Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a key regulator of circulating levels of lowdensity lipoprotein (LDL) particles. PCSK9 acts mainly by enhancing degradation of the LDL receptor in the liver. Several gain-of-function and loss-of-function mutations in the PCSK9 gene have been i...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Медична гідрологія та реабілітація |
|---|---|
| Datum: | 2011 |
| 1. Verfasser: | |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
2011
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/41270 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії / Ю.М. Панчишин // Медична гідрологія та реабілітація. — 2011. — Т. 9, № 2. Бібліогр.: 48 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-41270 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Панчишин, Ю.М. 2013-02-24T19:02:33Z 2013-02-24T19:02:33Z 2011 Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії / Ю.М. Панчишин // Медична гідрологія та реабілітація. — 2011. — Т. 9, № 2. Бібліогр.: 48 назв. — укр. XXXX-0046 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/41270 616.153.922.2-07:616.153.915-07]-08 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a key regulator of circulating levels of lowdensity lipoprotein (LDL) particles. PCSK9 acts mainly by enhancing degradation of the LDL receptor in the liver. Several gain-of-function and loss-of-function mutations in the PCSK9 gene have been identified and linked to hypercholesterolemia and hypocholesterolemia. PCSK9 inhibition represents a very promising target for reducing LDL-C levels and decreasing the risk of atherosclerotic cardiovascular diseases, but human clinical trials will be crucial to assess the potency and safety of PCSK9 inhibitors. uk Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України Медична гідрологія та реабілітація Огляди Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії Gene PCSK9, disturbance of lipid metabolism and treatment of hypercholesterolemia Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії |
| spellingShingle |
Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії Панчишин, Ю.М. Огляди |
| title_short |
Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії |
| title_full |
Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії |
| title_fullStr |
Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії |
| title_full_unstemmed |
Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії |
| title_sort |
значення гену pcsk9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії |
| author |
Панчишин, Ю.М. |
| author_facet |
Панчишин, Ю.М. |
| topic |
Огляди |
| topic_facet |
Огляди |
| publishDate |
2011 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Медична гідрологія та реабілітація |
| publisher |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Gene PCSK9, disturbance of lipid metabolism and treatment of hypercholesterolemia |
| description |
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a key regulator of circulating levels of lowdensity lipoprotein (LDL) particles. PCSK9 acts mainly by enhancing degradation of the LDL receptor in the liver. Several gain-of-function and loss-of-function mutations in the PCSK9 gene have been identified and linked to hypercholesterolemia and hypocholesterolemia. PCSK9 inhibition represents a very promising target for reducing LDL-C levels and decreasing the risk of atherosclerotic cardiovascular diseases, but human clinical trials will be crucial to assess the potency and safety of PCSK9 inhibitors.
|
| issn |
XXXX-0046 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/41270 |
| citation_txt |
Значення гену PCSK9 в порушенні метаболізму ліпідів та лікуванні гіперхолестеролемії / Ю.М. Панчишин // Медична гідрологія та реабілітація. — 2011. — Т. 9, № 2. Бібліогр.: 48 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT pančišinûm značennâgenupcsk9vporušennímetabolízmulípídívtalíkuvannígíperholesterolemíí AT pančišinûm genepcsk9disturbanceoflipidmetabolismandtreatmentofhypercholesterolemia |
| first_indexed |
2025-11-25T20:14:30Z |
| last_indexed |
2025-11-25T20:14:30Z |
| _version_ |
1850522620815998976 |
| fulltext |
�����
��� 616.153.922.2-07:616.153.915-07]-08
�. .
��
����
���
���� ���� PCSK9 �
�������� �������� � ��
���� �� ���������
��
������������� ��
�� �������
� � ����
��� 9 ����
������ ���������� ���
�����: PC1/3, PC2, ����� (furin),
PC4, PC5/6, PACE4, PC7, SKI-1/S1P, �roprotein convertase subtilisin/kexin9 (PCSK9) [14]. ���
� �
�����������
������ ������ , ����������� ��������, ��������� �� �� ��
���� �� ���. ����
������� �� ������
� ��������, ������� ����������� �� ���
�
�� ������, ������� �����, ��
��!������ �� "����� �
�� ����
��. #���! ��� ������ $ ���%������� �
�� " ��
�� �����
������
��
�� � /����
� �����; ����
�! � " ��
"������� ������
��
���
. &'4 ����� $ �����
�
� � ���� . PC5/6 �� PACE4 �
’��� �� �������� ���� �������� ��������. PC7
���
�$ �� ����! �
�����. SKI-1/S1P
� ���$ ���� ����������� ������� ������ ����
�! � ���������
sterol-regulated
element-binding proteins (SREBPs) 1 2, ���������! ���� ������
������! � ������� � ���
,
��
’������ � ����"�� ���� ����������� ((') �� � � �
. )���! � ���� PCSK9 ���! ���� � � ��- ��
� ��������������� $ (� ���('), � ��� ��� ��������$���� �� �����! ��� �
��� ��� �����! � �
�
(' �� (' � ���������
������� ������� (*��) [23,43,17, 9,44].
PCSK9 �������$���� ��� ��� �� n vivo $ �
��� ��� SREBP-2, ���� ��
’������ � ������,
���������� �� ������� (' [48,11]. &�!������ �� � ���������
������� ������� (*��-&)
�������� ����
������!���� $ ���
������ ������ ������� �
�� *��
����� . PCSK9 �����$
�������! � ��� ���
�� *��-& [21,20].
PCSK9 �� ��������
� ���
���. ���
������� ���� ������ ���
��
����� �����
�� ��� PCSK9
������! � ����"�� ��� ('
� ���� ������� ��������. +��, n vivo ��������� PCSK9 ����� $
�
��� �������� *,��-��!�����
����
� ������ [42]. -��� �, ���
������ -. Jelassi et al. [27],
��
�
, %� � ����-����! � (����$���� �
� �� ���������) ���� PCSK9 ��
���
� �� �� �� � ����
������� �������� � ���('. .�������������� ���� ������ �������� ����
������ �����
!����� ���
��� �! PCSK9 �� HCV
�� ����� �� �������� �� �
�� ������� � CD81
��� �! in
vivo � ��
�� [29]. PCSK9
���
�$ �� ����"�� �� ('
�� ����� HepG2 [30]. ����� ����� ������� ('
��� �! �� �
��� ���� ����� PCSK9 �� �����������: ����� 18 ����� � ��� ��
���������� � ���
����
����
� ��� PCSK9
���
�� �����������, ��� �� �
��� *�� �� �� �
�
�� [38].
� �����
��
�������
���� �����
���� � ���!
������
��
�������� PCSK9 � ����
�
��
� ��� (Mann Whitney U ����) [14]. /��!�����! � PCSK9 ������ ������ �����
��� � �
���� (' (r =
0,382, p < 0,001), ('-*�� (r = 0,351, p < 0,001), ����� !����
(r = 0,356, p < 0,001), �� ���� ���%� (r
= 0,354, p < 0,001), ������� ���� � �� (r = 0,264, p < 0,001) ��
��� (r = 0,376, p < 0,001) [14]. ��
��
���� �����
���� ������! � � ('-*�� [14]. 0� ������ �
��
�����, �
��� PCSK9
�����
�����
��� ������
�� ����� $ �
��������� (' (r = 0,543; P = 0,011), ('-*�� (r = 0,543; P = 0,011),
apo B-100 (r = 0,548; P = 0,010), ������
�� – � *�� �� ��� �-100, ���� ���, HOMA-IR [9,3]. 1
����
�
���!�����! � PCSK9
�����
���
�$ �� ����"�� �� *�� ���������
� ���
���,
���� ��������������� , �����
���� ����� � ��
�� [9].
�� ����
�
����� 1739 ������� �� "
��� 9-16 ���
, ���� ������� ���"�����
����
�� ��� ��,
%� � ��� ��� PCSK9
�������
�����$���� �
���, � � �
��� !� ���! �! � �
������ [3].
��
�����, ���
����
'2- �� /���� , �������� ���
� ��� ������! � � � � ����� ����"�� �����
��������� �� !����� �� PCSK9 [13]. ,��� ������, ���
�����
��� � � ��� ���� ������! �
/��� (2719 �� ") ��������, %� �
��� PCSK9 "�
�����
���
�%�� � � ���, � � � ����
�
. 3 ���
������������ ���� ���
�%� PCSK9, ���
���� � ����, ��� "�
� ����������� [13]. &
��� PCSK9
����� $ �
���, ������� ���� � ��, ��������� (', ('-*��, +�, �� ���� ���%�, ������ ���� ��
� ����� ���� ����� ������ ������
������ � ������! � [13]. � ��� �������
���� ���� ��
��
����
�����
��� ������
�� ������! � ���!�����! � PCSK9 ���������� (', +� �� ������ �����
����� ������� �����
����
�
[13]. 1 � ��� ���� ������! �
��
���� � � PCSK9 ��
�������
���������� (',
��� �� � ����� ���� ����� ������ ������. -
���� ��
����� ��� �����
���
����������� PCSK9 �� " �������� ����"�� ����� ������� ��� ���� �
���������� �
���"�� [13].
����
�� �� ��
���
� �����
�� PCSK9. ���������� � PCSK9 � ��
�� � ����! ��� �
� ��������� ����! � �� ��
� /�� ���� ����! $ (gain-of-function, GOF) � � ��� �" ��
� ��
2
�������! *��-��!�����
� ��� �! , %� �����$ �������� � ���������
������� �������
���
[45,23]. ) ����-����! � PCSK9 ��
’����� � �
�������-��� ������ � ���('. 0" ��
���� ��������
*��-& �����$ �������� �� ����� !����� ��� � ���������
�� ������� ('
����� [41].
)���! � � ���������/
����� ����! � (loss-of-function, LOF) PCSK9 �" ��
� �� ������� *��-
��!�����
�� �� ������ ���"����� ������!��
, �" ��
� �� ����� %���� *�� � ������ ��
����� �� �� �
��� [45].
�������� ���� ������ ��
��� ������ PCSK9
������! �
������� ('-*�� �� ���
����
���������� �
���"� � ����
�
. �� ��$������ ����� �
���� � �� �� � �� ���� �����
���� �� �� ��,
%� ��� PCSK9 ���! $���� � ������� ���
���� �������������
������ ����� �� ������� �� ���� ���
[1].
0�������� ���!�����! � ('-*��, �� ����
�������� � ���(', ����
���� ����! ��� �����
������
���
: ��!�����
*��, ���� �� PCSK9 [40]. GOF-����! � ���� PCSK9 ���! ��
��� � � �
�%�����
('-*�� (>300 ��/��) �� ������
�� ��� �
���"� ���!� (4(') [23]. LOF- ����! � PCSK9
��$���$���� � ('-*�� 5100 ��/�� �� �����
��� �����$ ���� �
���������� ����� [5,10]. C. Le May et
al. [32] ��
����� ��� ��, %� ��� !�� PCSK9 �����
� ��$ ��������
��� ����� �� ���
����
���� �
���������� �
���"� ����� �������� �
�� � ����" ����� ����� !������ �. 0� ������ T.P. Leren
et al. [33] ����! � ���� ����-100 $ " ��
������������ ��� � ��(', � � LOF-����! � ���� PCSK9.
����
� ���� ������
��
���
����� � ��� ��� ����������
�� ���
PCSK9, �� ������
�� �
��� �
� �����������, ��� �����
���
��� �� ����� ���
���� ������������� [28,15]. ����
��� ��, %� ���� ���
���� ����� ����! � ���� ���� �� � ��� ��������
�! �!
������ �
���"�,
�������� �� � ��
���� [28,15].
,��� �����
��
��� 5 ����! � ��
�� ���
�������� �
�� PCSK9 (���
� 60 ��/��) 2 – ����
������� �
�� (" ��
� 150 ��/��), ����� ��� ��
��� ���
� R434W, Q190R �� G365R �
���!�����! ��� ������
��� PCSK9 51, 55 205 ��/�� �� ('-*�� 75, 150 111 ��/�� [14].
��! $���-���������� �� ������������ ��� ����! � *��-&, �� ���
�� ������������ ��� ����! �
*��-��!�����
�� ���� R3500Q �� ��
�% �
� ('-*��, " ��
�������� ����������� ��
����
���� ��������� �
���"� ���!� ���
���� � ��� ��� ����! � �
�� ���
�� � ����-����! � ����
PCSK9 [39]. -
����
���� ��, %� � �� �� � ����-����! � ���� PCSK9 ������ ��� �
�
��� �� � ����
������� ��! $��
� ����! ��� *��-��!�����
[39].
� ����, %� R46L
�� ��� ���� PCSK9 ���! ��
���� � ��������� �
�
*�� �� ���������� (',
������ ������� ���
���� ���������� �
���"� ���!� [22]. � �"������� , ���
�������
4��� �,
��
���� ������! � �� ��������� ������ R46L, ����� ���! �! � � �������� "��� �������
���.
)����
� !� ����
���� ������ ������� R46L
��� ���� � ������! � �� �������
���
���� ��
���� �������. ������� � ������ � ��
��������, ����
�� ���� ��! $��
����
�� ��
��� [22].
('-*�� "�
�����
��� ������
R46L (116,2 ±34,7 ��/�� 137,4±47,3 ��/��; P=0,00022), ��� "��
����
���� ���������� ��� (' (191,7±37,7 211,7±49 ��/��; P=0,00019) [22].
� "�������
�
������ �������� ���! �! � 46L ���� ���� PCSK9 � ��������� �
�� ('-*�� ��
������ 4(', ��� ���������� � �������
� ���� ���� �������. � ��"�� M. Benn et al. [4]
���
�
����� ��� ���������
���� ���� ������ CCHS (Copenhagen City Heart Study, 10 032 �� "),
����-���! ����� CGPS (Copenhagen General Population Study, 26 013 �
����) �� ���� ������
������-
�������� CIHDS (Copenhagen Ischemic Heart Disease Study, 9 654 ��! $���) �� ��
���� ��� ����-
���� �� ���
��� �� �������� � ���� ����� (66 698 �� "). ���
�
���� � ��
������� � ������ ��� ��,
%� 46L ����� ���� PCSK9 ��$���$���� � ��������� ('-*��
������� � ������! �. 0������� ������
���������� �
���"� $ " ��
�
�������, � � �����"���
��� �� ��������� ('-*�� [4].
LOF
�� ��� p.R46L ���! ��
���� � �������� ���!�����! ��� !����� ��� PCSK9 [26]. GOF
p.D374Y ����! � ����� ���! $���� � ������� �
��� PCSK9, ���
���� �����
�%� ���� ���� ���
!����
�� ���� � *��-��!�������� [26].
E670G ��� ���� �� ���� PCSK9 ���! ��
���� � �" ��
����� ��
%��� �����-��� � ������
����� � [37], ���������� ('-*��
����� ��
��� �� ����������� ������������� [25] ���
� ���
670G ���� ��� ��$����� � ����-�������, ����2, PCSK9-670EE ������$ " ��
��������
�� � � ����
���� �� �� �������� ��
%��� �����-��� � ������ ����� �, � � ��� � �poE4-PCSK9-670G [37].
6"������� 202 ��! $��� � ��������� �
���"�
��� �� � �������� � ������! � +��
�� .
,����
��� ������ �
��� ('-*��
������
��
�� "-��� �
670G, � �
����� �
. 670G �������
���
����
�
��
������
�� " � ��������� �
���"� , � �
���� ������� [25]. ,��� ������
��������, %� ��� ���� �� E670G ���� PCSK9 ����� $ �
� ('-*��, ��� �� $ �����-��������
���������� �
���"� �
����� � ������! � [25].
3
PCSK9 ��
������� ������. PCSK9 �� *��-��!������ �������� ����
������������� ������-
�� ����� [31, 35]. )�
"�� PCSK9, ���� " ��
� *��-& ���
� ���� ��
� �
�����
� ����� ,
� �� ���� ��� , � ����� ��� �� "��� ���
��������� �� �� ����. 6��
����, %� PCSK9 $
���"� ��� ������
� ��� ����������� ����! ���
���� ������������� ����
!
[35]. &
���
PCSK9
����� �����
���
�%��
��! $��
� !����
�� � �"���� 1 ����, � � ������� (P=0,04),
� �"������� �� ", ��
��
��� ������� �� ���, �� ���� �� � �� ����
� � "���
������ �����
(P=0,002) [6]. 1�
�� ������ �������
��� ���� � ������
, %� �
��� PCSK9 ������
�� ����� $ �
���, ������� ���� � ��, ������ ���� ����� ������ ������, ������� ��� �������������� ��
� ��
����� ��������� [6].
6�������
������ 49-� ����� ����
��-$
�����!� � � �"����, ���� ��
���"��� �������
� ��"���� ����������� (('-*�� 16 ��/��), ���� ����� �� ������ ���� ��� ���� �������
� ��"���� ����������� � (�7*�) – ('-*�� 44 ��/�� 57 ��/��
���
��� [7]. 4�
����� ������
�����
�� �� �� ��������� ����! ��� ���. -
����
���� �� �� ��, %� ������������ � ����-
����! �, ���! ��
�� � ���"��� �7*�, � �������� ('-*�� ���! ��
��� � LOF ����! $ PCSK9 [7].
PCSK9 �� ������
� ������������. -���� ��, %� "���� ��
��$��� PCSK9 �� ��!�����
��
*��, ������ ����
������� � � ����������� PCSK9 [19]. ���� ����� �����
���
�����-���� ����
��$��� � � � �������� (����
���� ) PCSK9, � ����! $ , %� ����� $ ����! (D374Y), �� *��-
��!������� ��� ���� ��� in vitro �� in vivo [19]. ��
����� ��������, %� ����� ��, �
��� ���� $
PCSK9, ������ �� ����
���
PCSK9 �� *��-��!������ �� ��
���� �� ��� [19]. ������
���
������� ��! ��� ����� �� anti-PCSK9 mAb1 n vitro ����� ��$ ������ PCSK9
��"���
��!�����
��
� ���������
������� ������� �� ����������
����� �� ����
��� �������� *��-��!�����
, �����
����� �" ��
� �� �
��� *�� [10]. /��" ��! � mAb1 � ��������� �" ��
�$ �
��� *,��-
��!�����
�� ����� �������� HepG2. 1 ����� ��
�� mAb1 �" ��
�$ � ��� ��� �������� *,��-
��!�����
�
� , �����$ ��������� (' ����� �� 36%. 8�� ����� ��
��������
*,�� –/– ��
��
[10]. J.C.Y. Chan et al. [10] ��������
������� �������� ('-*��
��
� � ��� ���� � mAb1. -
����
���� ��, %� �������� ���!�����! � *�� � ��� ��������
� ���
���� ��� ���
�� *��-&, � ���� �
mAb1 �����$ �" ��
��� ������� � ����� ��!�����
. '����� ������� ����� mAb1
� ��
����
��������� �� ����� ������$
�" ��
��� �� ������� �, "������ PCSK9
� ��
���� ��������� � ���
"��� ���� ������ ������� � ��� � ��� ���� ����� [10]. )�
� ����������� � ��� �� PCSK9 $
� ��������
�� ������
. /��" ��! � ������
�� �� " ���
PCSK9 ���� �������
��
� ��������
�
�
('-*�� � ��! $��
�
������ ������� [10].
, �"������ ���� � ��� � �����������$���� � �������� !������ $ , �� ��������� � �
�%�����
�
�� *,��
������ �
�
����
���
���� ���� �
���������� ������� �
�� " � !����
�� � �"����
���� 2 [8]. #���� "��� �����$ PCSK9 �� ���!�����! *,��
������-� ��
���� �� " � !����
��
� �"���� [8].
��������
�
����� ������������
���, %� �������
���
� �� �� ������� mRNA PCSK9
������� ������ �� �
������� �������. /��!�����! � PCSK9 $ �����
���
�%�
� ��������������� ���� �� " "�� � ��
����, � �
�����
��
�������
. * ��
�� ��������� ����
�%�� ���� �
��� ���
���� � ��������� ����, ��� ������
�
�� � � "
���" ��! � � ���������
[14]. 0������� ���!�����! � !����� ���� ('-*�� ��
��������� � ���������
������ PCSK9
[36, 24, 2].
��������
���
� ������
��
������� PCSK9
����, %� � ��� $� �������
��� �" ��
� ��
����
� ��� *��-��!�����
, %� �����$ ������� ('-*��, � �
�� – �" ��
� �� ������� PCSK9,
��� �����$ � ��� ��� *��-��!�����
����� ����� �����$ ������� *�� [14,45,47]. '������
�" ��
� �� ������� SREBP-2, ���������! ���� ������ ����
�! � *��-��!�����
�� ���� PCSK9
[41]. ������������ ������
� PCSK9 (-/-) ��
��
�������� ���������� *��-��!�����
� ��� �!
�� �" ��
�
��� �� ���� *��
����� . 4�� " ���� PCSK9 ������ � ��� ������ ������ � ��������� ���
�" ��
���� *��-��!�����
�� �������� ����������� [41]. ��
����� ��� ����� ����� PCSK9 ��
����
�� � �� �
� ��
��� � ��������������� �, ��� ���"� �� ������
���� ������, %�
��
��� "�
�
����� ������ ����� �����! � PCSK9, ������� ��� �
���"�� ��� ��� [18].
-���
������� 40 ��/���� �����
��� �" ��
�$
������� !����� ��� PCSK9 �� 34% ���
���� �
����
�� ���� �
��� ���!�"� �� �����$ ('-*��. +����
�� ����, %� ����� � ����� "����� (200
��/����) �����
��� �" ��
�$ ���!�����! PCSK9 �� 25% ���
���� �
�� ���� �
��� [46, 12].
&���
������� �����$ PCSK9 mRNA " ��
�, � � mRNA *��-��!�����
� ��� �! ���’��
[16].
/ ��� ��� *��-& � ��� �! �
���� "��� ����
���, %� ����� $ � �" ��
����� ('-*��
����
��!
���
��� ����� � ���������. ,������
� �� �" ��
���� ������� � SREBP2, � ��
���� ����
���������
�" ��
�$ �������
��� �! ����������� ������� 1-�����, ��
��� ���������
����� ������� � ����
4
PCSK9 [16]. 4����! � ������ ����
�������� �� ���������� ������ 1-����� ������
����
����� ���
����� ���
�%�� ����! � PCSK9, � � *��-��!�����
[16].
4n vivo ������� �" ��
� �� ������� �roprotein convertase subtilisin/kexin9, ��� �� � "����
���
� �� �� !�� ���!�� ����� ������!
������ ���
������ �
�
('. ������������
���" ��! � ������
� �� " ����� PCSK9 ���� "��� %� ��� $ ����� � ��� � ��� ���� ����� � [34].
6���, ��
��� ��� PCSK9 �� �� �����
��� �� ���� � ����� �� � ��������� �� � ��
����
� ��������
�� ����
��� ����"�� ��� �����������.
����������
1. Abboud S., Karhunen P.J., Lutjohann D. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) gene is a risk factor of large-vessel
atherosclerosis stroke // PLoS ONE. – 2007. – V.2. – e.1043.
2. Alborn W.E., Cao G., Careskey H.E., et al. Serum Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 Is Correlated Directly with Serum LDL
Cholesterol //Clin. Chem. – 2007. – V.53. – P.1814-1819.
3. Baass A., Dubuc G., Tremblay M., et al. Plasma PCSK9 Is Associated with Age, Sex, and Multiple Metabolic Markers in a Population-
Based Sample of Children and Adolescents //Clin. Chem. – 2009. –V. 55. – P.1637-1645
4. Benn M., Nordestgaard B.G., Grande P. et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease:
3 independent studies and meta-analyses //J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – V.55. – P.2833-2842.
5. Careskey H.E., Davis R.A., Alborn W.E. et al. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
//J. Lipid. Res. – 2008. – V.49. – P.394-398.
6. Cariou B., Le Bras M., Langhi C. et al. Association between plasma PCSK9 and gamma-glutamyl transferase levels in diabetic patients
//Atherosclerosis. – 2010. – V.211. – P.700-702.
7. Cariou B., Ouguerram K., Zaïr Y. et al. PCSK9 Dominant Negative Mutant Results in Increased LDL Catabolic Rate and Familial
Hypobetalipoproteinemia //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2009. – V.29. – P.2191-2197.
8. Chan D.C., Hamilton S.J., Rye K.A., et al. Fenofibrate concomitantly decreases serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and
very-low-density lipoprotein particle concentrations in statin-treated type 2 diabetic patients //Diabetes. Obes. Metab. – 2010. – V.12. – P.752-756.
9. Chan D.C., Lambert G., Barrett P.H. et al. Plasma Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9: A Marker of LDL Apolipoprotein B-
100 Catabolism? //Clin.Chem. – 2009. – V.55. – P.2049-2052
10. Chan J. C. Y., Piper D. E., Qiong Cao et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum
cholesterol in mice and nonhuman primates //PNAS. – 2009. – V.106. – P.9820-9825.
11. Colgan S.M., Hashimi A.A., Austin R.C. Endoplasmic reticulum stress and lipid dysregulation //Expert. Rev. Mol. Med. – 2011. – V.13. –
e.4.
12. Costet P., Hoffmann M.M., Cariou B., et al. Plasma PCSK9 is increased by fenofibrate and atorvastatin in a non-additive fashion in
diabetic patients //Atherosclerosis. – 2010. – V.212. – P.246-251.
13. Cui Q., Ju X., Yang T. et al. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population
//Atherosclerosis. – 2010. – V.213. – P.632-636.
14. Davignon J., Dubuc G. Statins and Ezetimibe Modulate Plasma Proprotein Convertase Subtilisin Kexin-9 (PCSK9) Levels //Trans. Am.
Clin. Climatol. Assoc. – 2009. – V.120. – P.163-173.
15. Davignon J., Dubuc G., Seidah N.G. The influence of PCSK9 polymorphisms on serum low-density lipoprotein cholesterol and risk of
atherosclerosis //Curr. Atheroscler. Rep. – 2010. – V.12. – P.308-315.
16. Dong B., Wu M., Li H., et al. Strong induction of PCSK9 gene expression through HNF1alpha and SREBP2: mechanism for the resistance
to LDL-cholesterol lowering effect of statins in dyslipidemic hamsters //J. Lipid. Res. – 2010, – V.51. – P.1486-1495.
17. Dubuc G., Chamberland A., Wassef H. et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-
regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – V.24. – P.1454-1459.
18. Duff C.J., Hooper N.M. PCSK9: an emerging target for treatment of hypercholesterolemia //Expert. Opin. Ther. Targets. – 2011. – V.15. –
P.157-168.
19. Duff C.J., Scott M.J., Kirby I.T. et al. Antibody-mediated disruption of the interaction between PCSK9 and the low-density lipoprotein
receptor //Biochem. J. – 2009. – V.419. – P.577-584.
20. Frank-Kamenetsky M., Grefhorst A., Anderson N.N. et al. Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in
rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates //PNAS. – 2008. – V.105. – P.11915-11920.
21. Grefhorst A., McNutt M.C., Lagace T.A., Horton J.D. Plasma PCSK9 preferentially reduces liver LDL receptors in mice // J. Lipid. Res. –
2008. – V.49. – P.1303-1311.
22. Guella I., Asselta R., Ardissino D. et al. Effects of PCSK9 genetic variants on plasma LDL cholesterol levels and risk of premature
myocardial infarction in the Italian population //J. Lipid. Res. – 2010. – V.51. – P.3342-3349.
23. Hedrick J.A. Targeting PCSK9 for the treatment of hypercholesterolemia //Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2009. – V.10, – P.938-946.
24. Horton J.D., Cohen J.C., Hobbs H.H. PCSK9: A convertase that coordinates LDL catabolism // J. Lipid. Res. – 2008. – V.50. – S.172–
S.177.
25. Hsu L.A., Teng M.S., Ko Y.L. et al. The PCSK9 gene E670G polymorphism affects low-density lipoprotein cholesterol levels but is not a
risk factor for coronary artery disease in ethnic Chinese in Taiwan //Clin. Chem. Lab. Med. – 2009. – V.47. – P.154-158.
26. Humphries S.E., Neely R.D., Whittall R.A., et al. Healthy Individuals Carrying the PCSK9 p.R46L Variant and Familial
Hypercholesterolemia Patients Carrying PCSK9 p.D374Y Exhibit Lower Plasma Concentrations of PCSK9 //Clin. Chem. – 2009. – V.55. – P.2153-
2161.
27. Jelassi A., Slimani A., Jguirim I. et al. Effect of a splice site mutation in LDLR gene and two variations in PCSK9 gene in Tunisian
families with familial hypercholesterolaemia //Ann. Clin. Biochem. – 2011. – V.48(Pt 1). – P.83-86.
28. Kotowski I.K., Pertsemlidis A., Luke A., et al. A Spectrum of PCSK9 Alleles Contributes to Plasma Levels of Low-Density Lipoprotein
Cholesterol //Am. J. Hum. Genet. – 2006. – V.78. – P.410-422
29. Labonté P., Begley S., Guévin C., et al. PCSK9 impedes hepatitis C virus infection in vitro and modulates liver CD81 expression
//Hepatology. – 2009. – V.50. – P.17-24.
30. Lan H., Pang L., Smith M.M. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) affects gene expression pathways beyond
cholesterol metabolism in liver cells //J. Cell. Physiol. – 2010. – V.224. – P.273-281.
31. Langhi C., Le May C., Gmyr V. et al. PCSK9 is expressed in pancreatic delta-cells and does not alter insulin secretion //Biochem.
Biophys. Res. Commun. – 2009. – V.390. – P.1288-1293.
32. Le May C., Kourimate S., Langhi C. et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 null mice are protected from postprandial
triglyceridemia //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2009. – V.29. – P. 684-690.
5
33. Leren T.P., Berge K.E. Identification of mutations in the apolipoprotein B-100 gene and in the PCSK9 gene as the cause of
hypocholesterolemia //Clin. Chim. Acta. –2008. – V.397. – P. 92-95.
34. Mayne J., Dewpura T., Raymond A., et al. Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans //Lipids.
Health. Dis. – 2008. – V.7. – P.22.
35. Mbikay M., Sirois F., Mayne J. et al. PCSK9-deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities //FEBS
Lett. – 2009. – V.584. – P.701-706.
36. Ni Y.G., Di Marco S., Condra J.H. et al. A PCSK9-binding antibody that structurally mimics the EGF(A) domain of LDL-receptor reduces
LDL cholesterol in vivo //J. Lipid. Res. – 2011. – V.52. – P.78-86.
37. Norata G.D., Garlaschelli K., Grigore L. et al. Effects of PCSK9 variants on common carotid artery intima media thickness and relation to
ApoE alleles //Atherosclerosis. – 2010. – V.208. – P.177-182.
38. Persson L., Cao G., Ståhle L. et al. Circulating proprotein convertase subtilisin kexin type 9 has a diurnal rhythm synchronous with
cholesterol synthesis and is reduced by fasting in humans //Arterioscler. Thromb. Vasc Biol. – 2010. – V.30. – P.2666-2672.
39. Pisciotta L., Priore O.C., Cefalu A.B. et al. Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial
hypercholesterolemia //Ath. – 2006. – V.186. – P.433–440.
40. Poirier S., Mayer G., Poupon V. et al. Dissection of the endogenous cellular pathways of PCSK9-induced low density lipoprotein receptor
degradation: evidence for an intracellular route //J. Biol. Chem. – 2009. – V.284. – P.28856-28864.
41. Rashid S., Curtis D.E., Garuti R. et al. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9 // PNAS. – 2005.
– V.102. – P.5374-5379.
42. Roubtsova A., Munkonda M.N., Awan Z., et al. Circulating Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 (PCSK9) Regulates VLDLR Protein
and Triglyceride Accumulation in Visceral Adipose Tissue //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2011. – V.31. – P.785-791.
43. Seidah N.G. What lies ahead for the proprotein convertases? //Ann.NY.Acad.Sci. – 2011. – V.1220, – P.149-161.
44. Seidah N.G., Mayer G., Zaid A., et al. The activation and physiological functions of the proprotein convertases // Int. J. Biochem. Cell.
Biol. – 2008. – V.40, – P.1111-1125.
45. Steinberg D., Witztum J. L. Inhibition of PCSK9: A powerful weapon for achieving ideal LDL cholesterol levels //PNAS. – 2009. –
V.106. – P.9546-9547.
46. Troutt J.S., Alborn W.E., Cao G., et al. Fenofibrate treatment increases human serum proprotein convertase subtilisin kexin type 9 levels
//J. Lipid. Res. – 2010. – V.51. – P.345-351.
47. Welder G., Zineh I., Pacanowski M.A. et al. High dose atorvastatin causes a rapid, sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts
its correlation with LDL cholesterol //J. Lipid. Res. – 2010. – V.51. – P.2714-2721.
48. Wong J., Quinn C.M., Brown A.J. SREBP-2 positively regulates transcription of the cholesterol efflux gene, ABCA1, by generating
oxysterol ligands for LXR //Biochem. J. – 2006. – V.400. – P.485-491.
J. PANCHYSHYN
GENE PCSK9, DISTURBANCE OF LIPID METABOLISM AND TREATMENT OF
HYPERCHOLESTEROLEMIA
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a key regulator of circulating levels of low-
density lipoprotein (LDL) particles. PCSK9 acts mainly by enhancing degradation of the LDL receptor in the
liver. Several gain-of-function and loss-of-function mutations in the PCSK9 gene have been identified and
linked to hypercholesterolemia and hypocholesterolemia. PCSK9 inhibition represents a very promising
target for reducing LDL-C levels and decreasing the risk of atherosclerotic cardiovascular diseases, but
human clinical trials will be crucial to assess the potency and safety of PCSK9 inhibitors.
*�
����� ��! �������� �������� ��
������� �. ,����� ����!�����,
�������
����
���� ����!��� 92
,��� ����������� 29.04. 2011�.
�����
�� :� � )������
��
/������� �������� ���� ��!��� �������
����
���� ����!��� 92 *�
������ ��! ���������
��������� ��
�������� �. ,����� ����!�����
juliya.panchyshyn@rambler.ru
|