Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини
A pseudo-hyperbolical problem describing the distribution of cytostatic drugs in a tumor on the macroscopic scale is posed. This model accounts for the heterogeneity of tumor tissue and the effects arising under convection transport through the fractured porous medium and averages the properties of...
Збережено в:
| Дата: | 2008 |
|---|---|
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Українська |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2008
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4114 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини / С.І. Ляшко, Н.І. Ляшко, Д.А. Клюшин // Доп. НАН України. — 2008. — № 2. — С. 30-35. — Бібліогр.: 13 назв. — укp. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860246920497201152 |
|---|---|
| author | Ляшко, С.І. Ляшко, Н.І. Клюшин, Д.А. |
| author_facet | Ляшко, С.І. Ляшко, Н.І. Клюшин, Д.А. |
| citation_txt | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини / С.І. Ляшко, Н.І. Ляшко, Д.А. Клюшин // Доп. НАН України. — 2008. — № 2. — С. 30-35. — Бібліогр.: 13 назв. — укp. |
| collection | DSpace DC |
| description | A pseudo-hyperbolical problem describing the distribution of cytostatic drugs in a tumor on the macroscopic scale is posed. This model accounts for the heterogeneity of tumor tissue and the effects arising under convection transport through the fractured porous medium and averages the properties of intercellular and interstitial regions.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:37:43Z |
| format | Article |
| fulltext |
УДК 519.7
© 2008
Член-кореспондент НАН України С. I. Ляшко, Н. I. Ляшко,
Д.А. Клюшин
Математичне моделювання конвективного перенесення
цитостатикiв усерединi ракової пухлини
A pseudo-hyperbolical problem describing the distribution of cytostatic drugs in a tumor on the
macroscopic scale is posed. This model accounts for the heterogeneity of tumor tissue and the
effects arising under convection transport through the fractured porous medium and averages
the properties of intercellular and interstitial regions.
Традицiйнi моделi. У медичнiй практицi провiдних онкологiчних клiнiк дедалi ширше за-
стосовуються методи передоперацiйної хiмiотерапiї солiдних пухлин, що дозволяють змен-
шити їхнi розмiри i полегшити подальше лiкування. Як джерела лiкiв, призначених для
внутрiшньопухлинного розподiлу, використовуються мiкросфери, заповненi полiмерним ге-
лем. Математичнi моделi фармакодинамiки, транспортування i розподiлу протиракових лi-
кiв усерединi пухлин вивчалися, зокрема, у роботах [1–10].
Опишемо математичну модель, запропоновану Tzafriri зi спiвавт. [9], доповнивши її при-
пущенням про те, що коефiцiєнт дифузiї i швидкiсть конвективного перенесення залежать
вiд просторових змiнних. У цiй моделi розглядається транспорт лiкiв у двох просторах: iн-
терстицiальному (мiжклiтинному), Ω1, i внутрiшньоклiтинному, Ω2. Розподiл концентрацiї
в iнтерстицiальному i внутрiшньоклiтинному просторах описується такою системою рiв-
нянь конвективної дифузiї:
∂c1
∂t
+
∂b1
∂t
− div(D(x) grad c1) + v grad c1 = α(c2 − c1) − γc1, x ∈ Ω1, (1)
∂b1
∂t
= k1,on(b1,max − b1) − k1,offb1, x ∈ Ω1, (2)
∂c2
∂t
+
∂b2
∂t
= α
φ1
φ2
(c2 − c1), x ∈ Ω1, (3)
∂b2
∂t
= k2,onc2(b2,max − b2) − k2,offb2, x ∈ Ω2. (4)
Тут c1 — концентрацiя вiльних лiкiв у iнтерстицiальному просторi; c2 — концентрацiя вiль-
них лiкiв у внутрiшньоклiтинному просторi; b1 — концентрацiя зв’язаних лiкiв у iнтерсти-
цiальному просторi; b2 — концентрацiя зв’язаних лiкiв у внутрiшньоклiтинному просторi;
D(x) — коефiцiєнт iнтерстицiальної дифузiї лiкiв; v(x) — швидкiсть течiї iнтерстицiаль-
ної рiдини; α = P1S1/φ1, γ = P2S2/φ1, P1 — ефективна внутрiшньоклiтинна провiднiсть,
P2 — ефективна мiкрокапiлярна провiднiсть, S1 — частка поверхнi, зайнятої внутрiшньо-
клiтинним простором, S2 — частка поверхнi, зайнятої мiкрокапiлярами, φ1 — частка обсягу,
зайнятого внутрiшньоклiтинним простором, φ2 — частка обсягу, зайнятого мiкрокапiляра-
ми; b1,max — концентрацiя мiкросфер у iнтерстицiальному просторi; b2,max — концентрацiя
мiкросфер у внутрiшньоклiтинному просторi; k1,on — швидкiсть зв’язування лiкiв у iнтер-
стицiальному просторi; k1,off — швидкiсть вивiльнення лiкiв у iнтерстицiальному просторi;
30 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №2
k2,on — швидкiсть зв’язування лiкiв у внутрiшньоклiтинному просторi; k2,off — швидкiсть
вивiльнення лiкiв у внутрiшньоклiтинному просторi.
Крайовi умови на поверхнi N -ї мiкросфери мають вигляд
−D(x, t) grad ci + vci =
Fk
φ1
,
√
x2
1 + x2
2 = ak, k = 1, . . . , n, i = 1, 2, (5)
де ak — радiус k-ї мiкросфери; Fk — потiк лiкiв, вивiльнених з мiкросфери через її поверхню,
що обчислюється за формулою
Fk = −
1
4πa2
k
dWk
dt
, (6)
Wk — кiлькiсть лiкiв у k-й мiкросферi, dWk/dt — швидкiсть вивiльнення лiкiв через по-
верхню мiкросфери.
Початкова умова припускає, що до iн’єкцiї тканини не мiстять лiкiв, а процес iн’єкцiї
вiдбувається набагато швидше, нiж вивiльнення лiкiв.
(c1, c2, b1, b2) = (c0, 0, 0, 0), t = 0. (7)
Тут c0 — концентрацiя лiкiв, доставлених у пухлину в розчиненому виглядi.
Узагальнена модель. Модель, запропонована Tzafriri зi спiвавт., дозволяє явно вра-
хувати фармакокiнетичнi залежностi на поверхнi мiкросфер, але не дозволяє ефективно
моделювати внутрiшньопухлинне перенесення лiкiв i керувати його параметрами. У той же
час малий радiус мiкросфер дозволяє сформулювати задачу в узагальненому виглядi, пе-
рейшовши на рiвень макроскопiчного масштабу. У цьому випадку концентрацiя лiкiв усе-
реднюється за усiма фазами, а взаємодiя на межi мiкросфер враховується за допомогою
точкових джерел:
∂c
∂t
− div(D(x) grad c) + v(x) grad c =
N∑
k=1
Qkδ(x − xk), x ∈ Ω = Ω1
⋃
Ω2. (8)
Тут c — концентрацiя лiкiв у пухлинi; Qk — потужнiсть k-го точкового джерела лiкiв, що
залежить вiд швидкостi його вивiльнення через поверхню мiкросфер; δ — дельта-функцiя
Дiрака; xk — координати k-ї мiкросфери. Iнтерстицiальний простiр можна iнтерпретува-
ти як нестисливе пористе середовище [11], що характеризується iстотною неоднорiднiстю.
Дотримуючись пiдходу O.A. Plumb i S. Whitaker [12], уведемо такi позначення: l1 — мас-
штаб iнтерстицiального простору; l2 — масштаб внутрiшньоклiтинного простору; r0 — мас-
штаб обсягу локального усереднення, R0 — масштаб обсягу глобального усереднення; ε —
пористiсть iнтерстицiального простору; l — масштаб локально усереднених величин; L —
масштаб глобально усереднених величин.
Очевидно, що локальний обсяг усереднення повинен мiстити в собi багато клiтин, так
що l1 ≪ r0, l2 ≪ r0, однак у рядi випадкiв розмiри l1, l2 i r0 можуть бути одного порядку, що
приводить до некоректного усереднення за локальним обсягом i необхiдностi застосування
глобального усереднення.
Вихiдною точкою для глобального усереднення є локальнi рiвняння перенесення [12]:
ε
∂〈c〉
∂t
+ grad(ε〈v〉〈c〉) = div(εD(x) grad〈c〉), (9)
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №2 31
grad(ε〈v〉) = 0, (10)
де ε — локальна пористiсть iнтерстицiального простору; 〈c〉 — внутрiшня середня концент-
рацiя речовини в iнтерстицiальному просторi; {v} — середня швидкiсть масопереносу, а се-
реднi величини обчислюються за формулами
{ψ} =
1
V∞
∫
V∞
ψ dV, 〈c〉 =
1
V
∫
V
c dW,
де V∞ — обсяг усереднення, V — обсяг iнтерстицiального простору, c — концентрацiя лiкiв.
Подальший аналiз обмежений умовою r0 ≪ lH , де lH — характерний розмiр, зв’язаний
з локальними неоднорiдностями, у даному випадку lH = max{l1, l2}. Уведемо такi розклади:
u = {c} + c̃, D = {D} + D̃, ε = {ε} + ε̃,
де c̃ = 〈c〉 − {c} — глобальна девiацiя концентрацiї; D̃ = D − {D} — глобальна девiацiя
тензора дисперсивностi; ε̃ = ε − {ε} — глобальна девiацiя обсягу пор у iнтерстицiальному
просторi. З використанням цих розкладiв i обмежень (R0/L)2 ≪ 1, D∗t/l2H ≫ 1, lH ≪ L
у роботi [12] отримане подання глобальної девiацiї концентрацiї в просторово-перiодичному
пористому середовищi:
c̃ = F grad{〈c〉} + S
∂
∂t
{〈c〉},
де функцiї F i S визначаються з таких крайових задач.
Задача 1.
{ε}ṽ + ε̃〈v〉 − {ε̃ṽ} + ε〈v〉 gradF = div(εD∗(x) gradF ) + grad(εD∗(x) + {ε}D̃), (11)
F (r + li) = F (r), i = 1, 2, 3, (12)
{F} = 0. (13)
Задача 2.
ε̃+ ε〈v〉 grad S = div(εD∗(x) gradS), (14)
S(r + li) = S(r), i = 1, 2, 3, (15)
{S} = 0. (16)
Тут вектори li, i = 1, 2, 3, являють собою три вектори гратки, що використовується для
опису одиничного осередку в просторово-перiодичному пористому середовищi.
Уведемо позначення u = {〈c〉}. У результатi глобальна форма рiвняння конвекцiї — ди-
фузiї в неоднорiдному просторово-перiодичному пористому середовищi набуває вигляду [12]
{ε}
∂u
∂t
+ ({ε}{〈v〉} + {ε̃ṽ}) grad u+ {ε̃S}
∂2u
∂t2
+
+ grad
(
({ε̃F} + {〈v〉}{ε̃S} + {ε̃}{ṽS} + {ε̃ṽS})
∂u
∂t
)
=
= ({ε}{D∗} + {ε̃D̃} − {〈v〉}{ε̃F} − {ε}{ṽF} − {ε̃ṽF}) div(grad u) +
+
N∑
k=1
Qkδ(x− xk). (17)
32 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №2
Коректнiсть моделi. Припустимо для простоти, що концентрацiя розчинених лiкiв,
доставлених у пухлину через кровотiк, дорiвнює нулю i концентрацiя на межi пухлини до-
рiвнює нулю. Для зручностi дослiдження сформулюємо задачу так: знайти функцiю u(t, x),
що задовольняє рiвняння
Lu =
∂2u
∂t2
−
2∑
i,j=1
∂
∂xi
(
aij(x)
∂2u
∂xj∂t
)
+
(
2∑
i=1
ai(x)
∂2u
∂xi∂t
)
+
+ a(x)
∂u
∂t
−
2∑
i,j=1
∂
∂xi
(
bij(x)
∂u
∂xj
)
+
2∑
i=1
ci(x)
∂u
∂xi
=
N∑
k=1
Qkδ(x− xk), (18)
де u(t, x) — задана в областi Q = {Ω × (0 < t < T )}, Ω ⊂ R
N (Ω — обмежена область
з досить гладкою межею ∂Ω).
Тут
aij(x) = ({ε̃F} + {〈v〉}{ε̃S} + {ε̃}{ṽS} + {ε̃ṽS})/{ε̃S},
a(x) = {ε}/{ε̃S}, ci(x) = ({ε}{〈v〉} + {ε̃ṽ})/{ε̃S},
bij(x) = ({ε}{D∗} + {ε̃D̃} − {〈v〉}{ε̃F} − {ε}{ṽF} − {ε̃ṽF})/{ε̃S},
aij(x) = aji(x), bij(x) = bji(x), aij(x), bij(x) — неперервно диференцiйованi в замкненiй
областi Ω функцiї; a(x) — неперервна в замкненiй областi Q функцiя,
2∑
i,j=1
aij(x)ξiξj > λa
2∑
i=1
ξ2i ,
2∑
i,j=1
bij(x)ξiξj > 0, ∀ξi ∈ R
1, i = 1, 2; λa = const > 0;
|ci(x)| + |ai(x)| 6 λc = const > 0, i = 1, 2; 2a(x) >
2∑
i=1
∂ai(x)
∂xi
.
Спряжене рiвняння має вигляд
L∗v ≡
∂2v
∂t2
+
2∑
i,j=1
∂
∂xi
(
aij(x)
∂2v
∂xj∂t
)
+
2∑
i=1
∂
∂xi
(
ai(x)
∂v
∂t
)
−
− a(x)
∂v
∂t
−
2∑
i,j=1
∂
∂xi
(
bij(x)
∂v
∂xj
)
−
2∑
i=1
∂
∂xi
(ci(x)v) = g(x). (19)
Нехай стан системи задовольняє умови
u|t=0 =
∂u
∂t
∣∣∣∣
t=0
= 0; u|r∈∂Ω = 0. (20)
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №2 33
Уведемо такi позначення: W+
ГP
— поповнення простору гладких функцiй, що задоволь-
няють умови (20), за нормою
‖u‖W+
ΓP
=
(∫
Q
n∑
i,j=1
aijuxituxjtdQ
)1/2
; (21)
W+
ΓP
+ — той самий простiр, але функцiї задовольняють умови
v|t=T =
∂v
∂t
∣∣∣∣
t=T
= 0; v|r∈∂Ω = 0; (22)
H+
ΓP
, H+
ΓP
+ — аналогiчнi простори, отриманi поповненням гладких функцiй, що задоволь-
няють умови (20), (22) вiдповiдно, за нормою
‖u‖2
H+
ΓP
=
∫
Q
(
u2 +
2∑
i=1
u2
xi
)
dQ;
W−
ΓP
, W−
ΓP
+ , H−
ΓP
, H−
ΓP
+ — вiдповiднi негативнi простори.
Мають мiсце вкладення W+ ⊂ H+ ⊂ L2(Q) ⊂ H− ⊂ W−, до того ж вкладення є ком-
пактними, а оператори вкладення — цiлком неперервними.
Розширюючи оператори за неперервнiстю на вiдповiднi простори, одержимо двi задачi.
Задача 1.
Lu = f, f ∈ H−
ΓP
+ , u ∈W+
ΓP
, (23)
L∗v = g, g ∈ H−
ΓP
, v ∈W+
ΓP
+, (24)
де u, v — шуканi, а f , g — заданi елементи.
Задача 2.
Lu = f, f ∈W−
ΓP
+ , u ∈ H+
ΓP
, (25)
L∗v = g, g ∈W−
ΓP
, v ∈ H+
ΓP
+, (26)
де u, v — шуканi, а f , g — заданi елементи.
Пiд розв’язком задачi (23) будемо розумiти узагальнений розв’язок в такому розумiннi.
Означення 1. Узагальненим розв’язком задачi (23) називається функцiя u(t, x) ∈W+
ΓP
така, що iснує послiдовнiсть гладких функцiй ui(t, x), якi задовольняють умови (20) i
lim
i→∞
‖ui − u‖W+
ΓP
= 0, lim
i→∞
‖Lui − f‖W−
ΓP
= 0.
Пiд розв’язком задачi (25) будемо розумiти узагальнений розв’язок в такому розумiннi.
Означення 2. Узагальненим розв’язком задачi (25) називається функцiя u(t, x) ∈ H+
ΓP
така, що iснує послiдовнiсть гладких функцiй ui(t, x), якi задовольняють умови (20) i
lim
i→∞
‖ui − u‖H+
ΓP
= 0, lim
i→∞
‖Lui − f‖W−
ΓP
= 0.
34 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №2
Аналогiчно формулюється визначення узагальненого розв’язку для спряженої задачi.
Як показано в роботi [13], мають мiсце такi теореми.
Теорема 1. Для будь-якої функцiї f(t, x) ∈ H−
ГP
+ iснує єдиний узагальнений розв’язок
задачi (23) у розумiннi означення 1. Аналогiчне твердження має мiсце для спряженої
задачi.
Теорема 2. Для будь-якої функцiї f(t, x) ∈ W−
ГP
+ iснує єдиний узагальнений розв’язок
задачi (25) у розумiннi означення 2. Аналогiчне твердження має мiсце для спряженої
задачi.
Таким чином, у роботi сформульовано i обгрунтовано псевдогiперболiчну задачу, що
описує внутрiшньопухлинний розподiл цитостатикiв у макроскопiчному масштабi. Модель
враховує неоднорiднiсть пухлинної тканини i ефекти, що виникають при конвективнiй ди-
фузiї через трiщинувато-пористий простiр, який усереднює властивостi внутрiшньоклiтин-
них та iнтерстицiальних областей.
1. Jan R.K. Transport of molecules, particles and cells in solid tumors // Annu. Rev. Biomed. Eng. – 1999. –
1. – P. 241–263.
2. Jang S. H., Wientjes M.G., Lu D., Au J. L. S. Drug delivery and transport in solid tumors // Pharm.
Res. – 2003. – 20. – P. 1337–1350.
3. Baxter L. T., Jain R.K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure
and convection // Microvasc. Res. – 1989. – 37. – P. 77–104.
4. Baxter L. T., Jain R.K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. II. Role of heterogeneous perfusi-
on and lymphatics // Ibid. – 1990. – 40. – P. 246–263.
5. Baxter L. T., Jain R.K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. III. Role of binding and metaboli-
sm // Ibid. – 1991. – 41. – P. 5–23.
6. Lankelma J., Luque R.F., Dekker H. et al. A mathematical model of drug transport in human breast
cancer // Ibid. – 1999. – 59. – P. 149–161.
7. Goldberg E. P., Hadba A.R., Almond B.A., Marotta J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immu-
notherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery // J. Pharm. Pharmacol. – 2002. –
54. – P. 159–180.
8. Ward J.P., King J. R. Mathematical modelling of drug transport in tumor multicell spheroids and mono-
layer cultures // Math. Biosci. – 2003. – 181, No 2. – P. 177–207.
9. Tzafriri A. R., Lerner E. I., Flashner-Barak M. et al. Mathematical modeling and optimization of drug
delivery from intratumorally injected microspheres // Clin. Cancer Res. – 2005. – 11. – P. 826–834.
10. Kaowumpai W., Koolpiruck W., Viravaidya K. Development of a mathematical model for doxorubicin
controlled release system using Pluronic gel for breast cancer // Abstracts of 2nd Intern. symp. on Bi-
omedical Engineerings (Bangkok, Thailand, November 8–10, 2006). – Bangkok, 2006. – P. 65–70.
11. Goh Y.M.F., Kong H.L., Wang C.-H. Simulation of the Delivery of Doxorubicin to Hepatoma // Pharm.
Res. – 2001. – 18, No 6. – P. 761–770.
12. Plumb O.A., Whitaker S. Dispersion in heterogeneous porous media. Pt. 1 // Water Resour. Res. – 1988. –
24, No 7. – P. 913–926; Pt. 2 // Ibid. – P. 927–938.
13. Ляшко С.И. Обобщенное управление линейными системами. – Киев: Наук. думка, 1998. – 472 с.
Надiйшло до редакцiї 21.05.2007Київський нацiональний унiверситет
iм. Тараса Шевченка
Iнститут кiбернетики iм. В.М. Глушкова
НАН України, Київ
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №2 35
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-4114 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:37:43Z |
| publishDate | 2008 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Ляшко, С.І. Ляшко, Н.І. Клюшин, Д.А. 2009-07-15T13:53:51Z 2009-07-15T13:53:51Z 2008 Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини / С.І. Ляшко, Н.І. Ляшко, Д.А. Клюшин // Доп. НАН України. — 2008. — № 2. — С. 30-35. — Бібліогр.: 13 назв. — укp. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4114 519.7 A pseudo-hyperbolical problem describing the distribution of cytostatic drugs in a tumor on the macroscopic scale is posed. This model accounts for the heterogeneity of tumor tissue and the effects arising under convection transport through the fractured porous medium and averages the properties of intercellular and interstitial regions. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Математика Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини Article published earlier |
| spellingShingle | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини Ляшко, С.І. Ляшко, Н.І. Клюшин, Д.А. Математика |
| title | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини |
| title_full | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини |
| title_fullStr | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини |
| title_full_unstemmed | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини |
| title_short | Математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини |
| title_sort | математичне моделювання конвективного перенесення цитостатиків усередині ракової пухлини |
| topic | Математика |
| topic_facet | Математика |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4114 |
| work_keys_str_mv | AT lâškosí matematičnemodelûvannâkonvektivnogoperenesennâcitostatikívuseredinírakovoípuhlini AT lâškoní matematičnemodelûvannâkonvektivnogoperenesennâcitostatikívuseredinírakovoípuhlini AT klûšinda matematičnemodelûvannâkonvektivnogoperenesennâcitostatikívuseredinírakovoípuhlini |