöèôè÷íûõ ê ýòîìó
áåëêó, ïîêàçàëè, ÷òî åãî ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ ó
áîëüíûõ ïðè ðàêå ÿè÷íèêà è îñòðîì ìèåëîáëàñòíîì
ëåéêîçå ÿâëÿåòñÿ èíäèêàòîðîì ñëàáîãî îòâåòà íà õè-
ìèîòåðàïèþ, à òàêæå ïëîõîé âûæèâàåìîñòè. Ñëåäó-
åò îòìåòèòü, ÷òî ýêñïðåññèÿ LRP ÷àñòî ïîÿâëÿåòñÿ ó
ïàöèåíòîâ, îïóõîëåâûå êëåòêè êîòîðûõ âíà÷àëå áûëè
P-gp-ïîëîæèòåëüíûìè, à çàòåì, â ñèëó òåõ èëè èíûõ
ïðè÷èí, óòðàòèëè ýêñïðåññèþ Ð-gp. Íàëè÷èå ýòîãî
ôåíîìåíà ìîæíî îáúÿñíèòü, ñ îäíîé ñòîðîíû, êîì-
ïåíñàòîðíîé ýêñïðåññèåé LRP, à ñ äðóãîé � ñåëåê-
öèåé P-gp-îòðèöàòåëüíûõ êëåòîê. Òàêèì îáðàçîì, èç-
ìåíåíèå ñîñòàâà êëåòî÷íûõ ìåìáðàí è ñòåïåíè
àêòèâíîñòè òðàíñïîðòíûõ ñèñòåì, áëàãîäàðÿ êîòî-
ðûì âíóòðèêëåòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ ïðåïàðàòà ïîä-
äåðæèâàåòñÿ íà íèçêîì óðîâíå, ÿâëÿåòñÿ âàæíîé ñî-
ñòàâëÿþùåé â ìåõàíèçìå ôîðìèðîâàíèÿ ËÓ.
ÒÎÏÎÈÇÎÌÅÐÀÇÛ È ÈÕ ÐÎËÜ Â ËÓ
Òîïîèçîìåðàçû � ýòî ôåðìåíòû, êîòîðûå óìåíü-
øàþò íàïðÿæåííîñòü ñïèðàëåé ÄÍÊ è èãðàþò âàæ-
íóþ ðîëü â òðàíñêðèïöèè, ðåïëèêàöèè è ðåêîìáè-
íàöèè. Ýòè ôåðìåíòû âðåìåííî ñîåäèíÿþòñÿ ñ ÄÍÊ
è îáðàçóþò åå îäíî- èëè äâóíèòåâûå ðàçðûâû, ðàñ-
êðó÷èâàþò ñïèðàëü ÄÍÊ è çàòåì ñíîâà åå ñøèâàþò.
 êëåòêàõ ìëåêîïèòàþùèõ ñóùåñòâóþò äâà âèäà òî-
ïîèçîìåðàç. Ôåðìåíòû ² òèïà ñ ìîëåêóëÿðíîé ìàñ-
ñîé 110 êÄ ðàçðåçàþò è ðàñêðó÷èâàþò îäíîöåïî÷å÷-
íóþ íèòü ÄÍÊ. Òîïîèçîìåðàçû ²² òèïà â äâóõ ôîð-
ìàõ ñ ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé 170 è 180 êÄ
ñîîòâåòñòâåííî ñòàáèëèçèðóþò êîìïëåêñ ÄÍÊ �
áåëîê. Ïðåäïîëàãàþò, ÷òî óñòîé÷èâîñòü îïóõîëåâûõ
êëåòîê ê èíãèáèòîðàì òîïîèçîìåðàç ìîæåò áûòü, ñ
îäíîé ñòîðîíû, îáóñëîâëåíà óìåíüøåíèåì ýêñïðåñ-
ñèè è ñíèæåíèåì àêòèâíîñòè ýòèõ ýíçèìîâ, à ñ äðó-
ãîé � ìóòàöèÿìè â ñïåöèôè÷åñêèõ äîìåíàõ òîïîè-
çîìåðàç. Ïðè ýòîì îïðåäåëÿåòñÿ ÷åòêàÿ êîððåëÿöèÿ
ìåæäó óñèëåíèåì ýêñïðåññèè ãåíîâ MDR1 è ñíè-
æåíèåì àêòèâíîñòè òîïîèçîìåðàçû ²² òèïà â îïó-
õîëåâîé òêàíè.
ÂÍÓÒÐÈÊËÅÒÎ×ÍÛÅ ÑÈÑÒÅÌÛ
ÄÅÒÎÊÑÈÊÀÖÈÈ ÃÒ È ÌÒ
 íàñòîÿùåå âðåìÿ äîêàçàíî, ÷òî ñèñòåìû ÃÒ è
ÌÒ êðàéíå âàæíû äëÿ çàùèòû êëåòêè îò ðàçëè÷-
íûõ òîêñè÷íûõ ôàêòîðîâ, âêëþ÷àÿ öèòîñòàòèêè.
ÃÒ, íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûé íåáåëêîâûé òèîë,
ïðèñóòñòâóþùèé â êëåòêàõ ìëåêîïèòàþùèõ, è ñâÿ-
çàííûå ñ åãî ìåòàáîëèçìîì ýíçèìû ÿâëÿþòñÿ âàæ-
íåéøèìè êîìïîíåíòàìè ìåõàíèçìà ôîðìèðîâà-
íèÿ ËÓ êëåòîê ê àëêèëèðóþùèì àãåíòàì, â òîì
÷èñëå ê ñîåäèíåíèÿì ïëàòèíû. Èçìåíåíèÿ óðîâíÿ
ÃÒ è ôåðìåíòîâ åãî ìåòàáîëèçìà ÿâëÿþòñÿ îñíî-
âîé äëÿ ñíèæåíèÿ àêòèâíîñòè öåëîãî ðÿäà öèòî-
ñòàòèêîâ ïóòåì èõ âíóòðèêëåòî÷íîé äåòîêñèêàöèè.
Íàïðèìåð, áîëüøèíñòâî êëåòî÷íûõ ëèíèé,
óñòîé÷èâûõ ê öèñïëàòèíó, îòëè÷àþòñÿ ïîâûøåí-
íûì ñîäåðæàíèåì âíóòðèêëåòî÷íîãî ÃÒ è/èëè
ãèïåðàêòèâíîñòüþ ôåðìåíòà, èíèöèèðóþùåãî
ñèíòåç ãëóòàòèîíà γ-ãëóòàìèëöèñòåèíñèíòåòàçû
(γ-ÃÖÑ) [8�14], õîòÿ îïèñàíû è óñòîé÷èâûå ê äåé-
ñòâèþ öèñïëàòèíà êëåòî÷íûå ëèíèè ñ íîðìàëü-
íûì [15, 16] èëè ñíèæåííûì [17] ñîäåðæàíèåì
ÃÒ. Çàñëóæèâàþò âíèìàíèÿ äàííûå, ïîëó÷åííûå
ïðè èñïîëüçîâàíèè èíãèáèòîðà ñèíòåçà ÃÒ �áó-
òèîíèíñóëüôîêñèìèíà (BSO). Ïîêàçàíî, ÷òî îá-
ðàáîòêà BSO êëåòîê ëèíèé ðàêà æåëóäêà ÷åëîâå-
êà MKN-28 è MKN-45, ðàêà ÿè÷íèêà ÊÊ è ÌÍ,
àäåíîêàðöèíîìû ðîòîâîé ïîëîñòè ÊÂ ñïîñîá-
ñòâîâàëà ïîâûøåíèþ èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê öèñ-
ïëàòèíó [11, 12, 20]. Âìåñòå ñ òåì, èìåþòñÿ äàí-
íûå è îá îòñóòñòâèè ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê äåéñòâèþ
öèñïëàòèíà ðåçèñòåíòíûõ êëåòî÷íûõ ëèíèé ïîñ-
ëå îáðàáîòêè èõ BSO [18, 19].
Äëÿ èçó÷åíèÿ ðîëè ôåðìåíòîâ ìåòàáîëèçìà ÃÒ
â ìåõàíèçìàõ ËÓ áîëüøîå çíà÷åíèå èìåþò ýêñïå-
ðèìåíòû ñ èñïîëüçîâàíèåì êóëüòóð êëåòîê, òðàíñ-
ôèöèðîâàííûõ ãåíàìè, êîäèðóþùèìè ñîîòâåò-
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 2 � ¹ 1�2 � 2000 13
Î Á Ç Î Ð
ñòâóþùèå ýíçèìû. Íàïðèìåð, êëåòêè ðàêà ëåãêî-
ãî ÷åëîâåêà â ðåçóëüòàòå òðàíñôåêöèè ãåíà ôåðìåí-
òà γ-ÃÖÑ ñîäåðæàò â 2 ðàçà áîëüøå ÃÒ. Àêòèâíîñòü
ÃÒ-S-X-òðàíñïîðòà ïîâûøåíà â 1,6 ðàçà, íàêîï-
ëåíèå öèñïëàòèíà â 1,5 ðàçà ìåíüøå, à óñòîé÷è-
âîñòü ê öèñïëàòèíó â 6,7 ðàçà áîëüøå ïî ñðàâíå-
íèþ ñ êëåòêàìè ðîäèòåëüñêîé ëèíèè [21]. Èñòî-
ùåíèå âíóòðèêëåòî÷íîãî ÃÒ â òðàíñôåêòàíòàõ ñ
ïîìîùüþ BSO íå âëèÿëî íà óñòîé÷èâîñòü ê öèñ-
ïëàòèíó. Â òàêèõ êëåòêàõ ñîõðàíÿëàñü âûñîêàÿ àê-
òèâíîñòü ÃÒ-S-X-òðàíñïîðòà, ïîýòîìó âíóòðèêëå-
òî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ ïðåïàðàòà íå èçìåíÿëàñü [21].
Îñîáàÿ ðîëü â ôîðìèðîâàíèè óñòîé÷èâîñòè îò-
âîäèòñÿ ÌÒ. Â ñâîáîäíîì ñîñòîÿíèè ÌÒ ÿâëÿþòñÿ
íóêëåîôèëüíûìè ñîåäèíåíèÿìè, êîòîðûå ñâÿçûâà-
þò ýëåêòðîôèëüíûå ïðîòèâîîïóõîëåâûå ïðåïàðàòû
ãðóïïû öèñïëàòèíà, à òàêæå ìåëôàëàí è íåêîòîðûå
àíòèáèîòèêè: àäðèàìèöèí, áëåîìèöèí. Êëåòêè, ãè-
ïåðýêñïðåññèðóþùèå ÌÒ, ÷àñòî óñòîé÷èâû ê öèñ-
ïëàòèíó [14, 16, 22�24]. Îïûòû ïî òðàíñôåêöèè ãåíà
ÌÒ ²²à ïîêàçàëè, ÷òî êëåòêè-òðàíñôåêòàíòû ïðèîá-
ðåòàþò óñòîé÷èâîñòü ê öèñïëàòèíó, õëîðàìáóöèëó è
ìåëôàëàíó [22]. Ïðè îáðàáîòêå öèñïëàòèíîì óñòîé-
÷èâûõ ê íåìó êëåòîê ñ ïîâûøåííûì ñîäåðæàíèåì
ÌÒ äî 70% âíóòðèêëåòî÷íîé ïëàòèíû îáíàðóæèâà-
åòñÿ â ñâÿçàííîì ñîñòîÿíèè [22]. Âìåñòå ñ òåì, ÌÒ
íå ÿâëÿþòñÿ îáÿçàòåëüíûìè êîìïîíåíòàìè óñòîé÷è-
âîñòè ê ýòîìó ëåêàðñòâåííîìó ïðåïàðàòó, òàê êàê
âñòðå÷àþòñÿ óñòîé÷èâûå ê öèñïëàòèíó êëåòî÷íûå ëè-
íèè, â êîòîðûõ ÌÒ íå âûÿâëÿåòñÿ [17].
Âûðàæåííàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÒ â îïóõîëÿõ ìîæåò
èìåòü ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå. Íàïðèìåð, ïðè
ëå÷åíèè áîëüíûõ ðàêîì ïèùåâîäà ñ ïîìîùüþ
öèñïëàòèíà 5-ëåòíÿÿ âûæèâàåìîñòü ïàöèåíòîâ ñ
ÌÒ-îòðèöàòåëüíûìè îïóõîëÿìè ñîñòàâëÿåò 56%,
à ïàöèåíòîâ ñ ÌÒ-ïîëîæèòåëüíûìè îïóõîëÿìè �
26% [23].
Ïðèâåäåííûå äàííûå ïîçâîëÿþò ñäåëàòü âû-
âîä î òîì, ÷òî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ñèñòåìû ÃÒ
è ýêñïðåññèè ÌÒ ÿâëÿåòñÿ âàæíîé ñîñòàâëÿþùåé
ôîðìèðîâàíèÿ ËÓ. Íåîáõîäèìî òàêæå ïîä÷åðê-
íóòü, ÷òî ïóòü ôîðìèðîâàíèÿ ËÓ ÷åðåç ïîâûøå-
íèå àêòèâíîñòè óêàçàííûõ äåòîêñèöèðóþùèõ ñè-
ñòåì ìîæåò áûòü íå ñâÿçàí ñ ïîâûøåííîé ýêñ-
ïðåññèåé ãåíîâ ñåìåéñòâà MDR.
ÐÅÏÀÐÀÖÈß ÄÍÊ-ÀÄÄÓÊÒÎÂ ÊÀÊ
ÌÅÕÀÍÈÇÌ ÔÎÐÌÈÐÎÂÀÍÈß ËÓ
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî áîëüøèíñòâî ïðîòèâîîïó-
õîëåâûõ ïðåïàðàòîâ, â ïåðâóþ î÷åðåäü íèòðîçîìî-
÷åâèíà è êàðìóñòèí, ïðîÿâëÿþò ñâîé öèòîñòàòè÷åñ-
êèé ýôôåêò ïóòåì îáðàçîâàíèÿ âíóòðèöåïî÷å÷íûõ
ñøèâîê ÄÍÊ. Áèôóíêöèîíàëüíûå âíóòðèöåïî÷å÷-
íûå ñøèâêè ïîñòåïåííî îáðàçóþòñÿ èç ïðåäøåñòâåí-
íèêîâ ìîíîôóíêöèîíàëüíûõ ÄÍÊ-àääóêòîâ ñ Î6
õëîðýòèëãóàíèíà. Ýòè ñøèâêè ïðèâîäÿò ê ãèáåëè
êëåòîê, åñëè îíè ñâîåâðåìåííî íå ïîäâåðãàþòñÿ ðå-
ïàðàöèè èëè ýëèìèíàöèè. Óñòîé÷èâîñòü ê öèòîñòà-
òèêàì êîððåëèðóåò ñ ýêñïðåññèåé â îïóõîëåâûõ êëåò-
êàõ ýíçèìà ðåïàðàöèè ÄÍÊ � Î8-àëêèëãóàíèí-
ÄÍÊ-àëêèëòðàíñôåðàçû, èçâåñòíîé òàêæå êàê ìå-
òèëãóàíèí-ìåòèëòðàíñôåðàçà, êîòîðàÿ óäàëÿåò àë-
êèëüíûå àääóêòû â Î6-ïîçèöèè ãóàíèíà äî òîãî, êàê
ïðîèñõîäèò ôîðìèðîâàíèå ñøèâêè, òåì ñàìûì ïðåä-
îòâðàùàÿ öèòîòîêñè÷åñêèé ýôôåêò ïðåïàðàòà. Ïðåä-
ñòàâèòåëü äðóãîãî êëàññà ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ñîåäè-
íåíèé � öèñïëàòèí � äåéñòâóåò íà 7-þ ïîçèöèþ
îñòàòêà ãóàíèíà è èíäóöèðóåò îáðàçîâàíèå íåñêîëü-
êèõ òèïîâ àääóêòîâ ñ îñíîâàíèÿìè ÄÍÊ.
Îäíèì èç ìåõàíèçìîâ óñòîé÷èâîñòè êëåòîê ê
ïðîòèâîîïóõîëåâûì ïðåïàðàòàì ñ ïîäîáíûì ìå-
õàíèçìîì äåéñòâèÿ ÿâëÿåòñÿ óñêîðåííàÿ ðåïàðà-
öèÿ ÄÍÊ-àääóêòîâ [25]. Èñõîäíî ãèïåð÷óâñòâè-
òåëüíûå ê äåéñòâèþ öèñïëàòèíà êëåòî÷íûå ëèíèè
îòëè÷àþòñÿ ïîíèæåííîé ñïîñîáíîñòüþ ëèêâè-
äèðîâàòü îñíîâíûå àääóêòû ÄÍÊ è öèñïëàòèíà
(GG-Pt è GA-Pt), à òàêæå îñëàáëåííîé àêòèâíî-
ñòüþ ÄÍÊ-ïîëèìåðàç [26, 27]. Îáðàáîòêà ðåçèñ-
òåíòíûõ ê öèñïëàòèíó êëåòîê àôèäèêîëèíîì �
èíãèáèòîðîì ÄÍÊ-ïîëèìåðàç α è β � âîññòàíàâ-
ëèâàåò èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê öèñïëàòèíó [26, 28].
ËÓ, ÊËÞ×ÅÂÛÅ ÁÅËÊÈ ÊËÅÒÎ×ÍÎÃÎ
ÖÈÊËÀ È ÀÏÎÏÒÎÇ
Èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî öèòîòîêñè÷åñêîå
äåéñòâèå áîëüøèíñòâà ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïà-
ðàòîâ ðåàëèçóåòñÿ ïóòåì èíäóêöèè àïîïòîçà íåçà-
âèñèìî îò êîíêðåòíîãî ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ êàæ-
äîãî èç íèõ [18]. Êëþ÷åâóþ ðîëü â ýòîì ïðîöåññå
èãðàåò ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü áåëêîâûõ ïðî-
äóêòîâ ãåíîâ ð53 è bcl-2 [29, 30, 31]. Âîïðîñ î ñâÿçè
ËÓ ñî ñòàòóñîì Ð53 â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ ðàññìàò-
ðèâàþò ñ äâóõ âçàèìíî ïðîòèâîïîëîæíûõ òî÷åê
çðåíèÿ: 1) ýêñïðåññèÿ Ð53 äèêîãî òèïà (wt P53) ïî-
âûøàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê õèìèîòåðàïèè, ïî-
ñêîëüêó óñêîðÿåò âõîæäåíèå êëåòîê â àïîïòîç;
2) áåëîê wt P53 ñíèæàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü êëåòîê
ê äåéñòâèþ öèòîñòàòèêîâ ïóòåì îñòàíîâêè êëåòî÷-
íîãî öèêëà äëÿ ðåïàðàöèè ÄÍÊ [31, 34]. Ìóòàíò-
íûé áåëîê Ð53, â îòëè÷èå îò íîðìàëüíîãî wt P53,
ïðîÿâëÿåò ñâîéñòâà ïðîäóêòà îíêîãåíà, ïîñêîëüêó
íå îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ îñòàíàâëèâàòü äåëåíèå
êëåòêè ñ ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ â G1-ôàçå êëåòî÷íî-
ãî öèêëà, â ðåçóëüòàòå ÷åãî â êëåòêàõ íà÷èíàþòñÿ
ðåïëèêàöèÿ ÄÍÊ íà ïîâðåæäåííîé ìàòðèöå. Ýòî
ïðèâîäèò ê íåñòàáèëüíîñòè ãåíîìà è ïîâûøàåò
âåðîÿòíîñòü çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè êëå-
òîê [32, 33]. Êëåòêè, â êîòîðûõ îòñóòñòâóåò wt P53,
ðåçèñòåíòíû ê èíäóêöèè àïîïòîçà ïîä äåéñòâèåì
ðàçíîîáðàçíûõ ñòèìóëîâ.
Òàêèì îáðàçîì, áåëêîâûé ïðîäóêò ãåíà-ñóï-
ðåññîðà ð53 ÿâëÿåòñÿ âàæíûì êîìïîíåíòîì ñèã-
íàëüíîãî êàñêàäà êëåòî÷íîãî öèêëà, ñíèæåíèå
ôóíêöèè êîòîðîãî ìîæåò ïðèâåñòè ê âûæèâàíèþ
îïóõîëåâûõ êëåòîê, êîòîðûå äîëæíû ïîãèáíóòü â
ïðîöåññå ïðîâåäåíèÿ òåðàïèè [35].
Èçâåñòíî, ÷òî áåëêè ñåìåéñòâà Bcl èãðàþò âàæ-
íóþ ðîëü â ðåãóëÿöèè àïîïòîçà, èíäóöèðîâàííîãî
ðàçëè÷íûìè ôèçèîëîãè÷åñêèìè è õèìèîòåðàïåâ-
òè÷åñêèìè âîçäåéñòâèÿìè. Íåêîòîðûå èç ýòèõ áåë-
Î Á Ç Î Ð
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 2 � ¹ 1�2 � 200014
êîâ (Bcl-xL, Bag è Bcl-2) ïðåïÿòñòâóþò ðàçâèòèþ
àïîïòîçà, òîãäà êàê äðóãèå (Bcl-xS, Bax, Bad, Bak è
Bid) � íàîáîðîò, ÿâëÿþòñÿ ïðîìîòîðàìè ýòîãî ïðî-
öåññà [36]. Èçâåñòíî, ÷òî áåëêè äàííîãî ñåìåéñòâà
ñïîñîáíû ãåòåðîäèìåðèçîâàòüñÿ, îáðàçóÿ óñëîâíûé
«ðåîñòàò», ïîñðåäñòâîì êîòîðîãî îñóùåñòâëÿåòñÿ
ðåãóëÿöèÿ èõ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè. Ãèïåð-
ýêñïðåññèÿ áåëêîâ Bcl-2 è Bcl-xL íàáëþäàåòñÿ ïðè
ìíîãèõ íåîïëàñòè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ ÷åëîâåêà.
Ïðè÷åì òàêàÿ ãèïåðýêñïðåññèÿ àññîöèèðîâàíà ñ
óñòîé÷èâîñòüþ îïóõîëåâûõ êëåòîê ê äåéñòâèþ ïðî-
òèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Â îïûòàõ ñ èñïîëüçî-
âàíèåì êëåòîê, òðàíñôèöèðîâàííûõ ãåíàìè bcl-2
è bcl-xL, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïîëó÷åííûå òðàíñôåê-
òàíòû ïðèîáðåòàþò óñòîé÷èâîñòü ê ðÿäó ïðîòèâî-
îïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Åñëè ñðàâíèâàòü âêëàä
áåëêîâûõ ïðîäóêòîâ ãåíîâ bcl-2 è bcl-xL â èõ àíòè-
àïîïòîçíûé ýôôåêò, òî áåëîê Bcl-xL èìååò â ýòîì
ïðîöåññå íàèáîëüøåå çíà÷åíèå.
Ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ Bcl-2 ïðè íåêîòîðûõ
âèäàõ ëèìôîì, ëåéêîçîâ, à òàêæå ïðè íåéðîáëàñ-
òîìå, ðàêå ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû è ÿè÷íèêà ÿâ-
ëÿåòñÿ ìàðêåðîì óñòîé÷èâîñòè îïóõîëåâûõ êëå-
òîê ê õèìèîòåðàïèè [37, 38]. Îäíàêî ïðè ðàêå ëåã-
êîãî è ìîëî÷íîé æåëåçû ïðîèñõîäèò îáðàòíîå:
ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ Bcl-2 ÿâëÿåòñÿ ìàðêåðîì
÷óâñòâèòåëüíîñòè ýòèõ îïóõîëåé ê õèìèîòåðàïèè
[10, 17, 39]. Ýòî îáúÿñíÿåòñÿ òåì, ÷òî ýêñïðåññèÿ
àíòèàïîïòè÷åñêèõ áåëêîâ Bcl-2 è Bcl-xL ìîæåò
ïðîèñõîäèòü â êëåòêå ïàðàëëåëüíî ñ ýêñïðåññèåé
ïðîàïîïòè÷åñêîãî áåëêà Bax [40]. Ïîñêîëüêó Bax
ñïîñîáåí îáðàçîâûâàòü ãåòåðîäèìåðû ñ Bcl-2,
èíàêòèâèðóÿ åãî äåéñòâèå, ñîîòíîøåíèå ýòèõ áåë-
êîâ â êëåòêå â áîëüøåé ìåðå îïðåäåëÿåò åå ïðåä-
ðàñïîëîæåííîñòü ê àïîïòîçó, ÷åì ïðîñòî óðîâåíü
ýêñïðåññèè Bcl-2 [41]. Íåäàâíî áûëè ïðîâåäåíû
îïûòû ïî èçó÷åíèþ òðàíñôåêöèè ãåíà bax â óñ-
òîé÷èâûå ê ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè êëåòêè in vivo
è in vitro. Ïîêàçàíî, ÷òî óâåëè÷åíèå ýêñïðåññèè
áåëêà Bax â êëåòêàõ-ìèøåíÿõ çíà÷èòåëüíî ïîâû-
øàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ïîñëåäíèõ ê äåéñòâèþ
öèòîñòàòèêîâ [42].
Ñóùåñòâóþò è äðóãèå ãåíû, ýêñïðåññèÿ êîòî-
ðûõ àêòèâèðóåòñÿ ïîñëå äåéñòâèÿ öèòîñòàòèêà è
îïðåäåëÿåò äàëüíåéøóþ ñóäüáó êëåòêè, â òîì ÷èñ-
ëå è óðîâåíü åå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ïðåïàðàòàì. Ðà-
áîòû, âûïîëíåííûå ñ èñïîëüçîâàíèåì óñòîé÷èâûõ
ê öèñïëàòèíó ëèíèé êëåòîê, ïîêàçàëè ó÷àñòèå îí-
êîãåíà fos â ôîðìèðîâàíèè óñòîé÷èâîñòè ê ýòîìó
ïðåïàðàòó: â êëåòêàõ óñòîé÷èâûõ ëèíèé íàáëþäàë-
ñÿ ïîâûøåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè ýòîãî ãåíà. Ãè-
ïåðýêñïðåññèÿ ãåíà-ñóïðåññîðà nm23, íàïðîòèâ,
ñîïðîâîæäàåòñÿ, êàê ïðàâèëî, ïîâûøåíèåì ÷óâñò-
âèòåëüíîñòè ê öèñïëàòèíó. Ýòè äàííûå ïîëó÷åíû
êàê â èññëåäîâàíèÿõ in vitro íà ëèíèÿõ êëåòîê êàð-
öèíîìû ìîëî÷íîé æåëåçû ÷åëîâåêà MDA-MB-435,
êàðöèíîìû ÿè÷íèêà OKAR-3 è ìåëàíîìû
K-1735-TK, òàê è in vivo � ïðè îïóõîëÿõ ìîëî÷íîé
æåëåçû. Âî âñåõ èññëåäîâàííûõ ñèñòåìàõ ãèïåðýêñ-
ïðåññèÿ ãåíà nm23 ïðèâîäèëà ê ôîðìèðîâàíèþ â
êëåòêàõ áîëüøåãî ÷èñëà ìåæöåïî÷å÷íûõ ñøèâîê
ÄÍÊ è ïîâûøåíèþ èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê öèñï-
ëàòèíó [43]. Àìïëèôèêàöèÿ ãåíà ñîðöèíà (êàëü-
öèéñâÿçûâàþùåãî áåëêà ñ ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé
19�22 êÄ) â ÄÍÊ êëåòîê íåêîòîðûõ ìîäåëüíûõ
ñèñòåì àññîöèèðîâàëàñü ñ èõ óñòîé÷èâûì ôåíîòè-
ïîì [44]. Îäíàêî ñëîæíî îïðåäåëèòü ñâÿçàíà ëè ËÓ
èìåííî ñ ñîðöèíîì èëè æå âìåñòå ñ ãåíîì ñîðöè-
íà â êëåòêàõ àìïëèôèöèðîâàíû äðóãèå, áîëåå âàæ-
íûå äëÿ ðàçâèòèÿ óñòîé÷èâîñòè ãåíû.
ÂÛÂÎÄÛ
Ãèáåëü îïóõîëåâîé êëåòêè ïîä äåéñòâèåì
ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ êîíòðîëèðóåòñÿ
îïðåäåëåííûìè ðåãóëÿòîðíûìè ñèñòåìàìè êëåòêè.
Ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ êëåòî÷íûõ ýôôåêòîðîâ
ËÓ, òàêèõ, êàê P-gp, MRP, LRP, èçìåíåíèå àêòèâ-
íîñòè äåòîêñèöèðóþùèõ ñèñòåì ÃÒ è ÌÒ, àêòèâ-
íîñòè òîïîèçîìåðàç è ìíîãèå äðóãèå ïðîöåññû ìî-
ãóò ñìÿã÷àòü ïîâðåæäàþùèé ýôôåêò öèòîñòàòèêà.
Èçìåíåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè áåëêà Ð53
è áåëêîâ ñåìåéñòâà Âcl-2 ìîäóëèðóåò êîíå÷íûé ðå-
çóëüòàò ïåðåäà÷è äàííîãî ñèãíàëà: ãèáåëü îïóõîëå-
âîé êëåòêè ëèáî åå äàëüíåéøåå äåëåíèå. Â ýòîé ñâÿçè
óðîâåíü ýêñïðåññèè òîãî èëè èíîãî ãåíà ìîæåò áûòü
îïðåäåëÿþùèì â ôîðìèðîâàíèè ÷óâñòâèòåëüíîñòè
îïóõîëåâîé êëåòêè ê ïîâðåæäàþùåìó àãåíòó.
Ïðèâåäåííûé êðàòêèé àíàëèç íåêîòîðûõ ìå-
õàíèçìîâ ôîðìèðîâàíèÿ ËÓ îïóõîëåâûõ êëåòîê
ñâèäåòåëüñòâóåò î ñëîæíîñòè è ìíîãîãðàííîñòè
ýòîé ïðîáëåìû è íàñòîÿòåëüíîé íåîáõîäèìîñòè
åå ñêîðåéøåãî ðàçðåøåíèÿ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Yi C, Saidel GM, Gratzl M. Single cell model for
simultaneous drug delivery and efflux. Ann Biomed Eng 1999;
27: 208�18.
2. ×åõóí ÂÔ, Êóëèê ÃÈ, Âîéöèöêèé ÂÌ è äð. Âëèÿíèå
êîîðäèíàöèîííûõ ñîåäèíåíèé ïëàòèíû íà èçìåíåíèå
ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ èñêóññòâåííûõ è ïëàçìà-
òè÷åñêèõ ìåìáðàí. Áèîë ìåìáðàíû 1993; (6): 650�4.
3. Lavie Y, Fiucci G, Czarny M, Liscovitch M. Changes in
membrane microdinamics and caveolae constituents in
multidrug-resistant cancer cells. Lipids 1999; 34: 57�63.
4. Chen Y, Simon SM. In situ biochemical demonstration
that P-glycoprotein is a drug efflux pump with broad specificity.
J Cell Biol 2000; 148: 863�70.
5. Seelig A, Blatter XL, Wohnsland F. Substrate recognition
by P-glycoprotein and the multidrug resistance-associated protein
MRP1, a comparison. Int J Clin Pharmacol 2000; 38: 11�21.
6. Brechot JM, Hurbain I, Fajac A, et al. Different pattern
of MRP localization in cilicted and basal cells from human
bronchial epithelium. J Histochem Cytochem 1998; 46: 513�-7.
7. Pohl G, Filipits M, Suchomel RW, et al. Expression of
the lung resistance protein (LRP) in primary breast cancer.
Anticancer Res 1999; 19: 5051�3.
8. Okuyama T, Maehara Y, Endo K, et al. Expression of
glutathione S-transferase-pi and sensitivity of human gastric
cancer cells to cisplatin. Cancer 1994; 74: 1230�6.
9. Awasthi S, Sharma R, Singhal SS, et al. Modulation of
cisplatin cytotoxicity by sulphasalazine. Br J Cancer 1994; 70:
190�4.
10. Bongers V, Snow GB, Braakhuis BJM. The role of
glutathione S-transferases in head and neck squamous cell
carcinogenesis. Eur J Cancer 1995; 31B: 349�54.
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 2 � ¹ 1�2 � 2000 15
Î Á Ç Î Ð
11. Saikawa Y, Kubota T, Kuo T-H, et al. Enhancement of
antitumor activity of cisplatin on human gastric cancer cells in
vitro and in vivo by buthionine sulfoximine. Jpn J Cancer Res
1993; 84: 787�93.
12. Hirata J, Kikuchi Y, Kita T, et al. Modulation of
sensitivity of human ovarian cancer cells to cis-
diaminedichlorplatinum (II) by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-
acetate and D,L- Buthionine-S,R- Sulfoximine. Int J Cancer
1993; 55: 521�7.
13. Yang LY, Trugillo JM, Siciliano MJ, et al. Distinct P-
glycoprotein expression in two subclones simultaneously selected
from a human colon carcinoma cell line by cis-
diaminedichlorplatinum (II). Int J Cancer 1993; 53: 478�85.
14. Mellish KJ, Kelland LR, Harrap KR. In vitro platinum
drug chemosensitivity of human cervical squamous cell
carcinoma cell lines with intrinsic and acquired resistance to
cisplatin. Br J Cancer 1993; 68: 240�50.
15. Minagawa Y, Kigawa J, Ishihara H, et al. Synergistic
enhancement of cisplatin cytotoxicity by SN38, an active
metabolite of CPT-11, for cisplatin-resistant Hela cells. Cancer
Res 1994; 85: 966�71.
16. Boscia RE, Korbut T, Holden SA, et al. Interaction of
topoisomerase I inhibitors with radiation in cis- Diamine-
dichlorplatinum (II)- sensitivite and- resistant cells in vitro and in
the FSAIIC fibrosarcoma in vivo. Int J Cancer 1993; 53: 118�23.
17. Kikuchi Y, Hirata J, Yamamoto K, et al. Altered
expression of g-glutamyl-cysteine synthetase, metallothionein
and topoisomerase I or II during acquisition of drug resistant to
cisplatin in human ovarian cancer cells. Jpn J Cancer Res 1997;
88: 213�7.
18. Nicolson MS, Orr RM, O�Neill CF, Harrap KR. The
role of platinum uptake and glutatione levels in L1210 cells
sensitivite and resistant to cisplatin, tetraplatin or carboplatin.
Neoplasma 1992; 39: 189�95.
19. Richon VM, Schulte N, Eastman A. Multiple mechanisms
of resistance to cis- Diaminedichlorplatinum (II) in murine
leukemia L1210 cells. Cancer Res 1987; 47: 2056�61.
20. Sugimoto C, Matsukawa S, Fujieda S, et al. Involvement
of intracellular glutathione in induction of apoptosis by cisplatin
in a human pharyngeal carcinoma cell line. Anticancer Res 1996;
16: 675�80.
21. Kurokawa H, Nishio K, Ishida T, et al. Effect of
glutathione depletion on cisplatin resistance in cancers cells
transfected with the g-glutamyl-cysteine synthetase gene. Jpn
J Cancer Res 1997; 88: 108�10.
22. Lazo JS, Basu A. Metallothionein expression and
transient resistance to electrophilic antineoplastic drugs. Semin
Cancer Biol 1991; 2: 267�71.
23. Hishikawa Y, Abe SI, Kinugasa S, et al. Overexpression
of metallothionein correlates with chemoresistance to cisplatin
and prognosis in esophageal cancer. Oncology 1997; 54: 342�7.
24. Eichholtz-Wirth H, Reidel G, Hietel B. Radiation-
induced transient cisplatin resistance in murine fibrosarcoma cells
associated with elevated metallothionein content. Br J Cancer
1993; 67: 1001�6.
25.Vaisman A, Vachenko M, Said I, Chaney SG. Cell cycle
changes associated with formation of Pt-DNA adducts in human
ovarian carcinoma cells with different cisplatin sensitivity.
Cytometry 1997; 27: 54�64.
26. Hill BT, Scanlon KJ, Hansson J, et al. Deficient repair
of cisplatin DNA adducts identified in human testicular teratoma
cell lines established from tumours from untreated patients. Eur
J Cancer 1994; 30A: 832�7.
27. Johnson SW, Swiggard PA, Handel LM, et al. Relationship
between platinum DNA adducts formation and removal and
cisplatin cytotoxicity in cisplatin sensitivite and resistant human
ovarian cancer cells. Cancer Res 1994; 54: 5911�6.
28. Turchi JJ, Henkels KM. Cisplatin-DNA binding
specificity of calf high-mobility group I protein. Biochemistry
1996; 35: 2992�3000.
29. Eichholt-Wirth H, Hieyelm B. The relationship between
cisplatin sensitivity and drug uptake into mammalian cells in vitro.
Br J Cancer 1986; 54: 239�43.
30. Ohmori T, Morikage T. The mechanism of the difference
in cellular uptake of platinum derivatives in non-small cell lung
cancer cell line (PC-14) and int cisplatin- resistant subline (PC-
14/CDDP). Jpn J Cancer Res 1993; 84: 83�92.
31. Fan S, Smith ML, Rivet DG, et al. Distribution of p53
function sensitizes breast cancer MCF-7 cells to cisplatin and
pentoxyfylline. Cancer Res 1995; 55: 1649�54.
32. Rosenberg B. Fundamental studies with cisplatin. Cancer
1985; 47: 2303�16.
33. Kawai K, Kamatani N, Georges E, Ling V. Identification
of a membrane glycoprotein overexpression in murine lymphoma
sublines resistant to cis- diaminedichlorplatinum (II). J Biol
Chem 1990; 265: 13137�42.
34. Garzetti GG, Ciavatti A, Provinciali M, et al. Expression
of p53 and apoptosis of tumor cells in locally advanced cervical
carcinoma after cisplatin based neoadjuvant chemotherapy.
Cancer Res 1995; 55: 4711�6.
35. Scanlon KJ, Kashani-Sabet M, Tone T, Funato T.
Cisplatin resistance in human cancers. Pharmacol Ther 1991;
52: 385�406.
36. Lieberman DA, Hoffman B, Steinmann RA. Molecular
controls of growth arrest and apoptosis: p53-dependent and
independent pathways. Oncogene 1995; 11: 199�210.
37. DiPaola RS, Aisner J. Overcoming bcl-2- and p53-mediated
resistance in prostate cancer. Semin Oncol 1999; 26: 112�6.
38. Beale PJ, Rogers P, Boxall F, et al. BCL-2 family
protein expression and platinum drug resistance in ovarian
carcinoma. Br J Cancer 2000; 82: 436�40.
39. Aebi S, Kurdi-Haidar B, Gordon R, et al. Loss of DNA
mismatch repair in platinum drug resistance to cisplatin. Cancer
Res 1996; 56: 3087�90.
40. Nuessler V, Stotzer O, Gullis E, et al. Bcl-2, bax and
bcl-xL expression in human sensitive and resistant leukemia cell
lines. Leukemia 1999; 13: 1864�72.
41. Durrieu F, Belaud-Rotureau MA, Lacombe F, et al.
Synthesis of Bcl-2 in response to anthracycline treatment may
contribute to an apoptosis-resistant phenotype in leukemic cell
lines. Cytometry 1999; 36: 140�9.
42. Sugimoto C, Fujieda S, Seki M, et al. Apoptosis-promoting
gene (bax) transfer potentiates sensitivity of squamous cell carcinoma
to cisplatin in vivo and in vitro. Int J Cancer 1999; 82: 860�7.
43. Ferguson AW, Flatow U, MacDonald N, et al. Increased
sensitivity to cisplatin by nm23-transfected tumour cell lines.
Cancer Res 1996; 56: 2931�35.
44. Demidova NS, Iiynskaya GV, Shiryaeva OA, et al.
Decreased sensitivity of multidrug-resistant tumour cells to
cisplatin is correlated with sorcin gene co-amplification.
Neoplasma 1995; 42: 195�201.
CURRENT VIEW ON THE MECHANISMS
OF DRUG RESISTANCE OF TUMORS
V.F. Chekhun, Yu.V. Shishova
Summary. The modern views on the mechanisms of
the formation of drug resistance in tumor cells have
been presented. Drug resistance has been shown to be
associated with the alteration of anticancer drug
transport through cell membrane resulting in decreasing
intracellular drug accumulation as well as with
enhancement of glutathione and metallothionein
activity, activation of DNA damage repair, and
changes in the expression of several oncogenes.
Key Words: malignant tumors, drug resistance,
chemotherapy, detoxication, oncogenes, apoptosis.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-32780 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774,0204-3564 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-11-30T09:49:49Z |
| publishDate | 2000 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Чехун, В.Ф. Шишова, Ю.В. 2012-05-25T12:53:04Z 2012-05-25T12:53:04Z 2000 Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей / В.Ф. Чехун, Ю.В. Шишова // Онкологія. — 2000. — Т. 2, № 1-2. — С. 11-15. — Бібліогр.: 44 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/32780 В обзоре представлены современные взляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости (ЛУ) опухолевых клеток. Показано, что развитие ЛУ связано с изменением транспорта противоопухолевых препаратов через плазматическую мембрану, что приводит к уменьшению накопления цитостатиков в клетках, а также с повышением активности детоксицирующих систем глутатиона, металлотионеина и репарации ДНК; изменением уровня экспрессии некоторых ферментов и компонентов системы сигнальной трансдукции. The modern views on the mechanisms of the formation of drug resistance in tumor cells have been presented. Drug resistance has been shown to be associated with the alteration of anticancer drug transport through cell membrane resulting in decreasing intracellular drug accumulation as well as with enhancement of glutathione and metallothionein activity, activation of DNA damage repair, and changes in the expression of several oncogenes. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Обзор Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей Current view on the mechanisms of drug resistance of tumors Article published earlier |
| spellingShingle | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей Чехун, В.Ф. Шишова, Ю.В. Обзор |
| title | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей |
| title_alt | Current view on the mechanisms of drug resistance of tumors |
| title_full | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей |
| title_fullStr | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей |
| title_full_unstemmed | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей |
| title_short | Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей |
| title_sort | современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей |
| topic | Обзор |
| topic_facet | Обзор |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/32780 |
| work_keys_str_mv | AT čehunvf sovremennyevzglâdynamehanizmyformirovaniâlekarstvennoiustoičivostiopuholei AT šišovaûv sovremennyevzglâdynamehanizmyformirovaniâlekarstvennoiustoičivostiopuholei AT čehunvf currentviewonthemechanismsofdrugresistanceoftumors AT šišovaûv currentviewonthemechanismsofdrugresistanceoftumors |