Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету

У статті проаналізовано дані сучасної літератури щодо біохімічних механізмів патогенезу інсуліннезалежного цукрового діабету. Основну увагу зосереджено на порушеннях, які лежать в основі розвитку інсулінорезистентності й діабету, на рецепторному та пострецепторному рівнях. Охарактеризовано метаболі...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2008
Main Authors:	Кот, Л.I., Богданова, О.В., Остапченко, Л.І.
Format:	Article
Language:	Ukrainian
Published:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2008
Subjects:	Статті та огляди
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/3412
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету / Л.I. Кот, О.В. Богданова, Л.I. Остапченко //Вісн. НАН України. — 2008. — № 9. — С. 18-26. — Бібліогр.: 51 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-3412
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-34122025-02-09T10:00:12Z Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету Modern overview of biochemical mechanisms of pathogenesis of diabetes mellitus type 2 Кот, Л.I. Богданова, О.В. Остапченко, Л.І. Статті та огляди У статті проаналізовано дані сучасної літератури щодо біохімічних механізмів патогенезу інсуліннезалежного цукрового діабету. Основну увагу зосереджено на порушеннях, які лежать в основі розвитку інсулінорезистентності й діабету, на рецепторному та пострецепторному рівнях. Охарактеризовано метаболічні ефекти активації інсулінового рецептора. Contemporary data about biochemical mechanisms of pathogenesis of diabetes mellitus type 2 were analyzed. Main attention is focused on the receptor and postreceptor abnormalities causing the insulin resistance and diabetes mellitus. Metabolic effects of insulin receptor activation were described. 2008 Article Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету / Л.I. Кот, О.В. Богданова, Л.I. Остапченко //Вісн. НАН України. — 2008. — № 9. — С. 18-26. — Бібліогр.: 51 назв. — укр. 0372-6436 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/3412 uk application/pdf Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Статті та огляди Статті та огляди
spellingShingle	Статті та огляди Статті та огляди Кот, Л.I. Богданова, О.В. Остапченко, Л.І. Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету
description	У статті проаналізовано дані сучасної літератури щодо біохімічних механізмів патогенезу інсуліннезалежного цукрового діабету. Основну увагу зосереджено на порушеннях, які лежать в основі розвитку інсулінорезистентності й діабету, на рецепторному та пострецепторному рівнях. Охарактеризовано метаболічні ефекти активації інсулінового рецептора.
format	Article
author	Кот, Л.I. Богданова, О.В. Остапченко, Л.І.
author_facet	Кот, Л.I. Богданова, О.В. Остапченко, Л.І.
author_sort	Кот, Л.I.
title	Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету
title_short	Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету
title_full	Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету
title_fullStr	Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету
title_full_unstemmed	Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету
title_sort	сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2008
topic_facet	Статті та огляди
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/3412
citation_txt	Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету / Л.I. Кот, О.В. Богданова, Л.I. Остапченко //Вісн. НАН України. — 2008. — № 9. — С. 18-26. — Бібліогр.: 51 назв. — укр.
work_keys_str_mv	AT kotli sučasniuâvlennâprobiohimičnimehanizmipatogenezuinsulinnezaležnogocukrovogodiabetu AT bogdanovaov sučasniuâvlennâprobiohimičnimehanizmipatogenezuinsulinnezaležnogocukrovogodiabetu AT ostapčenkolí sučasniuâvlennâprobiohimičnimehanizmipatogenezuinsulinnezaležnogocukrovogodiabetu AT kotli modernoverviewofbiochemicalmechanismsofpathogenesisofdiabetesmellitustype2 AT bogdanovaov modernoverviewofbiochemicalmechanismsofpathogenesisofdiabetesmellitustype2 AT ostapčenkolí modernoverviewofbiochemicalmechanismsofpathogenesisofdiabetesmellitustype2
first_indexed	2025-11-25T15:07:49Z
last_indexed	2025-11-25T15:07:49Z
_version_	1849775380170276864
fulltext	18 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 Л. КОТ, О. БОГДАНОВА, Л. ОСТАПЧЕНКО СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО БІОХІМІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПАТОГЕНЕЗУ ІНСУЛІННЕЗАЛЕЖНОГО ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ Цукровий діабет (ЦД) сьогодні є серйозною медико-соціальною проблемою. За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, цукровий діабет набув статусу неінфекційної епідемії ХХІ ст. Захворюваність на цукровий діабет щороку зростає. Згідно з офіційною статистикою, в Україні на сьогодні заре- єстровано понад 1 млн хворих. Майже в 50% хворих на ЦД ІІ типу патологія протягом тривалого часу залишається недіагностованою внаслідок її асимп- томатичного перебігу. Цукровий діабет супроводжується порушеннями вуглеводного, ліпідного та білкового обмінів, що призводить до патологічних змін у функціонуван- ні різних органів і систем та розвитку мікросудинних і кардіоваскулярних ускладнень. Значну увагу вчених привертають біохімічні і молекулярні ме- ханізми, що лежать в основі розвитку цієї патології. Сучасні дослідження спрямовані на більш раннє виявлення захворювання та підбір його адекват- ної комплесної терапії. Основними ланками патогенезу цу- крового діабету є порушення секре- ції інсуліну або периферійна резистент- ність до нього, підвищення синтезу глюко- зи в печінці, спадкова схильність, особли- вості харчування, які можуть призвести до різноспрямованих змін вуглеводного та жирового обміну організму [1]. Клініч- но розрізняють форму ЦД І типу (інсулін- залежний), пов’язану з абсолютним дефі- цитом інсуліну внаслідок недостатнього його утворення підшлунковою залозою, що призводить до стійкої гіперглікемії, та ЦД ІІ типу (інсуліннезалежний), який зу- мовлений інсулінорезистентністю пери- ферійних тканин і порушенням функцій β-клітин острівків Лангерганса підшлун- кової залози. © КОТ Лариса Іванівна. Кандидат біологічних наук, молодший науковий співробітник кафедри біо- хімії біологічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка. БОГДАНОВА Олена Вікторівна. Кандидат біологічних наук, науковий співробітник кафедри біо- хімії біологічного факультету цього ж університету. ОСТАПЧЕНКО Людмила Іванівна. Доктор біологічних наук, професор кафедри біохімії біологічного факультету цього ж університету (Київ). 2008. ЦД ІІ типу становить 80% від загальної кількості хворих, більшість із яких має комплекс порушень процесів обміну речо- вин в організмі, потерпає від ожиріння, ар- теріальної гіпертонії та атеросклерозу. Та- кий стан визначають як метаболічний син- дром. Ускладненнями зазначеної патології є такі серцево-судинні захворювання, як ін- фаркт й інсульт [2]. Інсулінорезистентність (ІНР) як основа патогенезу інсуліннезалежної форми діабе- ту — це недостатня відповідь клітин на дію інсуліну при його достатній кількості в крові. На сьогодні механізми ІНР вивчені недостатньо. У спеціальних дослідженнях показано, що за умов ІНР у периферійних тканинах поглинання глюкози знижується вдвічі, що може бути пов’язане зі зменшен- ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 19 ням рецепторів до інсуліну та переносни- ків глюкози [3]. ІНР м’язової тканини є найбільш раннім і, можливо, генетично зу- мовленим дефектом, який передує гіперглі- кемії. Зниження синтезу глікогену в м’язах пов’язане з порушенням дії інсуліну в пе- чінці, зменшенням синтезу глікогену, акти- вацією процесів глікогенолізу та глюконео- генезу, що може призводити до підвищеної продукції глюкози. Порушення, які лежать в основі розвитку ІНР, можуть відбуватися на трьох рівнях: пререцепторному, рецеп- торному і пострецепторному [4]. У клінічних і експериментальних дослі- дженнях показано, що однією з причин зна- чного прояву цукрового діабету є глюкозо- токсичність (стан тривалої глікемії), що викликає десенситизацію β-клітин та зни- ження їхньої секреторної активності [5]. Це може бути пов’язане з порушеннями глі- церин-фосфатного шунту, активності фос- фоліпази С, гідролізу мембранних фосфо- інозитидів, підвищенням утворення в ост- рівках підшлункової залози простагланди- ну Е2, який може інгібувати секрецію ін суліну [5]. За таких умов спостерігаємо зменшення маси β-клітин, викликане нако- пиченням амілоїду в панкреатичних ост- рівках [6]. Унаслідок цього знижується або ж повністю зникає перша фаза секреції ін- суліну, порушується перетворення проінсу- ліну в інсулін, розвивається інсулінопатія [7]. Порушення дії інсуліну в тканинах- мішенях, основними з яких є печінка, ске- летні м’язи і жирова тканина, призводить до ряду патофізіологічних змін, специфіч- них для конкретної тканини-мішені [8]. У нормі β-клітини компенсують зниження чутливості до інсуліну на рівні печінки і периферійних тканин, підвищуючи секре- цію інсуліну. У печінці інсулін стимулює утворення глікогену, одночасно гальмуючи синтез глюкози і глікогеноліз. У скелетних м’язах інсулін опосередковує утилізацію глюкози [8]. У жировій тканині дія інсулі- ну, окрім стимуляції утилізації глюкози, проявляється в інгібуванні ліполізу в ади- поцитах [9]. Інсулін — низькомолекулярний білок (Мr близько 5800 кДа), який складається з двох поліпептидних ланцюгів (А і В), спо- лучених двома дисульфідними містками [10]. У нормі синтез інсуліну — це склад- ний ферментативний процес, результатом якого є формування в β-клітинах зрілих гранул, що містять інсулін, С-пептид, про- інсулін (1–2%), Zn2+, Ca2+ і амілін. В апара- ті Гольджі проінсулін шляхом відщеплення С-пептиду за участю Са-залежних протеаз РС-2 і РС-3 перетворюється в інсулін. Са- залежний екзоцитоз є головним джерелом глюкозозалежного виділення інсуліну і С-пептиду [11]. Глюкоза викликає деполя- ризацію мембрани та надходження зовніш- ньоклітинного Са2+ всередину β-клітини, а також стимулює утворення ФІ3, який мо- білізує Са2+ із внутрішньоклітинних резер- вів у ендоплазматичному ретикулумі та блокує вивільнення Са2+ з цитоплазми. Швидке наростання рівня іонів Са2+ в β-клітині стимулює виникнення першої фази секреції інсуліну [12]. Для дозрівання молекули інсуліну необхідно1–2 доби. Іс- нує інший шлях, коли в кров замість інсу- ліну надходить його попередник — проін- сулін. Швидкість метаболізму проінсуліну значно нижча, ніж інсуліну, крім того, про- інсулін має низьку афінність до інсуліно- вого рецептора [13]. У хворих на ЦД ІІ типу в крові натщесерце міститься близько 50% проінсуліну. Однак біологічна роль проінсуліну в організмі, як і роль С-пептиду, залишаються недостатньо визначеними. Припускають, що інфузії малих доз реком- бінантного С-пептиду можуть покращува- ти мікроциркуляцію в м’язах, функцію ни- рок, однак механізми цього процесу невідо- мі [7]. Не досліджено також роль цинку. Установлено, що майже весь цинк в ост- рівках Лангерганса міститься в гранулах 20 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 β-клітин і вивільнюється в період секреції інсуліну [14]. Свою біологічну дію на рівні клітини ін- сулін здійснює через відповідний рецептор. Інсуліновий рецептор — це складний гліко- протеїн, який складається з двох α— та двох β-субодиниць, сполучених дисульфідними зв’язками. α-субодиниця розташована на зовнішній поверхні клітинної мембрани і містить домен зв’язування інсуліну. β-суб- одиниця є трансмембранним білком і воло- діє тирозинкіназною активністю, яка не проявляється за відсутності зв’язування молекули інсуліну [15]. У процес взаємодії інсуліну з його рецептором залучено лише 10% рецепторів, інші перебувають у «віль- ному» стані. За патологічних умов, окрім зменшення кількості інсулінових рецепто- рів на поверхні клітини, можливі різнома- нітні порушення їх інтерналізації [16]. Приєднання молекули інсуліну до центру зв’язування α-субодиниці призводить до активації тирозинкінази та автофосфори- лювання β-субодиниці рецептора інсуліну по декількох тирозинових залишках [16]. Унаслідок цього змінюється субстратна спе цифічність фермента і він набуває здат- ності фосфорилювати субстрати інсуліно- вого рецептора: SIR-1, SIR-2, а також деякі білки родини STAT, індукуючи, таким чи- ном, наступні ланки внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції [17]. За нормальних умов тирозинкіназна ак- тивність у клітинах печінки та м’язів зрос- тає пропорційно до рівня глюкози в діапа- зоні фізіологічної концентрації інсуліну в плазмі, тоді як у хворих на цукровий діабет тирозинкіназна активність знижена на 50% і більше [3]. Окрім рецепторних, існує велика кіль- кість пострецепторних механізмів, які за- лучені в розвиток інсулінорезистентності та діабету. Після ініціації передачі гормо- нального сигналу та фосфорилювання ре- цептора інсуліну відбувається активація і транслокація переносників глюкози (GLUT), які розташовані на внутрішній поверхні клітинної мембрани та забезпечу- ють транспортування глюкози всередину клітини [18]. Виділяють 2 класи глюкозних переносників: І — Na+-копереносники, які здійснюють перенесення глюкози проти градієнта концентрації, і ІІ — полегшені пе- реносники, що переносять глюкозу шляхом посилення механізмів пасивного транспор- ту. Останні п’ять років переносники глюко- зи є предметом інтенсивних досліджень. Описано 5 типів переносників глюкози, се- ред яких GLUT-1 (еритроцитарний тип) — експресований у багатьох тканинах і кліти- нах: еритроцитах, адипоцитах, плаценті, нирках, товстому кишечнику; GLUT-2, який забезпечує транспортування глюкози до клітин печінки, β-клітин та частково до епітеліальних клітин тонкого кишечника і нирок; GLUT-3 (мозковий тип) відповідає за транспортування глюкози в нейронах [18, 19]. Дефекти GLUT-2 можуть бути причиною зниження стимульованої глюко- зою секреції інсуліну. Під час діабету спо- стерігаємо зниження вмісту GLUT-2 [19]. Найважливішим виявляється GLUT-4, який відповідає за інсулінстимульоване по- глинання глюкози в скелетних м’язах, м’язах серця і жировій тканині [20]. Гліко- зилювання або пригнічення транслокації GLUT-4 супроводжується інсулінорезис- тентністю тканин. GLUT-5 (кишковий тип) міститься в апікальній мембрані клітин тонкого кишечника, скелетних м’язах, жи- ровій тканині, однак має значно нижчу афінність до глюкози і здебільшого є пере- носником фруктози [21]. Глюкоза, яка надійшла у внутрішньоклі- тинний простір за допомогою глюкозних переносників (переважно GLUT-4), за участю ферменту глюкокінази перетворю- ється в глюкозо-6-фосфат, що використо- вується для синтезу глікогену. При гіпер- глікемії збільшується перетворення глюко- ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 21 зи в глюкозо-6-фосфат, проте зменшується надходження глюкози на утворення гліко- гену та в систему гліколізу. Стимуляція транслокації GLUT-4 з ци- тозолю до плазматичної мембрани, що за- безпечує трансмембранне перенесення глю- кози в м’язових і жирових клітинах, відбу- вається в результаті активації РІ3-кінази (рис.) [6, 22]. До складу цього ферменту входить регуляторна субодиниця р-85 і ка- талітична — р-110. Зв’язування субодиниці р-85 з фосфотирозиновими залишками SIR-1 призводить до активації РІ3-кінази та перетворення РІ2Р в РІ3Р. Ці фосфоіно- зитиди можуть сполучатися з фосфоінози- тидзалежною кіназою-1 (РDК-1), субстра- тами якої є атипові ізоформи РКС ζ і λ і серин-треонінова протеїнкіназа родини Аkt, активація яких стимулює транслока- цію GLUT-4 [23]. Слід зазначити, що РКС здійснює фосфорилювання білка VAMP-2, який міститься в GLUT-вмісних везикулах і є важливим для транслокації переносника глюкози [22], тоді як Аkt забезпечує прoходження сигналу через фосфорилю- вання білків As-160 та ін. [24]. У клітинах печінки Аkt залучена в синтез глікогену, оскільки її активація призводить до інакти- вації кінази глікогенсинтетази GSK-3β та пригнічення фосфорилювання глікоген- синтетази [25]. В адипоцитах сигнальний шлях від інсулінового рецептора включає білок с-Сbl (САВ-сasitas B-lineage lym pho- ma) [26] і GTP-азу ТС-10 [27], які також Метаболічні ефекти активації інсулінового рецептора Скорочення: INS — інсулін; IR — інсуліновий рецептор; IRS — субстрат інсулінового рецептора; Glc — глю- коза; GLUT — переносник глюкози; Glc-kinase — глюкокіназа; PI3K — фосфатидилінозитол 3-кіназа; PI2P — фосфатидилінозитол 2-фосфат; PI3P — фосфатидилінозитол 3-фосфат; EPR — ендоплазматичний ретикулум; SHIP-2, PTEN — інозитолол-5’фосфатази; LAR, PTP-1 — тирозинові протеїнфосфатази; PKC — протеїнкіна- за С; PDK-1 — фосфоінозитидзалежна кіназа; Akt — серин-треонінова протеїнкіназа; GSK — кіназа глікоген- синтетази; GS — глікогенсинтетаза; NOS — синтаза оксиду азоту; MAPK — мітогенактивована протеїнкіназа; TNF-α — фактор некрозу пухлин. 22 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 регулюють транслокацію GLUT-4, однак цей механізм маловідомий. Фосфорилювання інсулінового рецепто- ра може активувати Ras/MAP-кіназний каскад, який не впливає на транспортуван- ня глюкози, але відіграє важливу роль у мі- тогенних ефектах інсуліну [28]. Установлено, що в негативній регуляції сигнального каскаду від інсулінового рецеп- тора беруть участь тирозинові протеїнфос- фатази, серед яких головну роль відіграють РТР-1В і LAR, які переважно експресовані в інсулінчутливих тканинах [29], та ін о зи- толол-5’фосфатази PTEN i SHIP-2, що за- лучені в регуляцію РІ3-кінази та здійснюють значний влив на процес ліполізу [30, 31]. Резистентність вісцеральної жирової тка- нини до антиліполітичної дії інсуліну віді- грає важливу роль у розвитку гіперглікемії та ЦД ІІ типу. У результаті неконтрольова- ного окиснення ліпідів вивільнюється ве- лика кількість вільних жирних кислот, під- вищення рівня яких призводить до змен- шення маси β-клітин підшлункової залози, інгібування транспортування і фосфори- лювання глюкози, зниження її окиснення, синтезу глікогену в м’язах, порушення зв’я- зу вання інсуліну з гепатоцитами, що спри- чинює гіперінсулінемію та підвищення глю- конеогенезу і глікогенолізу в печінці [32]. У спеціальних дослідженнях показано, що вільні жирні кислоти регулюють секрецію інсуліну з панкреатичних β-клітин через їх сполучення з G-білок-зв’язаним рецепто- ром-40 [30]. Розвиток ЦД ІІ типу по в’я- заний зі зміною рівня ліпопротеїнів у плаз- мі. Характерний ліпідний спектр, по в’я- заний з інсулінорезистентністю, включає підвищення рівня тригліцеридів та ліпо- протеїдів дуже низької щільності, нормаль- ний або дещо підвищений рівень ліпопро- теїдів низької щільності і зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності. У спе- ціальних дослідженнях показано, що зрос- тання кількості холестеролу в плазмі та клітинах підшлункової залози призводить до пригнічення клітинних функцій та зни- ження секреції інсуліну [34]. Регуляція ме- таболізму холестеролу та секреції інсуліну в β-клітинах відбувається за участю транс- портера холестеролу АВС А-1, мутації яко- го можуть призводити до розвитку коро- нарної недостатності та серцево-су динних захворювань [35, 36]. Патологічні зміни в ліпідному обміні є причиною ус кладнень діабету: нефропатій, ретинопатій, атеро- склерозу, ішемічної хвороби серця [37]. За умови ЦД ІІ типу в жировій тканині відбувається посилення окисного стресу зі зростанням рівня малонового діальдегіду і дієнових кон’югатів та зниженням актив- ності ферментів антиоксидантної системи. За таких умов системний окисний стрес визначається функціонуванням двох меха- нізмів: порушенням регуляції утворення про— та антизапальних цитокінів з одно- часним підвищенням рівня окисних фер- ментів (НАDPН-оксидази) і зниженням активності ферментів антиоксидантної сис- теми (упероксиддисмутази, каталази, глу- татіонпероксидази) та підвищенням кіль- кості вільнорадикальних сполук [38]. Слід зазначити, що стан інсулінорезис- тентності і високий ризик ЦД ІІ типу ха- рактерний для осіб із вісцеральним харак- тером розподілення жирової тканини, а не з периферійним. Можливо, це пов’язано з її біохімічними особливостями та слабкою реакцією на антиліполітичний ефект інсу- ліну. Гіпертрофія адипоцитів при абдомі- нальному типі ожиріння може призводити до змін конформації молекули інсуліново- го рецептора і порушення зв’язування його з інсуліном. Крім того, у вісцеральній жи- ровій тканині відбувається підвищений синтез фактора некрозу пухлин (TNF), який може пригнічувати тирозинпротеїнкі- назну активність інсулінового рецептора та фосфорилювання його субстратів, а також інгібувати експресію внутріклітинних пе- ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 23 реносників глюкози GLUT-4 у м’язовій і жировій тканинах [38]. Як показано in vivo в спеціальних дослідженнях, вплив TNF-α може стимулюватися протизапальними ци- токінами IL-1 і IL-6 [38]. IL-1β здійснює свою біологічну функцію через зв’язування з його рецептором і активацію IKK/NF-κβ сигнального шляху та мітогенних ERK, JNK i p-38 MAPK-кіназ. Показано, що IL-1β істотно пригнічує інсулініндуковане тран- спортування глюкози в адипоцитах, знижу- ючи експресію SIR-1, однак досі не вста- новлено, яким чином цей цитокін впливає на метаболічну функцію інсуліну в жиро- вих клітинах [39]. Клітини жирової тканини експресують значну кількість гормональних факторів (адипокінів): лептин, резистин, TNF-α, ади- понектин та інші, які здійснюють контроль метаболізму глюкози і ліпідів і можуть бути маркерами початкових етапів розви- тку ЦД ІІ типу. Інсулін регулює секрецію багатьох із них у відповідь на зміни в енер- гетичному балансі [40]. Лептин — нещодавно відкритий білко- вий гормон, що здійснює свій вплив на рівні гіпоталамуса, регулюючи процес травлення, масу тіла, активність симпа- тичної нервової системи, а також ряд не- йроендокринних функцій. У печінці він може пригнічувати дію інсуліну на глю- конеогенез шляхом впливу на активність фосфоенолпіруваткарбоксикінази, яка об- межує швид кість глюконеогенезу. Вияв- лено, що лептин y м’язовій тканині може інгібувати фосфорилювання тирозину в субстратах інсулінового рецептора. У жи- ровій тканині цей адипокін може при- гнічувати стимульоване інсуліном тран- спортування глюкози [41]. Адипонектин секретують адипоцити у відповідь на стимуляцію інсуліном, він (адипонектин) регулює енергетичний го- меостаз, здійснює антизапальний і антиате- рогенний ефекти. Рівень адипонектину при ожирінні знижується, на відміну від інших адипокінів (лептин, резистин, TNF-α), які за таких умов підвищуються. Припускають, що розвиток інсуліннезалежного діабету може бути пов’язаний із порушеннями ре- гуляції адипонектину [42]. На думку вчених, визначення рівня ре- зистину може слугувати показником схиль- ності до розвитку ЦД ІІ типу й ожиріння, а антагоністи цього адипокіну можуть бути використані для лікування зазначених за- хворювань. Гормон продукують жирові клі- тини, він впливає на резистентність тканин організму до інсуліну [43]. У шлунку секретується пептидний гор- мон грелін, який може регулювати відчут- тя голоду і, можливо, брати участь в адап- тивній відповіді на зменшення ваги. Також грелін може впливати на показники кро- в’яного тиску. Ефект греліну проявляється через рецептор, який стимулює секрецію гормона росту в тканинах. Низький рівень греліну може бути показником ризику діа- бету ІІ типу та гіпертензії [44]. Останнім часом вивчення патофізіології, молекулярних та біохімічних механізмів розвитку цукрового діабету проводять в експериментальних моделях на тваринах. Найбільш поширеною моделлю ЦД є стреп- тозотоциніндукований діабет у щурів, який прийшов на зміну алоксановій моделі [45]. Природний антибіотик стрептозотоцин (СТЦ) — це N-ацетилглюкозамін, що міс- тить у положенні ацетату залишок нітрозо- сечовини. Тропність стрептозотоцину до β-клітин зумовлена наявністю в складі його молекули глюкози, за допомогою якої він селективно зв’язується з переносником глюкози GLUT-2 і забезпечує її надходжен- ня в цитоплазму [46]. Токсичність стрепто- зотоцину зумовлена певними факторами. Основним метаболітом СТЦ, з яким най- більшою мірою пов’язаний його токсичний ефект, є оксид азоту. У ряді досліджень до- ведено, що завдяки наявності нітрозного 24 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 залишка СТЦ здатен неферментативно ви- вільнювати вільний NO [47]. За таких умов у острівках β-клітин, де накопичується ве- лика кількість СТЦ, виникає висока кон- центрація оксиду азоту, який може пере- творюватися в пероксинітрит і призводити до процесів вільнорадикального окиснен- ня. Специфічна дія NO на β-клітини поля- гає також в активації гуанілатциклази, що призводить до підвищення рівня cGMP, ін- гібування мітохондріальної аконітази та порушень аеробного окиснення глюкози, а отже, пригнічення глюкозостимульованої секреції і синтезу інсуліну [48]. Зниження активності аконітази, яка залучена в цикл Кребса, призводить до повного виснажен- ня внутріклітинних запасів NADH і ATP [49], що і є безпосередньо причиною некро- зу β-клітин. Слід зазначити, що сам СТЦ і його метаболіти є алкілувальними агента- ми, які викликають метилювання залишків гуаніну та аденіну в молекулі ДНК [50]. У спеціальних дослідженнях показано, що вже через 12 годин після введення СТЦ спостерігаємо первинну гіперглікемічну реакцію, яка виникає внаслідок загибелі значної кількості β-клітин у панкреатичних острівках [51]. Пік гіперглікемії відбува- ється на 2–3 добу. У медичній практиці лікування ЦД ІІ типу передусім спрямоване на нормаліза- цію патогенетичних процесів, що лежать в основі захворювання, — зниження інсулі- норезистентності і покращення функцій β-клітин. Для медикаментозної терапії ви- користовують інгібітори α-глю ко зидаз, метформін, засоби, що стимулюють секре- цію інсуліну та підвищують чутливість тка- нин до нього, інсулін; при цьому хворі по- винні дотримуватися низькокалорійної ді- єти та підвищувати фізичне навантаження. Дослідження молекулярних та біохіміч- них механізмів секреції інсуліну й регуля- ції його дії на клітину дозволить деталь- ніше вивчити патогенетичні процеси, що лежать в основі виникнення ЦД ІІ типу, за- побігти розвиткові цього захворювання, розробити ефективніші схеми лікування. 1. Brock R.W., Dorman R.B. Obesity, insulin resistance and hepatic perfusion // Microcirculation. — 2007. — Vol. 14. — №4-5. — Р. 339–347. 2. Vitale C., Marazzi G., Volterrani M. et al. Metabolic syndrome // Minerva Med. — 2006. — Vol. 97. — №3. — P. 219–229. 3. Несукай Е.Г. Метаболический синдром и сахарный диабет — фокус на артериальную гипертензию // Здоров’я України. — 2007. — №4. — С. 33. 4. Schinner S., Scherbaum W.A., Bornstein S.R., Barthe A. Molecular mechanisms of insulin resistance // Dia- betic Medicine. — 2005. — Vol. 22. — Р. 674–682. 5. Robertson R.P., Tanaka Y., Sacchi G. et al. Glucose toxicity of the ß-cell: cellular and molecular me cha- nisms // Diabetes Mellitus. — 2000. — P. 125 –132. 6. Clark A., Jones L.C., Koning E. et al. Decreased Insulin Secretion in Type 2 Diabetes: A Problem of Cellular Mass or Function? // Diabetes. — 2000. — Vol. 50. — №1. — P. 169–171. 7. Панькив В.И. Подходы к терапии сахарного диабе- та 2 типа и его осложнений: чем мы располагаем сегодня? // Здоров’я України. — 2007. — Т. 1. — №10. — С. 18–19. 8. Clauser E., Leconte I., Auzan C. Molecular Basis of In su- lin Resistance // Hormone Res. — 1992. — Vol. 38. — P. 5–12. 9. Berthezene F. Hypertriglyceridemia: Cause or Con- se quence of Insulin Resistance? // Hormone Res. — 1992. — Vol. 38. — P. 39–40. 10. Mayer J.P., Zhang F., DiMarchi R.D. Insulin structure and function // Biopolymers. — 2007. — Vol. 88. — №5. — Р. 687–713. 11. Mears D. Regulation of insulin secretion in islets of Langerhans by Ca(2+)channels // J. Membr. Biol. — 2004. — Vol. 15 — №2. — Р. 57–66. 12. Niki I. Ca2+ signaling and the insulin secretory cascade in the pancreatic beta-cell // Jpn. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 80. — №3. — P. 191–197. 13. Clark P.M. Assays for insulin, proinsulin(s) and c-peptide // Ann.Clin.Biochem. — 1999. — Vol. 36. — P. 541–564. 14. Taylor C.G. Zinc, the pancreas, and diabetes: insights from rodent studies and future directions // Biometals. — 2005. — Vol. 18. — №4. — P. 305–312. 15. Youngren J.F. Regulation of insulin receptor function // Cell Mol. Life Sci. — 2007. — Vol. 64. — №7–8. — P. 873–891. 16. Pavelić J., Matijević T., Knezević J. Biological & physi- ological aspects of action of insulin-like growth factor peptide family // J. Med. Res. — 2007. — Vol. 125. — №4. — P. 511–522. ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 25 17. Johnston A.M., Pirola L., Obberghen V. Molecular mechanisms of insulin receptor substrate protein- mediated modulation of insulin signaling // FEBS Lett. — 2003. — Vol. 546. — №1. — P. 32–36. 18. Wood I.S., Trayhurn P. Glucose transporters (GLUT and SGLT): expanded families of sugar trans- port proteins // Br. J. Nutr. — 2003. — Vol. 89. — P. 3–9. 19. Bonny C., Thompson N., Nicod P., Waeber G. Pancrea- tic-specific expression of the glucose transporter type 2 gene: identification of cis-elements and islet- specific trans-acting factors // Mol. Endocrinol. — 1995. — Vol. 10. — P. 1413–1426. 20. Watson R.T., Pessin J.E. Intracellular organization of insulin signaling and GLUT-4 translocation // Recent Prog. Horm. Res. — 2001. — Vol. 56. — P. 175–193. 21. Davidson N.O., Hausman A.M., Ifkovits C.A. et al. Hu- man intestinal glucose transporter expression and localization of GLUT5 // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 262. — P. 795–800. 22. Shepherd P.R. Mechanisms regulating phosphoi- nositide 3-kinase signalling in insulin-sensitive tis- sues // Acta Physiol. Scand. — 2005. — Vol. 183. — P. 3–12. 23. Bae S.S., Cho H., Mu J., Birnbaum M.J. Isoform-spe- cific regulation of insulin-dependent glucose up- take by Akt/ protein kinase B // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 49530–49536. 24. Eguez L., Lee A., Chavez J.A., Miinea C.P. et al. Full in- tracellular retention of GLUT-4 requires AS160 Rab GTPase activating protein // Cell Metab. — 2005. — Vol. 2. — P. 263–272. 25. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin re- sistance // J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 106. — P. 171–176. 26. Liu J., DeYoung S.M., Hwang J.B., O’Leary E.E., Salti- el A.R. The roles of Cbl-b and c-Cbl in insulin-stimu- lated glucose transport // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 36754–36762. 27. Maffucci T., Brancaccio A., Piccolo E., Stein R.C., Falasca M. Insulin induces hosphatidylinosi- tol-3-phosphate formation through TC10 ac- tivation // EMBO J. — 2003. — Vol. 22. — P. 4178–4189. 28. Myers M.G., White M.F. Insulin signal transduction and the IRS proteins // Annual. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1996. — Vol. 36. — P. 615–658. 29. Goldstein B.J. Protein-Tyrosine Phosphatases: Emerg- ing Targets for Therapeutic Intervention in Type 2 Diabetes and Related States of Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — №6. — P. 2474–2480. 30. Clement S., Krause U., Desmedt F. et al. The lipid phosphatase SHIP-2 controls insulin sensitivity // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 92–97. 31. Butler M., McKay R.A., Popoff I.J. et al. Specific in- hibition of PTEN expression reverses hyperglycemia in diabetic mice // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 1028–1034. 32. Berthezene F. Hypertriglyceridemia: Cause or Con- sequence of Insulin Resistance? // Horm. Res. — 1992. — Vol. 38. — P. 39–40. 33. Itoh Y., Kawamata Y., Harada M. et al. Free fatty ac- ids regulate insulin secretion from pancreatic b-cells through GPR40 // Nature. — 2003. — Vol. 422. — P. 173–176. 34. Brunham L.R., Kruit J.K., Verchere C.B., Hayden M.R. Cholesterol in islet dysfunction and type 2 dia betes // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — №2. — P. 403–408. 35. Brunham L.R. et al. Beta-cell ABCA1 influences in- sulin secretion, glucose homeostasis and response to thiazolidinedione treatment // Nat. Med. — 2007. — Vol. 13. — P. 340–347. 36. Єфімов А.С. Ендокринологія. — К.: Вища школа, 2003. — 350 c. 37. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114. — P. 1752–1761. 38. Cawthorn W.P., Sethi J.K. TNF-alpha and adipocyte biology // FEBS Lett. — 2008. — Vol. 582. — №1. — P. 117–131. 39. Jager J., Grémeaux T., Cormont M., Marchand- Brustel Y., Tanti J.-F. Interleukin-1beta-induced insulin resistance in adipocytes through down-reg- ulation of insulin receptor substrate-1 expression // Endocrinology. — 2007. — Vol. 148. — №1. — P. 241–251. 40. Bulcão C., Ferreira S.R., Giuffrida F.M., Ribeiro- Filho F.F. The new adipose tissue and adipocyto- kines // Curr. Diabetes Rev. — 2006. — Vol. 2. — №1. — P. 19–28. 41. Jéquier E. Leptin signaling, adiposity, and energy bal- ance // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 967. — P. 379–388. 42. Pankov I.A. Adiponectin, a new hormone: its role in the pathogenesis of diabetes mellitus // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. — 2006. — Vol. 9–10. — P. 99–104. 43. Kusminski C.M., McTernan P.G., Kumar S. Role of resistin in obesity, insulin resistance and Type II diabetes // Clin. Sci. (Lond). — 2005. — Vol. 109. — №3. — P. 243–256. 44. Wiedmer P., Nogueiras R., Broglio F., D’Alessio D., Tschöp M.H. Ghrelin, obesity and diabetes // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 3. — №10. — P. 705–712. 45. Srinivasan K., Ramarao P. Animal models in type 2 di a betes research: An overview // Indian J. Med. Res. — 2007. — Vol. 125. — P. 451–472. 26 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2008, № 9 46. Szkudelski T. The mechanism of alloxan and strepto- zotocin action in B cells of the rat pancreas // Phys- iol. Res. — 2001. — Vol. 50. — №6. — P. 537– 546. 47. Turk J., Corbett J.A., Ramanadham S. et al. Biochemi- cal Evidence for Nitric Oxide Formation from Strep- tozotocin in Isolated Pancreatic Islets // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1993. — Vol. 197. — № 3. — P. 1458–1464. 48. Stevens R.B., Sutherland D.E., Ansite J.D. et al. Insu- lin down-regulates the inducible nitric oxide syn- thase pathway: nitric oxide as cause and effect of dia betes? // J. Immunol. — 1997. –159. — № 11. — P. 5329–5335. 49. Yang H., Wright J.R. Human beta-cells are exceedingly resistant to treptozotocin in vivo // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143. — № 7. — P. 2491–2495. 50. Caedinal J.W., Allan D.J., Cameron D.P. Poly(ADP- ribose)polymerase activation determines strain sensitivity to stpretrozotocin-induced beta-cell death in inbred mice // J. Mol. Endocrinol. — 1999. — Vol. 22. — P. 65–70. 51. Bernard C., Berthault M.F., Saulnier C., Ktorza A. Neogenesis vs. apoptosis as main components of pancreatic beta cell ass changes in glucose-infused normal and mildly diabetic adult rats // FASEB J. — 1999. — Vol. 13. — №10. — P. 1195–1205. Л. Кот, О. Богданова, Л. Остапченко СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО БІОХІМІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПАТОГЕНЕЗУ ІНСУЛІННЕЗАЛЕЖНОГО ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ Резюме У статті проаналізовано дані сучасної літератури щодо біохімічних механізмів патогенезу інсулінне- залежного цукрового діабету. Основну увагу зосере- джено на порушеннях, які лежать в основі розвитку інсулінорезистентності й діабету, на рецепторному та пострецепторному рівнях. Охарактеризовано метабо- лічні ефекти активації інсулінового рецептора. L. Kot, O. Bogdanova, L. Ostapchenko MODERN OVERVIEW OF BIOCHEMICAL MECHANISMS OF PATHOGENESIS OF DIABETES MELLITUS TYPE 2 Summary Contemporary data about biochemical mechanisms of pathogenesis of diabetes mellitus type 2 were analyzed. Main attention is focused on the receptor and postreceptor abnormalities causing the insulin resistance and diabetes mellitus. Metabolic effects of insulin receptor activation were described. Г. ГРОДЗИНСЬКА, C. СИРЧИН, М. КУЧМА, В. КОНІЩУК МАКРОМІЦЕТИ — БІОІНДИКАТОРИ ЗАБРУДНЕННЯ РАДІОЦЕЗІЄМ ЛІСОВИХ ЕКОСИСТЕМ УКРАЇНИ Біоіндикація як метод оцінювання екологічної безпеки довкілля в останні роки набула концептуального значення. Широкий спектр біологічних об’єктів (без- хребетні, лишайники, водорості, гриби та ін.) залучено до тестування на- явності і ступеня забруднення навколишнього середовища різноманітними полютантами хімічного походження та радіонуклідами, оцінювання якісних змін стану водних і наземних екосистем, прогнозування несприятливих еко- логічних наслідків антропогенного впливу. Переважання ступенів забруднення окремих видів шапинкових грибів щодо лісової підстилки, яка впродовж усього постчорнобильського періоду вважається основним депо радіонуклідів, надає їм особливого статусу в системі біоіндикації. Тому використання цього мето- ду є актуальним для радіологічного моніторингу лісових екосистем України. © ГРОДЗИНСЬКА Ганна Андріївна. Кандидат біологічних наук. Старший науковий співробітник від- ділу фікології Інституту ботаніки ім. М.Г. Холодного НАН України. СИРЧИН Сергій Олександрович. Кандидат біологічних наук. Старший науковий співробітник Ін- ституту мікробіології і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України. КУЧМА Микола Дмитрович. Кандидат сільськогосподарських наук. Заступник директора Інсти- туту агроекології УААН. КОНІЩУК Василь Васильович. Кандидат біологічних наук. Старший науковий співробітник цього ж інституту. (Київ) 2008

Сучаснi уявлення про бiохiмiчнi механiзми патогенезу iнсулiннезалежного цукрового дiабету

Institution

Similar Items