Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії
В огляді розглянуті шляхи біотрансформації циклофосфаміду (ЦФ) та іфосфаміду (ІФ), роль цитохрому Р450 та інших ферментів в активації та токсифікації цих алкілювальних цитостатиків, намічені шляхи цілеспрямованої регуляції їх метаболізму з метою підвищення терапевтичної ефективності ЦФ та ІФ. In thi...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Онкологія |
|---|---|
| Дата: | 2001 |
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Українська |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2001
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/33199 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії / О.О. Пентюк, О.Я. Какарькін, П.О. Юрченко // Онкологія. — 2001. — Т. 3, № 4. — С. 245-251. — Бібліогр.: 70 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860123050555473920 |
|---|---|
| author | Пентюк, О.О. Какарькін, О.Я. Юрченко, П.О. |
| author_facet | Пентюк, О.О. Какарькін, О.Я. Юрченко, П.О. |
| citation_txt | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії / О.О. Пентюк, О.Я. Какарькін, П.О. Юрченко // Онкологія. — 2001. — Т. 3, № 4. — С. 245-251. — Бібліогр.: 70 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | В огляді розглянуті шляхи біотрансформації циклофосфаміду (ЦФ) та іфосфаміду (ІФ), роль цитохрому Р450 та інших ферментів в активації та токсифікації цих алкілювальних цитостатиків, намічені шляхи цілеспрямованої регуляції їх метаболізму з метою підвищення терапевтичної ефективності ЦФ та ІФ.
In this review it has discussed the ways of cyclophosphamide (CP) and ifosfamide (IF) biotransformation, the role of cytochrome P450 and other enzymes in the activation and toxification of CP and IF. The ways of aimed regulation of the CP and IF metabolism to increase their therapeutic effeciency have been proposed.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:40:43Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 4 � 2001 245
Î Á Ç Î Ð
Î.Î. Ïåíòþê
Î.ß. Êàêàðüê³í
Ï.Î. Þð÷åíêî
³ííèöüêèé äåðæàâíèé
ìåäè÷íèé óí³âåðñèòåò
³ì. Ì.². Ïèðîãîâà, ³ííèöÿ,
Óêðà¿íà
Êëþ÷oâ³ ñëîâà: öèêëîôîñôàì³ä,
³ôîñôàì³ä, á³îòðàíñôîðìàö³ÿ,
ôàðìàêîê³íåòèêà, ôåðìåíòè
ìåòàáîë³çìó
ÔÅÐÌÅÍÒͲ ÑÈÑÒÅÌÈ
Á²ÎÒÐÀÍÑÔÎÐÌÀÖ²¯
ÖÈÊËÎÔÎÑÔÀ̲ÄÓ
ÒÀ ²ÔÎÑÔÀ̲ÄÓ: ØËßÕÈ
ϲÄÂÈÙÅÍÍß ÅÔÅÊÒÈÂÍÎÑÒ²
ÏÐÎÒÈÏÓÕËÈÍÍί ÒÅÐÀϲ¯
Ðåçþìå.  îãëÿä³ ðîçãëÿíóò³ øëÿõè á³îòðàíñôîðìàö³¿ öèêëîôîñôàì³äó (ÖÔ)
òà ³ôîñôàì³äó (²Ô), ðîëü öèòîõðîìó Ð450 òà ³íøèõ ôåðìåíò³â â àêòèâàö³¿
òà òîêñèô³êàö³¿ öèõ àëê³ëþâàëüíèõ öèòîñòàòèê³â, íàì³÷åí³ øëÿõè ö³ëåñïðÿ-
ìîâàíî¿ ðåãóëÿö³¿ ¿õ ìåòàáîë³çìó ç ìåòîþ ï³äâèùåííÿ òåðàïåâòè÷íî¿ åôåê-
òèâíîñò³ ÖÔ òà ²Ô.
ÂÑÒÓÏ
Âæå ìàéæå 50 ðîê³â öèêëîôîñôàì³ä (ÖÔ) òà ³ôîñ-
ôàì³ä (²Ô) çàñòîñîâóþòü äëÿ ë³êóâàííÿ áàãàòüîõ îí-
êîëîã³÷íèõ çàõâîðþâàíü. Çà öåé ÷àñ äîêëàäíî âèâ÷åí³
¿õ ïðîòèïóõëèííèé ³ òîêñè÷íèé åôåêòè, ìåòàáîë³çì
òà ôàðìàêîê³íåòèêà. Àëå äî öüîãî ÷àñó íå ç�ÿñîâàí³
ïèòàííÿ ùîäî âïëèâó øëÿõ³â á³îòðàíñôîðìàö³¿ íà
åôåêòèâí³ñòü õ³ì³îòåðàﳿ, ðîëü ìåòàáîë³çóþ÷èõ ôåð-
ìåíò³â ó ðåçèñòåíòíîñò³ òà ÷óòëèâîñò³ ïóõëèí äî öèõ
öèòîñòàòèê³â, ïðè÷èíè ³íäèâ³äóàëüíèõ ðîçá³æíîñòåé
ðåçóëüòàò³â ë³êóâàííÿ ïàö³ºíò³â. Ðîçãëÿä öèõ ïèòàíü ³
áóâ ìåòîþ äàíîãî îãëÿäó.
Îñîáëèâîñò³ ìåòàáîë³çìó ³ ôàðìàêîê³íåòèêè ÖÔ òà
²Ô. Ìåòàáîë³÷íà àêòèâàö³ÿ ÖÔ òà ²Ô â³äáóâàºòüñÿ
ïåðåâàæíî â ïå÷³íö³, ëåãåíÿõ, íèðêàõ òà ³íøèõ îðãà-
íàõ, ùî ì³ñòÿòü ìîíîîêñèãåíàçí³ ñèñòåìè [1�7].
Ïóõëèíè â³äð³çíÿþòüñÿ íèçüêèì âì³ñòîì ìåòàáîë³-
çóþ÷èõ ôåðìåíò³â, òîìó ïðîòèïóõëèííèé åôåêò çà-
ëåæèòü â³ä àêòèâíèõ ìåòàáîë³ò³â, ùî ïîòðàïëÿþòü
äî ïóõëèí ç îðãàí³â � ìåòàáîë³çàòîð³â ÖÔ òà ²Ô.
²ñíóþòü îêñàçàôîñôîðèíè, ùî íå ïîòðåáóþòü ôåð-
ìåíòàòèâíî¿ àêòèâàö³¿, òàê³, ÿê 4-ã³äðîïåðîêñè-ÖÔ,
ÿêèé ñïîíòàííî ðîçïàäàºòüñÿ ç âèâ³ëüíåííÿì àêòèâ-
íîãî ìåòàáîë³òó 4-ã³äðîêñè-ÖÔ [8].
 ðåçóëüòàò³ á³îòðàíñôîðìàö³¿ ÖÔ òà ²Ô óòâîðþºòü-
ñÿ øèðîêèé ñïåêòð ìåòàáîë³ò³â ç ð³çíîþ ôàðìàêîëî-
ã³÷íîþ àêòèâí³ñòþ [1, 8�12]. Ïî÷àòêîâèé åòàï ìåòà-
áîë³çìó ÖÔ éäå äâîìà àëüòåðíàòèâíèìè øëÿõàìè:
4-ã³äðîêñèëþâàííÿ òà N-äåàëê³ëþâàííÿ ³ êàòàë³çóºòüñÿ
ð³çíèìè ôåðìåíòàìè öèòîõðîìó Ð450 (ðèñ. 1).
Ïåðøèé øëÿõ ââàæàºòüñÿ øëÿõîì àêòèâàö³¿ ³ âåäå
äî óòâîðåííÿ àêòèâíîãî ìåòàáîë³òó 4-ã³äðîêñè-ÖÔ,
ÿêèé ³ñíóº â ðóõëèâ³é ð³âíîâàç³ ç àëüäîôîñôàì³äîì,
ùî ìຠâ³äêðèòèé öèêë. Òàóòîìåðíà ïàðà 4-ã³äðîê-
ñè-ÖÔ/àëüäîôîñôàì³ä � öå êîðîòêîæèâó÷³ ìåòàáî-
ë³òè ç ïåð³îäîì íàï³âæèòòÿ áëèçüêî 6 õâ, ÿê³ áåç ó÷àñò³
ôåðìåíò³â ïåðåòâîðþþòüñÿ íà ³ïðèò ôîñôîðàì³äó òà
àêðîëå¿í.  ñâîþ ÷åðãó ³ïðèò ôîñôîðàì³äó øâèäêî
(ïåð³îä íàï³âðîçïàäó � áëèçüêî 2 ãîä) ðîçïàäàºòüñÿ
íà ôîñôîðàì³äíó êèñëîòó òà íîð-àçîòèñòèé ³ïðèò,
ÿêèé ³ ââàæàºòüñÿ ê³íöåâèì àëê³ëþâàëüíèì àãåíòîì.
Ïîäàëüø³ ïåðåòâîðåííÿ àêðîëå¿íó ïîëÿãàþòü ó
êîí�þãàö³¿ ç ãëóòàò³îíîì ç íàñòóïíèì óòâîðåííÿì
ìåðêàïòóðàò³â àáî ó â³äíîâëåíí³ äî àë³ëîâîãî ñïèðòó
÷è îêèñëåíí³ äî àêðèëîâî¿ êèñëîòè [13, 14] (ðèñ. 2).
4-óäðîêñè-ÖÔ òà àëüäîôîñôàì³ä ï³ä âïëèâîì àë-
êîãîëü- òà àëüäåã³ääåã³äðîãåíàç ìîæóòü îêèñëþâàòèñü
äî íåàêòèâíèõ ìåòàáîë³ò³â: 4-êåòî-ÖÔ òà êàðáîêñè-
ôîñôàì³äó, à àëüäîôîñôàì³ä â³äíîâëþºòüñÿ çà ó÷àñòþ
ðåäóêòàç äî íåàêòèâíîãî àëêîÖÔ [15�17] (äèâ. ðèñ. 1).
Àëüòåðíàòèâíèé øëÿõ îêèñëåííÿ ÖÔ ïîëÿãຠó
öèòîõðîì Ð450-çàëåæíîìó N-äåçõëîðåòèëþâàíí³ ç
óòâîðåííÿì òîêñè÷íîãî ìåòàáîë³òó 2-õëîðàöåòàëü-
äåã³äó ³ íåàêòèâíîãî-N-äåçõëîðåòèëÖÔà òà ³íøèõ
ìåòàáîë³ò³â [18, 19]. Ó ïîäàëüøîìó 2-õëîðàöåòàëü-
äåã³ä â³äíîâëþºòüñÿ çà ó÷àñòþ àëüäîçîðåäóêòàçè òà
àëêîãîëüäåã³äðîãåíàçè äî 2-õëîðåòàíîëó àáî îêèñ-
ëþºòüñÿ ï³ä âïëèâîì àëüäåã³ääåã³äðîãåíàç äî 2-õëîð-
àöåòàòó, àáî çà ó÷àñòþ ãëóòàò³îí-S-òðàíñôåðàç ÷è
íåôåðìåíòàòèâíî óòâîðþº ãëóòàò³îíîâ³ êîí�þãàòè,
ÿê³ â ïîäàëüøîìó òðàíñôîðìóþòüñÿ â ìåðêàïòóðîâ³
êèñëîòè (äèâ. ðèñ. 2). N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ ñêëà-
äຠëèøå 4,3�9,3% â³ä çàãàëüíîãî ìåòàáîë³çìó ÖÔ.
Íàâåäåí³ äàí³ íå â³äîáðàæàþòü óñ³õ ìîæëèâèõ ïåðå-
òâîðåíü ÖÔ ³ áëèçüêî 20�30% éîãî ìåòàáîë³ò³â ùå
íå³äåíòèô³êîâàí³.
²Ô ìຠïîä³áíèé ìåòàáîë³çì [20�23]. Âíàñë³äîê
ã³äðîêñèëþâàííÿ ²Ô óòâîðþþòüñÿ àêòèâí³ ìåòàáî-
ë³òè (4-ã³äðîêñè-²Ô/àëüäî-²Ô), à âíàñë³äîê N-äåç-
õëîðåòèëþâàííÿ � íåàêòèâí³ (2-äåçõëîðåòèë-²Ô,
3-äåçõëîðåòèë-²Ô, òîêñè÷íèé ìåòàáîë³ò 2-õëîðàöåò-
àëüäåã³ä). 4-óäðîêñè-²Ô/àëüäî-²Ô ðîçïàäàºòüñÿ äî
³ïðèòó ³çîôîñôîðàì³äó òà àêðîëå¿íó, ÿê³ â ñâîþ ÷åð-
ãó äåãðàäóþòü äî íîðàçîòèñòîãî ³ïðèòó òà 1,3-îêñà-
çàë³äèí-2-oíó àáî îêèñëþþòüñÿ äî 4-êåòî-²Ô òà êàð-
áîêñè-²Ô. Âêëàä N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ â îáì³í ²Ô
çíà÷íî á³ëüøèé, í³æ ÖÔ, ÷àñòêà æ 4-ã³äðîêñèëþ-
âàííÿ íå ïåðåâèùóº 53%.
Î Á Ç Î Ð
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 4 � 2001246
Ðîëü ôåðìåíò³â ñóïåððîäèíè öèòîõðîìó Ð450 ó ìåòà-
áîë³çì³, ïðîòèïóõëèíí³é 䳿 òà òîêñè÷íîñò³ ÖÔ ³ ²Ô.
Ïðîâ³äíèì ôåðìåíòîì, ÿêèé êàòàë³çóº 4-ã³äðîêñèëþ-
âàííÿ ÖÔ â ì³êðîñîìàõ ïå÷³íêè ùóð³â, º öèòîõðîì
(CYP) 2Â1, ùî ï³äòâåðäæóºòüñÿ ³íäóêö³ºþ ö³º¿ ðåàêö³¿
ôåíîáàðá³òàëîì (ÔÁ), ³íã³áóâàííÿì ³íäóêîâàíî¿
àêòèâíîñò³ àíòèò³ëàìè äî CYP2Â1 àáî ñïåöèô³÷íèìè
³íã³á³òîðàìè [24, 25], âèñîêîþ 4-ã³äðîêñèëàçíîþ
àêòèâí³ñòþ î÷èùåíîãî CYP2Â1 â ðåêîíñòðóéîâàí³é
ñèñòåì³ [24, 25]. Ó íå³íäóêîâàíèõ ùóð³â (ó ÿêèõ â
ïå÷³íö³ âèÿâëÿþòüñÿ ëèøå ñë³äîâ³ ê³ëüêîñò³ CYP2Â1
òà 2Â2) ðåàêö³þ 4-ã³äðîêñèëþâàííÿ êàòàë³çóþòü ôåð-
ìåíòè CYP2Ñ6 ³ 2Ñ11, ÿê³ åêñïðåñóþòüñÿ êîíñòèòó-
òèâíî, õî÷à çà 4-ã³äðîêñèëàçíîþ àêòèâí³ñòþ âîíè íà
ïîðÿäîê ïîñòóïàþòüñÿ öèòîõðîìó 2Â1. Îäíàê ã³äðîê-
ñèëþâàííÿ ÖÔ ìîæå â³äáóâàòèñÿ ³ â ëåãåíÿõ, â ÿêèõ
CYP2Â1 åêñïðåñóºòüñÿ êîíñòèòóòèâíî [26].
Ó ïå÷³íö³ ëþäèíè ãîëîâíèì êàòàë³çàòîðîì 4-ã³ä-
ðîêñèëþâàííÿ ÖÔ º öèòîõðîì CYP2Â6, ÿêèé êîí-
ñòèòóòèâíî åêñïðåñóºòüñÿ â çíà÷íèõ ê³ëüêîñòÿõ íå
ò³ëüêè â ïå÷³íö³, à é â ëåãåíÿõ, íèðêàõ, ñëèçîâ³é îáî-
ëîíö³ òîíêî¿ êèøêè [27].  ðåêîíñòðóéîâàí³é ñèñòåì³
ðåêîìá³íàòíèé CYP2Â6 ç âèñîêîþ øâèäê³ñòþ êàòàë³-
çóº ã³äðîêñèëþâàííÿ ÖÔ [27]. Óòâîðåííÿ 4-ã³äðîê-
ñè-ÖÔ â ïå÷³íö³ ëþäèíè êàòàë³çóºòüñÿ é ³íøèìè
ôåðìåíòàìè � ïåðåâàæíî CYP2C8/9/18/19, ìåíøîþ
ì³ðîþ � CYP3À4/5 ³ CYP2A6, ùî ï³äòâåðäæåíî â äî-
ñë³äàõ ç ôåðìåíòàìè, åêñïðåñîâàíèìè â ë³ìôîáëàñ-
òàõ, âèêîðèñòàííÿì ìîíîêëîíàëüíèõ àíòèò³ë ³ ³çî-
ôåðìåíò-ñïåöèô³÷íèõ ³íã³á³òîð³â [28�32]. Ñåðåä ôåð-
ìåíò³â ï³äðîäèíè CYP2C íàéá³ëüø àêòèâíèì
âèÿâèâñÿ CYP2C19, ïîò³ì CYP2C9/18/8 [29]. Àì³íî-
êèñëîòí³ çàì³íè (àëåëüí³ âàð³àíòè CYP2C18-THR385/
-MET385/-Thr385 òà ³í.) ïðèçâîäÿòü äî ñóòòºâèõ çì³í
Ðèñ. 1. Øëÿõè á³îòðàíñôîðìàö³¿ ÖÔ
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 4 � 2001 247
Î Á Ç Î Ð
êàòàë³òè÷íèõ âëàñòèâîñòåé ôåðìåíò³â, ¿õ ñóáñòðàòíî¿
ñïåöèô³÷íîñò³, ùî ïîÿñíþº çíà÷í³ ³íäèâ³äóàëüí³
â³äì³ííîñò³ ôàðìàêîê³íåòèêè ÖÔ ó ëþäåé [30].
Êóëüòèâóâàííÿ ãåïàòîöèò³â ëþäèíè â ïðèñóò-
íîñò³ ÔÁ, äåêñàìåòàçîíó ÷è, îñîáëèâî, ðèôàìï³öè-
íó ï³äâèùóº øâèäê³ñòü 4-ã³äðîêñèëþâàííÿ ÖÔ íà
200�400%, ùî êîðåëþº ç ïðîïîðö³éíèì ï³äâèùåí-
íÿì ð³âíÿ CYP2B6, 2C8/9 ³ 3A4 [29].
N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ áîêîâîãî ëàíöþãà ÖÔ â
ïå÷³íö³ ùóð³â òà ëþäåé êàòàë³çóºòüñÿ, î÷åâèäíî,
âèêëþ÷íî ôåðìåíòàìè ï³äðîäèíè CYP3A, äîêàçîì
÷îãî º âèñîêà êàòàë³òè÷íà àêòèâí³ñòü î÷èùåíèõ öè-
òîõðîì³â CYP3A4 òà 3A5, ãàëüìóâàííÿ ö³º¿ ðåàêö³¿
òðîëåàíäî-ì³öèíîì òà ìîíîêëîíàëüíèìè àíòèò³ëà-
ìè, àêòèâàö³ÿ ¿¿ ³íäóêòîðàìè CYP3A ðèôàìï³öèíîì
÷è äåêñàìåòàçîíîì [28, 29, 31�34].
Îòæå, íàá³ð ôåðìåíò³â, ÿê³ êàòàë³çóþòü N-äåçõëîð-
åòèëþâàííÿ ÖÔ, ñóòòºâî â³äð³çíÿºòüñÿ â³ä íàáîðó
ôåðìåíò³â, ÿê³ çä³éñíþþòü 4-ã³äðîêñèëþâàííÿ. Áà-
ëàíñ ì³æ ìåòàáîë³÷íîþ àêòèâàö³ºþ (øëÿõ 4-ã³äðîê-
ñèëþâàííÿ) ³ ³íàêòèâàö³ºþ/òîêñèô³êàö³ºþ (øëÿõ
N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ), î÷åâèäíî, ìîæå áóòè çì³íå-
íèé çà äîïîìîãîþ ³çîåíçèì-ñåëåêòèâíèõ ³íäóêòîð³â
òà ³íã³á³òîð³â [12, 34]. Ïîêàçàíî, ùî ââåäåííÿ ùóðàì
³íã³á³òîðà òðîëåàíäîì³öèíó ñóòòºâî çì³íþº ôàðìàêî-
ê³íåòè÷íèé ïðîô³ëü ÖÔ. Çíà÷íî çìåíøóºòüñÿ ôðàê-
ö³ÿ ïðåïàðàòó, ùî ìåòàáîë³çóºòüñÿ øëÿõîì òîêñèô³-
êàö³¿ N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ (Cmax ³ AUC õëîðàöåò-
àëüäåã³äó çíèæóºòüñÿ íà 80�85%) ³ âäâ³÷³ çá³ëüøóºòüñÿ
÷àñòêà ÖÔ, ÿêèé ìåòàáîë³çóºòüñÿ òåðàïåâòè÷íî çíà-
÷óùèìèì øëÿõîì 4-ã³äðîêñèëþâàííÿ. Ââåäåííÿ äåê-
ñàìåòàçîíó, íàâïàêè, ñòèìóëþº N-äåçõëîðåòèëþâàí-
íÿ ÖÔ (âêëàä ö³º¿ ðåàêö³¿ â çàãàëüíèé ìåòàáîë³çì ÖÔ
çá³ëüøóâàâñÿ ç 29 äî 84%), à Cmax ³ AUC õëîðàöåòàëü-
äåã³äó ï³äâèùóâàëèñÿ ó 8 òà 4 ðàçè â³äïîâ³äíî, ç³ ñêî-
ðî÷åííÿì çíà÷åííÿ AUC àêòèâíîãî 4-ã³äðîêñè-ÖÔ
íà 60%. Öå çíèæóº òåðàïåâòè÷íó åôåêòèâí³ñòü ÖÔ ³
ï³äâèùóº íåáåçïåêó ðîçâèòêó íåéðîòîêñè÷íèõ óñê-
ëàäíåíü. Îòæå, ³íã³á³òîð ôåðìåíò³â CYP3A òðîëåàí-
äîì³öèí � åôåêòèâíèé ìîäóëÿòîð îáì³íó ÖÔ, ÿêèé
äຠìîæëèâ³ñòü çìåíøèòè óòâîðåííÿ òîêñè÷íèõ ìå-
òàáîë³ò³â áåç êîìïðîìåòàö³¿ ïðîòèïóõëèííî¿ ä³¿. Ââå-
äåííÿ ùóðàì ç ïåðåâèòèìè ïóõëèíàìè ³íäóêòîð³â
ôåðìåíò³â ï³äðîäèíè Ð4502Â, ÔÁ, ïåíòàáàðá³òàëó ÷è
åòèí³äàçîëó çíà÷íî ï³äñèëþº çäàòí³ñòü ÖÔ ãàëüìó-
âàòè ð³ñò ïóõëèí [35]. Ùîïðàâäà, íå âñ³ äîñë³äíèêè
òàê îïòèì³ñòè÷íî îö³íþþòü çäàòí³ñòü ÔÁ ï³äâèùó-
âàòè ïðîòèïóõëèííèé ïîòåíö³àë ÖÔ, îñê³ëüêè ç³
çíà÷íèì ï³äâèùåííÿì ó êðîâ³ ï³êîâèõ êîíöåíòðàö³é
4-ã³äðîêñè-ÖÔ ñêîðî÷óºòüñÿ ïåð³îä éîãî íàï³ââèâå-
äåííÿ [12].
Ðåàêö³ÿ 4-ã³äðîêñèëþâàííÿ ²Ô êàòàë³çóºòüñÿ òàêèì
æå íàáîðîì ôåðìåíò³â öèòîõðîìó Ð450, ùî ³ 4-ã³äðîê-
ñèëþâàííÿ ÖÔ, îäíàê âêëàä îêðåìèõ ôåðìåíò³â ñóò-
òºâî â³äð³çíÿºòüñÿ [28, 30]. Ãîëîâíèì ôåðìåíòîì, ÿêèé
êàòàë³çóº óòâîðåííÿ 4-ã³äðîêñè-²Ô â ïå÷³íö³ ëþäåé, º
CYP3A4/5, ÿêèé âäâ³÷³ øâèäøå, í³æ ÖÔ, ã³äðîêñèëþº
²Ô [28, 32]. Âèá³ðêîâèé ³íã³á³òîð CYP3A3 ³ 3A4/5 òðî-
ëåàíäîì³öèí, ÿê ³ ñïåöèô³÷í³ àíòèò³ëà, ñóòòºâî ãàëü-
ìóþòü 4-ã³äðîêñèëþâàííÿ ²Ô, àëå íåçíà÷íî âïëèâà-
þòü íà 4-ã³äðîêñèëþâàííÿ ÖÔ [28]. ²íã³áóºòüñÿ öÿ ðå-
àêö³ÿ ³ íàðèíãåí³íîì, ³íã³á³òîðîì CYP3A4 [38]. Ìåíøó
àêòèâí³ñòü ó ã³äðîêñèëþâàíí³ ²Ô ïðîÿâëÿþòü ôåðìåí-
òè CYP2Â6, CYP2C9, 2Ñ18/19 ³ 2A6 [29, 32].
Ðåàêö³ÿ N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ ²Ô ó ì³êðîñîìàõ
ïå÷³íêè ëþäåé âåäå äî óòâîðåííÿ N-2-äåçõëîðåòèë-
²Ô ³ N-3-äåçõëîðåòèë-²Ô ³ ïðàêòè÷íî ïîâí³ñòþ êà-
òàë³çóºòüñÿ CYP3A4/5, ùî ï³äòâåðäæóºòüñÿ ãàëüìó-
âàííÿì á³ëüø ÿê íà 80% ö³º¿ ðåàêö³¿ àíòèò³ëàìè ïðî-
òè CYP3A4/5, òðîëåàíäîì³öèíîì, íàðèíãåí³íîì
[36�38]. CYP2B6 òàêîæ çäàòíèé êàòàë³çóâàòè N-äåç-
õëîðåòèëþâàííÿ ²Ô ó ì³êðîñîìàõ ïå÷³íêè ëþäåé ³
âèÿâëÿº á³ëüø âèðàæåíó ñïîð³äíåí³ñòü äî S-åíàíò³î-
ìåðà, à CYP3A4/5 � äî R-åíàíò³îìåðà [36, 37].
Ðèñ. 2. Øëÿõè ìåòàáîë³÷íî¿ äåãðàäàö³¿ àêðîëå¿íó òà õëîðàöåòàëüäåã³äó
Î Á Ç Î Ð
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 4 � 2001248
 ïå÷³íö³ ùóð³â â ðåàêö³¿ N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ
²Ô áåðóòü ó÷àñòü ÿê ôåðìåíòè ï³äðîäèíè CYP3A, òàê
³ ôåðìåíòè CYP2Â1/2 òà CYP2Ñ11, öÿ ðåàêö³ÿ ïðè-
ñêîðþºòüñÿ ó 8 ðàç³â ï³ñëÿ ââåäåííÿ ÔÁ [34].
Î÷åâèäíî, ó÷àñòü îäíèõ ³ òèõ æå ôåðìåíò³â
(CYP3A4 òà CYP2B6) ó 4-ã³äðîêñèëþâàíí³ (øëÿõ
àêòèâàö³¿) òà N-äåçõëîðåòèëþâàíí³ ²Ô (øëÿõ ³íàêòè-
âàö³¿ � òîêñèô³êàö³¿) âèêëþ÷ຠìîæëèâ³ñòü ñåëåê-
òèâíî ³íã³áóâàòè óòâîðåííÿ òîêñè÷íîãî ìåòàáîë³òó
2-õëîðàöåòàëüäåã³äó òà íåàêòèâíèõ äåçõëîðåòèëüî-
âàíèõ ìåòàáîë³ò³â [38]. Íàñòóïí³ ôàðìàêîê³íåòè÷í³
äîñë³äæåííÿ íà ùóðàõ ï³äòâåðäèëè ö³ âèñíîâêè [23].
Ââåäåííÿ ³íäóêòîðà CYP2Â1/2Â2 ÔÁ çíèæóº ç 37 äî
22% ôðàêö³þ ²Ô, ÿêà çàçíຠ4-ã³äðîêñèëþâàííÿ ³
çá³ëüøóº éîãî ÷àñòêó, ùî ìåòàáîë³çóºòüñÿ, øëÿõîì
N-äåçõëîðåòèëþâàííÿ.
Òåðàïåâòè÷íà àêòèâí³ñòü îêñàçàôîñôîðèí³â îáìå-
æóºòüñÿ òèì, ùî êë³òèíè ïóõëèí, ÿê ïðàâèëî, íå
çäàòí³ ¿õ àêòèâóâàòè ó öèòîòîêñè÷í³ ìåòàáîë³òè ÷åðåç
â³äñóòí³ñòü ÷è íåäîñòàòíþ àêòèâí³ñòü â³äïîâ³äíèõ
ôåðìåíò³â [3, 4, 42]. Íåñïðèÿòëèâèìè ìîìåíòàìè
òàêîæ º ¿õ ãåìîïîåòè÷íà, ðåíàëüíà òà êàðä³àëüíà òîê-
ñè÷í³ñòü (âíàñë³äîê íàäõîäæåííÿ öèòîòîêñè÷íèõ
ìåòàáîë³ò³â, óòâîðåíèõ â ïå÷³íö³, äî öèõ îðãàí³â) òà
íèçüêà çäàòí³ñòü àêòèâíèõ ìåòàáîë³ò³â äîëàòè ãåìà-
òîåíöåôàë³÷íèé áàð�ºð, ÷åðåç ùî ïóõëèíè ìîçêó
ïðàêòè÷íî íå÷óòëèâ³ äî ÖÔ ³ ²Ô [3, 41].
 îñòàíí³ ðîêè ïî÷àëè çàñòîñîâóâàòè íîâ³ ï³äõî-
äè äî ï³äâèùåííÿ åôåêòèâíîñò³ îêñàçàôîñôîðèí³â.
Îäíèì ³ç íèõ º ñòèìóëþâàííÿ àêòèâàö³¿ àëê³ëþâàëü-
íèõ öèòîñòàòèê³â áåçïîñåðåäíüî â ïóõëèí³, çîêðåìà
øëÿõîì ïåðåñàäêè ãåí³â öèòîõðîìó Ð450 â êë³òèíè
ïóõëèí [5]. Íà êóëüòóð³ êë³òèí ãë³îñàðêîìè ïîêàçà-
íî, ùî íàéá³ëüøó àêòèâàö³þ ïðîòèïóõëèííî¿ ä³¿ ÖÔ
çóìîâèëà ïåðåñàäêà ãåíà CYP2Â6, ìåíøó � CYP2C18
³ 3À4, à äëÿ ²Ô á³ëüø åôåêòèâíîþ âèÿâèëàñü òðàíñ-
ôåêö³ÿ ãåíà CYP3À4, ïîð³âíÿíî ç 2Â6 òà 2C18. Çíà÷íî
ï³äâèùóº öèòîòîêñè÷íèé ïîòåíö³àë ÖÔ (ó 50�
100 ðàç³â) êîìá³íîâàíà ïåðåñàäêà â êë³òèíè ãë³îñàð-
êîìè ùóð³â ãåíà CYP2B1 ³ ãåíà NADPH-P450-ðåäóê-
òàçè, ôåðìåíòà ÿêèé çàáåçïå÷óº åëåêòðîíàìè öèòî-
õðîìó Ð450 [39, 46]. Íà êë³òèíàõ ô³áðîáëàñò³â
êèòàéñüêèõ õîì�ÿ÷ê³â öèòîòîêñè÷íó ä³þ ÖÔ òà ²Ô
â³äçíà÷àëè ëèøå ï³ñëÿ ïåðåñàäêè ãåí³â CYP2Â1 òà
CYP3À4, à â ïðèñóòíîñò³ ³íã³á³òîð³â öèõ öèòîõðîì³â
(ìåòèðàïîíó, ì³äàçîëàìó òà òðîëåàíäîì³öèíó) ä³ÿ
öèòîñòàòèê³â íå ïðîÿâëÿºòüñÿ [40]. Êë³òèíè ðàêó ìî-
ëî÷íî¿ çàëîçè ëþäèíè ï³ñëÿ ïåðåñàäêè ãåíà CYP2B1
ñòàþòü ÷óòëèâèìè äî ÖÔ òà ²Ô [4]. Ó áåçøåðñòèõ
ìèøåé ç ïðèùåïëåíîþ ïóõëèíîþ, êë³òèíè ÿêî¿ ñòà-
á³ëüíî åêñïðåñóþòü ïåðåñàäæåíèé ãåí CYP2B1, ïðî-
òèïóõëèííà àêòèâí³ñòü ÖÔ ï³äâèùóºòüñÿ â 15�
20 ðàç³â, ïðè÷îìó áåç çðîñòàííÿ òîêñè÷íîñò³ öèòîñ-
òàòèêà [4]. ÖÔ ³ ²Ô ïîâí³ñòþ çàòðèìóþòü ð³ñò
³ìïëàíòîâàíî¿ ï³äøê³ðíî ãë³îìè, êë³òèíè ÿêî¿ åêñ-
ïðåñóþòü CYP2B1, àëå ìàëî âïëèâàþòü íà ð³ñò ïóõ-
ëèí, ùî íå åêñïðåñóþòü CYP2B1 [3, 41, 423].
ßê âèÿâèëîñü, äîñòàòíüî 10% êë³òèí, åêñïðåñó-
þ÷èõ CYP2B1, äëÿ ïîâíîãî ãàëüìóâàííÿ ðîñòó âñ³º¿
êóëüòóðè ãë³îìè ÖÔ òà ²Ô âíàñë³äîê äèôó糿 àêòèâ-
íèõ ìåòàáîë³ò³â ³ç êë³òèí, â ÿêèõ âîíè óòâîðþþòü-
ñÿ, äî ñóñ³äí³õ êë³òèí [41, 42]. Òîìó ï³äñàäêà íàâ³òü
íåâåëèêî¿ ê³ëüêîñò³ CYP2B1-åêñïðåñóþ÷èõ êë³òèí
ãë³îìè â ïóõëèíè ìîçêó äîñòàòíÿ, ùîá çðîáèòè ¿õ
÷óòëèâèìè äî ÖÔ ó ðàç³ éîãî âíóòð³øíüîâåííîãî
ââåäåííÿ, à ³íòðàòåêàëüíå ââåäåííÿ ÖÔ çàáåçïå÷óº
äîñÿãíåííÿ ïîâíîãî ïðèïèíåííÿ ðîñòó ïóõëèíè.
Àïðîáóºòüñÿ îðèã³íàëüíèé ï³äõ³ä äî ë³êóâàííÿ ³í-
îïåðàáåëüíèõ ïóõëèí ï³äøëóíêîâî¿ çàëîçè ó ëþäåé,
ÿêèé ïîëÿãຠ⠳ìïëàíòàö³¿ êàïñóëè ç ñóëüôàòó öå-
ëþëîçè, ùî ì³ñòèòü åìáð³îíàëüí³ åï³òåë³îöèòè íè-
ðîê ëþäèíè ÷è ³íø³ êë³òèíè ç òðàíñôåêîâàíèì ãå-
íîì CYP2B1, â ïóõëèíè ï³äøëóíêîâî¿ çàëîçè [43�
45]. Åêñïåðèìåíòàëüíî âñòàíîâëåíî, ùî ïåðåñàäêà
òàêî¿ êàïñóëè â ï³äøëóíêîâó çàëîçó ìèøåé íà
â³äñòàí³ 1 ñì â³ä ïóõëèíè ïðèçâîäèòü äî ÷àñòêîâîãî
àáî ïîâíîãî ¿¿ çíèêíåííÿ ï³ñëÿ ââåäåííÿ ²Ô ó íåâè-
ñîêèõ äîçàõ.
Ö³ äàí³ íàî÷íî äåìîíñòðóþòü ïåðåâàãè âíóòð³ø-
íüîïóõëèííî¿ àêòèâàö³¿ îêñàçàôîñôîðèí³â ïåðåä
àêòèâàö³ºþ öèõ ïðîë³ê³â ó ïå÷³íö³. Çà äàíèìè äåÿêèõ
àâòîð³â [46], òàêèé ï³äõ³ä ï³äâèùóº åôåêòèâí³ñòü
òåðàﳿ åêñïåðèìåíòàëüíèõ ïóõëèí ó 50�100 ðàç³â.
Ñèñòåìó àêòèâàö³¿ àëê³ëþâàëüíèõ öèòîñòàòèê³â áåç-
ïîñåðåäíüî â ïóõëèí³, ÿêà ãðóíòóºòüñÿ íà âèêîðèñ-
òàíí³ ãåí³â ÷óòëèâîñò³ äî öèõ ïðåïàðàò³â, ìîæíà ââà-
æàòè ïåðñïåêòèâíèì íàïðÿìêîì ðîçâèòêó íîâî¿
ñòðàòå㳿 ãåííî¿ òåðàﳿ ðàêó.
Ôàðìàêîê³íåòè÷íà âçàºìîä³ÿ. Îêñàçàôîñôîðèíè,
ÿê ïðàâèëî, çàñòîñîâóþòü ó ïîºäíàíí³ ç ³íøèìè
ë³êàðñüêèìè çàñîáàìè, òîìó îñîáëèâî¿ âàãè íàáóâàº
ïèòàííÿ ùîäî ¿õ ôàðìàêîê³íåòè÷íî¿ âçàºìî䳿.
Äî ïðåïàðàò³â, ÿê³ ïîñèëþþòü ìåòàáîë³÷íó àêòè-
âàö³þ ÖÔ, ìîæíà â³äíåñòè áëîêàòîð êàëüö³ºâèõ êà-
íàë³â âåðàïàì³ë, ÿêèé çàñòîñîâóþòü ÿê çàñ³á äëÿ ïî-
äîëàííÿ ðåçèñòåíòíîñò³ äî öèòîñòàòèê³â â êë³í³ö³,
ñòèìóëþº óòâîðåííÿ àêòèâíèõ ìåòàáîë³ò³â ÖÔ ³ ïðè-
çâîäèòü äî ï³äâèùåííÿ âì³ñòó àëê³ëþâàëüíèõ ìåòà-
áîë³ò³â ó êðîâ³ ìèøåé ç ãåìîöèòîáëàñòîçîì [47]. Äî-
ñÿãíåííÿ â êðîâ³ ïàö³ºíò³â ï³êîâî¿ êîíöåíòðàö³¿ òà
AUC àêòèâíîãî ìåòàáîë³òó 4-ã³äðîêñè-ÖÔ âèêëèêàº
ôåí³òî¿í [48]. Îäíàê öåé ïðåïàðàò íåãàòèâíî âïëè-
âຠíà ôàðìàêîê³íåòèêó ²Ô, çóìîâëþþ÷è çðîñòàííÿ
÷àñòêè ²Ô, ÿêà ìåòàáîë³çóºòüñÿ äî ôàðìàêîëîã³÷íî
íåàêòèâíèõ N-äåçõëîðåòèëüîâàíèõ ìåòàáîë³ò³â òà
òîêñè÷íîãî ïðîäóêòó 2-õëîðàöåòàòàëüäåã³äó [49, 50].
Åêñïåðèìåíòàëüíî âñòàíîâëåíî, ùî õëîðä³àçåïîê-
ñèä, ä³àçåïàì ³ îêñàçåïàì ï³äâèùóþòü ð³âåíü àêòèâ-
íèõ ìåòàáîë³ò³â â êðîâ³ ³ ï³äñèëþþòü òîêñè÷í³ñòü ²Ô
ó ìèøåé [51]. Ïðîòèáëþâîòíèé çàñ³á îíäàíñåòðîí
ïðèñêîðþº åë³ì³íàö³þ íåìåòàáîë³çîâàíîãî ÖÔ ³ç
îðãàí³çìó ïàö³ºíò³â, îäíàê íåâ³äîìî, ÿê â³í âïëèâàº
íà óòâîðåííÿ àëê³ëþâàëüíèõ ìåòàáîë³ò³â [52].
Íå âèêëèêຠñóìí³âó çäàòí³ñòü ÔÁ ï³äñèëþâàòè
ìåòàáîë³çì ÖÔ. ²íäóêö³ÿ ùóð³â ÔÁ ð³çêî çá³ëüøóº
ïðîäóêö³þ àêòèâíèõ ìåòàáîë³ò³â ÖÔ ì³êðîñîìíîþ
ôðàêö³ºþ ïå÷³íêè [53, 54], ó 2,3 ðàçó ï³äâèùóº êîí-
öåíòðàö³þ àëê³ëþâàëüíèõ ìåòàáîë³ò³â â êðîâ³ ùóð³â
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 4 � 2001 249
Î Á Ç Î Ð
òà â 1,5 ðàçó � â êðîâ³ ïàö³ºíò³â [55]. Ââåäåííÿ ÔÁ
ùóðàì � íîñ³ÿì ïóõëèí ï³äâèùóº êîíöåíòðàö³þ
4-ã³äðîêñè-ÖÔ â ïëàçì³ êðîâ³ ³ ïîòåíö³þº ïðîòèïóõ-
ëèííèé åôåêò ÖÔ [35]. Îäíàê º äàí³ ïðî íåñïðèÿò-
ëèâèé âïëèâ ÔÁ íà ôàðìàêîê³íåòèêó ÖÔ. Ââåäåííÿ
òâàðèíàì ÔÁ õî÷à é ï³äâèùóâàëî ï³êîâ³ êîíöåíòðàö³¿
àëê³ëþâàëüíèõ ìåòàáîë³ò³â, îäíàê çìåíøóâàëî òðè-
âàë³ñòü æèòòÿ ìèøåé ç ëåéêîçîì [53, 56]. Íåùîäàâíî
ïðîâåäåíå äîñë³äæåííÿ äåÿêîþ ì³ðîþ ïîÿñíþº ïðî-
òèð³÷÷ÿ äàíèõ ùîäî âïëèâó ÔÁ íà ôàðìàêîê³íåòèêó
ÖÔ [12]. Ç�ÿñîâàíî, ùî ââåäåííÿ ùóðàì ÔÁ õî÷à ³
ïðèâîäèòü äî 3�4-êðàòíîãî ï³äâèùåííÿ ï³êîâèõ êîí-
öåíòðàö³é ó ïëàçì³ êðîâ³ 4-ã³äðîêñè-ÖÔ, îäíàê ïðè-
ñêîðþº âèâåäåííÿ öèõ ìåòàáîë³ò³â, ³ òîìó â ö³ëîìó
íå âïëèâຠíà ñï³ââ³äíîøåííÿ ì³æ øëÿõàìè àêòèâàö³¿
òà òîêñèô³êàö³¿ ÖÔ. Àâòîðè âèñëîâëþþòü äóìêó, ùî
ÔÁ, ñòèìóëþþ÷è åêñïðåñ³þ ôåðìåíò³â öèòîõðîìó
Ð450, ÿê³ àêòèâóþòü ÖÔ, îäíî÷àñíî ñòèìóëþº ³ ñèí-
òåç ôåðìåíò³â, ÿê³ ³íàêòèâóþòü ö³ ìåòàáîë³òè, çîêðå-
ìà àëüäåã³ääåã³äðîãåíàçó.
Äàí³ ùîäî âïëèâó öèìåòèäèíó íà ôàðìàêîê³íå-
òèêó ³ ïðîòèïóõëèííèé åôåêò ÖÔ âèÿâèëèñü íå-
îäíîçíà÷íèìè. Òàê, îäí³ àâòîðè ïîâ³äîìëÿþòü ïðî
òå, ùî öèìåòèäèí ñïîâ³ëüíþº åë³ì³íàö³þ 4-ã³äðîê-
ñèöèêëîôîñôàì³äó òà ³ïðèòó ôîñôàì³äó ç êðîâ³
êðîë³â ³ ìèøåé [57] ³ ïðîäîâæóº æèòòÿ ìèøåé ç ëåé-
êîçîì [58]. Çà äàíèìè ³íøèõ äîñë³äíèê³â, öèìåòè-
äèí çíèæóº êîíöåíòðàö³þ 4-ã³äðîêñè-ÖÔ â êðîâ³ ³
âèðàæåí³ñòü ïðîòèïóõëèííî¿ ä³¿ ÖÔ ó ùóð³â [35].
Íåãàòèâíèé âïëèâ íà ôàðìàêîê³íåòèêó ÖÔ âè-
ÿâëÿþòü ïðåïàðàòè ³íòåðôåðîíó. Òàê, ïîïåðåäíº ââå-
äåííÿ àëüôà-³íòåðôåðîíó (ñèëüíîãî ³íã³á³òîðà öèòîõ-
ðîìó Ð450) çóìîâëþâàëî ó ïàö³ºíò³â ç 쳺ëîìíîþ õâî-
ðîáîþ çíèæåííÿ ó 2 ðàçè ï³êîâî¿ êîíöåíòðàö³¿ òà AUC
4-ã³äðîêñèöèêëîôîñôàì³äó [59]. Çäàòí³ñòü ³íòåðôå-
ðîíó òà éîãî ³íäóêòîð³â ïðèãí³÷óâàòè óòâîðåííÿ ôàð-
ìàêîëîã³÷íî àêòèâíèõ ìåòàáîë³ò³â ÖÔ ³ çìåíøóâàòè
âèðàæåí³ñòü éîãî ïðîòèïóõëèííî¿ ä³¿ ï³äòâåðäæåíà
òàêîæ â åêñïåðèìåíò³ íà ìèøàõ [60].
Çíà÷íî ñïîâ³ëüíþþòü ïåðåòâîðåííÿ ÖÔ â àê-
òèâí³ ìåòàáîë³òè, ï³äâèùóþ÷è òðèâàë³ñòü ïåð³îäó
íàï³âåë³ì³íàö³¿ íåçì³íåíîãî ÖÔ ³ç ïëàçìè êðîâ³
ïàö³ºíò³â, õëîðàìôåí³êîë, àëîïóðèíîë òà õëîðïðî-
ìàçèí [61, 62]. Ôëóêîíàçîë, ÿêèé âñå ÷àñò³øå âèêî-
ðèñòîâóþòü ó ä³òåé ï³ä ÷àñ õ³ì³îòåðàﳿ äëÿ ïîïåðåä-
æåííÿ ³íôåêö³éíèõ óñêëàäíåíü, çäàòíèé ãàëüìóâà-
òè óòâîðåííÿ 4-ã³äðîêñèöèêëîôîñôàì³äó [63].
×àñòèíà ïðåïàðàò³â, ÿê³ çàñòîñîâóþòü îäíî÷àñíî
ç ÖÔ òà ²Ô àáî ïðèçíà÷àþòü äëÿ êîðåêö³¿ ¿õ ïîá³÷íèõ
åôåêò³â, ñóòòºâî íå âïëèâàþòü íà ôàðìàêîê³íåòèêó
³ íå êîìïðîìåòóþòü ¿õ ïðîòèïóõëèííó ä³þ. Äî òà-
êèõ çàñîá³â íàëåæàòü ìåñíà ³ ìåòèëò³îí³í³éõëîðèä
[64, 65], àì³ôîñô³í [66], àöåòèëöèñòå¿í [67], ä³àçå-
ïàì [50], â³òàì³íè À, Å, Ñ ³ Â1 [68, 69], ïðîòèïóõëèí-
íèé çàñ³á äîöåòàêñåë [70].
Íà æàëü, çíà÷íó ÷àñòèíó ïðåïàðàò³â çàñòîñîâó-
þòü ðàçîì ç ÖÔ òà ²Ô áåç ðåòåëüíèõ äîñë³äæåíü ¿õ
âïëèâó íà ôàðìàêîê³íåòèêó òà ïðîòèïóõëèííó ä³þ
öèõ öèòîñòàòèê³â.
Îòæå, àíàë³ç äàíèõ ë³òåðàòóðè ñâ³ä÷èòü, ùî ÖÔ
òà ²Ô â îðãàí³çì³ ëþäèíè ³ òâàðèí çàçíàþòü ñêëàä-
íèõ ïåðåòâîðåíü çà ó÷àñòþ áàãàòüîõ ôåðìåíòíèõ
ñèñòåì, ç ÷³òêî âèðàæåíîþ ³çîåíçèì- òà åíàíò³îñå-
ëåêòèâí³ñòþ. Á³îòðàíñôîðìàö³ÿ öèõ îêñàçàôîñôî-
ðèí³â â³äáóâàºòüñÿ îäíî÷àñíî ó íàïðÿìêó óòâîðåí-
íÿ ÿê ôàðìàêîëîã³÷íî àêòèâíèõ, òàê ³ íåàêòèâíèõ
àáî òîêñè÷íèõ ìåòàáîë³ò³â. Øâèäê³ñòü ³ ïîâíîòà
óòâîðåííÿ àêòèâíèõ ìåòàáîë³ò³â, ÿê ³ îñîáëèâîñò³
ôàðìàêîê³íåòèêè ÖÔ òà ²Ô, çíà÷íîþ ì³ðîþ âèçíà-
÷àþòü ¿õ òåðàïåâòè÷íèé åôåêò ³ òîêñè÷í³ñòü. Íå
âèêëèêຠñóìí³âó, ùî ðåçèñòåíòí³ñòü äî îêñàçàôîñ-
ôîðèí³â êë³òèí îäíèõ òèï³â ³ ÷óòëèâ³ñòü ³íøèõ º íà-
ñë³äêîì íåîäíàêîâîãî íàáîðó ìåòàáîë³çóþ÷èõ ôåð-
ìåíò³â â íèõ, ³ â³äïîâ³äíî íåîäíàêîâèì áàëàíñîì
ì³æ øëÿõàìè àêòèâàö³¿ ³ äåòîêñèêàö³¿ ÖÔ òà ²Ô. Äî-
ñÿãíåííÿ ìîëåêóëÿðíî¿ á³îëî㳿 òà ôàðìàêîëî㳿 äî-
âåëè ïðèíöèïîâó ìîæëèâ³ñòü ï³äâèùåííÿ åôåêòèâ-
íîñò³ îêñàçàôîñôîðèí³â øëÿõîì ïåðåñàäêè ãåí³â öè-
òîõðîìó Ð450 â êë³òèíè ïóõëèí òà âèêîðèñòàííÿ
³çîåíçèìñåëåêòèâíèõ ³íã³á³òîð³â àáî ³íäóêòîð³â ìå-
òàáîë³çóþ÷èõ ôåðìåíò³â. Åôåêòèâíå ³ áåçïå÷íå çà-
ñòîñóâàííÿ îêñàçàôîñôîðèí³â ó êë³í³÷í³é ïðàêòèö³
ìîæëèâå ëèøå ç óðàõóâàííÿì ³íäèâ³äóàëüíèõ îñîá-
ëèâîñòåé ôàðìàêîê³íåòèêè öèõ ïðåïàðàò³â òà ìîæ-
ëèâî¿ âçàºìî䳿 ç ïðåïàðàòàìè ³íøèõ ôàðìàêîëîã³-
÷íèõ ãðóï.
˲ÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Sladek NE. Metabolism and pharmacokinetic behavior of
cyclophosphamide and related oxazaphosphorines. In «Anticancer
Drugs Reactive Metabolism and Drug Interactions». Pergamon
Press, Tarrytown, NY, 1994: 79�156.
2. Chen G, Waxman DJ. Identification of glutathione
S-transferase as a determinant of 4-hydroperoxycyclophosphamide
resistance in human breast cancer cells. Biochem Pharmacol 1995;
49 (11): 1691�701.
3. Manome Y, Wen PY, Chen L, et al. Gene therapy for malig-
nant gliomas using replication incompetent retroviral and adenovi-
ral vectors encoding the cytochrome P450 2B1 gene together with
cyclophosphamide. Gen Ther 1996; 3 (6): 513�20.
4. Chen L, Waxman DJ, Chen D, Kufe DW. Sensitization of hu-
man breast cancer cells to cyclophosphamide and ifosfamide by transfer
of a liver cytochrome P450 gene. Cancer Res 1996; 56 (6): 1331�40.
5. Jounaidi Y, Hecht JE, Waxman DJ. Retroviral transfer of
human cytochrome P450 genes for oxazaphosphorine-based can-
cer gene therapy. Cancer Res 1998; 58 (19): 4391�401.
6. Struck RF, Davis RL Jr, Berardini MD, Loechler EL. DNA
guanine-guanine crosslinking sequence specificity of isophosphoramide
mustard, the alkylating metabolite of the clinical antitumor agent ifos-
famide. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 45 (1): 59�62.
7. Bohnenstengel F, Friedel G, Ritter CA, et al. Variability of
Cyclophosphamide uptake into human bronchial carcinoma: con-
sequences for local bioactivation. Cancer Chemother Pharmacol
2000; 45 (1): 63�8.
8. Ludeman SM. The chemistry of the metabolites of cyclo-
phosphamide. Curr Pharm Des 1999; 5 (8): 627�43.
9. Hong PS, Chan KK. Enzymatic detoxification of phosphor-
amide mustard by soluble fractions from rat organ tissues. Drug
Metab Dispos 1991; 19 (3): 568�73.
10. Dirven HA, Venekamp JC, van Ommen B, van Bladeren PJ.
The interaction of glutathione with 4-hydroxycyclophosphamide
and phosphoramide mustard, studied by 31P nuclear magnetic res-
onance spectroscopy. Chem Biol Interact 1994; 93 (3): 185�96.
Î Á Ç Î Ð
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 4 � 2001250
11. Joqueviel C, Martino R, Gilard V, et al. Urinary excretion
of cyclophosphamide in humans, determined by phosphorus-31
nuclear magnetic resonance spectroscopy. Drug Metab Dispos 1998;
26 (5): 418�28.
12. Yu LJ, Drewes P, Gustafsson K, et al. In vivo modulation of
alternative pathways of P-450-catalyzed cyclophosphamide metab-
olism: impact on pharmacokinetics and antitumor activity. J Phar-
macol Exp Ther 1999; 288 (3): 928�37.
13. Kolb NS, Hunsaker LA, Vander Jagt DL. Aldose reductase-
catalyzed reduction of acrolein: implications in cyclophosphamide
toxicity. Mol Pharmacol 1994; 45 (4): 797�801.
14. Ramu K, Fraiser LH, Mamiya B, et al. Acrolein mercaptu-
rates: synthesis, characterization, and assessment of their role in
the bladder toxicity of cyclophosphamide. Chem Res Toxicol 1995;
8 (4): 515�24.
15. Hong PS, Chan KK. Identification and quantitation of al-
cophosphamide, a metabolite of cyclophosphamide, in the rat us-
ing chemical ionization mass spectrometry. Biomed Environ Mass
Spectrom 1987; 14 (4): 167�72.
16. Parekh HK, Sladek NE. NADPH-dependent enzyme-catalyzed
reduction of aldophosphamide, the pivotal metabolite of cyclophospha-
mide. Biochem Pharmacol 1993 Sep 14; 46 (6): 1043�52.
17. Dockham PA, Sreerama L, Sladek NE. Relative Contribu-
tion of Human Erythrocyte Aldehyde Dehydrogenase to the Sys-
temic Detoxification of the Oxazaphosphorines. Drug Metab Dis-
pos 1997; 25 (12): 1436�41.
18. Pohl J, Stekar J and Hilgard P. Chloroacetaldehyde and its
contribution to urotoxicity during treatment with cyclophospha-
mide or ifosfamide. Arzneim Forsch 1989; 39: 704�5.
19. Joqueviel C, Malet-Martino M and Martino R. A 13C
NMR study of 2-13C-chloroacetaldehyde, a metabolite of ifosfa-
mide and cyclophosphamide, in the isolated perfused rabbit heart
model: initial observations on its cardiotoxicity and cardiac metab-
olism. Cell Mol Biol 1997; 43: 773�82.
20. Kurowski V, Wagner T. Comparative pharmacokinetics of ifosf-
amide, 4-hydroxyifosfamide, chloroacetaldehyde, and 2- and 3-dechlo-
roethylifosfamide in patients on fractionated intravenous ifosfamide
therapy. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33 (1): 36�42.
21. Momerency G, Van Cauwenberghe K, Highley MS, et al.
Partitioning of ifosfamide and its metabolites between red blood cells
and plasma. J Pharm Sci 1996; 85 (3): 262�5.
22. Silies H, Blaschke G, Hohenlochter B, et al. Excretion ki-
netics of ifosfamide side-chain metabolites in children on continu-
ous and short-term infusion. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;
36 (5): 246�52.
23. Brain EG, Yu LJ, Gustafsson K, Drewes P, Waxman DJ.
Modulation of P450-dependent ifosfamide pharmacokinetics: a
better understanding of drug activation in vivo. Br J Cancer 1998;
77 (11): 1768�76.
24. Clarke L,Waxman DJ. Oxidative metabolism of cyclophos-
phamide: identification of the hepatic monooxygenase catalysts of
drug activation. Cancer Res 1989; 49 (9): 2344�50.
25. Weber GF, Waxman DJ. Activation of the anti-cancer drug
ifosphamide by rat liver microsomal P450 enzymes. Biochem Phar-
macol 1993; 45 (8): 1685�94.
26. Hengstler JG, Hengst A, Fuchs J, et al. Induction of DNA
crosslinks and DNA strand lesions by cyclophosphamide after activa-
tion by cytochrome P450 2B1. Mutat Res 1997; 373 (2): 215�23.
27. Gervot L, Rochat B, Gautier JC, et al. Human CYP2B6:
expression, inducibility and catalytic activities. Pharmacogenetics
1999; 9 (3): 295�306.
28. Chang TK, Weber GF, Crespi CL, Waxman DJ. Differen-
tial activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes
P-450 2B and 3A in human liver microsomes. Cancer Res 1993;
53 (23): 5629�37.
29. Chang TK, Yu L, Goldstein JA, Waxman DJ. Identification
of the polymorphically expressed CYP2C19 and the wild-type
CYP2C9-ILE359 allele as low-Km catalysts of cyclophosphamide
and ifosfamide activation. Pharmacogenetics 1997; 7 (3): 211�21.
30. Chang TK, Yu L, Maurel P, Waxman DJ. Enhanced cyclo-
phosphamide and ifosfamide activation in primary human hepato-
cyte cultures: response to cytochrome P-450 inducers and autoin-
duction by oxazaphosphorines. Cancer Res 1997; 57 (10): 1946�54.
31. Ren S, Yang JS, Kalhorn TF, Slattery JT. Oxidation of cy-
clophosphamide to 4-hydroxycyclophosphamide and deschloroet-
hylcyclophosphamide in human liver microsomes. Cancer Res 1997;
57 (19): 4229�35.
32. Roy P, Tretyakov O, Wright J, Waxman DJ. Stereoselective
metabolism of ifosfamide by human P-450s 3A4 and 2B6. Favo-
rable metabolic properties of R-enantiomer. Drug Metab Dispos
1999; 27 (11): 1309�18.
33. Bohnenstengel F, Hofmann U, Eichelbaum M, Kroemer HK.
Characterization of the cytochrome P450 involved in side-chain oxi-
dation of cyclophosphamide in humans. Eur J Clin Pharmacol 1996;
51 (3�4): 297�301.
34. Yu L, Waxman DJ. Role of cytochrome P450 in oxazaphos-
phorine metabolism. Deactivation via N-dechloroethylation and ac-
tivation via 4-hydroxylation catalyzed by distinct subsets of rat liver
cytochromes P450. Drug Metab Dispos 1996; 24 (11): 1254�62.
35. Teicher BA, Holden SA, Goff DA, et al. Antitumor efficacy
and pharmacokinetic analysis of 4-hydroperoxycyclophosphamide
in comparison with cyclophosphamide +/- hepatic enzyme effec-
tors. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 38 (6): 553�60.
36. Granvil CP, Madan A, Sharkawi M, Parkinson A, Wainer IW.
Role of CYP2B6 and CYP3A4 in the in vitro N-dechloroethylation
of (R)- and (S)-ifosfamide in human liver microsomes Drug Metab
Dispos 1999; 27 (4): 533�41.
37. Roy P, Yu LJ, Crespi CL, Waxman DJ. Development of a
substrate-activity based approach to identify the major human liver
P-450 catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation based
on cDNA-expressed activities and liver microsomal P-450 profiles.
Drug Metab Dispos 1999; 27 (6): 655�66.
38. Walker D, Flinois JP, Monkman SC, et al. Identification of
the major human hepatic cytochrome P450 involved in activation
and N-dechloroethylation of ifosfamide. Biochem Pharmacol 1994;
47 (7): 1157�63.
39. Chen L, Yu LJ, Waxman DJ. Potentiation of cytochrome P450/
cyclophos-phamide-based cancer gene therapy by coexpression of the
P450 reductase gene. Cancer Res 1997; 57 (21): 4830�7.
40. Schuler U, Ehninger G, Wagner T. Repeated high-dose cy-
clophosphamide administration in bone marrow transplantation:
exposure to activated metabolites. Cancer Chemother Pharmacol
1987; 20 (3): 248�52.
41. Wei MX, Tamiya T, Chase M, et al. Experimental tumor
therapy in mice using the cyclophosphamide-activating cytochrome
P450 2B1 gene. Hum Gene Ther 1994; 5 (8): 969�78.
42. Chen L, Waxman DJ. Intratumoral activation and enhanced
chemotherapeutic effect of oxazaphosphorines following cytochrome
P-450 gene transfer: development of a combined chemotherapy/
cancer gene therapy strategy. Cancer Res 1995; 55 (3): 581�9.
43. Karle P, Muller P, Renz R, et al. Intratumoral injection of
encapsulated cells producing an oxazaphosphorine activating cyto-
chrome P450 for targeted chemotherapy. Adv Exp Med Biol 1998;
451: 97�106.
44. Lohr M, Muller P, Karle P, et al. Targeted chemotherapy
by intratumour injection of encapsulated cells engineered to pro-
duce CYP2B1, an ifosfamide activating cytochrome P450. Gene
Ther 1998; 5 (8): 1070�8.
45. Lohr M, Bago ZT, Bergmeister H, et al. Cell therapy using
microencapsulated 293 cells transfected with a gene construct ex-
pressing CYP2B1, an ifosfamide converting enzyme, instilled in-
tra-arterially in patients with advanced-stage pancreatic carcino-
ma: a phase I/II study. J Mol Med 1999; 77 (4): 393�8.
46. Waxman DJ, Chen L, Hecht JE, Jounaidi Y.Cytochrome
P450-based cancer gene therapy: recent advances and future pros-
pects. Drug Metab Rev 1999; 31 (2):503�22.
47. Äîíåíêî ÔÂ, ×èêâàøâèëè ÁØ, Áîðîâêîâà ÍÁ è äð.
Âëèÿíèå ôèíîïòèíà íà ìåòàáîëèçì è ôàðìàêîëîãè÷åñêîå
ÎÍÊÎËÎÃÈß � Ò. 3 � ¹ 4 � 2001 251
Î Á Ç Î Ð
äåéñòâèå öèêëîôîñôàìèäà in vivo è in vitro. Áþëë ýêñï áèîë
ìåä 1991; 111 (3): 300�2.
48. Slattery JT, Kalhorn TF, McDonald GB, et al. Condition-
ing regimen-dependent disposition of cyclophosphamide and hy-
droxycyclophosphamide in human marrow transplantation patients.
J Clin Oncol 1996; 14 (5): 1484�94.
49. Ducharme MP, Bernstein ML, Granvil CP, Gehrcke B,
Wainer IW. Phenytoin-induced alteration in the N-dechloroethy-
lation of ifosfamide stereoisomers. Cancer Chemother Pharmacol
1997; 40 (6): 531�3.
50. Williams ML, Wainer IW, Embree L, et al. Enantioselec-
tive induction of cuclophosphamide metabolism by phenytoin.
Chirality 1999; 11 (7): 569�74.
51. Furusawa S, Fujimura T, Sasaki K, Takayanagi Y. Potenti-
ation of ifosfamide toxicity by chlordiazepoxide, diazepam andox-
azepam. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1989; 37 (12): 3420�2.
52. Cagnoni PJ, Matthes S, Day TC, et al. Modification of the
pharmacokinenetics of high-dose cyclophosphamide and cisplatin
by antiemetics. Bone Marrow Transplant 1999; 24 (1): 1�4.
53. Donelli MG, Guaitani A, Bartosek I, et al. Effect of phe-
nobarbital on cyclophosphamide metabolism in rats. Xenobiotica
1976; 6 (10): 625�31.
54. Sessink PJ, Vaes WH, van den Broek PH, et al. Influence
of Aroclor 1254, phenobarbital, beta-naphthoflavone, and ethanol
pretreatment on the biotransformation of cyclophosphamide in male
and female rats. Toxicology 1996; 112 (2): 141�50.
55. Maezawa S, Ohira S, Sakuma M, et al. Effects of inducer
of liver drug-metabolizing enzyme on blood level of active metabo-
lites of cyclophosphamide in rats and in cancer patients. Tohoku
J Exp Med, 1981; 134 (1): 45�53.
56. Alberts DS, van Daalen WT. The effect of phenobarbital
on cyclophosphamide antitumor activity. Cancer Res 1976;
36 (8): 2785�9.
57. Anthony LB, Long QC, Struck RF, Hande KR. The effect
of cimetidine on cyclophosphamide metabolism in rabbits. Cancer
Chemother Pharmacol 1990; 27 (2): 125�30.
58. Dorr RT, Soble MJ, Alberts DS. Interaction of cimetidine
but not ranitidine with cyclophosphamide in mice. Cancer Res 1986;
46 (4 Pt 1): 1795�9.
59. Hassan M, Nilsson C, Olsson H, et al. The influence of
interferon-alfa on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and
its 4-hydroxy metabolite in patients with multiple myeloma. Eur
J Haematol 1999; 63 (3): 163�70.
60. Ishikawa M, Sasaki K, Takayanagi Y, Sasaki K. Perturba-
tion of metabolism and disposition of cyclophosphamide by inter-
feron and poly I:C, an interferon inducer, in mice. Pharmacol Toxi-
col 1991; 68 (3): 157�62.
61. Faber Ok, Mouridsen HT, Skovsted L. The effect of chloram-
phenicol and sulphaphenazole on the biotransformation of cyclophos-
phamide in man. Br J Clin Pharmacol 1975; 2 (3): 281�5.
62. Yule SM, Boddy AV, Cole M, et al. Cyclophosphamide phar-
macokinetics in children. Br J Clin Pharmacol 1996; 41 (1): 13�9.
63. Yule SM, Price L, Cole M, et al. Cyclophosphamide me-
tabolism in children with Fanconi�s anaemia. Bone Marrow Trans-
plant 1999; 24 (2): 123�8.
64. Aeshlimann C, Kupfer A, Schefer H, Cerny T. Compara-
tive pharmacokinetics of oral and intravenous ifosfamide/mesna/
methylene blue therapy. Drug Metab Dispos 1998; 26 (9): 883�90.
65. Cerny T, Leyvraz S, von Briel T, et al. Saturable metabolism of
continuous high-dose ifosfamide with mesna and GM-CSF: a pharma-
cokinetics study in advanced sarcoma patients. Swiss Group for Clinical
Cancer Research (SAKK). Ann Oncol 1999; 10 (9): 1087�94.
66. Foster-Nora JA, Siden R. Amifostine for protection from
antineoplastic drug toxicity. Am J Health Syst Pharmacol 1997;
54 (7): 787�800.
67. Benvenuto JA, Ayele W, Legha SS, et al. Clinical pharma-
cokinetics of ifosfamide in combination with N-acetylcysteine. Anti-
cancer Drugs 1992; 3 (1): 19�23.
68. Ìîñèåíêî ÂÑ, Õàñàíîâà ËÒ, Ñóêîëèíñêèé ÂÍ, Ìîðîç-
êèíà ÒÑ. Ýôôåêòèâíîñòü êîìïëåêñíîãî äåéñòâèÿ âèòàìèíîâ
À, Å, Ñ ñ öèêëîôîñôàíîì èëè àäðèàìèöèíîì íà ðîñò ïåðâè÷-
íûõ îïóõîëåé ó ìûøåé. Ýêñïåðèì îíêîë 1990; 12 (3): 55�7.
69. Òðåáóõèíà ÐÂ, Êîëòàíþê ÒÀ, Ïåòóøîê ÂÃ è äð. Ìåòà-
áîëèçì âèòàìèíîâ Â1 è ÐÐ è èõ ïðèìåíåíèå â îíêîëîãè÷åñ-
êîé ïðàêòèêå. Âîïð ìåä õèì 1992; 38 (5): 33�6.
70. Schrijvers D, Pronk L, Highley M, et al. Pharmacokinetics
of ifosfamide are changer by combination with docetaxel: results of
a phase I pharmacologic study. Am J Clin Oncol 2000; 23 (4): 358�
63.
ENZYME SYSTEMS
OF CYCLOPHOSPHAMIDE
AND IFOSFAMIDE BIOTRANSFORMATION:
WAYS OF INCREASE OF ANTIBLASTOMIC
EFFECIENCY
Î.Î. Pentyuk, O.Ya. Kakarkin, P.O. Yurchenko
Summary. In this review it has discussed the ways of
cyclophosphamide (CP) and ifosfamide (IF) biotrans-
formation, the role of cytochrome P450 and other enzymes
in the activation and toxification of CP and IF. The ways
of aimed regulation of the CP and IF metabolism to
increase their therapeutic effeciency have been proposed.
Key Words: cyclophosphamide, ifosfamide,
biotransformation, pharmacokinetics, metabolic
enzymes.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-33199 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774,0204-3564 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:40:43Z |
| publishDate | 2001 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Пентюк, О.О. Какарькін, О.Я. Юрченко, П.О. 2012-05-27T08:38:40Z 2012-05-27T08:38:40Z 2001 Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії / О.О. Пентюк, О.Я. Какарькін, П.О. Юрченко // Онкологія. — 2001. — Т. 3, № 4. — С. 245-251. — Бібліогр.: 70 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/33199 В огляді розглянуті шляхи біотрансформації циклофосфаміду (ЦФ) та іфосфаміду (ІФ), роль цитохрому Р450 та інших ферментів в активації та токсифікації цих алкілювальних цитостатиків, намічені шляхи цілеспрямованої регуляції їх метаболізму з метою підвищення терапевтичної ефективності ЦФ та ІФ. In this review it has discussed the ways of cyclophosphamide (CP) and ifosfamide (IF) biotransformation, the role of cytochrome P450 and other enzymes in the activation and toxification of CP and IF. The ways of aimed regulation of the CP and IF metabolism to increase their therapeutic effeciency have been proposed. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Обзор Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії Enzyme systems of cyclophosphamide and ifosfamide biotransformation: ways of increase of antiblastomic effeciency Article published earlier |
| spellingShingle | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії Пентюк, О.О. Какарькін, О.Я. Юрченко, П.О. Обзор |
| title | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії |
| title_alt | Enzyme systems of cyclophosphamide and ifosfamide biotransformation: ways of increase of antiblastomic effeciency |
| title_full | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії |
| title_fullStr | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії |
| title_full_unstemmed | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії |
| title_short | Ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії |
| title_sort | ферментні системи біотрансформації циклофосфаміду та іфосфаміду: шляхи підвищення ефективності протипухлинної терапії |
| topic | Обзор |
| topic_facet | Обзор |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/33199 |
| work_keys_str_mv | AT pentûkoo fermentnísistemibíotransformacííciklofosfamídutaífosfamídušlâhipídviŝennâefektivnostíprotipuhlinnoíterapíí AT kakarʹkínoâ fermentnísistemibíotransformacííciklofosfamídutaífosfamídušlâhipídviŝennâefektivnostíprotipuhlinnoíterapíí AT ûrčenkopo fermentnísistemibíotransformacííciklofosfamídutaífosfamídušlâhipídviŝennâefektivnostíprotipuhlinnoíterapíí AT pentûkoo enzymesystemsofcyclophosphamideandifosfamidebiotransformationwaysofincreaseofantiblastomiceffeciency AT kakarʹkínoâ enzymesystemsofcyclophosphamideandifosfamidebiotransformationwaysofincreaseofantiblastomiceffeciency AT ûrčenkopo enzymesystemsofcyclophosphamideandifosfamidebiotransformationwaysofincreaseofantiblastomiceffeciency |