Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований
Представлены сведения о происхождении, свойствах и функциях дендритных клеток. Проанализированы результаты доклинического изучения и данные первых клинических испытаний эффективности использования дендритных клеток в специфической иммунотерапии пациентов с онкологическими заболеваниями. The review p...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Онкологія |
|---|---|
| Datum: | 2001 |
| Hauptverfasser: | , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russisch |
| Veröffentlicht: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2001
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/33191 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований / С.К. Прокопович, В.Б. Винницкий // Онкологія. — 2001. — Т. 3, № 2-3. — С. 126-131. — Бібліогр.: 57 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860264843723931648 |
|---|---|
| author | Прокопович, С.К. Винницкий, В.Б. |
| author_facet | Прокопович, С.К. Винницкий, В.Б. |
| citation_txt | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований / С.К. Прокопович, В.Б. Винницкий // Онкологія. — 2001. — Т. 3, № 2-3. — С. 126-131. — Бібліогр.: 57 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Представлены сведения о происхождении, свойствах и функциях дендритных клеток. Проанализированы результаты доклинического изучения и данные первых клинических испытаний эффективности использования дендритных клеток в специфической иммунотерапии пациентов с онкологическими заболеваниями.
The review presents information on the origin, features, and functions of dendritic cells and analyses the results of a pre-clinic study and first clinical tests of the efficiency of dendritic cells in specific immunotherapy of cancer.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:59:27Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÁÇÎÐ
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 2�3 � 2001126
Äåíäðèòíûå êëåòêè (ÄÊ) ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé
ñèñòåìó ãåòåðîãåííûõ àíòèãåíïðåçåíòèðóþùèõ (àí-
òèãåíïðåäñòàâëÿþùèõ) êëåòîê, ìîðôîëîãèÿ, ôåíî-
òèï è ôóíêöèè êîòîðûõ ïðåòåðïåâàþò çíà÷èòåëü-
íûå èçìåíåíèÿ â ïðîöåññå äèôôåðåíöèðîâêè èç
ãåìàòîïîýòè÷åñêèõ CD34+-êëåòîê � ïðåäøåñòâåí-
íèêîâ êîñòíîãî ìîçãà (ÊÌ). Íà ïåðâîì ýòàïå íåçðå-
ëûå ÄÊ öèðêóëèðóþò â êðîâè, çàòåì ïðîíèêàþò â
ïåðèôåðè÷åñêèå òêàíè, ãäå ïðèîáðåòàþò ñïîñîá-
íîñòü ê çàõâàòó è ïðîöåññèíãó àíòèãåíîâ. Â äàëü-
íåéøåì ÄÊ ìèãðèðóþò â ëèìôàòè÷åñêèå óçëû,
ïðåçåíòèðóþò ïåïòèäíûå ôðàãìåíòû àíòèãåíîâ ñ
ìîëåêóëàìè I è II êëàññîâ ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñ-
òîñîâìåñòèìîñòè (ÃÊÃÑ) Ò-ëèìôîöèòàì, èíäóöè-
ðóÿ èììóííûé îòâåò. Ðàçðàáîòàíû ìåòîäû ïîëó÷å-
íèÿ è ýêñïàíñèè ÄÊ ex vivo èç êëåòîê CD34+, à òàê-
æå èç ìîíîíóêëåàðîâ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïîä
âëèÿíèåì îïðåäåëåííûõ öèòîêèíîâ, ÷òî îòêðûâà-
åò øèðîêèå ïåðñïåêòèâû äëÿ ïðèìåíåíèÿ ÄÊ â êà-
÷åñòâå åñòåñòâåííûõ «àäúþâàíòîâ» â èììóíîòåðàïèè
îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé.
ÄÊ êîæè áûëè îïèñàíû Ëàíãåðãàíñîì â 1868 ã.
[1]. Â 1973 ã. Steinmann è Cohn âïåðâûå îáíàðóæèëè
ÄÊ â ñåëåçåíêå è ïåðèôåðè÷åñêèõ ëèìôàòè÷åñêèõ
óçëàõ ìûøåé [2]. Ïî èìåþùèìñÿ äàííûì, ýòè êëåò-
êè ìîãóò áûòü ìèåëîèäíîãî è ëèìôîèäíîãî ïðîèñ-
õîæäåíèÿ. Ðàçëè÷àþò èíòåðñòèöèàëüíûå ÄÊ, ëîêà-
ëèçóþùèåñÿ â ñåðäöå, ïå÷åíè, ïî÷êàõ, êèøå÷íèêå
è äûõàòåëüíûõ ïóòÿõ; êëåòêè Ëàíãåðãàíñà, ðàñïî-
ëîæåííûå â êîæå è ñëèçèñòûõ îáîëî÷êàõ; ÄÊ ìîç-
ãîâîãî ñëîÿ òèìóñà è Ò-êëåòî÷íûõ çîí ïåðèôåðè-
÷åñêèõ ëèìôîèäíûõ îðãàíîâ. ÄÊ êðîâè è ëèìôà-
òè÷åñêèõ óçëîâ, òàê íàçûâàåìûå «çàâóàëèðîâàííûå»
êëåòêè, ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé îêðóãëûå êëåòêè ñ ìíî-
æåñòâåííûìè, õîðîøî ðàçâèòûìè è ðàçâåòâëåííû-
ìè öèòîïëàçìàòè÷åñêèìè îòðîñòêàìè [3�9].
ÄÊ, ðàñïîëîæåííûå â êîæå è â ñëèçèñòûõ îáî-
ëî÷êàõ, ñïîñîáíû ïîãëîùàòü ýêçîãåííûå àíòèãåíû
ïîñðåäñòâîì ïèíîöèòîçà è íàçûâàþòñÿ «íåçðåëû-
ìè» [10]. Ïîñëå ýòîãî ÄÊ ñîçðåâàþò, òåðÿÿ ñïîñîá-
íîñòü ê ïîãëîùåíèþ è ïðîöåññèíãó àíòèãåíîâ è
ïðèîáðåòàÿ ñïîñîáíîñòü ê ìèãðàöèè â ðåãèîíàëü-
íûå ëèìôàòè÷åñêèå óçëû, ãäå îíè ïðåçåíòèðóþò àí-
òèãåíû Ò-ëèìôîöèòàì [11]. Äëÿ ýïèòåëèàëüíûõ ÄÊ
õàðàêòåðíî íàëè÷èå öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ ñòðóêòóð,
íàçâàííûõ ãðàíóëàìè Áèðáåêêà (Birbeck). Ïîñëåä-
íèå â áîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ ñîäåðæàòñÿ â êëåòêàõ
Ëàíãåðãàíñà. Äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè íå îïðåäåëåí
ñïåöèôè÷åñêèé ìàðêåð (àíòèãåí), õàðàêòåðíûé
òîëüêî äëÿ ÄÊ, îäíàêî íàèáîëåå ñïåöèôè÷íûìè
ÿâëÿþòñÿ 33D1 (îïðåäåëÿåòñÿ òîëüêî íà ÄÊ ñåëåçåí-
êè), NLDC145, HLA-DR è àíòè-CD11 èíòåãðèí
N418. Â ÄÊ íå ïðîèñõîäèò ïåðåñòðîéêà ãåíîâ èì-
ìóíîãëîáóëèíîâ è ãåíîâ, êîäèðóþùèõ Ò-êëåòî÷íûå
ðåöåïòîðû [12]. ÄÊ ëèøåíû ëèìôîöèòàðíûõ àíòè-
ãåíîâ, çà èñêëþ÷åíèåì ÑD83-ìîëåêóë, ýêñïðåññè-
ðóþùèõñÿ íà íåêîòîðûõ àêòèâèðîâàííûõ ëèìôî-
öèòàõ [13]. ÄÊ ïîäîáíî ìàêðîôàãàì è ãðàíóëîöè-
òàì ÿâëÿþòñÿ ÑD33+ (ïîçèòèâíûìè) è ïðîÿâëÿþò
÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ÃÌ-ÊÑÔ, íî íå îòâå÷àþò íà
âîçäåéñòâèå Ì-ÊÑÔ è Ã-ÊÑÔ [14].
Ýêñïåðèìåíòàëüíî áûëî äîêàçàíî êîñòíîìîçãî-
âîå ïðîèñõîæäåíèå ÄÊ èç ñòâîëîâûõ ÑD34+-êëåòîê,
ïðè÷åì, âåðîÿòíåå âñåãî, èç ïðåäøåñòâåííèêîâ ìè-
åëîèäíîãî ðÿäà [15, 16]. Â ïîëüçó ýòîãî ñâèäåòåëü-
ñòâóåò ýêñïðåññèÿ ÑD14 íà íà÷àëüíûõ è ïðîìåæó-
òî÷íûõ ýòàïàõ äèôôåðåíöèðîâêè ÄÊ [17]. ÑD14 �
ìàðêåð, õàðàêòåðíûé äëÿ ìàêðîôàãîâ è îïðåäåëÿ-
þùèé èõ ñïîñîáíîñòü îòâå÷àòü íà ëèïîïîëèñàõàðèä
è ñâÿçûâàþùèé åãî áåëîê [18]. Çðåëûå ÄÊ ÿâëÿþòñÿ
ÑD14� è íå õàðàêòåðèçóþòñÿ àäãåçèåé ê ñòåêëó è
ïëàñòèêó. Ïðèñóùèå ôàãîöèòàì ôåðìåíòû ìèåëî-
ïåðîêñèäàçà è ëèçîöèì îòñóòñòâóþò â ÄÊ. Íåñïå-
öèôè÷åñêèå ýñòåðàçû ýêñïðåññèðóþòñÿ òîëüêî â
íåçðåëûõ ïðåäøåñòâåííèêàõ ÄÊ [19]. Òàêèì îáðà-
çîì, â ïðîöåññå äèôôåðåíöèðîâêè ÄÊ ñíèæàåòñÿ èõ
ñïîñîáíîñòü ê ïèíîöèòîçó è âûïîëíåíèþ àíòèìè-
êðîáíûõ ôóíêöèé ïàðàëëåëüíî ñî çíà÷èòåëüíûì
óâåëè÷åíèåì ìîëåêóë ÃÊÃÑ, ÷òî ñïîñîáñòâóåò ïî-
ÿâëåíèþ ôóíêöèé ýôôåêòèâíîé ïðåçåíòàöèè àíòè-
ãåíîâ. Èíòåðåñíî îòìåòèòü, ÷òî îäíà ïîïóëÿöèÿ ÄÊ,
ïðîèçîøåäøèõ èç ÑD34+, èìååò ãðàíóëû Áèðáåê-
Ñ.Ê. Ïðîêîïîâè÷
Â.Á. Âèííèöêèé
Èíñòèòóò ýêñïåðèìåíòàëüíîé
ïàòîëîãèè, îíêîëîãèè è
ðàäèîáèîëîãèè èì. Ð.Å. Êàâåöêîãî
ÍÀÍ Óêðàèíû, Êèåâ, Óêðàèíà
Êëþ÷åâûå ñëîâà: äåíäðèòíûå
êëåòêè, çëîêà÷åñòâåííûå
íîâîîáðàçîâàíèÿ, èììóíîòåðàïèÿ.
ÄÅÍÄÐÈÒÍÛÅ ÊËÅÒÊÈ È
ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÛ ÈÕ
ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈß
 ÈÌÌÓÍÎÒÅÐÀÏÈÈ
ÇËÎÊÀ×ÅÑÒÂÅÍÍÛÕ
ÍÎÂÎÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÉ
Ðåçþìå. Ïðåäñòàâëåíû ñâåäåíèÿ î ïðîèñõîæäåíèè, ñâîéñòâàõ è ôóíêöèÿõ äåí-
äðèòíûõ êëåòîê. Ïðîàíàëèçèðîâàíû ðåçóëüòàòû äîêëèíè÷åñêîãî èçó÷åíèÿ è
äàííûå ïåðâûõ êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé ýôôåêòèâíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ äåí-
äðèòíûõ êëåòîê â ñïåöèôè÷åñêîé èììóíîòåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñ-
êèìè çàáîëåâàíèÿìè.
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 2�3 � 2001 127
ÎÁÇÎÐ
êà, à äðóãàÿ � íåò. Áîëüøèíñòâî ôîëëèêóëÿðíûõ ÄÊ
ÿâëÿþòñÿ CD45+ [20].
ÄÊ � àêòèâíûå ñòèìóëÿòîðû ëèìôîöèòîâ â ñìå-
øàííîé êóëüòóðå (ÑÊË): â êîëè÷åñòâå 103 îíè ýê-
âèâàëåíòíû 106 íåî÷èùåííûõ êëåòîê ñåëåçåíêè ïî
ñïîñîáíîñòè èíäóöèðîâàòü âêëþ÷åíèå 3H-òèìèäè-
íà [21]. ÑÊË � íàäåæíûé è ïðîñòîé òåñò äëÿ îïðå-
äåëåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÄÊ. ÄÊ î÷åíü
áîãàòû ìîëåêóëàìè I è II êëàññà ÃÊÃÑ, à òàêæå êî-
ñòèìóëèðóþùèìè è àäãåçèâíûìè ìîëåêóëàìè è â
ñâÿçè ñ ýòèì áîëåå ýôôåêòèâíû ïî ñðàâíåíèþ ñ äðó-
ãèìè àíòèãåíïðåäñòàâëÿþùèìè êëåòêàìè � ìàêðî-
ôàãàìè è Â-êëåòêàìè. Ïîñëå àêòèâíîãî ïèíîöèòî-
çà ýêçîãåííûõ àíòèãåíîâ in situ è èõ âíóòðèêëåòî÷-
íîãî ïðîöåññèíãà ïåïòèäíûå ôðàãìåíòû àíòèãåíîâ
ñâÿçûâàþòñÿ ñ ìîëåêóëàìè I è II êëàññà ÃÊÃÑ è
òðàíñïîðòèðóþòñÿ íà ïîâåðõíîñòü êëåòîê. Ñ ìîëå-
êóëàìè àíòèãåíîâ I êëàññà ñâÿçûâàþòñÿ ôðàãìåíòû,
ñîñòîÿùèå èç 8�10 àìèíîêèñëîò, è ïðåçåíòèðóþòñÿ
Ò-êèëëåðàì (ÑD8+), à ñ ìîëåêóëàìè àíòèãåíîâ
II êëàññà � ïåïòèäíûå ôðàãìåíòû, ñîñòîÿùèå èç
12�20 àìèíîêèñëîò, êîòîðûå ïðåçåíòèðóþòñÿ
Ò-õåëïåðàì (ÑD4+). Ò-ëèìôîöèòû (êèëëåðû è õåë-
ïåðû) ðàñïîçíàþò àíòèãåííûå ôðàãìåíòû, ñâÿçàí-
íûå ñ ìîëåêóëàìè I è II êëàññà ÃÊÃÑ, ñ ïîìîùüþ
Ò-êëåòî÷íûõ ðåöåïòîðîâ (ÒÊÐ).
Îñíîâíîé ôóíêöèåé ÄÊ ÿâëÿåòñÿ èõ óíèêàëüíàÿ
ñïîñîáíîñòü ïðåçåíòèðîâàòü àíòèãåíû íå òîëüêî
«íàèâíûì» Ò-ëèìôîöèòàì (çðåëûì ïîêîÿùèìñÿ
Ò-ëèìôîöèòàì, åùå íå ïðîøåäøèì ýòàï àíòèãåí-
çàâèñèìîé äèôôåðåíöèðîâêè), íî è ïðàéìèðîâàí-
íûì Ò-êëåòêàì ïàìÿòè â ïàðàêîðòèêàëüíûõ çîíàõ
âòîðè÷íûõ ëèìôîèäíûõ îðãàíîâ, à òàêæå (ïðè îïðå-
äåëåííûõ óñëîâèÿõ) è Â-ëèìôîöèòàì [22]. Ýòî ñâîé-
ñòâî ÄÊ íåñîìíåííî îïðåäåëÿåò èõ âàæíóþ ðîëü â
èíèöèàöèè èììóííîãî îòâåòà è ÿâëÿåòñÿ îñíîâàíè-
åì äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ ÄÊ ïðè ðàçðàáîòêå íîâûõ òå-
ðàïåâòè÷åñêèõ ïîäõîäîâ ïðè ðÿäå çàáîëåâàíèé.
Ïåðâè÷íûå è âòîðè÷íûå Â-êëåòî÷íûå ôîëëèêó-
ëû ñîäåðæàò ôîëëèêóëÿðíûå äåíäðèòíûå êëåòêè
(ÔÄÊ), êîòîðûå ìîãóò ïîãëîùàòü «èíòàêòíûé» àí-
òèãåí è ñîõðàíÿòü åãî â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî âðåìå-
íè. Äî ñèõ ïîð íå âûÿñíåíî ïðîèñõîæäåíèå ÔÄÊ,
îäíàêî ïîêàçàíî îáðàçîâàíèå íåêîòîðûõ èç íèõ èç
ìåçåíõèìàëüíûõ ôèáðîáëàñòîâ, äðóãèå ÔÄÊ � ìè-
åëîèäíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ. ÔÄÊ ïðåçåíòèðóþò àí-
òèãåí Â-êëåòêàì, ñïîñîáñòâóÿ ñîçðåâàíèþ àíòèòåë,
ðàçâèòèþ ãóìîðàëüíîãî èììóííîãî îòâåòà è ôîðìè-
ðîâàíèþ èììóííîé ïàìÿòè [20]. Èçâåñòíî, ÷òî äëÿ
ðàçâèòèÿ èììóííîãî îòâåòà îäíîé ïðåçåíòàöèè àí-
òèãåíà íåäîñòàòî÷íî, òàê êàê äëÿ ýòîãî íåîáõîäèìî
íàëè÷èå äîïîëíèòåëüíûõ (àêöåññîðíûõ) ìîëåêóë �
êîñòèìóëèðóþùèõ è àäãåçèâíûõ, ïðåäñòàâëåííûõ íà
ÄÊ â âûñîêîé êîíöåíòðàöèè: LFA-3 (CD58), B7-1
(CD80), B7-2 (CD86), ICAM-1 (CD54), ICAM-3
(CD50), CD40. Ïðåçåíòàöèÿ àíòèãåíîâ ïðè îòñóò-
ñòâèè àäåêâàòíîãî êîëè÷åñòâà êîñòèìóëèðóþùèõ
ìîëåêóë ìîæåò ïðèâîäèòü ê ôîðìèðîâàíèþ àíòèãåí-
ñïåöèôè÷åñêîé òîëåðàíòíîñòè [23]. Àóòîàíòèãåíû,
ïðåäñòàâëåííûå íåïðîôåññèîíàëüíûìè àíòèãåíïðå-
çåíòèðóþùèìè êëåòêàìè ñ íèçêèì óðîâíåì êîñòè-
ìóëèðóþùèõ ìîëåêóë, íå âûçûâàþò èììóííûé
îòâåò, ÷òî ÿâëÿåòñÿ çàùèòíûì ìåõàíèçìîì ïðîòèâ
ðàçâèòèÿ àóòîèììóííûõ ðåàêöèé. Îò âèäà àíòèãåí-
ïðåçåíòèðóþùåé êëåòêè è åå ïîâåäåíèÿ â çíà÷èòåëü-
íîé ñòåïåíè çàâèñèò, ïî êàêîìó òèïó ïîéäåò ðàçâè-
òèå èììóííîãî îòâåòà � ïî Th1- (ïðåèìóùåñòâåííî
ïî êëåòî÷íî-îáóñëîâëåííîìó ñ ïîâûøåíèåì óðîâíÿ
ÈË-2, ÈÔÍ-ãàììà è ÔÍÎ-àëüôà) èëè Th2-òèïó
(ïðåèìóùåñòâåííî ïî àíòèòåëîîáóñëîâëåííîìó ñ
ïîâûøåíèåì óðîâíÿ ÈË-4, ÈË-5 è ÈË-10), à òàêæå
âîçìîæíîñòü ðàçâèòèÿ òîëåðàíòíîñòè [24].
 1990 ã. Koch è ñîàâòîðû âïåðâûå ïðîäåìîíñò-
ðèðîâàëè îáðàçîâàíèå êëåòîê ñ ôåíîòèïè÷åñêèìè
è ôóíêöèîíàëüíûìè ñâîéñòâàìè, òèïè÷íûìè äëÿ
ÄÊ, èç ãåìîïîýòè÷åñêèõ ïðåäøåñòâåííèêîâ � êëå-
òîê ÑD34+, âûäåëåííûõ èç ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè
÷åëîâåêà, ïîñëå äîáàâëåíèÿ ê íèì ÃÌ-ÊÑÔ è ÔÍÎ-
àëüôà. Êóëüòèâèðîâàííûå êëåòêè ïðîÿâëÿëè òàêóþ
æå àêòèâíîñòü â àëëîãåííîé ÑÊË, êàê è ÄÊ, âûäå-
ëåííûå èç äðóãèõ èñòî÷íèêîâ [25]. Ðîëü ÔÍÎ-àëü-
ôà ñâîäèòñÿ ê òîðìîæåíèþ è èíãèáèðîâàíèþ ñî-
çðåâàíèÿ ãðàíóëîöèòîâ è óñêîðåíèþ ñîçðåâàíèÿ ÄÊ
âïëîòü äî ïîòåðè èìè ñïîñîáíîñòè ê ïðîöåññèíãó
àíòèãåíîâ, íî ñîõðàíåíèþ ïîâûøåííîé ñïîñîáíî-
ñòè ê ñòèìóëÿöèè «íàèâíûõ» ëèìôîöèòîâ. Äîêàçà-
íî, ÷òî ýêñïðåññèÿ CD86 íà ãåìàòîïîýòè÷åñêèõ
êëåòêàõ-ïðåäøåñòâåííèêàõ ðåãóëèðóåòñÿ ÔÍÎ-àëü-
ôà, ÷òî îïðåäåëÿåò äèôôåðåíöèðîâêó â ñòîðîíó
ìàêðîôàãîâ è ÄÊ [26].
ÄÊ ìîæíî ïîëó÷èòü è èç ìîíîíóêëåðíûõ êëåòîê ïå-
ðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïóòåì äîáàâëåíèÿ ê íèì êîìáè-
íàöèé ÃÌ-ÊÑÔ+ÔÍÎ-àëüôà ëèáî ÃÌ-ÊÑÔ+ÈË-4
[10]. ÈË-4 èíãèáèðóåò ðàçâèòèå ãðàíóëîöèòîâ è ìàêðî-
ôàãîâ è ñïîñîáñòâóåò ïîääåðæàíèþ ÄÊ â íåçðåëîì ñî-
ñòîÿíèè, êîãäà îíè ñîõðàíÿþò ñïîñîáíîñòü ê ïðîöåñ-
ñèíãó ýêçîãåííûõ àíòèãåíîâ. Ñóùåñòâóþò äàííûå, ÷òî
ÈË-13 îáëàäàåò àíàëîãè÷íûìè ñâîéñòâàìè. Êîëè÷åñòâî
ÄÊ, ïîëó÷åííûõ èç ìîíîíóêëåàðîâ ïåðèôåðè÷åñêîé
êðîâè áîëüíûõ â ñîñòîÿíèè ìèåëîñóïðåññèè ïîñëå ïðî-
âåäåíèÿ ïîëèõèìèîòåðàïèè, çíà÷èòåëüíî áîëüøå, ÷åì
ïîëó÷åííûõ èç òàêîãî æå êîëè÷åñòâà ìîíîíóêëåàðîâ â
ñïîêîéíîì ñîñòîÿíèè [27]. Ýòîò ôàêò ñâèäåòåëüñòâóåò
î òîì, ÷òî áîëüøèíñòâî ÄÊ ïðîèñõîäèò èç ãåìîïîýòè-
÷åñêèõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ, òàê êàê áûëî óñòà-
íîâëåííî, ÷òî ïîñëå ïîëèõèìèîòåðàïèè ïðîèñõîäèò
çíà÷èòåëüíûé âûáðîñ ïîñëåäíèõ â êðîâü íàðÿäó ñ ïî-
âûøåíèåì óðîâíÿ ÃÌ-ÊÑÔ [28]. Ïðîäîëæàåòñÿ èçó-
÷åíèå ðîëè äðóãèõ öèòîêèíîâ â äèôôåðåíöèðîâêå ÄÊ.
Äîïîëíèòåëüíî ê íàçâàííûì âåñîìóþ ðîëü â äèôôå-
ðåíöèðîâêå ÄÊ èãðàþò ôàêòîðû êëåòêè ïðåäøåñòâåí-
íèêà � kit ëèãàíä è flt-3 ëèãàíä [29�31]. ÈË-12-ëèìôî-
êèí, êðèòè÷åñêèé äëÿ ðàçâèòèÿ èììóííîãî îòâåòà ïî
êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííîìó Th1- òèïó, ïðîäóöèðóåòñÿ
ÄÊ ïðè èõ âçàèìîäåéñòâèè ñ CD4+-ëèìôîöèòàìè ïðè
óñëîâèè êîíòàêòà CD40 ñ CD40L [32]. Äîêàçàíî, ÷òî äî-
áàâëåíèå CD40-ëèãàíäà ê ìîíîöèòàì áåç íàëè÷èÿ â
ñðåäå ÃÌ-ÊÑÔ è ÈË-4 ñïîñîáñòâóåò èõ äèôôåðåíöè-
ÎÁÇÎÐ
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 2�3 � 2001128
ðîâêå â ôóíêöèîíàëüíûå ÄÊ, êîòîðûå ñïîñîáíû âû-
çâàòü îãðàíè÷åííûé ïî I êëàññó ìîëåêóë ÃÊÃÑ èììóí-
íûé îòâåò öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ ê ïåïòèäàì
âèðóñà èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà [33].
 ïîñëåäíåå âðåìÿ ïðîâîäÿòñÿ èíòåíñèâíûå èñ-
ñëåäîâàíèÿ, íàïðàâëåííûå íà èçó÷åíèå ðîëè ÄÊ â
ïðîòèâîîïóõîëåâîé èììóíîòåðàïèè. Ïîêàçàíî, ÷òî
èììóíèçàöèÿ àíòèãåíîì ñ àäúþâàíòîì ïðèâîäèò ê
áîëåå âûðàæåííîìó èììóííîìó îòâåòó, ÷åì èììó-
íèçàöèÿ òîëüêî îäíèì àíòèãåíîì. Â çàâèñèìîñòè
îò âèäà àäúþâàíòà, äîçû àíòèãåíà, âèäà àíòèãåí-
ïðåçåíòèðóþùåé êëåòêè èììóííûé îòâåò ìîæåò
ðàçâèâàòüñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïî Th2- èëè Th1-
òèïó ëèáî ïî ñìåøàííîìó [24]. Äëÿ èíòåíñèâíîñòè
òàêîãî îòâåòà âåñüìà âàæíûì ÿâëÿåòñÿ ñïîñîá èì-
ìóíèçàöèè: óðîâåíü àíòèòåë çíà÷èòåëüíî âûøå ïðè
âàêöèíàöèè ïîäêîæíî è âíóòðèìûøå÷íî ïî ñðàâ-
íåíèþ ñ âíóòðèâåííûì è èíòðàïåðèòîíåàëüíûì
ââåäåíèåì àíòèãåíà. Îïòèìàëüíûé âàðèàíò èììóí-
íîãî îòâåòà íàáëþäàåòñÿ ïðè ïîäêîæíîé èììóíè-
çàöèè àäåêâàòíûì êîëè÷åñòâîì àíòèãåíà.  ýòîì
ñëó÷àå ïðîôåññèîíàëüíûå àíòèãåíïðåäñòàâëÿþùèå
êëåòêè Ëàíãåðãàíñà ñ âûñîêèì óðîâíåì êîñòèìóëè-
ðóþùèõ ìîëåêóë ïðàéìèðóþò Ò-ëèìôîöèòû, âûçû-
âàÿ âûðàæåííûé ñïåöèôè÷åñêèé èììóíèòåò ïî
êëåòî÷íîìó òèïó. ×ðåçìåðíî âûñîêàÿ êîíöåíòðà-
öèÿ àíòèãåíà, ââåäåííîãî ïîäêîæíî, ïðèâîäèò ê
ïåðåãðóçêå êëåòîê Ëàíãåðãàíñà. Â ðåçóëüòàòå ýòîãî
èçáûòîê àíòèãåíà çàõâàòûâàåòñÿ íåàêòèâèðîâàííû-
ìè àíòåãåíïðåäñòàâëÿþùèìè êëåòêàìè, ÷òî ñïîñîá-
ñòâóåò ôîðìèðîâàíèþ òîëåðàíòíîñòè. Ýòî ñâèäå-
òåëüñòâóåò â ïîëüçó èñïîëüçîâàíèÿ ÄÊ â êà÷åñòâå
«åñòåñòâåííîãî àäúþâàíòà» ïðè ïðîâåäåíèè èììó-
íèçàöèè ñ ïîìîùüþ ðàçëè÷íûõ îïóõîëåâûõ àíòè-
ãåíîâ [23, 34�36].
 òî æå âðåìÿ ïîêàçàíî, ÷òî êîëè÷åñòâî ÄÊ, èí-
ôèëüòðèðóþùèõ çëîêà÷åñòâåííûå îïóõîëè ëåãêèõ
[37], ãîðòàíè [38], íàçîôàðèíãåàëüíîé êàðöèíîìû
[39], çíà÷èòåëüíî ìåíüøå, ÷åì â íîðìàëüíûõ òêà-
íÿõ ïåðå÷èñëåííûõ îðãàíîâ. Îäíîé èç ïðè÷èí ìî-
æåò áûòü èçáûòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ ÈË-10 � ëèì-
ôîêèíà, êîòîðûé â ðÿäå ñëó÷àåâ ìîæåò óñèëèâàòü
ñóïðåññèþ ôóíêöèè íåêîòîðûõ êëåòîê ñèñòåìû
èììóíèòåòà, à òàêæå ÄÊ [40]. Â ÑÊË ÄÊ, âûäåëåí-
íûå èç îïóõîëåé, â êà÷åñòâå ñòèìóëÿòîðîâ ïðîÿâëÿ-
ëè ôóíêöèîíàëüíóþ íåïîëíîöåííîñòü [41]. Èçëî-
æåííûå äàííûå î âàæíîé ðîëè ÄÊ â ïðàéìèðîâà-
íèè Ò- è Â-ëèìôîöèòîâ, à òàêæå îá óìåíüøåííîì
êîëè÷åñòâå ÄÊ â îïóõîëÿõ, èõ ôóíêöèîíàëüíîé íå-
ïîëíîöåííîñòè ïîçâîëèëè ñäåëàòü âûâîä î öåëåñî-
îáðàçíîñòè ðàçðàáîòêè ìåòîäîâ èììóíèçàöèè àóòî-
ãåííûìè ÄÊ, èíêóáèðîâàííûìè in vitro ñ îïóõîëå-
âûìè àíòèãåíàìè, ñ öåëüþ èíäóêöèè âûðàæåííîãî
èììóííîãî îòâåòà â îðãàíèçìå ñ ðàçâèâàþùåéñÿ
îïóõîëüþ [42]. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðåäâàðèòåëüíàÿ
èììóíèçàöèÿ ìûøåé äî 7-ãî äíÿ ïîñëå ïåðåâèâêè
ÄÊ, êóëüòèâèðóåìûìè ñ ÃÌ-ÊÑÔ + ÈË-4 íà ïðî-
òÿæåíèè 8 äíåé è çàòåì èíêóáèðóåìûìè ñ ñèíòåòè-
÷åñêèìè îïóõîëåàññîöèèðîâàííûìè àíòèãåíàìè,
ýïèòîïû êîòîðûõ ìîãóò áûòü ðàñïîçíàíû öèòîòîê-
ñè÷åñêèìè Ò-ëèìôîöèòàìè, íàäåæíî çàùèùàåò
æèâîòíûõ îò ðîñòà ïîäêîæíî ïåðåâèòûõ íà 14-é
äåíü ýêñïåðèìåíòà îïóõîëåé.  êà÷åñòâå àíòèãåíîâ
áûëè èñïîëüçîâàíû ñèíòåòè÷åñêèå ïåïòèäû Å7(49�
57), OVA (257�264), MUT1 (Connexin37), 234CM
(m.p53), ýêñïðåññèðóåìûå ñîîòâåòñòâåííî Ñ3 ñàð-
êîìîé, Ì05 ìåëàíîìîé, êàðöèíîìîé ëåãêèõ Ëüþ-
èñà, ìåò À ñàðêîìîé [35].
ÄÊ, êóëüòèâèðóåìûå ñ ÃÌ-ÊÑÔ è ÈË-4, ïðî-
ÿâëÿëè áîëåå âûðàæåííûé ýôôåêò, ÷åì ÄÊ, êóëüòè-
âèðóåìûå ñ ÃÌ-ÊÑÔ è ÔÍÎ-àëüôà èëè òîëüêî ñ
ÃÌ-ÊÑÔ, à òàêæå áûëè ýôôåêòèâíåå êëåòîê Ëàíãåð-
ãàíñà, êóëüòèâèðóåìûõ â àíàëîãè÷íûõ óñëîâèÿõ. Ââå-
äåíèå ÄÊ, êóëüòèâèðîâàííûõ ñ ÃÌ-ÊÑÔ è ÈË-4 è
èíêóáèðîâàííûõ ñ îïóõîëåàññîöèèðîâàííûìè ñèí-
òåòè÷åñêèìè àíòèãåíàìè, ìûøàì íà 5�14-å ñóòêè
ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè îïóõîëåé ñïîñîáñòâîâàëî çíà-
÷èòåëüíîé ðåãðåññèè îïóõîëåé [43].  îïóõîëÿõ îò-
ìå÷àëàñü çíà÷èòåëüíàÿ èíôèëüòðàöèÿ CD4+- è
CD8+-ëèìôîöèòàìè, à òàêæå êëåòêàìè S100+, ÿâëÿ-
þùèìèñÿ, ñêîðåå âñåãî, ÄÊ. Ýôôåêò âàêöèíàöèè
îáóñëîâëåí óñèëåíèåì ïðîäóêöèè ÈÔÍ-ãàììà,
ÔÍÎ-àëüôà, ÈË-12 è ïîâûøåíèåì ýêñïðåññèè êîñ-
òèìóëèðóþùèõ ìîëåêóë ãðóïïû Â-7 [44] è îïîñðå-
äóåòñÿ ÷åðåç Th1-àññîöèèðîâàííûé, êëåòî÷íî-îáó-
ñëîâëåííûé èììóííûé îòâåò.
Ýòè èíòåðåñíûå ðåçóëüòàòû, ïîëó÷åííûå â ýêñ-
ïåðèìåíòå, ñòèìóëèðîâàëè ïðîâåäåíèå èññëåäîâà-
íèé, íàïðàâëåííûõ íà ïîèñê ýôôåêòèâíûõ ñïîñî-
áîâ èììóíèçàöèè áîëüíûõ îíêîëîãè÷åñêîãî ïðî-
ôèëÿ ñ ïðèìåíåíèåì ÄÊ, ñîçäàíèå íà èõ îñíîâå
ïðîòèâîîïóõîëåâûõ âàêöèí. Â êëèíèêå âïåðâûå
ïîëó÷åíû îáíàäåæèâàþùèå ðåçóëüòàòû ïðè ëå÷å-
íèè áîëüíûõ ñ íèçêîäèôôåðåíöèðîâàííîé Â-êëå-
òî÷íîé ëèìôîìîé. ÄÊ áûëè ïîëó÷åíû èç êðîâè
áîëüíûõ ïîñëå îêîí÷àíèÿ êóðñîâ ïîëèõèìèîòåðà-
ïèè.  êà÷åñòâå àíòèãåíà, ïîãëîùàåìîãî ÄÊ â ïðî-
öåññå èíêóáàöèè, èñïîëüçîâàëè ìîíîêëîíàëüíûé
ïîâåðõíîñòíûé èäèîòèïè÷åñêèé ïðîòåèí, õàðàê-
òåðíûé äëÿ êëåòîê ýòîé ëèìôîìû. Òàêèå ÄÊ, òàê
æå, êàê è ÄÊ, ïîãëîòèâøèå â ïðîöåññå èíêóáàöèè
KLH (keyhole limpet hemocyanin), ðàñïîçíàâàåìûé
Ò-ëèìôîöèòàìè, ââîäèëè âíóòðèâåííî íà 1, 29,
57-é è 150-é äåíü â êîëè÷åñòâå îò 2 äî 32 ìëí êëåòîê
(â ñðåäíåì 5 ìëí). Â öåëÿõ óñèëåíèÿ èììóííîãî îò-
âåòà íà 14-é äåíü ïîñëå êàæäîãî ââåäåíèÿ ÄÊ, îáðà-
áîòàííûõ êàê îïèñàíî âûøå, ïîäêîæíî ââîäèëè
èäèîòèïè÷åñêèé ïðîòåèí èëè KLH.  ðåçóëüòàòå
òàêîé òåðàïèè ó âñåõ áîëüíûõ îòìå÷àëàñü ðåìèññèÿ
íà ïðîòÿæåíèè 2 ëåò [45, 46].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ðàçðàáîòàíû ìåòîäû ïîëó÷å-
íèÿ àóòîëîãè÷íûõ ÄÊ ex vivo èç ìîáèëèçîâàííûõ
êëåòîê ÊÌ è/èëè ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ãåìîïîý-
òè÷åñêèõ êëåòîê � ïðåäøåñòâåííèêîâ CD34+ è
ìîíîöèòîâ â ïðèñóòñòâèè ðàçëè÷íûõ êîìáèíàöèé
öèòîêèíîâ, ïðîäîëæàåòñÿ ñîâåðøåíñòâîâàíèå ýòèõ
ìåòîäèê. Áîëåå ñëîæíûì ÿâëÿåòñÿ ïîëó÷åíèå îïó-
õîëåàññîöèèðîâàííûõ àíòèãåíîâ èç îïóõîëè êîíê-
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 2�3 � 2001 129
ÎÁÇÎÐ
ðåòíîãî áîëüíîãî.  ýòîì ïëàíå «óäà÷íûìè» èñêëþ-
÷åíèÿìè ÿâëÿþòñÿ ìåëàíîìû, òàê êàê äëÿ êëåòîê
ýòèõ îïóõîëåé, ïîëó÷åííûõ ó ðàçíûõ áîëüíûõ,
õàðàêòåðíî íàëè÷èå îáùèõ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ
[47, 48]. Ê ðÿäó àíòèãåíîâ ìåëàíîìû (íàïðèìåð,
MART-1, gp 100 è äð.) óäàëîñü ïîëó÷èòü öèòîòîêñè-
÷åñêèå HLA-A2 T-ëèìôîöèòû â ðåçóëüòàòå èíêóáà-
öèè ëèìôîöèòîâ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè çäîðîâûõ
äîíîðîâ ñ àóòîëîãè÷íûìè ÄÊ, ïîãëîòèâøèìè âû-
øåíàçâàííûå àíòèãåíû [49, 50]. Îäíàêî ñëåäóåò ó÷è-
òûâàòü, ÷òî óñïåõ âàêöèíàöèè ñ ïîìîùüþ ÄÊ çàâè-
ñèò îò ìíîãèõ ôàêòîðîâ. Ðàçðàáàòûâàþòñÿ ðàçëè÷-
íûå ìåòîäû ïîëó÷åíèÿ ÄÊ-âàêöèí, â ÷àñòíîñòè,
ìåòîäû òðàíñôåêöèè â ÄÊ ãåíîâ, êîäèðóþùèõ îïó-
õîëåâûå àíòèãåíû, íàïðèìåð àíòèãåíû ìåëàíîìû
ìûøåé, ÷òî, ïî ìíåíèþ àâòîðîâ, ìîæåò çíà÷èòåëü-
íî ïîâûñèòü ãåíåðàöèþ öèòîòîêñè÷åñêèõ îïóõîëåñ-
ïåöèôè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ [51]. C ïîìîùüþ ðåò-
ðîâèðóñíûõ âåêòîðîâ îñóùåñòâëÿåòñÿ òðàíñôåêöèÿ
â ãåíîì ÄÊ ãåíîâ, êîäèðóþùèõ ðàçëè÷íûå öèòîêè-
íû, â öåëÿõ èíäóêöèè àäåêâàòíîãî ïðîòèâîîïóõî-
ëåâîãî èììóííîãî îòâåòà. Ïîñêîëüêó ÄÊ íå ïðîäó-
öèðóþò ÈË-7, îêàçûâàþùèé êîñòèìóëèðóþùèé
ýôôåêò íà Ò-ëèìôîöèòû, ââåäåíèå â ãåíîì ÄÊ ãåíà
ÈË-7 â 2,7 ðàçà óñèëèâàåò ïðîëèôåðàöèþ Ò-ëèìôî-
öèòîâ ïî ñðàâíåíèþ ñ îáû÷íûìè, íåìîäèôèöèðî-
âàííûìè ÄÊ, ÷òî îïðåäåëÿëîñü â ÑÊË [52]. Ïîëàãà-
þò, ÷òî èììóíèçàöèÿ ñ ïîìîùüþ îïóõîëåâûõ àíòè-
ãåíîâ â êîìáèíàöèè ñ îïðåäåëåííûìè öèòîêèíàìè
ñïîñîáñòâóåò íàêîïëåíèþ ÄÊ â ìåñòå èíúåêöèè.
Ïðè îáñóæäåíèè ðîëè ÄÊ â ýôôåêòèâíîñòè ïðè-
ìåíåíèÿ òåõ èëè èíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ âàêöèí
íåáåçûíòåðåñíî ïðèâåñòè òåðàïåâòè÷åñêèå ðåçóëü-
òàòû âàêöèíàöèè áîëüíûõ ñ ðàñïðîñòðàíåííûìè
ìåëàíîìàìè. Âàêöèíàöèþ ïðîâîäèëè àóòîëîãè÷-
íûìè ãåíåòè÷åñêè ìîäèôèöèðîâàííûìè îáëó÷åí-
íûìè îïóõîëåâûìè êëåòêàìè, ñåêðåòèðóþùèìè
ÃÌ-ÊÑÔ, â ìåòàñòàòè÷åñêèå î÷àãè, â êîòîðûõ ïîñ-
ëå ýòîãî îòìå÷àëè èíôèëüòðàöèþ Ò-ëèìôîöèòàìè,
ìàêðîôàãàìè, ýîçèíîôèëüíûìè ãðàíóëîöèòàìè, à
òàêæå ÄÊ.  óäàëåííûõ ìåòàñòàòè÷åñêèõ îïóõîëÿõ
îòìå÷åíû íåêðîç, îòåê è ôèáðîç [53]. Îäíàêî äàí-
íûé òåðàïåâòè÷åñêèé ïîäõîä ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü
ñ áîëüøîé îñòîðîæíîñòüþ ó áîëüíûõ ñ íåêîòîðûìè
äðóãèìè âèäàìè îïóõîëåé, ïîñòîÿííî ñåêðåòèðóþ-
ùèõ ÃÌ-ÊÑÔ. Åãî õðîíè÷åñêàÿ ñåêðåöèÿ ñïî-
ñîáñòâóåò ñóïðåññèè àíòèãåíñïåöèôè÷åñêîãî CD8+
T-êëåòî÷íîãî îòâåòà âñëåäñòâèå íàðóøåíèÿ áàëàí-
ñà öèòîêèíîâ, íåîáõîäèìûõ äëÿ ñîçðåâàíèÿ ÄÊ [54].
Âàæíî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî ýíäîãåííûå ÄÊ, ñîçðåâøèå
â îðãàíèçìå áîëüíîãî ñ îíêîïàòîëîãèåé ìîãóò îêà-
çàòüñÿ çíà÷èòåëüíî ìåíåå ýôôåêòèâíûìè ïî ñðàâ-
íåíèþ ñ ÄÊ, ïîëó÷åííûìè ïóòåì êóëüòèâèðîâàíèÿ
in vitro [35, 41].
 ïîñëåäíåå âðåìÿ ïðè ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ñ îí-
êîãåìàòîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè, à òàêæå íåêî-
òîðûìè ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè óñïåøíî ïðèìåíÿþò
âûñîêîäîçîâóþ ïîëèõèìèîòåðàïèþ ñ ïðîâåäåíèåì
ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè ïóòåì àóòî- èëè àëëîòðàí-
ñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííè-
êîâ. Îäíàêî âñëåäñòâèå ñîõðàíåíèÿ ìèíèìàëüíûõ
ðåçèäóàëüíûõ (îñòàòî÷íûõ) îïóõîëåé ÷àñòî âîçíèêà-
þò ðåöèäèâû. Â ñâÿçè ñ ýòèì ïîñëå âûñîêîäîçîâîé
ïîëèõèìèîòåðàïèè ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû è ÿè÷íè-
êîâ ïðîâîäèëè èììóíîòåðàïèþ ñ èñïîëüçîâàíèåì ÄÊ,
ïðåèíêóáèðîâàííûõ ex vivo ñ ïðîäóêòàìè îíêîãåíà
HER-2/neu. Óêàçàííûé îíêîãåí ýêñïðåññèðóåòñÿ â 30�
40% çëîêà÷åñòâåííûõ êëåòîê ÿè÷íèêà è ìîëî÷íîé
æåëåçû. Òàêàÿ âàêöèíàöèÿ ñïîñîáñòâóåò âûðàáîòêå
öèòîòîêñè÷åñêèõ àíòè-HER-2/neu Ò-ëèìôîöèòîâ
[55]. Äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ñ ãåïàòîöåëëþëÿðíîé êàð-
öèíîìîé, ñåêðåòèðóþùåé àëüôà-ôåòîïðîòåèí, ïîëó-
÷åíû ãåíåòè÷åñêè ìîäèôèöèðîâàííûå ÄÊ, ïðåçåíòè-
ðóþùèå â áîëüøåì êîëè÷åñòâå ýòîò îíêîôåòàëüíûé
àíòèãåí, êîòîðûé, êàê ïîëàãàþò àâòîðû, âûçîâåò ãå-
íåðàöèþ ñïåöèôè÷åñêèõ öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôî-
öèòîâ [56].
Íå ïðåêðàùàþòñÿ ïîïûòêè ïîëó÷åíèÿ óíèâåð-
ñàëüíîé âàêöèíû ïðîòèâ øèðîêîãî ñïåêòðà îïóõî-
ëåé. Èíòåðåñ èññëåäîâàòåëåé ïðèâëåê îïóõîëåàññî-
öèèðîâàííûé àíòèãåí MUC 1, ýêñïðåññèðóþùèé-
ñÿ ïðè ìíîãèõ îíêîãåìàòîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ,
à òàêæå ïðè ìíîãèõ ýïèòåëèàëüíûõ îïóõîëÿõ (â ÷à-
ñòíîñòè, ðàêå ïîäæåëóäî÷íîé, ìîëî÷íîé æåëåçû,
ðàêå ïî÷êè è äð.). Íà îñíîâàíèè êîìïüþòåðíîãî
àíàëèçà àìèíîêèñëîòíîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòè óêà-
çàííîãî àíòèãåíà èäåíòèôèöèðîâàíû äâà ïåïòèäà.
 ïðîöåññå èíêóáàöèè ëèìôîöèòîâ çäîðîâûõ äîíî-
ðîâ ñ ÄÊ, ïðåçåíòèðóþùèìè óïîìÿíóòûå âûøå ïåï-
òèäû, ïîëó÷åíû öèòîòîêñè÷åñêèå Ò-êëåòêè. Äîáàâ-
ëåíèå ïàí-HLA-DR-ñâÿçûâàþùåãî ïåïòèäà â êà-
÷åñòâå ýïèòîïà äëÿ Ò-õåëïåðîâ ñïîñîáñòâîâàëî
ñîçäàíèþ âûñîêîé êîíöåíòðàöèè â êóëüòóðàëüíîé
ñðåäå ÈË-12 è ÈÔÍ-ãàììà, ÷òî ïîä÷åðêèâàåò âàæ-
íîñòü CD4+ (õåëïåðîâ) â êîîïåðàöèè êëåòîê èììóí-
íîé ñèñòåìû äëÿ ýôôåêòèâíîãî ôîðìèðîâàíèÿ öè-
òîòîêñè÷åñêèõ (CD8+) T-ëèìôîöèòîâ [57].
Òàêèì îáðàçîì, â ïîñëåäíåå âðåìÿ óäåëÿåòñÿ
áîëüøîå âíèìàíèå èñïîëüçîâàíèþ ÄÊ â èììóíî-
òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíè-
ÿìè â êà÷åñòâå åñòåñòâåííûõ «àäúþâàíòîâ», ÷òî
îáúÿñíÿåòñÿ âûñîêîé ñïîñîáíîñòüþ ýòèõ êëåòîê ê
èíòåðíàëèçàöèè, ïðîöåññèíãó è ïðåçåíòàöèè àíòè-
ãåíîâ Ò-ëèìôîöèòàì. Ñ ýòîé öåëüþ ïðèìåíÿþò
îáû÷íûå ëèáî ãåíåòè÷åñêè ìîäèôèöèðîâàííûå ÄÊ.
 ïåðâîì ñëó÷àå àóòîëîãè÷íûå ÄÊ èíêóáèðóþò ñ
îïðåäåëåííûìè àíòèãåíàìè, çàòåì èõ ââîäÿò áîëü-
íîìó. Âî âòîðîì � ãåíåòè÷åñêè ìîäèôèöèðîâàí-
íûå ÄÊ ïðåçåíòóþò ñ ìîëåêóëàìè àíòèãåíîâ ÃÊÃÑ
I è II êëàññà îïóõîëåâûå àíòèãåííûå äåòåðìèíàí-
òû � ïðîäóêòû âñòðîåííûõ â ãåíîì ýòèõ êëåòîê ãå-
íîâ, êîäèðóþùèõ îïóõîëåàññîöèèðîâàííûå àíòè-
ãåíû îïðåäåëåííûõ îïóõîëåé, ÷òî ïîçâîëÿåò èçáå-
æàòü ðåñòðèêöèè èììóííîãî îòâåòà ïî ÃÊÃÑ.
Èñïîëüçóþò òàêæå ãåíåòè÷åñêè ìîäèôèöèðîâàííûå
ÄÊ, ñåêðåòèðóþùèå ðàçëè÷íûå öèòîêèíû (èíîãäà
íå ñâîéñòâåííûå ñàìèì ÄÊ), ñïîñîáíûå óñèëèòü
èììóííûé îòâåò. Ïåðñïåêòèâíûì ÿâëÿåòñÿ èñïîëü-
ÎÁÇÎÐ
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 2�3 � 2001130
çîâàíèå â öåëÿõ èììóíèçàöèè îáëó÷åííûõ àóòîëî-
ãè÷íûõ îïóõîëåâûõ êëåòîê, ñåêðåòèðóþùèõ òå öè-
òîêèíû, êîòîðûå ìîãóò ïðèâëå÷ü â îïóõîëåâóþ çîíó
èììóíîêîìïåòåíòíûå êëåòêè, âêëþ÷àÿ è ÄÊ. Êî-
ëè÷åñòâî èññëåäîâàíèé, ïîñâÿùåííûõ ýêñïåðèìåí-
òàëüíîìó èçó÷åíèþ ðîëè ÄÊ ïðè ðàçëè÷íûõ çëîêà-
÷åñòâåííûõ îïóõîëÿõ, ïîñòîÿííî óâåëè÷èâàåòñÿ.
Ïîëó÷åíû ïåðâûå îáíàäåæèâàþùèå ðåçóëüòàòû
ïðèìåíåíèÿ ìîäèôèöèðîâàííûõ ÄÊ â èììóíîòå-
ðàïèè áîëüíûõ ñî çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè.
Ïðîâåäåíèå äàëüíåéøèõ èññëåäîâàíèé áóäåò íà-
ïðàâëåíî íà èçó÷åíèå ýôôåêòèâíîñòè íîâûõ ìåòî-
äîâ èììóíîòåðàïèè ñ èñïîëüçîâàíèåì ÄÊ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Romani N, Schuler G. The immunologic properties of
epidermal Langerhans cells as a part of the dendritic cell system.
Semin Immunopathol 1992; 13: 265�79.
2. Steinmann RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type
in peripheral lymphoid organs of mice. I.Morphology, quantitation,
tissue distribution. J Exp Med 1973; 137: 1142�62.
3. Schuler G, Steinman RM. Murine epidermal Langerhans
cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro.
J Exp Med 1985; 161: 526�46.
4. Kersall BL, Strober W. Distinct populations of dendritic cells
are present in the subepithelial dome and T cell regions of the murine
Peyer�s patch. J Exp Med 1996; 183: 237�47.
5. Lu L, Woo J, Rao AS, et al. Propagation of dendritic cell
progenitors from normal mouse liver using granulocyte/macrophage
colony-stimulating factor and their maturational development in
the presence of type-1 collagen. J Exp Med 1994; 179: 1823�34.
6. Sertl K, Takemura T, Tschachler E, et al. Dendritic cells with
antigen-presenting capability reside in airway epithelium, lung
parenchyma and visceral pleura. J Exp Med 1986; 163: 436�51.
7. Pavli P, Woodhams CE, Doe WF, et al. Isolation and
characterization of antigen-presenting dendritic cells from the mouse
intestinal lamina propria. Immunol 1990; 70: 40�7.
8. Hart DNJ, Fabre JW. Demonstration and characterization
of Ia-positive dendritic cells in the interstitial connective tissues of
rat heart and other tissues, but not brain. J Exp Med 1981; 154:
347�61.
9. Klinkert WEF, Labadie JH, Bowers WE. Accessory and
stimulating properties of dendritic cells and macrophages isolated
from various rat tissues. J Exp Med 1982; 156: 1�19.
10. Sallusto F, Lanzavecchia A. Efficient presentation of soluble
antigen by cultured human dendritic cells is maintained by granu-
locyte/ macrophage colony-stimulating factor plus interleukin-4 and
downregulated by tumor necrosis factor alpha. J Exp Med 1994;
179: 1109�18.
11. Koch F, Trockenbacher B, Schuler G, et al. Antigen
processing capacity of dendritic cells from mice of different MHC
backgrounds: down-regulation upon culture and evidence for
heterogeneity of dendritic cell populations. Adv Exp Med 1995; 378:
203�6.
12. Kampgen E, Koch F, Heufler C, et al. Understanding the
dendritic cell lineage through a study of cytokine receptors. J Exp
Med 1994; 179: 1767�76.
13. Zhou L-J, Tedder TF. Human blood dendritic cells
selectively express CD 83, a member of the immunoglobulin
superfamily. J Immunol 1995; 154: 3821�35.
14. Thomas R, Davis LS, Lipsky PE. Isolation and
characterization of human peripheral blood dendritic cells.
J Immunol 1993; 150: 821�34.
15. Katz SI, Tamaki K, Sachs DH. Epidermal Langerhans cells
are derived from cells originating in bone marrow. Nature 1979;
282: 324�6.
16. Volc-Platzer B, Stingl G, Wolff K, et al. Cytogenetic
identification of allogeneic epidermal Langerhans cells in a bone
marrow graft recipient. N Engl J Med 1984; 310: 1123�4.
17. Szabolcs P, Avigan D, Gezelter S, et al. Dendritic cells and
macrophages can mature independently from a human bone marrow-
derived, post -CFU intermediate. Blood 1996; 87: 4520�30.
18. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, et al. CD 14, a receptor
for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein.
Science 1990; 249: 1431�3.
19. Fagnoni FF, Takamizawa M, Godfrey WR, et al. Role of
B70/B7-2 in CD 4+ T immune responses induced by dendritic cells.
Immunol 1995; 85: 467�74.
20. Caux Ch, Liu Y-J, Banchereau J. Recent advances in the
study of dendritic cells and follicular dendritic cells. Immunol Today
1995; 16: 3�6.
21. Steinman RM, Inaba K. Stimulation of the primary mixed
leukocyte reaction. CRC Crit Rev Immunol 1985; (5): 331�8.
22. Steinman RM. The dendritic cell system and its role in
immunogenicity. Ann Rev Immunol 1991; 9: 271�96.
23. Aichele P, Brduscha-Riem K, Zinkernagel RM, et al. T cell
priming versus T cell tolerance induced by synthetic peptides. J Exp
Med 1995; 182: 261�6.
24. Ridge JP, Fuchs EJ, Matzinger P. Neonatal Tolerance
Revisited: Turning on Newborn T Cells with Dendritic Cells. Science
1996; 271: 1723�6.
25. Koch F, Heufler C, Kampgen E, et al. Tumor necrosis factor
maintains the viability of murine epidermal Langerhans cells in
culture, but in contrast to granulocyte/macrophage colony-
stimulating factor, without inducing their functional maturation.
J Exp Med 1990; 171: 159�71.
26. Ryncarz RE, Anasetti C. Expression of CD 86 on human
marrow CD 34 (+) cells identifies immunocompetent committed
precursors of macrophages and dendritic cells. Blood 1998; 91:
3892�900.
27. Romani N, Gruner S, Brang D, et al. Proliferating dendritic
cell progenitors in human blood. J Exp Med 1994; 180: 83�93.
28. Menichella G, Pierelli L, Foddai ML, et al. Autologous blood
stem cell harvesting and transplantation in patients with advanced
ovarian cancer. Br J Haematology 1991; 79: 444�50.
29. Santiago-Schwarz F, Rappa DA, Laky K, et al. Stem cell
factor augments tumor necrosis factor � granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor-mediated dendritic cells hematopoiesis.
Stem Cells 1995; 13: 186�97.
30. Siena S, Di Nicola M, Mortarini R, et al. Efficient ex vivo
generation of functional dendritic cells (DCs) utilizable for tumor
vaccination from blood cell transplants (BCT) in cancer patients.
Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 554.
31. Shurin MR, Pandharipande PP, Sikora SS, et al.
Characterization of dendritic cells obtained from mice treated with
flt3 ligand and IL-12. In: Fourth Int Symposium on Dendritic Cells
in Fundamental and Clinical Immunology. Venice (Italy), 1996:
5�10.
32. Koch F, Stanzl U, Jennewein P, et al. High level IL-12
production by murine dendritic cells: upregulation via MHC class II
and CD 40 molecules and downregulation by IL-4 and IL-10. J Exp
Med 1996; 184: 741�6.
33. Brossart P, Grunebach F, Stuhler G, et al. Generation of
functional human dendritic cells from adherent peripheral blood
monocytes by CD 40 ligation in the absence of granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor. Blood 1998; 92: 4238�47.
34. Nicola DM, Anichini A, Mortarini R, et al. Human dendritic
cells: natural adjuvants in antitumor immunotherapy. Cytokines Cell
Mol Ther 1998; 4 (4): 265�73.
35. Mayordomo JI, Zorina T, Storkus WJ, et al. Bone Marrow-
Derived Dendritic Cells Serve as Potent Adjuvants for Peptide-Based
Antitumor Vaccines. Stem Cells 1997; 15: 94�103.
36. Huang AYC, Golumbeck P, Ahmadzadeh M, et al. The role
of bone marrow-derived cells in presenting class I-restricted tumor
antigens. Science 1994; 264: 961�5.
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 2�3 � 2001 131
ÎÁÇÎÐ
37. Zeid NA, Multer HK. S 100 positive dendritic cells in human
lung tumors associated with cell differentiation and enhanced
survival. Pathology 1993; 25: 338�43.
38. Gallo O, Libonati GA, Gallina E, et al. Langerhans cells
related to prognosis in patients with laryngeal carcinoma. Arch
Otorhinolaryngol 1991; 117: 1007�10.
39. Giannini A, Bianchi S, Messerini L, et al. Prognostic
significance of accessory cells and lymphocytes in nasopharyngeal
carcinoma. Pathol Res Pract 1991; 187: 496�502.
40. Qin Z, Noffz G, Mohaupt M, et al. Interleukin 10 prevents
dendritic cell infiltration and vaccination with granulocyte-
macrophage-colony-stimulating-factor gene modified tumor cells.
J Mol Med 1996; 74: B9.
41. Becker Y. Dendritic cell activity against primary tumors: an
overview. In Vivo 1993; 7: 187�91.
42. Grabbe S, Beissert S, Schwartz T, et al. Dendritic cells as
initiators of tumor immune responses: a possible strategy for tumor
immunotherapy? Immunol Today 1995; 16: 116�20.
43. Mayordomo Ji, Zorina T, Storkus WJ, et al. Bone marrow-derived
dendritic cells pulsed with synthetic tumour peptides elicit protective and
therapeutic antitumor immunity. Nat Med 1995; 1: 1297�302.
44. Zitvogel L, Mayordomo JI, Tjandrawan T, et al. Therapy of
murine tumors with tumor peptide-pulsed dendritic cells: dependence
on T cells, B7 costimulation and T helper cell 1-associated cytokines.
J Exp Med 1996; 183: 87�97.
45. Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. Vaccination of patients
with B-cell lymphoma using autologous antigen-pulsed dendritic
cells. Nat Med 1996; 2: 52�8.
46. Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. A clinical trial of antigen-
pulsed dendritic cells in the treatment of patients with B-cell
lymphoma. Proc AM Soc Clin Oncol 1996; 15: 419.
47. Pardoll D. Tumour antigens: a new look for the 1990s.
Nature 1994; 369: 357�8.
48. Storcus WJ, Lotze MT. Biology of tumor antigens: tumor
antigens recognized by immune cells. In: De Vita VT, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Biologic Therapy of Cancer, 2nd ed. Phila-
delphia: J.B. Lippincott Co; 1995: 64�77.
49. Storkus WJ, Mayordomo JI, DeLeo A, et al. Dendritic cells
pulsed with tumor epitopes elicit potent antitumor CTL in vitro and
in vivo. Meeting Int Ass Immunol, 1995: 3493a.
50. Bakker ABH, Marland G, de Boer AJ, et al. Generation of
antimelanoma cytotoxic T lymphocytes from healthy donors after
presentation of melanoma-associated antigen-derived epitopes by
dendritic cells in vitro. Cancer Res 1995; 55: 5330�34.
51. Storkus WJ, Mayordomo JI. Gene-modified dendritic cells
as biologic adjuvants for cancer immunotherapy. J Mol Med 1996;
74: B11.
52. Westermann J, Aicher A, Qin Z, et al. Retrovirol interleukin-7
gene transfer into human dendritic cells enhances T cell activation.
Gene Ther 1998; 5 (2): 264�71.
53. Soiffer R, Lynch T, Mihm M, et al. Vaccination with
irradiated autologous melanoma cells engineered to secrete human
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor generates potent
antitumor immunity in patients with metastatic melanoma. Proc
Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13141�6.
54. Bronte V, Chappell DB, Apolloni E, et al. Unopposed
production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
by tumors inhibits CD 8+ T cell responses by dysregulating antigen-
presenting cell maturation. J Immunol 1999; 162 (10): 5728�37.
55. Brugger W, Brossart P, Scheding S, et al. Approaches to
dendritic cell-based immunotherapy after peripheral blood stem cell
transplantation. Ann N Y Acad Sci 1999; 872: 363�71.
56. Vollmer CM, Eilber FC, Butterfield LH, et al. Alpha-
fetoprotein-specific genetic immunotherapy for hepatocellular
carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 3064�7.
57. Brossart P, Heinrich KS, Stuhler G, et al. Identification of
HLA-A-2-restricted T-cell epitopes derived from the MUC 1 tumor
antigen for broadly applicable vaccine therapies. Blood 1999; 93:
4309�17.
FEASIBILITY OF USING DENDRITIC CELLS
IN THE IMMUNOTHERAPY OF CANCER
S.K. Prokopovich, V.B. Vinnitskiy
Summary. The review presents information on the origin,
features, and functions of dendritic cells and analyses the
results of a pre-clinic study and first clinical tests of the
efficiency of dendritic cells in specific immunotherapy of
cancer.
Key Words: dendritic cell, malignant neoplasm,
immunotherapy.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-33191 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774,0204-3564 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:59:27Z |
| publishDate | 2001 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Прокопович, С.К. Винницкий, В.Б. 2012-05-27T08:09:54Z 2012-05-27T08:09:54Z 2001 Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований / С.К. Прокопович, В.Б. Винницкий // Онкологія. — 2001. — Т. 3, № 2-3. — С. 126-131. — Бібліогр.: 57 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/33191 Представлены сведения о происхождении, свойствах и функциях дендритных клеток. Проанализированы результаты доклинического изучения и данные первых клинических испытаний эффективности использования дендритных клеток в специфической иммунотерапии пациентов с онкологическими заболеваниями. The review presents information on the origin, features, and functions of dendritic cells and analyses the results of a pre-clinic study and first clinical tests of the efficiency of dendritic cells in specific immunotherapy of cancer. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Обзор Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований Feasibility of using dendritic cells in the immunotherapy of cancer Article published earlier |
| spellingShingle | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований Прокопович, С.К. Винницкий, В.Б. Обзор |
| title | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований |
| title_alt | Feasibility of using dendritic cells in the immunotherapy of cancer |
| title_full | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований |
| title_fullStr | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований |
| title_full_unstemmed | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований |
| title_short | Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований |
| title_sort | дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований |
| topic | Обзор |
| topic_facet | Обзор |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/33191 |
| work_keys_str_mv | AT prokopovičsk dendritnyekletkiiperspektivyihispolʹzovaniâvimmunoterapiizlokačestvennyhnovoobrazovanii AT vinnickiivb dendritnyekletkiiperspektivyihispolʹzovaniâvimmunoterapiizlokačestvennyhnovoobrazovanii AT prokopovičsk feasibilityofusingdendriticcellsintheimmunotherapyofcancer AT vinnickiivb feasibilityofusingdendriticcellsintheimmunotherapyofcancer |