Квантово-фармакологические свойства дигоксина

Квантово-фармакологические свойства дигоксина

Quantum pharmacology provides a physical insight into the sequences of processes that are the basis of drug action related to the pharmacokinetic and phamacodynamic phases. The results of computation of such quantumpharmacological parameters of cardiac glycoside digoxin as geometrical structure, a...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Date:2008
Main Authors: Чекман, И.С., Казакова, О.А., Небесная, Т.Ю., Горчакова, Н.А., Гунько, В.М.
Format: Article
Language:Russian
Published: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2008
Subjects:
Медицина
Online Access:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4109
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:Квантово-фармакологические свойства дигоксина / И.С. Чекман, О.А. Казакова, Т.Ю. Небесная, Н.А. Горчакова, В.М. Гунько // Доп. НАН України. — 2008. — № 4. — С. 182-187. — Бібліогр.: 12 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-4109
record_format dspace
spelling Чекман, И.С.
Казакова, О.А.
Небесная, Т.Ю.
Горчакова, Н.А.
Гунько, В.М.
2009-07-15T13:46:11Z
2009-07-15T13:46:11Z
2008
Квантово-фармакологические свойства дигоксина / И.С. Чекман, О.А. Казакова, Т.Ю. Небесная, Н.А. Горчакова, В.М. Гунько // Доп. НАН України. — 2008. — № 4. — С. 182-187. — Бібліогр.: 12 назв. — рос.
1025-6415
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4109
615.011.4
Quantum pharmacology provides a physical insight into the sequences of processes that are the basis of drug action related to the pharmacokinetic and phamacodynamic phases. The results of computation of such quantumpharmacological parameters of cardiac glycoside digoxin as geometrical structure, atomic charges, high occupied and low unoccupied molecular orbital energies, electrostatic potential, total charge density, etc. are analyzed. The free energy of solvation of digoxin is of importance to understand its complexation properties in the aqueous media.
ru
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
Медицина
Квантово-фармакологические свойства дигоксина
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Квантово-фармакологические свойства дигоксина
spellingShingle Квантово-фармакологические свойства дигоксина
Чекман, И.С.
Казакова, О.А.
Небесная, Т.Ю.
Горчакова, Н.А.
Гунько, В.М.
Медицина
title_short Квантово-фармакологические свойства дигоксина
title_full Квантово-фармакологические свойства дигоксина
title_fullStr Квантово-фармакологические свойства дигоксина
title_full_unstemmed Квантово-фармакологические свойства дигоксина
title_sort квантово-фармакологические свойства дигоксина
author Чекман, И.С.
Казакова, О.А.
Небесная, Т.Ю.
Горчакова, Н.А.
Гунько, В.М.
author_facet Чекман, И.С.
Казакова, О.А.
Небесная, Т.Ю.
Горчакова, Н.А.
Гунько, В.М.
topic Медицина
topic_facet Медицина
publishDate 2008
language Russian
publisher Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
format Article
description Quantum pharmacology provides a physical insight into the sequences of processes that are the basis of drug action related to the pharmacokinetic and phamacodynamic phases. The results of computation of such quantumpharmacological parameters of cardiac glycoside digoxin as geometrical structure, atomic charges, high occupied and low unoccupied molecular orbital energies, electrostatic potential, total charge density, etc. are analyzed. The free energy of solvation of digoxin is of importance to understand its complexation properties in the aqueous media.
issn 1025-6415
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4109
citation_txt Квантово-фармакологические свойства дигоксина / И.С. Чекман, О.А. Казакова, Т.Ю. Небесная, Н.А. Горчакова, В.М. Гунько // Доп. НАН України. — 2008. — № 4. — С. 182-187. — Бібліогр.: 12 назв. — рос.
work_keys_str_mv AT čekmanis kvantovofarmakologičeskiesvoistvadigoksina
AT kazakovaoa kvantovofarmakologičeskiesvoistvadigoksina
AT nebesnaâtû kvantovofarmakologičeskiesvoistvadigoksina
AT gorčakovana kvantovofarmakologičeskiesvoistvadigoksina
AT gunʹkovm kvantovofarmakologičeskiesvoistvadigoksina
first_indexed 2025-11-24T07:32:52Z
last_indexed 2025-11-24T07:32:52Z
_version_ 1850843606944841728
fulltext оповiдi НАЦIОНАЛЬНОЇ АКАДЕМIЇ НАУК УКРАЇНИ 4 • 2008 МЕДИЦИНА УДК 615.011.4 © 2008 Член-корреспондент НАН Украины И.С. Чекман, О. А. Казакова, Т.Ю. Небесная, Н. А. Горчакова, В. М. Гунько Квантово-фармакологические свойства дигоксина Quantum pharmacology provides a physical insight into the sequences of processes that are the basis of drug action related to the pharmacokinetic and phamacodynamic phases. The results of computation of such quantum-pharmacological parameters of cardiac glycoside dig- oxin as geometrical structure, atomic charges, high occupied and low unoccupied molecular orbi- tal energies, electrostatic potential, total charge density, etc. are analyzed. The free energy of solvation of digoxin is of importance to understand its complexation properties in the aqueous media. Сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин, строфантин) — вещества растительного про- исхождения, по химической структуре — производные стеролов, которые применяют для лечения острой и хронической сердечной недостаточности [1, 2]. Ранее изучены биохими- ческие и физико-химические механизмы действия данной группы препаратов [3, 4]. Пред- ставляет интерес исследование квантово-фармакологических свойств этих лекарственных средств [5, 6]. В настоящей работе приведены результаты изучения квантово-химических свойств дигоксина. Материалы и методы исследования. Оптимизация геометрии молекулы дигоксина проведена полуэмпирическим методом РМ3 в газовой фазе и в водном растворе с исполь- зованием сольватационной модели SM5.42 (программный пакет GAMESOL, версия 3.1) [7]. Энергетические и электронные параметры дигоксина были получены в неэмпирическом ба- зисе 6–31G(d), сольватационная модель SM5.42R/HF/6–31G(d)//PM3 (GAMESOL [7]). За- ряды на атомах дигоксина рассчитаны в рамках модели СМ2 в методе SM5.42R/6–31G(d). Свободная энергия сольватации молекул на основе их геометрии в газовой фазе (соль- ватационная модель SM5.42R) определяется суммой вкладов ∆Gs(R) = ∆GEP +GCDS , где ∆GEP = ∆EE +GP , 182 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №4 ∆GEP — электростатическая компонента ∆Gs, рассчитанная методом самосогласованного поля, которая позволяет учесть влияние растворителя на электронную волновую функцию, ∆EE — энергия деформации молекулы. Вторая компонента свободной энергии сольватации GCDS отражает специфические эффекты, связанные с первой сольватной оболочкой: GCDS = ∑ k Akσk, где Ak — доступная поверхность атома k (зависит от пространственной геометрии раствора и рассчитывается по аналитическому алгоритму, описанному в [8]); σk — атомарное поверх- ностное натяжение атома k как функция пространственной геометрии раствора и набора параметров растворителя. Для описания растворов используют ряд параметров, полученных из эксперименталь- ных данных [9]: n — показатель преломления при T = 293 К; α — кислотность водород- ной связи по Абрахаму; β — основность водородной связи по Абрахаму; γ = γm/γ 0, где γm — макроскопическое поверхностное натяжение на границе жидкость — воздух, γ0 = 1 кал/(моль·A2); ε — диэлектрическая постоянная; φ — ароматичность (доля ароматичес- ких атомов С); ψ — электроотрицательность галогенсодержащих растворов (доля атомов F, Cl, Br). Оптимизация геометрии в растворе (сольватационная модель SM5.42) дает равновесную геометрию растворенных молекул Re(l): ∆Gs = G(l, Re(l)) −G(g,Re(g)) = E(l, Re(l)) +GP (Re(l)) +GCDS(Re(l)) − E(g,Re(g)), где индексы l и g отвечают жидкой и газовой фазе, а Re — равновесная геометрия системы. Сольватационная модель SM5.42 детально описана в [7]. Энергии молекулярных орбиталей рассчитаны методом DFT [10] (теория функционала плотности), в базисе B3LYP/6–31G(d,p), где B3LYP — трехпараметрический функционал Беке с кореляционным функционалом Ли, Янга и Парра [11]. Электростатический потенциал рассчитан методом HF (Хартри–Фока) в базисе 6–31G(d,p) (программный пакет РС GAMESS, версия 7.0) [12] на ядрах (а) атомов мо- лекулы дигоксина: Z(a)V (a) = 2V (nn) + V (ne), где V (a) — потенциал, действующий на пробный положительный заряд, расположенный в точке (a), обусловленный распределением заряда в молекуле (при этом игнорируется потенциал ядра (a)). Электронная часть этого потенциала обусловливает диамагнитное экранирование. Результаты исследования и их обсуждение. Структура дигоксина и нумерация атомов в его молекуле приведены на рис. 1. Дигоксин — карденолид, содержащий α-, β-не- насыщенный пятичленный лактон, по сочленению колец А и В относящийся к типу цис-А/В (5β). Такая конформация соответствует наивысшей биологической активности карденоли- дов. В качестве гликона дигоксин содержит три остатка D-дигитоксозы. Возможные межмолекулярные взаимодействия дигоксина в организме человека могут быть описаны различными качественными показателями: зарядами на атомах, потенци- алами ионизации (энергия высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО)), сродством ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №4 183 Рис. 1. Нумерация атомов в молекуле дигоксина (без атомов водорода) Рис. 2. Распределение электронной плотности внешних валентных электронов к электрону (энергия низшей вакантной молекулярной орбитали (НВМО)), индексами ре- акционной способности, и рассмотрены с учетом симметрии. В табл. 1 приведены заряды на тяжелых атомах в молекуле дигоксина. Наибольшая электронная плотность характерна для атомов кислорода 46, 50, 67 и 86, которые как наи- более сильные электронно-доноры в молекуле могут быть нуклеофильными реакционными центрами. Проведенные расчеты позволили определить значения энергий НВМО (−1, 521 эВ) и ВЗМО (−8, 904 эВ). Более положительная энергия НВМО соответствует росту нуклео- фильных свойств молекулы, более отрицательная — электрофильным свойствам. НВМО дигоксина имеет отрицательное значение (что обусловлено, конечно, общей электронной структурой молекулы). Следовательно, это лекарственное вещество можно отнести к элект- рофилам. Однако распределение молекул на электро- или нуклеофилы является относи- тельным, более точную информацию о передаче электронов между взаимодействующими молекулами можно получить при сравнении энергий их граничных орбиталей. На рис. 2 показано распределение электронной плотности только внешних валентных электронов молекулы дигоксина. Именно валентные электроны принимают участие в обра- зовании комплексов или химической реакции. Перечисленные выше показатели лишь опосредованно характеризуют особенности по- верхности потенциальной энергии реагентов в ходе химической реакции. В то же время построение самой поверхности потенциальной энергии является сложной вычислительной задачей и для многоатомных молекул даже в грубом приближении применяется крайне ред- ко. С 1970-х гг. для изучения специфических межмолекулярных взаимодействий широко применяется метод описания электростатического потенциала молекул, так как во мно- гих типах взаимодействий (ионные, электро- и нуклеофильные реакции, образование во- дородных связей и донорно-акцепторных комплексов) главную роль играют электрические 184 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №4 Таблица 1. Заряды и электростатический потенциал на тяжелых атомах дигоксина Номер атома Атом Заряд, ат. ед. (модель СМ2 с учетом сольватации) Заряд (по Левдину), ат. ед. Электростатический потенциал, а. е. 1 С −0,150 −0,277 −14,704219 2 С −0,076 −0,136 −14,689497 3 С −0,166 −0,293 −14,713586 5 С 0,125 0,141 −14,648210 6 С −0,154 −0,281 −14,723255 7 С 0,083 0,033 −14,652861 8 С −0,020 −0,020 −14,691613 10 С −0,256 −0,442 −14,713026 12 О −0,480 −0,524 −22,297016 15 О −0,477 −0,518 −22,298341 17 С −0,135 −0,264 −14,727684 18 С −0,134 −0,264 −14,726559 19 С −0,062 −0,125 −14,715439 20 С −0,057 −0,123 −14,716513 21 С −0,246 −0,438 −14,734911 25 С −0,140 −0,268 −14,733107 26 С −0,144 −0,274 −14,728430 27 С 0,082 0,034 −14,664130 28 С −0,161 −0,287 −14,722964 29 С −0,060 −0,124 −14,721837 30 С 0,001 0,001 −14,713141 32 О −0,303 −0,333 −22,310601 38 О −0,305 −0,335 −22,309377 39 С 0,062 0,018 −14,666822 40 С 0,047 −0,001 −14,671475 41 С 0,065 0,015 −14,664991 42 С −0,194 −0,315 −14,711419 43 С 0,193 0,161 −14,601458 46 О −0,486 −0,527 −22,312625 49 С −0,246 −0,437 −14,743465 50 О −0,474 −0,518 −22,314797 52 О −0,306 −0,338 −22,298706 59 О −0,316 −0,348 −22,299073 60 С 0,076 0,031 −14,655169 61 С 0,045 0,001 −14,654185 62 С 0,063 0,015 −14,656744 63 С −0,175 −0,300 −14,712985 64 С 0,188 0,157 −14,597112 67 О −0,475 −0,518 −22,305538 70 С −0,244 −0,436 −14,734481 72 О −0,309 −0,340 −22,294034 78 О −0,308 −0,339 −22,311765 79 С 0,079 0,032 −14,663985 80 С 0,062 0,016 −14,655398 81 С 0,059 0,012 −14,649263 82 С −0,186 −0,308 −14,710169 83 С 0,205 0,174 −14,604033 86 О −0,489 −0,530 −22,295583 88 С −0,238 −0,430 −14,736586 106 С 0,085 0,088 −14,665287 107 С −0,001 −0,099 −14,634589 108 С −0,226 −0,281 −14,689048 109 С 0,371 0,310 −14,573415 110 О −0,282 −0,311 −22,272297 111 О −0,463 −0,392 −22,337528 ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №4 185 Рис. 3. Распределение электростатического потенциала в молекуле дигоксина. Стрелками показаны атомы с наибольшим отрицательным значением электростатического потенциала кулоновские взаимодействия. Любую молекулу можно представить как систему ядер с со- ответствующим электронным распределением в ограниченной области вокруг ядер. Такой системе положительных и отрицательных частиц в окружающем молекулу пространстве будет соответствовать электростатическое поле с вполне определенным потенциалом в каж- дой точке. Исходя из этого, молекулярный электростатический потенциал был определен как энергия электростатического взаимодействия ядер и электронного распределения моле- кулы с положительным точечным единичным “пробным” зарядом, помещенным в заданной точке окружающего молекулу пространства. На рис. 3 показано распределение электро- статического потенциала в молекуле дигоксина (двухмерное изображение). Как видно на рис. 3, области с наиболее отрицательными значениями электростатического потенциала находятся вокруг атомов кислорода. Величина молекулярного электростатического потенциала является интегральной хара- ктеристикой молекулы, поэтому ее нельзя связать с определенным атомом или функцио- нальной группировкой. Однако, имея в виду локализацию минимумов вблизи определенно- го атома, обычно говорят об электростатическом потенциале данного атома. Наибольшие отрицательные значения электростатического потенциала на атомах дигоксина (см. табл. 1) наблюдаются на атомах кислорода 32, 38, 46, 50, 67, 78 и 111. Следовательно, именно эти атомы могут быть протонированы при взаимодействии с биолигандами в организме или образовать наиболее прочные водородные связи. Свободная энергия гидратации дигоксина составляет −40,4 ккал/моль. Значение этого параметра указывает на хорошую растворимость дигоксина в воде. При изучении взаимо- действия данного лекарственного средства с любыми молекулами или активными центрами в водной среде необходимо учитывать эффекты сольватации, поскольку энергия взаимодей- ствия дигоксина с молекулами воды может превышать энергию взаимодействий с други- ми, растворенными соединениями, т. е. образование соответствующих комплексов, особен- но одноцентровых, может быть энергетически невыгодно. Исходя из структуры дигоксина и рассчитанных параметров, можно предположить, что только многоцентровые его комп- лексы с соответствующими биоструктурами могут быть эффективны в водной среде. При этом существенную роль могут играть гидрофобные фрагменты дигоксина, особенно при взаимодействии с соединениями, которые гидрофобны или имеют гидрофобные фрагменты. Структурная сложность и значительная полифункциональность дигоксина способствует высокой селективности (следовательно, и эффективности) его взаимодействия с соответст- вующими биоструктурами. 186 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №4 Таким образом, нами рассчитаны и проанализированы квантово-фармакологические ха- рактеристики дигоксина, которые могут иметь непосредственное влияние на активность данного лекарственного вещества в организме человека. 1. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. – Киев: Здоров’я, 1998. – 880 с. 2. Чекман I.С. Клiнiчна фiтотерапiя. – Київ: Вид-во А.С. К., 2003. – 552 с. 3. Бударин Л.И., Сахарчук И.И., Чекман И.С. Физическая химия и клиническая фармакология сер- дечных гликозидов. – Киев: Наук. думка, 1984. – 247 с. 4. Черкес А.И., Мельникова В.Ф. Пособие по фармакотерапии. – Киев: Здоров’я, 1970. – 670 с. 5. Максимчук О.О., Шермолович А.Ю., Небесна Т.Ю., Нестеренко О.М., Горчакова Н.О., Чек- ман I.С. Дослiдження квантово-фармакологiчних властивостей диметилового ефiру янтарної кис- лоти (яктону) i його протонованої форми // Наук. вiсн. Нац. мед. ун-ту iм. О.О. Богомольця. – 2007. – № 1. – С. 36–40. 6. Небесна Т.Ю., Чекман I.С. Дослiдження квантово-хiмiчних властивостей бета-адреноблокаторiв – атенололу, метопрололу, пропранололу // Там само. – 2006. – № 4. – С. 79–86. 7. Xidos J. D., Li J., Zhu T. et al. GAMESOL – version 3.1, based on the General Atomic and Molecular Electronic Structure System (GAMESS). University of Minnesota, Minneapolis, 2002. 8. Liotard D.A., Hawkins G.D., Lynch G.C. et al. Improved Methods for Semiempirical Solvation Models // J. Comput. Chem. – 1995. – 16, No 2. – P. 422–440. 9. Giesen D. J., Hawkins G.D., Liotard D.A. et al. A Universal Solvation Model for the Quantum Mechanical Calculation of Free Energies of Solvation in Non-Aqueous Solvents // Theor. Chem. Acc. – 1997. – 98, No 1. – P. 85–109. 10. Kohn W., Sham L. J. Self-Consistent Equations Including Exchange and Correlation Effects // Phys. Rev. – 1965. – 140, No 4. – P. 1133–1145. 11. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. – 1993. – 98, No 18. – P. 5648–5661. 12. Granovsky A.A. http://www.classic.chem.msu.su/gran/gamess/index.html. Поступило в редакцию 07.07.2007Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №4 187

Similar Items