Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу

Синтезовано 14 нових 3-заміщених похідних (5аRS,11bSR)-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-2-ону за реакцією алкілювання етилхлорацетатом, арилхлорацетамідами та бромацетофенонами. Вивчена протиракова активність одержаних сполук на 60 лініях пухлинних кліти...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :Журнал органічної та фармацевтичної хімії
Дата:2010
Автори: Крищишин, А.П., Зіменковський, Б.С., Запрутко, Л., Лесик, Р.Б.
Формат: Стаття
Мова:Українська
Опубліковано: Інститут органічної хімії НАН України 2010
Онлайн доступ:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/41832
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу / А.П. Крищишин, Б.С. Зіменковський, Л. Запрутко, Р.Б. Лесик // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2010. — Т. 8, вип. 1(29). — С. 37-43. — Бібліогр.: 11 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
_version_ 1859671087892135936
author Крищишин, А.П.
Зіменковський, Б.С.
Запрутко, Л.
Лесик, Р.Б.
author_facet Крищишин, А.П.
Зіменковський, Б.С.
Запрутко, Л.
Лесик, Р.Б.
citation_txt Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу / А.П. Крищишин, Б.С. Зіменковський, Л. Запрутко, Р.Б. Лесик // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2010. — Т. 8, вип. 1(29). — С. 37-43. — Бібліогр.: 11 назв. — укр.
collection DSpace DC
container_title Журнал органічної та фармацевтичної хімії
description Синтезовано 14 нових 3-заміщених похідних (5аRS,11bSR)-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-2-ону за реакцією алкілювання етилхлорацетатом, арилхлорацетамідами та бромацетофенонами. Вивчена протиракова активність одержаних сполук на 60 лініях пухлинних клітин в Національному інституті раку США. Ідентифіковано три високоактивні сполуки, які проявили цитостатичний ефект у субмікромолярних концентраціях (діапазон середнього значення IgGI50 знаходиться в межах -5,10 — -6,22). Синтезированы 14 новых 3-замещенных производных (5аRS, 11bSR)-3,5а,6,11b-тетрагид-ро-2Н,5Н-хромено[4',3’:4,5]тиопирано[2,3-d]тиазол-2-она реакцией алкилирования этил-хлорацетатом, арилхлорацетамидами и бромацетофенонами. Изучена противораковая активность синтезированных соединений на 60 линиях опухолевых клеток в Национальном институте рака США. Идентифицировано три высокоактивных соединения, которые проявили цитостатический эффект в субмикромолярных концентрациях (диапазон среднего значения IgGI50 находится в границах -5,10 — -6,22). Following alkylation reaction with ethylchloroacetate, arylchloroacetamides and bromoaceto-phenones 14 new 3-substituted derivatives of (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11 b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazol-2-one were synthesized. Anticancer activity of synthesized compounds toward 60 human tumor cell lines panel in National Cancer Institute was evaluated. Three active compounds with cytostatic effect in submicromolar concentrations were selected (mean lgGl50 range is -5,10 — -6,22).
first_indexed 2025-11-30T13:54:53Z
format Article
fulltext ±¢¨�������������������� ¯¦«°£¥�°�� ¦ µ£««½�­®¬°¦­±³©¦««¬���¨°¦ «¬¯°� ­¬³�¢«¦³����D�����E�°£°®�¡�¢®¬� �+��+�³®¬ª£«¬>�′��′����@°�¬­�®�«¬>����G@°��¥¬©± ��­�¨ÎÆ×ÆÖÆË����¯�¥�ÊÃËÈÌÀÏÚÈÆÇ��©ÑÔ�ÜÖ�¥¾ÍÎÑÐÈÌ ��®���©ÃÏÆÈ ©ÚÀ�ÀÏÚÈÆÇ�˾Ô�Ì˾ÉÚËÆÇ�ÊÃÂÆÕËÆÇ�ÑË�ÀÃÎÏÆÐÃÐ��Ê��¢¾ËÆÉ¾�¡¾ÉÆÔÚÈÌÁÌ �������Ê��©ÚÀ�À��ÀÑÉ��­ÃȾÎÏÚȾ������(�PDLO��GUBUBOHV\N#RUJ�OYLY�QHW �­ÌÅ˾ËÚÏÚÈÆÇ�ÊÃÂÆÕËÆÇ�ÑË�ÀÃÎÏÆÐÃÐ��Ê��¨¾ÎÌÉÝ�ª¾ÎÔ�ËÈÌÀÏÚÈÌÁÌ ¨ÉÜÕÌÀ��ÏÉÌÀ¾��tÂÌÊ�ËÌu�ÎþÈÔ�Ý�¨ËÚÌÀÃ˾ÁÃÉÝ�ÁÃÐÃÎÌ�¢�ÉÚϾ��ÉÚÂÃξ���ÅÌÎ̾Ë�Ë�� ���D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′����@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉÆ��ÎþÈÔ�Ý�1�¾ÉÈ�ÉÜÀ¾ËËÝ�� ÍÎÌÐÆÍÑÓÉÆË˾�¾ÈÐÆÀË�ÏÐÚ ¯ÆËÐÃÅÌÀ¾ËÌ����ËÌÀÆÓ���žÊ�×ÃËÆÓ�ÍÌÓ�ÂËÆÓ���D56���E65�����D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��«��«� ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′����@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉ���ÌËÑ� ž� ÎþÈÔ��Ü� ¾ÉÈ�ÉÜÀ¾ËËÝ� ÃÐÆÉÓÉÌξÔÃо� ÐÌÊ��¾ÎÆÉÓÉÌξÔÃоÊ�Â¾ÊÆ�о�¿ÎÌʾÔÃÐÌÒÃËÌË¾ÊÆ�� ÆÀÕÃ˾�ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀ¾�¾ÈÐÆÀË�ÏÐÚ�ÌÂÃÎ� Ä¾ËÆÓ�ÏÍÌÉÑÈ�˾����É�Ë�ÝÓ�ÍÑÓÉÆËËÆÓ�ÈÉ�ÐÆË�À�«¾Ô�Ì˾ÉÚËÌÊÑ��ËÏÐÆÐÑÐ��ξÈÑ�̄ ¶����ÂÃËÐÆÒ�ÈÌ� À¾ËÌ�ÐÎÆ�ÀÆÏÌÈ̾ÈÐÆÀË��ÏÍÌÉÑÈÆ��ÝÈ��ÍÎÌÝÀÆÉÆ�ÔÆÐÌÏÐ¾ÐÆÕËÆÇ�ÃÒÃÈÐ�Ñ�ÏÑ¿Ê�ÈÎÌÊÌÉÝÎËÆÓ ÈÌËÔÃËÐξÔ�ÝÓ��Â�¾Í¾ÅÌË�ÏÃÎÃÂËÚÌÁÌ�Å˾ÕÃËËÝ�OJ*,���Å˾ÓÌÂÆÐÚÏÝ�À�ÊÃľÓ������÷�������� 6<17+(6,6�$1'�$17,78025�$&7,9,7<�(9$/8$7,21�2)����D�����E�7(75$+<'52��+��+�&+52� 0(12>�′��′����@7+,23<5$12>����G@7+,$=2/(�'(5,9$7,9(6 $�3�.U\VKFK\VK\Q��%�6�=LPHQNRYVN\��/XFMXV]�=DSUXWNR��5�%�/HV\N )ROORZLQJ�DON\ODWLRQ�UHDFWLRQ�ZLWK�HWK\OFKORURDFHWDWH��DU\OFKORURDFHWDPLGHV�DQG�EURPRDFHWR� SKHQRQHV� ��� QHZ� ��VXEVWLWXWHG� GHULYDWLYHV� RI� ��D56���E65�����D�����E�WHWUDK\GUR��«��«� FKURPHQR>�′��′����@WKLRS\UDQR>����G@WKLD]RO���RQH� ZHUH� V\QWKHVL]HG�� $QWLFDQFHU� DFWLYLW\� RI V\QWKHVL]HG�FRPSRXQGV�WRZDUG����KXPDQ�WXPRU�FHOO�OLQHV�SDQHO�LQ�1DWLRQDO�&DQFHU�,QVWLWXWH�ZDV HYDOXDWHG��7KUHH�DFWLYH�FRPSRXQGV�ZLWK�F\WRVWDWLF�HIIHFW�LQ�VXEPLFURPRODU�FRQFHQWUDWLRQV�ZHUH VHOHFWHG��PHDQ�ORJ*,���UDQJH�LV������÷�������� ¯¦«°£¥�¦�¦¥±µ£«¦£�­®¬°¦ ¬¬­±³¬©£ ¬§��¨°¦ «¬¯°¦�­®¬¦¥ ¬¢«¹³����D�����E� °£°®�¡¦¢®¬��+��+�³®¬ª£«¬>�′��′����@°¦¬­¦®�«¬>����G@°¦�¥¬©� ��­�¨ÎÆ×ÆÖÆË����¯�¥ÆÊÃËÈÌÀÏÈÆÇ��©ÑÔÆÜÖ�¥¾ÍÎÑÐÈÌ��®���©ÃÏÙÈ ¯ÆËÐÃÅÆÎÌÀ¾ËÙ����ËÌÀÙÓ���žÊÃ×ÃËËÙÓ�ÍÎÌÆÅÀÌÂËÙÓ���D56���E65�����D�����E�ÐÃÐξÁÆÂ� ÎÌ��«��«�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′����@ÐÆÌÍÆÎ¾ËÌ>����G@ÐÆ¾ÅÌÉ���Ì˾�ÎþÈÔÆÃÇ�¾ÉÈÆÉÆÎÌÀ¾ËÆÝ�ÛÐÆÉ� ÓÉÌξÔÃоÐÌÊ�� ¾ÎÆÉÓÉÌξÔÃÐ¾ÊÆÂ¾ÊÆ� Æ� ¿ÎÌʾÔÃÐÌÒÃËÌË¾ÊÆ�� ¦ÅÑÕÃ˾� ÍÎÌÐÆÀÌξÈÌÀ¾Ý ¾ÈÐÆÀËÌÏÐÚ�ÏÆËÐÃÅÆÎÌÀ¾ËËÙÓ�ÏÌÃÂÆËÃËÆÇ�˾����ÉÆËÆÝÓ�ÌÍÑÓÌÉÃÀÙÓ�ÈÉÃÐÌÈ�À�«¾ÔÆÌ˾ÉÚËÌÊ ÆËÏÐÆÐÑÐÃ�ξȾ�¯¶���¦ÂÃËÐÆÒÆÔÆÎÌÀ¾ËÌ�ÐÎÆ�ÀÙÏÌÈ̾ÈÐÆÀËÙÓ�ÏÌÃÂÆËÃËÆÝ��ÈÌÐÌÎÙÃ�ÍÎÌ� ÝÀÆÉÆ�ÔÆÐÌÏÐ¾ÐÆÕÃÏÈÆÇ�ÛÒÒÃÈÐ�À�ÏÑ¿ÊÆÈÎÌÊÌÉÝÎËÙÓ�ÈÌËÔÃËÐÎ¾ÔÆÝÓ��ÂÆ¾Í¾ÅÌË�ÏÎÃÂËÃÁÌ Å˾ÕÃËÆÝ�OJ*,���˾ÓÌÂÆÐÏÝ�À�ÁÎ¾ËÆÔ¾Ó������÷�������� ­ÌÓ�ÂË�� Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉÑ� ÝÈ� �� �Ó� ÏÆËÐÃ� ÐÆÕË��ÍÎÃÈÑÎÏÌÎÆ����É�ÂÃË���Ð�¾ÅÌÉ�ÂÌËÆ�ÍÎÌÝÀÉÝ� ÜÐÚ� Î�ÅËÌÍɾËÌÀÑ� Ò¾ÎʾÈÌÉÌÁ�ÕËÑ� ¾ÈÐÆÀË�ÏÐÚ� � ÎÌÅÁÉݾÜÐÚÏÝ�ÝÈ�ÊÌÄÉÆÀÃ�ÂÄÃÎÃÉÌ��ËËÌÀ¾Ô�ÇËÆÓ É�ȾÎÏÚÈÆÓ� žÏÌ¿�À�� ¢ÌÏÉ�ÂÄÃËËÝ�� ÍÎÌÀÃÂÃË�� ˾� ÖÌÜ�ÁÎÑÍÌÜ��ÂÌÅÀÌÉÆÉÆ��ÂÃËÐÆÒ�ÈÑÀ¾ÐÆ�Å˾ÕËÆÇ ÍÎÌÐÆÍÑÓÉÆËËÆÇ�ÍÌÐÃËÔ�¾É�žÅ˾ÕÃËÆÓ�ÏÍÌÉÑÈ��ÝÈÆÇ ÏоÀ�ÌÏËÌÀÌÜ�˾ÑÈÌÀÌÁÌ�ÍÎÌÃÈÐÑ�Å�ξÔ�Ì˾ÉÚËÌÁÌ ÂÆÅ¾ÇËÑ� tÉ�ÈÌÍÌÂ�¿ËÆÓ� ÊÌÉÃÈÑÉu� Å� ÁÎÑÍÆ� ��¾ÅÌ� É�ÂÌË�À�о�ÏÍÌÎ�ÂËÃËÆÓ�ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉ�ÕËÆÓ�ÏÆÏÐÃÊ�ÝÈ ÍÌÐÃËÔ�ÇËÆÓ�ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀÆÓ�¾ÁÃËÐ�À�>���@��¬ÂËÆÊ��Å ÀÃÈÐÌÎ�À�ÏÆËÐÃÐÆÕËÆÓ�ÂÌÏÉ�ÂÄÃËÚ�ÏÐ¾ÉÆ�ÍÌÉ�ÔÆÈ� É�ÕË�� ÈÌËÂÃËÏÌÀ¾Ë�� ÍÌÓ�ÂË�� Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌ� ÉÑ��ÝÈ��ÌÂÃÎÄÑÜÐÚ�ž�tÂÌÊ�ËÌu�ÎþÈÔ��Ü�¨ËÚÌÀÃ� ˾ÁÃÉÝ�ÁÃÐÃÎÌ�¢�ÉÚϾ��ÉÚÂÃξ�˾�ÌÏËÌÀ����Ð�ÌÈÏÌ� ��Ð�¾ÅÌÉ�ÂÌËÑ� ��ÅÌÎ̾Ë�ËÑ�� >�@��°ÃÌÎÃÐÆÕËÆÊ�Ì¿� ÁÎÑËÐÑÀ¾ËËÝÊ� ˾ÀÃÂÃËÌÁÌ� Ñ� ÏоÐÐ�� ÂÌÏÉ�ÂÄÃËËÝ ÏоÀ�ÀÏоËÌÀÉÃËÆÇ�Ë¾ÊÆ�Ò¾ÈÐ�Å¿ÃÎÃÄÃËËÝ�о�ÍÃÀ� ËÌÁÌ�ÍÌÐÃËÔ�ÜÀ¾ËËÝ�Ò¾ÎʾÈÌÉÌÁ�ÕËÌÁÌ�ÍÎÌÒ�ÉÜ ¿�ÌÉÌÁ�ÕËÌ�¾ÈÐÆÀËÆÓ���¾ÎÆÉ�ÂÃË���Ð�¾ÅÌÉ�ÂÌË�À�ÍÎÆ tÒ�ÈϾÔ��u�¿�ÌÒÌÎËÌÁÌ�ÊÌÉÃÈÑÉÝÎËÌÁÌ�ÒξÁÊÃËÐÑ Ñ�Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉÚËÆÇ�ÔÆÈÉ�>����@� ªÃÐÌÜ� žÅ˾ÕÃËÌ�� ÎÌ¿ÌÐÆ� ÏоÀ� ÏÆËÐÃÅ� ËÌÀÆÓ ÍÌÓ�ÂËÆÓ� ���D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′����@ Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉÑ�ÖÉÝÓÌÊ�ÏÐÎÑÈÐÑÎËÌ��ÊÌÂÆÒ�� ȾÔ���ÍÌÉÌÄÃËËÝ���¿¾ÅÌÀÌÁÌ�ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉÑ�ÂÉÝ�Ò¾Î� ʾÈÌÉÌÁ�ÕËÌÁÌ�ÏÈÎÆË�ËÁÑ�˾�ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀÑ�¾ÈÐÆÀË�ÏÐÚ�  ÆÓ�ÂËÌÜ�ÏÍÌÉÑÈÌÜ�ÂÉÝ�ÎþÉ�žÔ���ÏÆËÐÃÐÆÕËÌ� Õ¾ÏÐÆËÆ�ÎÌ¿ÌÐÆ�̿ξËÌ� ��D56���E65�����D�����E� ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′����@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@ Ð�¾ÅÌÉ���ÌË����ÝÈÆÇ�ÌÂÃÎľËÌ�ÊÃÐÌÂÌÊ��žÍÎÌÍÌ� ËÌÀ¾ËÆÊ�Ë¾ÊÆ�ξË�ÖÃ��¾�ϾÊÃ�Àž�ÊÌÂ��Ü��ÅÌÎÌ� ¤ÑÎ˾É�ÌÎÁ��о�Ò¾ÎÊ��Ó�Ê����x�������x�°�����ÀÆÍ������� �� ¾Ë�ËÑ� Å� ��¾É�ÉÌÈÏÆ¿ÃËžÉÚÂÃÁ�ÂÌÊ� Ñ� ÏÃÎÃÂÌÀÆ×� ÌÔÐÌÀÌ��ÈÆÏÉÌÐÆ�À�ÍÎÆÏÑÐËÌÏÐ��ȾоÉ�ÐÆÕËÆÓ�È�ÉÚ� ÈÌÏÐÃÇ�¿ÃÅÀÌÂËÌÁÌ�¾ÔÃоÐÑ�˾ÐÎ�Ü��±�¾ËÌÊÑ�ÀÆ� ;ÂÈÑ�ÍÃÎÿ�Á¾��tÂÌÊ�ËÌu�ÎþÈÔ�Ý�¨ËÚÌÀÃ˾ÁÃÉÝ� ÁÃÐÃÎÌ�¢�ÉÚϾ��ÉÚÂÃξ��ÍÎÆÕÌÊÑ�ÑÐÀÌÎÜ�ÐÚÏÝ�ÏÑ� Ê�Ö�ÐξËÏ�ÔÆÏ��ÅÌÊÃÎ�À�������¾��Ñ�ÏÍ�ÀÀ�ÂËÌÖÃËË� �����­ÃÎÃÈÎÆÏоÉ�žÔ�Ý��Å�Â�ÌÈϾËÑ�ÂÌÅÀÌÉÝ��ÀÆÂ�� ÉÆÐÆ�ÀÆÈÉÜÕËÌ�ÐξËÏ��ÅÌÊÃÎ���>�@�� ÆÓ�ÂËÆÇ���D56� ��E65�����D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′� ���@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉ���ÌË� Ê�ÏÐÆÐÚ� 1+�ÈÆÏ� ÉÌÐËÆÇ�ÔÃËÐÎ�Ñ�ÍÌÉÌÄÃËË����¿¾ÅÌÀÌÁÌ�ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉÑ� ×Ì� Å� Ó�Ê�ÕËÌÁÌ� ÍÌÁÉÝÂÑ� ÏоÉÌ� Ì¿ÁÎÑËÐÑÀ¾ËËÝÊ ÍÎÌÀÃÂÃËËÝ�ÎþÈÔ�Ç�¾ÉÈ�ÉÑÀ¾ËËÝ�ÂÉÝ�ÏÆËÐÃÅÑ���ž� Ê�×ÃËÆÓ� ÍÌÓ�ÂËÆÓ�� ¥� Ò¾ÎʾÈÌÉÌÁ�ÕËÌÁÌ� ÍÌÁÉÝÂÑ ÏÆËÐÃÅ� ˾ÀÃÂÃËÆÓ� Ñ� ÎÌ¿ÌÐ�� ÏÍÌÉÑÈ� ÅÑÊÌÀÉÃËÆÇ ÀÏоËÌÀÉÃËÆÊ�Ë¾ÊÆ�Ò¾ÈÐÌÊ�ÍÌÏÆÉÃËËÝ�ÍÎÌÐÆÎ¾� ÈÌÀÌÁÌ�ÃÒÃÈÐÑ�ÏÐÎÑÈÐÑÎËÌ�¿ÉÆÅÚÈÆÓ���¾ÎÆÉ�ÂÃË��� ¾ÅÌÉ�ÂÌË�À�ÍÎÆ�ÒÑËÈÔ�Ì˾É�žÔ���ÍÌÉÌÄÃËËÝ���>�@� �ÉÈ�ÉÑÀ¾ËËÝ���ÍÎÌÀÌÂÆÉÌÏÝ�ÕÃÎÃÅ�ÏоÂ�Ü�ÌÂÃÎľË� ËÝ� ȾÉ�ÇËÌ�� ÏÌÉ�� Ñ� ÏÍÆÎÐÌÀÌÊÑ� ÏÃÎÃÂÌÀÆ×��� ½È ¾ÉÈ�ÉÜÜÕ��¾ÁÃËÐÆ�¾ÍÎÌ¿ÌÀ¾ËÌ�ÎÝÂ�¾ÎÆÉÓÉÌξÔÃÐ� ¾Ê�Â�À���¿ÎÌʾÔÃÐÌÒÃËÌË�À��¾�оÈÌÄ�ÃÐÆÉÓÉÌξÔÃ� оÐ��ÏÓÃʾ�� ¢ÉÝ�ÏÆËÐÃÅÌÀ¾ËÆÓ�ÏÍÌÉÑÈ�ÀÆÀÕÃËÌ�ÏÍÃÈÐÎÆ�­ª®� ÝÈ��Í�ÂÐÀÃÎÂÄÑÜÐÚ�ÝÈ�ÍÎÌÓÌÂÄÃËËÝ�tÂÌÊ�ËÌu�ÎÃ� ¾ÈÔ���̈ ËÚÌÀÃ˾ÁÃÉÝ�ÁÃÐÃÎÌ�¢�ÉÚϾ��ÉÚÂÃξ�Å�ÑÐÀÌ� ÎÃËËÝÊ�¿¾ÅÌÀÌ��ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉ�ÕËÌ��ÏÆÏÐÃÊÆ��оÈ����� 1�¾ÉÈ�ÉÑÀ¾ËËÝ�� ¥ÌÈÎÃʾ�� ÂÉÝ� ÌÂÃÎÄ¾ËÆÓ� ÏÍÌÉÑÈ ÍÎÌÐÌË�Ñ�ÍÌÉÌÄÃËË���D�ӾξÈÐÃÎÆÅÑ�ÐÚÏÝ�ÊÑÉÚÐÆ� ÍÉÃÐÌÊ� ÍÎÆ� ∼����������Ê�Õ��� ¾�ʾÁË�ÐËÌËÃÃÈÀ�À¾� ÉÃËÐË��ÍÎÌÐÌËÆ�À�ÍÌÉÌÄÃËË����ÑÐÀÌÎÜÜÐÚ�ÐÎÆÍÉÃÐ ÍÎÆ� ∼����� Ê�Õ�� �� ÂÑ¿ÉÃÐ� ÂÑ¿ÉÃÐ�À� Ñ� Â�ÉÝËÔ�� ����� �����Ê�Õ���¨¯¯ � ���������о�����������¡Ô����˾� ÉÌÁ�Õ˾�ȾÎÐÆË¾�ÏÍÌÏÐÃÎ�Á¾�ÐÚÏÝ�ÂÉÝ�ÊÃÐÆÉÃËÌÀÌ� ÁÎÑÍÆ�À�ÍÌÉÌÄÃËË����x�ÐÎÆÍÉÃÐ�ÍÎÆ� ∼�����Ê�Õ��� ÂÑ¿ÉÃÐ�ÂÑ¿ÉÃÐ�À�ÍÎÆ�∼�����Ê�Õ��¨¯¯ � ���������о ����������¡Ô���­ÎÌÐÌË� Ñ�ÍÌÉÌÄÃËË�� ��E� ÑÐÀÌÎÜ� ӾξÈÐÃÎËÆÇ�ÂÑ¿ÉÃÐ�ÍÎÆ�∼�����Ê�Õ��Å�¨¯¯ �À�ÊÃ� ľÓ�����������¡Ô��×Ì�ÂÌÅÀÌÉÝ��ÐξÈÐÑÀ¾ÐÆ�ÐξËÏ� ÎÌÅоÖÑÀ¾ËËÝ�¾ÐÌÊ�À�Á�ÂÎÌÁÃËÑ�Ñ�ÍÌÉÌÄÃËËÝÓ��D о���E��£ÈÅÌÔÆÈÉ�Õ˾�ÊÃÐÆÉÃËÌÀ¾�ÁÎÑ;�ÂÉÝ�¾Ê�Â�À �ÏÍÌÉÑÈÆ�������ӾξÈÐÃÎ˾�ÂÀÌʾ�ÂÑ¿ÉÃÐ¾ÊÆ�À�Â�� ÉÝËÔ������������Ê�Õ��Å�¨¯¯ � �����������¡Ô��¾�ÂÉÝ ÒÃË�ÉÃоËÌË�À�����о�ÃÏÐÃÎÑ����x�ÏÆËÁÉÃÐÌÊ�ÍÎÆ ����� о� ����� Ê�Õ�� À�ÂÍÌÀ�ÂËÌ�� ­ÎÌÐÌË� 1+�ÁÎÑÍÆ ¾Ê�Â�À� ����� ÑÐÀÌÎÜ��ÖÆÎÌÈÆÇ�ÏÆËÁÉÃÐ� Ñ� Â�ÉÝËÔ� Ïɾ¿ÈÌÁÌ�ʾÁË�ÐËÌÁÌ�ÍÌÉÝ�ÍÎÆ������������Ê�Õ��̄ ÍÃÈÐ� ξÉÚË��ӾξÈÐÃÎÆÏÐÆÈÆ�ÏÆËÐÃÅÌÀ¾ËÆÓ�ÏÍÌÉÑÈ�˾ÀÃ� ÂÃË��À�ÃÈÏÍÃÎÆÊÃËоÉÚË�Ç�Õ¾ÏÐÆË�� ­ÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀ¾� ¾ÈÐÆÀËLÏÐÚ� ÌÂÃÎÄ¾ËÆÓ� ÍÌÓ�ÂËÆÓ ÀÆÀվɾÏÚ�Ñ�ξÊȾÓ�Ê�Ä˾ÎÌÂËÌ��˾ÑÈÌÀÌ��ÍÎÌÁξ� ÊÆ� «¾Ô�Ì˾ÉÚËÌÁÌ� �ËÏÐÆÐÑÐÑ� ÅÂÌÎÌÀsÝ� ¯¶�� x '73��'HYHORSPHQWDO�7KHUDSHXWLF�3URJUDP��«¾Ô�Ì� ˾ÉÚËÌÁÌ��ËÏÐÆÐÑÐÑ�ξÈÑ��1&,���ÃÐÞ��ªÃÎÆÉÃËÂ� ¯¶���>����@�� ­ÃÎÖÆÇ�ÃоÍ�Ò¾ÎʾÈÌÉÌÁ�ÕËÌÁÌ�ÏÈÎÆË�ËÁÑ��ÍÎÃ� ÏÈÎÆË�ËÁ��ÍÌÉÝÁ¾À�Ñ�ÂÌÏÉ�ÂÄÃËË��ÍÎÌÐÆÍÑÓÉÆËËÌ� ¾ÈÐÆÀËÌÏÐ�� ÏÍÌÉÑÈ� LQ� YLWUR� ˾� ��� É�Ë�ÝÓ� ξÈÌÀÆÓ ÈÉ�ÐÆË� �о¿É������×Ì�ÌÓÌÍÉÜÜÐÚ�ÍξÈÐÆÕËÌ�ÀÃÏÚ ÏÍÃÈÐÎ�ÌËÈÌÉÌÁ�ÕËÆÓ� žÓÀÌÎÜÀ¾ËÚ�ÉÜÂÆËÆ� �É�Ë�� ξÈÑ�ÉÃÁÃËÚ��ÊÌÉÌÕËÌ��žÉÌÅÆ��Ý�ÕËÆÈ�À��ÐÌÀÏÐÌÁÌ ÈÆÖÈ�ÀËÆÈ¾��ËÆÎÌÈ��ÍÎÌÏÐ¾ÐÆ���́ «¯��¾�оÈÌÄ�É�Ë�� ÉÃÇÈÃÊ���о�ÊÃɾËÌÊÆ���ÍÎÆ�Â���ÎÃÕÌÀÆËÆ�À�ÈÌË� ÔÃËÐξÔ��������ÊÌÉÚ�É���ÀÆÅ˾ÕÃËË��À�ÂÏÌÐÈÑ�ÎÌÏÐÑ ÈÉ�ÐÆË� Ñ� ÍÌÎ�ÀËÝËË�� Å� ÈÌËÐÎÌÉÃÊ�� ¢ÌÏÉ�ÂÄÃËËÝ ÍÎÌÀÃÂÃËÌ�ÊÃÐÌÂÌÊ�ÒÉÑÌÎÃÏÔÃËÐËÌÁÌ�žҾοÌÀÑ� À¾ËËÝ��¿¾ÎÀËÆÈ�x�ÏÑÉÚÒÌÎ̾Ê�Ë����ÃоÉÌËÆ�x ��ÒÐÌÎÑÎ¾ÔÆÉ�о�¾ÂÎ�¾Ê�ÔÆË��>����@� ½È�ÀÆÂËÌ�Å�ÍÎÃÂÏоÀÉÃËÆÓ�ÎÃÅÑÉÚоÐ�À��ÂÉÝ�ÏÍÌ� ÉÑÈ� ӾξÈÐÃÎ˾� ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀ¾� ¾ÈÐÆÀË�ÏÐÚ� À�Â� ËÃ� Å˾ÕËÌ���ÏÍÌÉÑÈÆ��������о�ÍÌÊ�ÎËÌ���ÏÍÌÉÑȾ����ÂÌ ÂÌÏоÐËÚÌ� ÀÆÏÌÈÌ�� �ÏÍÌÉÑÈÆ� �������� ÍÎÆÕÌÊÑ� Î�� ÀÃËÚ�ÃÒÃÈÐÑ� žÉÃÄÆÐÚ�À�Â� ӾξÈÐÃÎÑ�žÊ�ÏËÆÈ¾�À ÍÌÉÌÄÃËË����¿¾ÅÌÀÌÁÌ�ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉÑ� ¥¾�ÎÃÅÑÉÚÐ¾Ð¾ÊÆ�ÍÎÃÏÈÎÆË�ËÁÑ�ÂÉÝ�ÂÎÑÁÌÁÌ�Ãо� ÍÑ� ÂÌÏÉ�ÂÄÃËÚ� �ÍÌÁÉÆ¿ÉÃËÆÇ� LQ� YLWUR� ÏÈÎÆË�ËÁ� ¯ÓÃʾ ¤ÑÎ˾É�ÌÎÁ��о�Ò¾ÎÊ��Ó�Ê����x�������x�°�����ÀÆÍ������� �� À�Â�¿Î¾ËÌ�ÏÍÌÉÑÈÆ����о�����¨Î�Ê�ÐÌÁÌ��¿ÃÅ�ÍÌÍÃ� ÎÃÂËÚÌ��ÌÔ�ËÈÆ�ÃÒÃÈÐÑ�ÀÆÀÕÃËÌ�ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀÆÇ�ÍÌ� ÐÃËÔ�¾É�ÍÌÓ�ÂËÆÓ���������о�����«¾ÀÃÂÃË��ÏÍÌÉÑÈÆ ÐÃÏÐÑÀ¾ÉÆÏÚ�Ñ�ÍsÝÐÆ�ÈÌËÔÃËÐξÔ�ÝÓ�ÍÎÆ����ÈξÐËÌ� ÊÑ�ÎÌÅÀÃÂÃËË�������µ0�����µ0����µ0������µ0�о �����µ0��˾�������É�Ë�ÝÓ�ÉÜÂÏÚÈÆÓ�ξÈÌÀÆÓ�ÈÉ�ÐÆË� ˾¿�Î�ÝÈÆÓ�¾Ë¾ÉÌÁ�ÕËÆÇ�ÂÌ�ÃоÍÑ�ÍÎÃÏÈÎÆË�ËÁÑ��± ÎÃÅÑÉÚоÐ�� ÃÈÏÍÃÎÆÊÃËÐÑ� ÎÌÅξÓÌÀ¾ËÌ� �� ÂÌÅÌž� ÉÃÄË��;ξÊÃÐÎÆ�����*,���x�ÈÌËÔÃËÐξÔ�Ý�ÏÍÌÉÑÈÆ� ÝȾ�ÀÆÈÉÆÈ¾��ÍÎÆÁË�ÕÃËËÝ�ÎÌÏÐÑ�����ÈÉ�ÐÆË�É�Ë��� ���7*,�x�ÈÌËÔÃËÐξÔ�Ý��×Ì�ÏÐÀÌÎÜ��ÍÌÀËÃ�ÍÎÆ� ÁË�ÕÃËËÝ�ÎÌÏÐÑ�ÈÉ�ÐÆË�����/&���x�ÈÌËÔÃËÐξÔ�Ý� ÝȾ� ÀÆÈÉÆÈ¾�� žÁÆ¿ÃÉÚ� ���� ÍÑÓÉÆËËÆÓ� ÈÉ�ÐÆË� *,����ËÐÃÎÍÎÃÐÑÜÐÚ�ÝÈ�ÃÒÃÈÐÆÀËÆÇ�Î�ÀÃËÚ��ËÁ�¿Ñ� À¾ËËÝ��7*,�x�ÝÈ�ÔÆÐÌÏÐ¾ÐÆÕËÆÇ�ÃÒÃÈÐ��¾�/&���� ÉÃоÉÚËÌÜ�ÈÌËÔÃËÐξÔ��Ü��×Ì�ӾξÈÐÃÎÆÅÑ��ÔÆÐÌ� ÐÌÈÏÆÕËÑ�Â�Ü��½È×Ì�ÉÌÁ¾ÎÆÒÊ�ÕË�� Å˾ÕÃËËÝ�ÂÌ� ÏÉ�ÂÄÑÀ¾ËÆÓ�;ξÊÃÐÎ�À��OJ*,����OJ7*,�о�OJ/&��� ��ÊÃËÖÆÊÆ��Ë�Ä��������ÏÍÌÉÑÈÆ�ÎÌÅÁÉݾÜÐÚÏÝ�ÝÈ ¾ÈÐÆÀË��>����@� ­ÎÆ� ¾Ë¾É�Å�� ÎÃÅÑÉÚоÐ�À� ÁÎÑËÐÌÀËÌÁÌ� LQ� YLWUR ÏÈÎÆË�ËÁÑ�ÐÃÏÐÌÀ¾Ë��ÏÍÌÉÑÈÆ��ž�ÀÆËÝÐÈÌÊ����о���� ÍÎÌÝÀÆÉÆ� Å˾ÕËÆÇ� Î�ÀÃËÚ� ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀÌ�� ¾ÈÐÆÀËÌ� ÏÐ���ÍÎÆÕÌÊÑ�Â�¾Í¾ÅÌË�ÏÃÎÃÂËÚÌÁÌ�Å˾ÕÃËËÝ�OJ*,�� ÂÉÝ� ËÆÓ� ÏоËÌÀÆÀ� À�Â� ������ ÂÌ� ������ �о¿É�� ��� «¾ÇÀÆ×ÆÇ�ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀÆÇ�ÃÒÃÈÐ�ÏÍÌÏÐÃÎ�Á¾ÀÏÝ�ÂÉÝ ÍÌÓ�ÂËÆÓ�������о�����ÍÎÆÕÌÊÑ�žÅ˾ÕÃË��ÏÍÌÉÑÈÆ ÍÎÌÝÀÉÝÉÆ� Å˾ÕËÆÇ� ÔÆÐÌÏÐ¾ÐÆÕËÆÇ� ÃÒÃÈÐ� ÍξÈ� ÐÆÕËÌ�˾�ÀÏ��É�Ë���ÍÑÓÉÆËËÆÓ�ÈÉ�ÐÆË��о¿É�����ÎÆÏ��� °¾ÈÆÊ� ÕÆËÌÊ�� ÂÉÝ� ÌÂÃÎÄ¾ËÆÓ� ÏÍÌÉÑÈ� ËÃ� ÏÍÌÏ� ÐÃÎ�Á¾ÉÌÏÚ�ÏÃÉÃÈÐÆÀËÌÏÐ��Â���˾�ÌÈÎÃÊ��É�Ë���ξÈÑ ÕÆ�ÐÆÍÆ�ÌËÈÌÉÌÁ�ÕËÆÓ�žÓÀÌÎÜÀ¾ËÚ�� ÆËÝÐÌÈ�Ïо� ËÌÀÆÐÚ�ÏÍÌÉÑȾ�����ÝȾ�˾�ÒÌË��ÍÌÊ�ÎËÌ��ÍÎÌÐÆ� ÍÑÓÉÆËËÌ�� ¾ÈÐÆÀËÌÏÐ�� �ÏÃÎÃÂË�� Å˾ÕÃËËÝ� OJ*,�� ÏоËÌÀÆÐÚ� ������� ÏÍÎÆÕÆËÆÉ¾� �ËÁ�¿ÑÀ¾ËËÝ� ÎÌÏÐÑ ÈÉ�ÐÆË�É�Ë�Ç�ÉÃÇÈÃÊ���&&5)�&(0�о�+/����7%��Ñ ÏÑ¿Ê�ÈÎÌÊÌÉÝÎËÆÓ�ÈÌËÔÃËÐξÔ�ÝÓ��OJ*,���x������ о��������À�ÂÍÌÀ�ÂËÌ�� ­ÎÆ� ¾Ë¾É�Å�� ÎÃÅÑÉÚоÐ�À� Ò¾ÎʾÈÌÉÌÁ�ÕËÆÓ� ÂÌ� ÏÉ�ÂÄÃËÚ�Ñ�ÍÉÌׯË��ÈÌÎÃÉÝÔ���tÏÐÎÑÈÐÑξ�x�Â�Ýu ËÃÌ¿Ó�ÂËÌ� À�ÂÅË¾ÕÆÐÆ�� ×Ì� À� žÁ¾ÉÚËÌÊÑ� ��D56� ��E65�����D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′� ���@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉÚ˾� tʾÐÎÆÔÝu� �� ÍÃÎÏÍÃÈ� ÐÆÀËÆÊ�ÊÌÉÃÈÑÉÝÎËÆÊ�ȾÎȾÏÌÊ�ÂÉÝ�ÂÆÅ¾ÇËÑ�ÍÌ� ÐÃËÔ�ÇËÆÓ�ÍÎÌÐÆÎ¾ÈÌÀÆÓ�¾ÁÃËÐ�À��ÍÎÆÕÌÊÑ�ӾξÈ� ÐÃÎ�žÊ�ÏËÆÈ¾�À�ÍÌÉÌÄÃËË������ÌÂËÆÊ�Å�ÀÆÅ˾վÉÚ� ËÆÓ� ÈÎÆÐÃÎ��À� ÂÉÝ� ÍÎÌÝÀÑ� ¾ÈÐÆÀËÌÏÐ���«¾Ç¿�ÉÚÖ ÃÒÃÈÐÆÀËÆÊÆ�À�žÅ˾ÕÃËÌÊÑ�ÍɾË��ÀÆÝÀÆÉÆÏÚ�ȾÎ� ¿ÃÐÌÈÏÆÊÃÐÆÉÚËÆÇ������о�¾ÎÆÉ¾ÔÃоÊ�ÂË��ÊÌÉÃÈÑ� ÉÝÎË��ÒξÁÊÃËÐÆ����������������� ¾ÄÉÆÀÌ�À�ÂÊ�ÐÆÐÆ� ×Ì�ÂÉÝ� ¾Ê�Â�À������ ÏÍÌÏÐÃÎ�Á¾�ÐÚÏÝ�Õ�ÐȾ� žÉÃÄ� Ë�ÏÐÚ�ÍÎÌÐÆÍÑÓÉÆËËÌÁÌ�ÃÒÃÈÐÑ�À�Â�ӾξÈÐÃÎÑ���ÎÌÅ� оÖÑÀ¾ËËÝ�žÊ�ÏËÆÈ�À�Ñ�ÒÃË�ÉÚËÌÊÑ�žɯÖÈÑ��¥ÌÈ� ÎÃʾ��¾Ë¾É�Å�ÎÃÅÑÉÚоÐ�À��������ÃоÍ�À�¿�ÌÉÌÁ�ÕËÌÁÌ ÏÈÎÆË�ËÁÑ� ÂÌÅÀÌÉÝ�� ξËÄÑÀ¾ÐÆ� žÊ�ÏËÆÈÆ� ¾ÎÆÉ� ¾Ê�ÂËÌÁÌ�ÒξÁÊÃËÐÑ�ž�ÀÍÉÆÀÌÊ�˾�ÍÎÌÝÀ�¾ÈÐÆÀËÌÏÐ� À�ÍÌÎÝÂÈÑ�Ï;¾ËËÝ�˾ÏÐÑÍËÆÊ�ÕÆËÌÊ����¯)�����! ����&O������!���20H����!���&22(W����!���&O�����! ��20H����!�>��0H��������20H�������20H�������0H���@� ¯É�Â�À�ÂÅË¾ÕÆÐÆ��×Ì�ž�Î�ÀËÃÊ�ÍÎÌÐÆÍÑÓÉÆËËÌ� ÁÌ�ÍÎÌÒ�ÉÜ�ÏÍÌÉÑȾ���ÊÌÄÃ�ÎÌÅÁÉÝÂ¾ÐÆÏÚ�ÝÈ�ÍÌ� ÐÃËÔ�Ç˾�tÏÐÎÑÈÐÑξ�É�ÂÃÎu�ÂÉÝ�ÍÌÁÉÆ¿ÉÃËÆÓ�ÂÌ� ÏÉ�ÂÄÃËÚ��¥¾Å˾ÕÃ˾�ÎÃÕÌÀÆË¾�ӾξÈÐÃÎÆÅÑ�ÐÚÏÝ�Ëà Ð�ÉÚÈÆ�ÀÆÏÌÈÆÊ�Î�ÀËÃÊ�ÃÒÃÈÐÆÀËÌÁÌ��ËÁ�¿ÑÀ¾ËËÝ�ÎÌ� °¾¿ÉÆÔÝ�� ´ÆÐÌÐÌÈÏÆÕË�ÏÐÚ�ÏÆËÐÃÅÌÀ¾ËÆÓ�ÏÍÌÉÑÈ�Ñ�ÈÌËÔÃËÐξÔ��������ª�˾����É�Ë�ÝÓ�ξÈÌÀÆÓ�ÈÉ�ÐÆË ¯ÍÌÉÑ È¾ ¯ÃÎÃÂËÝ�Ê�ÐÌÐÆÕ˾�¾ÈÐÆÀË�ÏÐÚ����É�Ë�Ç�� Â�¾Í¾ÅÌË�¾ÈÐÆÀËÌÏÐ���� «¾Ç¿�ÉÚÖ�ÕÑÐÉÆÀ��É�Ë���ÈÉ�ÐÆË��Ê�ÐÌÐÆÕ˾�¾ÈÐÆÀË�ÏÐÚ���� � �������������÷������ ®¾È�ÊÌÉÌÕËÌ��žÉÌÅÆ��7���'���������� � �������������÷������ ®¾È�ÐÌÀÏÐÌÁÌ�ÈÆÖÈ�ÀËÆÈ¾��«¯°������������ ªÃɾËÌʾ��/2;�,09,��������� � �������������÷������ ªÃɾËÌʾ��8$&&������������ � �������������÷������ ®¾È�Ý�ÕËÆÈ�À��29&$5������������� �� ��������������÷����� ©ÃÇÈÃÊ�Ý��+/����7%�������������530,�����������������.������������ ®¾È�´«¯��6)������������� �� ��������������÷������ ®¾È�Ý�ÕËÆÈ�À��29&$5��������������29&$5����������� ©ÃÇÈÃÊ�Ý��65������������.���������������02/7�������������&&5)�&(0���������� ®¾È�ÊÌÉÌÕËÌ��žÉÌÅÆ��0'$�0%��������������1&,�$'5�5(6�����������0&)����������� ®¾È�ÐÌÀÏÐÌÁÌ�ÈÆÖÈ�ÀËÆÈ¾��+7�������������.0�������������6:������������� ®¾È�ËÆÎÌÈ��&$.,����������� °¾¿ÉÆÔÝ�� ¯ÑʾÎË��Å˾ÕÃËËÝ�ÍÌÁÉÆ¿ÉÃËÌÁÌ�LQ�YLWUR�ÏÈÎÆË�ËÁÑ Ñ�ÁξÂ��ËÐ��ÈÌËÔÃËÐξÔ�Ç�����������ª ¯ÍÌÉÑ È¾ ¯ÃÎÃÂË��Å˾ÕÃËËÝ�;ξÊÃÐÎ�À ¾ÈÐÆÀËÌÏÐ� ¨�ÉÚÈ�ÏÐÚ�t¾ÈÐÆÀËÆÓu É�Ë�Ç��¾�Å���� OJ*,�� OJ7*, OJ/&�� � ����� ����� ����� ����������� � ����� ����� ����� ������������ � ����� ����� ����� ������������ �� ����� ����� ����� ���������� �� ����� ����� ����� ������������ �� ����� ����� ����� ����������� �� ����� ����� ����� ����������� �¾�Å�x�FÍ�ÀÀ�ÂËÌÖÃËËÝ�t¾ÈÐÆÀËÆÓu�É�Ë�Ç��OJ*, ����������ÂÌ Å¾Á¾ÉÚËÌ��È�ÉÚÈÌÏÐ��ÐÃÏÐÌÀ¾ËÆÓ ¤ÑÎ˾É�ÌÎÁ��о�Ò¾ÎÊ��Ó�Ê����x�������x�°�����ÀÆÍ������� �� °¾¿ÉÆÔÝ�� ®ÃÅÑÉÚÐ¾ÐÆ�ÍÌÁÉÆ¿ÉÃËÌÁÌ�LQ�YLWUR�ÏÈÎÆË�ËÁÑ�Ñ�ÁξÂ��ËÐ��ÈÌËÔÃËÐξÔ�Ç�����������ª ÂÉÝ�˾ǿ�ÉÚÖ�ÕÑÐÉÆÀÆÓ�ÈÉ�ÐÆËËÆÓ�É�Ë�Ç��OJ*,��≥����� ¯ÍÌÉÑȾ «¾ÇÕÑÐÉÆÀ�Ö��É�Ë���ÈÉ�ÐÆË ­¾Î¾ÊÃÐÎÆ�ÍÎÌÐÆÍÑÓÉÆËËÌ��¾ÈÐÆÀËÌÏÐ� °ÆÍ�ξÈÑ ©�Ë�Ý�ÈÉ�ÐÆË OJ*,�� OJ7*, OJ/&�� � ©ÃÇÈÃÊ�Ý &&5)�&(0 .���� 530,����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� !����� ����� !����� ®¾È�ÉÃÁÃËÚ (.9; +23��� 1&,�+��� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ®¾È�ÐÌÀÏÐÌÁÌ�ÈÆÖÈ�ÀËÆÈ¾ &2/2���� +&7���� +&7��� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ®¾È�´«¯ 61%��� 61%��� 8��� ����� ����� ����� ����� ����� ����� !����� ����� ����� ªÃɾËÌʾ 6.�0(/�� ����� ����� ����� ®¾È�Ý�ÕËÆÈ�À 29&$5�� 29&$5�� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ®¾È�ËÆÎÌÈ 61��& ����� ����� ����� ®¾È�ÍÎÌÏÐ¾ÐÆ 3&�� '8���� ����� ����� ����� ����� ����� ����� ®¾È�ÊÌÉÌÕËÌ��žÉÌÅÆ 0'$�0%�����$77&  °���� ����� ����� ����� ����� ����� ����� � ©ÃÇÈÃÊ�Ý 530,����� ����� !����� !����� ®¾È�ÉÃÁÃËÚ +23��� ����� ����� ����� � ©ÃÇÈÃÊ�Ý 65 ����� ����� !����� ®¾È�ÊÌÉÌÕËÌ��žÉÌÅÆ 0'$�0%���� ����� ����� ����� �� ©ÃÇÈÃÊ�Ý &&5)�&(0 +/����7%� ����� ������ ����� ������ ����� ����� �� ©ÃÇÈÃÊ�Ý +/����7%� .���� ����� ����� ����� ����� ®¾È�ÉÃÁÃËÚ +23��� 1&,�+��� ����� ����� ����� ����� ����� !����� ®¾È�´«¯ 6)���� ����� ����� !����� ªÃɾËÌʾ 8$&&���� ����� ����� !����� ®¾È�ËÆÎÌÈ 5;)���� ����� ����� ����� ®¾È�ÍÎÌÏÐ¾ÐÆ 3&�� ����� ����� ����� ®¾È�ÊÌÉÌÕËÌ��žÉÌÅÆ 0&)�� 0'$�0%�����$77& ����� ����� ����� ����� !����� ����� �� ©ÃÇÈÃÊ�Ý +/����7%� .���� ����� ����� ����� !����� !����� !����� ®¾È�ÉÃÁÃËÚ 1&,�+��� ����� ����� !����� ®¾È�ÐÌÀÏÐÌÁÌ�ÈÆÖÈ�ÀËÆÈ¾ +7�� .0�� ����� ����� !����� !����� ®¾È�´«¯ 6)���� 61%��� ����� ����� ����� ����� !����� !����� ®¾È�Ý�ÕËÆÈ�À 29&$5�� ����� !����� !����� ®¾È�ÊÌÉÌÕËÌ��žÉÌÅÆ 0&)�� 0'$�0%���� ����� ����� ����� !����� !����� !����� ¤ÑÎ˾É�ÌÎÁ��о�Ò¾ÎÊ��Ó�Ê����x�������x�°�����ÀÆÍ������� �� ®ÆÏ��£ÒÃÈÐÆÀËÆÇ�Î�ÀÃËÚ��ËÁ�¿ÑÀ¾ËËÝ�ÎÌÏÐÑ�ÈÉ�ÐÆËËÆÓ�É�Ë�Ç�ÂÉÝ�˾ǾÈÐÆÀË�ÖÆÓ�ÏÍÌÉÑÈ� ������о���� ˾�ÌÏËÌÀ��ÎÌÅξÓÌÀ¾ËÆÓ�ÏÃÎÃÂË�Ó�Å˾ÕÃËÚ�OJ*,���ÍÌ�ÈÌÄËÌÊÑ�ÐÆÍÑ�ÌËÈÌÉÌÁ�ÕËÌÁÌ�žÓÀÌÎÜÀ¾ËËÝ� ÏÐÑ�ÀÏ�Ó�ÐÃÏÐÌÀ¾ËÆÓ�É�Ë�Ç�ÈÉ�ÐÆË�¿ÃÅ�ÍÌÊ�ÐËÌ��ÏÃÉÃÈ� ÐÆÀËÌÏÐ��Â����Â�¾Í¾ÅÌË�OJ*,���À�ÊÃľÓ������÷������� ¾�Ç�Å˾ÕËÌÜ�ÔÆÐÌÏÐ¾ÐÆÕËÌÜ��Â�¾Í¾ÅÌË�7*,�À�ÊÃ� ľÓ������÷�������¾ÈÐÆÀË�ÏÐÜ� °¾ÈÆÊ� ÕÆËÌÊ�� �ÂÃËÐÆÒ�ÈÌÀ¾ËÌ� ÍÎÌÐÆÍÑÓÉÆË� ËÆÇ� ÍÌÐÃËÔ�¾É� ��žÊ�×ÃËÆÓ� ��D56���E65�����D��� ��E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′����@Ð�ÌÍ�ξËÌ >����G@Ð�¾ÅÌÉ���ÌË�À��×Ì���Í�ÂÏоÀÌÜ�ÂÉÝ�ÍÌÁÉÆ¿� ÉÃËÆÓ� Ó�Ê�ÕËÆÓ� о� Ò¾ÎʾÈÌÉÌÁ�ÕËÆÓ� ÂÌÏÉ�ÂÄÃËÚ ÍÎÃÂÏоÀËÆÈ�À�žÅ˾ÕÃËÌ��ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉ�ÕËÌ��ÏÆÏÐÃÊÆ� £ÈÏÍÃÎÆÊÃËоÉÚ˾�Õ¾ÏÐÆË¾ ¯ÍÃÈÐÎÆ�­ª®�ÌÂÃÎÄ¾ËÆÓ�ÏÍÌÉÑÈ�ÅË�Ê¾ÉÆÏÚ�˾ ÍÎÆÉ¾Â��t9DULDQ�0HUFXU\�9;����u��ÎÌÅÕÆËËÆÈ�'062� '���Ïо˾ÎÐ�x�ÐÃÐξÊÃÐÆÉÏÆÉ¾Ë�� ÆÓ�ÂËÆÇ���D56� ��E65�����D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′� ���@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉ���ÌË���ÏÆËÐÃÅÌÀ¾ËÆÇ�ÊÃ� ÐÌÂÌÊ��ÌÍÆÏ¾ËÆÊ�ξË�ÖÃ�>�@� ¥¾Á¾ÉÚ˾�ÊÃÐÌÂÆÈ¾�ÏÆËÐÃÅÑ���1�žÊ�×ÃËÆÓ���D56� ��E65�����D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′� ���@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉ���ÌË�À������� ±� ÍÉÌÏÈÌÂÌËËÑ� ÈÌÉ¿Ñ� ÍÌÊ�×¾ÜÐÚ� ����� ªÌÉÚ ÏÍÌÉÑÈÆ� �� о� ÏÑÏÍÃËÂÑÜÐÚ� Ñ� ��� ÊÉ� ÃоËÌÉÑ�� ¢Ì ÌÐÎÆÊ¾ËÌ�� ÏÑÏÍÃËÅ��� Â̾ÜÐÚ� ÎÌÅÕÆË� ����� ªÌÉÚ Á�ÂÎÌÈÏÆÂÑ�ȾÉ�Ü�À����ÊÉ�ÃоËÌÉÑ��®Ã¾ÈÔ�ÇËÑ�ÏÑÊ�Ö ÍÃÎÃÊ�ÖÑÜÐÚ�ÍÎÆ�È�Ê˾ÐË�Ç�ÐÃÊÍÃξÐÑÎ��ÍÎÌÐÝÁÌÊ ��ÁÌÂ��±ÐÀÌÎÃËÑ�ȾÉ�ÇËÑ�Ï�ÉÚ�À�ÂÒ�ÉÚÐÎÌÀÑÜÐÚ��ÍÎÌ� ÊÆÀ¾ÜÐÚ�ÃоËÌÉÌÊ��ÃÒ�ÎÌÊ�о�ÀÆÈÌÎÆÏÐÌÀÑÜÐÚ�Ñ Í̾ÉÚÖÆÓ�ÍÃÎÃÐÀÌÎÃËËÝÓ�¿ÃÅ�Â̾ÐÈÌÀÌ��ÌÕÆÏÐÈÆ� ±�ÈÎÑÁÉÌÂÌËËÑ�ÈÌÉ¿Ñ��Å�ÅÀÌÎÌÐËÆÊ�ÓÌÉÌÂÆÉÚËÆ� ÈÌÊ�ÍÌÊ�×¾ÜÐÚ�ÍÌ������ªÌÉÚ�1�ȾÉ�ÇËÌ��ÏÌÉ����о À�ÂÍÌÀ�ÂËÌÁÌ�¾ÉÈ�ÉÑÜÕÌÁÌ�¾ÁÃËо��Â̾ÜÐÚ�ÏÑÊ�Ö ��ÊÉ�¢ª²�������ÊÉ�ÃоËÌÉÑ�Ñ�ÀÆÍ¾ÂÈÑ�¾ÎÆÉÓÉÌÎ� ¾ÔÃоÊ�Â�À���ÃÐÆÉÓÉÌξÔÃоÐÑ�¾¿Ì����ÊÉ�ÃоËÌÉÑ�Ñ ÀÆÍ¾ÂÈÑ�¿ÎÌʾÔÃÐÌÒÃËÌË�À��ȾоÉ�ÐÆÕËÑ�È�ÉÚÈ�ÏÐÚ ÇÌÂÆÂÑ�о�ȾοÌ˾ÐÑ�ȾÉ�Ü��®Ã¾ÈÔ�ÇËÑ�ÏÑÊ�Ö�ÈÆ� ÍsÝÐÝÐÚ�ÍÎÌÐÝÁÌÊ���ÁÌÂ��­ÎÌÂÑÈÐ�ÎþÈÔ���À�ÂÒ�ÉÚÐ� ÎÌÀÑÜÐÚ� Í�ÏÉÝ� ÍÌÀËÌÁÌ� ÌÓÌÉÌÂÄÃËËÝ� ÎþÈÔ�ÇËÌ� ÏÑÊ�Ö���­ÎÌÊÆÀ¾ÜÐÚ�ÀÌÂÌÜ�о�ÃÒ�ÎÌÊ��­ÃÎÃÈÎÆÏо� É�ÅÌÀÑÜÐÚ� Å� ÏÑÊ�Ö�� ¢ª²��ÃоËÌÉ� ������ ������� ÃоËÌÉÑ�����¾¿Ì�¾ÔÃÐÌË�ÐÎÆÉÑ����� ¯ÍÌÉÑȾ� ���  ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x���������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�� ��� 1� ������ 6� ������� &��+��)12�6��  ÆÎ¾ÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ�� �����������Ê���+���D�+���������Ð���+��-� ������¡Ô� ��+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+���������Ð� �+��-� ������¡Ô����+���������Â���+�� -� ������¡Ô� ��E�+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+������� �Ï���«��̄ +�¯¬���������Â���+��-� �����¡Ô����+������� �Ð���+��-� �����¡Ô�����+���������Ð���+��-� �����¡Ô� ��+���������Â���+��-� �����¡Ô�����+���������Ê���+� ��«�����«����)�¯�+����������ÂÂ���+��-� ����������¡Ô� ��+�����«����)�¯�+��� ¯ÍÌÉÑȾ� ���  ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x���������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�� ��� 1� ������ 6� ������� &��+��&O12�6��  ÆÎ¾ÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ�� �����������Ê���+���D�+���������Ð���+��-� ������¡Ô� ��+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+���������Ð� �+��-� ������¡Ô����+���������Â���+�� -� ������¡Ô� ��E�+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+������� �Ï���«��̄ +�¯¬���������Â���+��-� �����¡Ô����+������� �Ð���+��-� �����¡Ô�����+���������Ð���+��-� �����¡Ô� ��+���������Â���+��-� �����¡Ô�����+���������Â���+��- �����¡Ô����«�����«����¯O�¯�+����������Â���+��-� ����¡Ô����+����«����&O�¯�+��� ¯ÍÌÉÑȾ� ���  ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x� ��������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1� ������ 6� ������� &��+��)�1�2�6��  ÆÎ¾ÓÑÀ¾ËÌ�����1�x�������6�x��������½ª®��«��δ� Ê�Õ��� ���������� �Ê�� �+�� �D�+��� ���������� �Ê�� �+� ��+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+������������ �Ê���+����+���������Â���+��-� ������¡Ô����E�+������� �ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+���������Â���«��-� �����¡Ô��̄ +�¯¬���������Â���«��-� ������¡Ô��̄ +�¯¬�� ������Â���+��-� �����¡Ô����+���������Ð���+��-� �����¡Ô� ���+���������Ð���+��-� �����¡Ô����+��������������Ê� �+�� ���+�� ��«�� ��¯)��¯�+���� ����� �Ð�� �+�� -� ����¡Ô����+����¯)��¯�+����������Â���+��-� �����¡Ô� ��+����¯)��¯�+����������F���+����+����¯)��¯�+��� �������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ� ���  ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x� ��������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��1�2�6��� Æ� ξÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ������� ¤ÑÎ˾É�ÌÎÁ��о�Ò¾ÎÊ��Ó�Ê����x�������x�°�����ÀÆÍ������� �� �Ð���«��¯+���������������Ê���+���D�+���������Ð���+� -� ������¡Ô����+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô� ��+���������Ð���+��-� ������¡Ô����+���������Â���+��- ������¡Ô����E�+���������ÈÀ���«��¬¯+����������ÂÂ� �+��-� �����������¡Ô����+���������Â���«��-� ������¡Ô� ¯+�¯¬���������Â���«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬������� �Â���+��-� �����¡Ô����+���������Ð���+��-� �����¡Ô� ���+���������Ð���+��-� �����¡Ô����+���������Â���+��- �����¡Ô�����+���������Â���+��-� �����¡Ô����«�����«� ��&22(W�¯�+����������Â���+��-� �����¡Ô����+�����«� ��&22(W�¯�+�����������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ� ���  ÆÓ�Â�x� �����°�ÍÉ��x� ��������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��1�2�6��� Æ� ξÓÑÀ¾ËÌ�����1� ������ 6� ������� ½ª®� �«�� δ�� Ê�Õ�� �����������Ê���+���D�+���������Ð���+��-� ������¡Ô� ��+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+���������F� �+��2&+����������Ð���+��-� ������¡Ô����+���������Â� �+�� -� � �����¡Ô�� ��E�+��� ����� �ÂÂ�� �+�� -� � ���� �����¡Ô����+���������Â���«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬�� ������Â���«��-� ������¡Ô��̄ +�¯¬��������������Ê���«� ¾ÎÌÊ����������Ð���+��-� �����¡Ô����+�������Â���«��- �����¡Ô��¾ÎÌÊ����������Â���+�� -� �����¡Ô�����+�� �������«��-� �����¡Ô��¾ÎÌÊ����������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ���� ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x�!����&��¥Ë¾Ç� ÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��1�2�6��� ÆÎ¾ÓÑ� À¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ������������ �Ê���+���D�+���������Ð���+��-� ������¡Ô����+������� �ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+���������F���+��2&+��� ����� �Ð�� �+�� -� ������¡Ô����+���������Â���+�� -� ����� ¡Ô�� ��E�+��� ����� �ÂÂ�� �+�� -� ������ �����¡Ô� ��+���������Â���«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬���������Â� �«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬���������Â���«��-� �����¡Ô� ��«����20H�¯�+����������Â���+��-� �����¡Ô����+�� ����� �Ð�� �+�� -� �����¡Ô�����+���������Â���«�� -� ����¡Ô����«����20H�¯�+����������Ð���+��-� �����¡Ô� ��+���������Ð���+��-� �����¡Ô����+����20H�¯�+��� ������Ï���«����«����20H�¯�+����������Â���+��-� ����¡Ô�����+����������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ���� ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x�!����&��¥Ë¾Ç� ÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��1�2�6��� ÆÎ¾ÓÑ� À¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ������������ �Ê���+���D�+��������������Ê���+����+���������ÂÂ���+� -� �����������¡Ô����+���������F���+��2&+������������� �Ê���+����+����E�+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô� ��+���������Â���«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬���������Â� �«��-� ������¡Ô��̄ +�¯¬��������������Ê���«��¾ÎÌÊ��� ������Ð���+��-� �����¡Ô�����+���������Ð���+��-� �����¡Ô� ��+��������������Ê���«��¾ÎÌÊ�����������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ� ���  ÆÓ�Â�x� �����°�ÍÉ��x� ��������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��1�2�6��� Æ� ξÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ�������Ï ��«��¯+���������������Ê���+���D�+���������Ð���+��-� �����¡Ô����+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+������� �Ð���+��-� ������¡Ô����+���������Â���+��-� ������¡Ô� ��E�+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+���������Â� �«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬���������Â���«��-� ������¡Ô� ¯+�¯¬��������������Ê���«��¾ÎÌÊ���������������Ê���«� ¾ÎÌÊ���������������Ê���«��¾ÎÌÊ����������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ� ����  ÆÓ�Â� x� ����� °�ÍÉ�� x� !����&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��1�2�6��� Æ� ξÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ�������Ï ��«��¯+���������������Ê���+���D�+���������Ð���+��-� �����¡Ô����+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+�� ����� �Ð�� �+�� -� ������¡Ô����+���������Â���+�� -� �����¡Ô�� ��E�+��� ����� �ÂÂ�� �+�� -� ������ �����¡Ô� ��+���������Â���«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬���������Â� �«��-� ������¡Ô��̄ +�¯¬��������������Ê���«��¾ÎÌÊ��� ������Ð���+��-� �����¡Ô�����+��������������Ê���«� ¾ÎÌÊ����������Â���«��-� �����¡Ô����«����¯�+�������� �Ï���«����«����0H�¯�+����������Â���+��-� �����¡Ô� ���+����������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ� ����  ÆÓ�Â� x� ����� °�ÍÉ�� x� !����&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��1�2�6��� Æ� ξÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ�������Ï ��«��¯+���������������Ê���+���D�+���������Ð���+��-� �����¡Ô����+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+�� ����� �Ð�� �+�� -� ������¡Ô����+���������Â���+�� -� �����¡Ô�� ��E�+��� ����� �ÂÂ�� �+�� -� ������ �����¡Ô� ��+���������Â���«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬���������Â� �«��-� ������¡Ô��¯+�¯¬���������Â���+��-� �����¡Ô� ��+���������Ð���+��-� �����¡Ô�����+���������Â���+��-� ����¡Ô����«�����«����0H�¯�+����������Ð���+��-� ����¡Ô����+��������������Ê���+��¾ÎÌÊ�����������Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ����� ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x���������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�� ��� 1� ������ 6� ������� &��+��)1�2�6��  ÆÎ¾ÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ�� �����������Ê���+���D�+���������Ð���+��-� ������¡Ô� ��+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+���������Ð� �+��-� ������¡Ô����+���������Â���+��-� ������¡Ô� ��E�+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+������� �Â�� �«�� -� ������¡Ô��¯+�¯¬��� ����� �Â�� �«�� -� �����¡Ô��¯+�¯¬���������Â���+�� -� �����¡Ô����+�� ����� �Ð�� �+�� -� �����¡Ô�����+���������Ð���+�� -� ���� ¡Ô�� ��«� �� ��«�� ��)�¯�+���� ����� �Ð�� �+�� -� ����¡Ô����+���������Â���+��-� �����¡Ô�����+������� �ÂÂ���+��-� ����������¡Ô����«�����«����)�¯�+��������� �Ï���+��1+�� ¯ÍÌÉÑȾ����� ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x���������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1� ������ 6� ������� &��+��&O1�2�6��  ÆÎ¾ÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6������� ¯ÍÌÉÑȾ� ����  ÆÓ�Â� x� ����� °�ÍÉ�� x� !����&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��&O�1�2�6��  ÆÎ¾ÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6������� ¯ÍÌÉÑȾ����� ÆÓ�Â�x������°�ÍÉ��x���������&� ¥Ë¾ÇÂÃËÌ�����1�������6��������&��+��12�6��� Æ� ξÓÑÀ¾ËÌ�����1�������6��������½ª®��«��δ��Ê�Õ������� �Ð���«��¯+���������������Ê���+���D�+���������Ð���+� -� ������¡Ô����+���������ÂÂ���+��-� �����������¡Ô����+�� ������Ð���+��-� ������¡Ô����+���������Â���+��-� ������¡Ô� ��E�+�������ÈÀ���«��2&+����������ÂÂ���+��-� ����� �����¡Ô����+���������F���«��̄ +�¯¬���������Â���+��-� ����¡Ô����+���������Ð���+��-� �����¡Ô�����+���������Ð� �+��-� �����¡Ô����+���������Â���+��-� �����¡Ô�����+��  ÆÏËÌÀÈÆ ���  ÏоËÌÀÉÃËÌ�� ×Ì� ÌÂÃÎÄ¾ËÆÇ� Ë¾ÊÆ� ξË�Öà ��D56���E65�����D�����E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃ� ËÌ>�′��′����@Ð�ÌÍ�ξËÌ>����G@Ð�¾ÅÌÉ���ÌË�ž�ξÓÑËÌÈ 1+�ÈÆÏÉÌÐËÌÁÌ�ÒξÁÊÃËÐÑ�À�ÍÌÉÌÄÃËË����ÀÏÐÑ;� À� ÎþÈÔ��� ¾ÉÈ�ÉÜÀ¾ËËÝ�� ×Ì� ÂÌÅÀÌÉÆÉÌ� ÌÂÃÎÄ¾ÐÆ ¤ÑÎ˾É�ÌÎÁ��о�Ò¾ÎÊ��Ó�Ê����x�������x�°�����ÀÆÍ������� �� ÏÃÎ�Ü�ËÃÌÍÆÏ¾ËÆÓ�À�Ó�Ê�ÕË�Ç�É�ÐÃξÐÑÎ����žÊ�×Ã� ËÆÓ�ÍÌÓ�ÂËÆÓ�žÅ˾ÕÃËÌ��ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉ�ÕËÌ��ÏÆÏÐÃÊÆ ÂÉÝ�Ò¾ÎʾÈÌÉÌÁ�ÕËÌÁÌ�ÏÈÎÆË�ËÁÑ� ��� ÍÃÎÖÃ��ÂÃËÐÆÒ�ÈÌÀ¾ËÌ�Å˾ÕËÆÇ�ÍÎÌÐÆÍÑÓ� ÉÆËËÆÇ�ÍÌÐÃËÔ�¾É� ÍÌÓ�ÂËÆÓ� ��D56���E65�����D��� ��E�ÐÃÐξÁ�ÂÎÌ��+��+�ÓÎÌÊÃËÌ>�′��′����@�Ð�ÌÍ�ξËÌ >����G@Ð�¾ÅÌÉ���ÌË�À��×Ì�¾��Í�ÂÏоÀÑ�ÀÀ¾Ä¾ÐÆ�ž� Å˾ÕÃËÑ� tʾÐÎÆÔÜu� ÍÃÎÏÍÃÈÐÆÀËÆÊ� ÊÌÉÃÈÑÉÝÎ� ËÆÊ�ȾÎȾÏÌÊ�ÂÉÝ�ÂÆÅ¾ÇËÑ�ÍÌÐÃËÔ�ÇËÆÓ�ÍÎÌÐÆÎ¾� ÈÌÀÆÓ�¾ÁÃËÐ�À��ÍÎÆÕÌÊÑ�ӾξÈÐÃÎ�žÊ�ÏËÆÈ¾�À�ÍÌ� ÉÌÄÃËË����¿¾ÅÌÀÌÁÌ�ÁÃÐÃÎÌÔÆÈÉÑ���ÌÂËÆÊ�Å�ÀÆÅ˾� Õ¾ÉÚËÆÓ�ÈÎÆÐÃÎ��À�ÂÉÝ�ÍÎÌÝÀÑ�¾ÈÐÆÀËÌÏÐ�� ©�ÐÃξÐÑξ ���/HV\N�5���=LPHQNRYVN\�%�����&XUUHQW�2UJ��&KHP��x�������x�9RO����������x�3������������ ���¥�ÊÃËÈÌÀÏÚÈÆÇ���¯���©ÃÏÆÈ�®������°�¾ÅÌÉ�ÂÌËÆ��³�Ê�Ý��Ò�Å�ÌÉÌÁ�Õ˾�Â�Ý��ÍÃÎÏÍÃÈÐÆÀÆ��x� �ËËÆÔÝ��«ÌÀ¾�ÈËÆÁ¾��������x ����Ï� ���+DYU\O\XN�'���=LPHQNRYVN\�%���/HV\N�5�����3KRVSKRUXV��6XOIXU�DQG�6LOLFRQ��x�������x�9RO�������x�3����������� ���+DYU\O\XN�'���=LPHQNRYVN\�%���9DV\OHQNR�2��HW�DO�����(XU��-��RI�0HGLFLQDO�&KHP��x�������x�9RO����������x�3������������ ���$WDPDQ\XN�'���=LPHQNRYVN\�%���/HV\N�5�����-��RI�6XOIXU�&KHP��x�������x�9RO����������x�3���������� ���/HV\N�5���=LPHQNRYVN\�%���$WDPDQ\XN�'��HW�DO�����%LRRUJ��DQG�ªHGLFLQDO�&KHP��x�������x�9RO�����������x�3������������ ���.DPLQVN\�'���=LPHQNRYVN\�%���/HV\N�5�����(XU��-��RI�0HGLFLQDO�&KHP��x�������x�9RO����������x�3������������ ���0DWL\FKXN�9�6���/HV\N�5�%���2EXVKDN�0�'��HW�DO�����7HWUDKHGURQ�/HWW��x�������x�9RO�����������x�3������������� ���$OOH\�0�&���6FXGLHUR�'�$���0RQNV�3�$��HW�DO�����&DQFHU�5HV��x�������x�9RO������x�3���������� ����&DUWHU�3�+���6FKHUOH�3�$���0XFNHOEDXHU�-�$��HW�DO�����3URF��1DWO��$FDG��6FL��86$��x�������x�9RO������x�3�������������� ����*UHYHU�0�5���6FKHSDUW]�6�$���&KDEQHU�%�$�����6HPLQDUV�LQ�2QFRO��x�������x�9RO����������x�3���������� «¾Â�ÇÖɾ�ÂÌ�ÎþÈÔ��������������Î� �ÀÐÌÎÆ�ÏоÐÐ��ÀÆÏÉÌÀÉÜÜÐÚ�ׯÎÑ�ÍÌÂÝÈÑ�Â�ÎÑ� �©�«¾Î¾Ç¾Ë¾ËÑ��'U��9�/�1DUD\DQDQ��'UXJ�6\QW KHVLV�DQG�&KHPLVWU\�� 1DWLRQDO�&DQFHU�,QVWLWXWH��%HWKHVGD��0'��86$��ž�ÍÎÌÀÃÂÃËÃ�LQ�YLWUR�ÐÃÏÐÑÀ¾ËËÝ�ÍÎÌÐÆÎ¾È ÌÀÌ��¾ÈÐÆÀËÌÏÐ��ÏÆËÐÃÅÌÀ¾ËÆÓ ÏÍÌÉÑÈ��®Ì¿Ìо�Õ¾ÏÐÈÌÀÌ�ÍÎÌÒ�˾ËÏÌÀ¾Ë¾�­ÌÉÚÏÚÈÌÜ�«¾Ô�Ì˾ÉÚËÌÜ�ÈÌÊ�Ï��Ü�¼«£¯¨¬��3ROLVK�1D WLRQDO�&RPPLVVLRQ IRU�81(6&2��:DUVDZ��3RODQG��ÁξËÐ���­�¨ÎÆ×ÆÖÆË��� ¤ÑÎ˾É�ÌÎÁ��о�Ò¾ÎÊ��Ó�Ê����x�������x�°�����ÀÆÍ������� ��
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-41832
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn 0533-1153
language Ukrainian
last_indexed 2025-11-30T13:54:53Z
publishDate 2010
publisher Інститут органічної хімії НАН України
record_format dspace
spelling Крищишин, А.П.
Зіменковський, Б.С.
Запрутко, Л.
Лесик, Р.Б.
2013-03-03T10:04:04Z
2013-03-03T10:04:04Z
2010
Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу / А.П. Крищишин, Б.С. Зіменковський, Л. Запрутко, Р.Б. Лесик // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2010. — Т. 8, вип. 1(29). — С. 37-43. — Бібліогр.: 11 назв. — укр.
0533-1153
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/41832
615.012.1:547.789.1
Синтезовано 14 нових 3-заміщених похідних (5аRS,11bSR)-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-2-ону за реакцією алкілювання етилхлорацетатом, арилхлорацетамідами та бромацетофенонами. Вивчена протиракова активність одержаних сполук на 60 лініях пухлинних клітин в Національному інституті раку США. Ідентифіковано три високоактивні сполуки, які проявили цитостатичний ефект у субмікромолярних концентраціях (діапазон середнього значення IgGI50 знаходиться в межах -5,10 — -6,22).
Синтезированы 14 новых 3-замещенных производных (5аRS, 11bSR)-3,5а,6,11b-тетрагид-ро-2Н,5Н-хромено[4',3’:4,5]тиопирано[2,3-d]тиазол-2-она реакцией алкилирования этил-хлорацетатом, арилхлорацетамидами и бромацетофенонами. Изучена противораковая активность синтезированных соединений на 60 линиях опухолевых клеток в Национальном институте рака США. Идентифицировано три высокоактивных соединения, которые проявили цитостатический эффект в субмикромолярных концентрациях (диапазон среднего значения IgGI50 находится в границах -5,10 — -6,22).
Following alkylation reaction with ethylchloroacetate, arylchloroacetamides and bromoaceto-phenones 14 new 3-substituted derivatives of (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11 b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazol-2-one were synthesized. Anticancer activity of synthesized compounds toward 60 human tumor cell lines panel in National Cancer Institute was evaluated. Three active compounds with cytostatic effect in submicromolar concentrations were selected (mean lgGl50 range is -5,10 — -6,22).
Автори статті висловлюють щиру подяку д-ру В.Л. Нарайанану (Dr. V.L.Narayanan, Drug Synthesis and Chemistry, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA) за проведене in vitro тестування протиракової активності синтезованих сполук. Робота частково профінансована Польською Національною комісією ЮНЕСКО (Polish National Commission for UNESCO, Warsaw, Poland, грант А.П.Крищишин).
uk
Інститут органічної хімії НАН України
Журнал органічної та фармацевтичної хімії
Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
Синтез и изучение противоопухолевой активности производных 3,5а,6,11b-Тетрагидро-2Н, 5Н-хромено[ 4',3':4,5 ]тиопирано[2,3-d]тиазола
Synthesis and antitumor activity evaluation of 3,5a,6,11b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazole derivatives
Article
published earlier
spellingShingle Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
Крищишин, А.П.
Зіменковський, Б.С.
Запрутко, Л.
Лесик, Р.Б.
title Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
title_alt Синтез и изучение противоопухолевой активности производных 3,5а,6,11b-Тетрагидро-2Н, 5Н-хромено[ 4',3':4,5 ]тиопирано[2,3-d]тиазола
Synthesis and antitumor activity evaluation of 3,5a,6,11b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazole derivatives
title_full Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
title_fullStr Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
title_full_unstemmed Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
title_short Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
title_sort синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2h,5h-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолу
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/41832
work_keys_str_mv AT kriŝišinap sinteztavivčennâprotipuhlinnoíaktivnostípohídnih35a611btetragídro2h5hhromeno4345tíopírano23dtíazolu
AT zímenkovsʹkiibs sinteztavivčennâprotipuhlinnoíaktivnostípohídnih35a611btetragídro2h5hhromeno4345tíopírano23dtíazolu
AT zaprutkol sinteztavivčennâprotipuhlinnoíaktivnostípohídnih35a611btetragídro2h5hhromeno4345tíopírano23dtíazolu
AT lesikrb sinteztavivčennâprotipuhlinnoíaktivnostípohídnih35a611btetragídro2h5hhromeno4345tíopírano23dtíazolu
AT kriŝišinap sinteziizučenieprotivoopuholevoiaktivnostiproizvodnyh35a611btetragidro2n5nhromeno4345tiopirano23dtiazola
AT zímenkovsʹkiibs sinteziizučenieprotivoopuholevoiaktivnostiproizvodnyh35a611btetragidro2n5nhromeno4345tiopirano23dtiazola
AT zaprutkol sinteziizučenieprotivoopuholevoiaktivnostiproizvodnyh35a611btetragidro2n5nhromeno4345tiopirano23dtiazola
AT lesikrb sinteziizučenieprotivoopuholevoiaktivnostiproizvodnyh35a611btetragidro2n5nhromeno4345tiopirano23dtiazola
AT kriŝišinap synthesisandantitumoractivityevaluationof35a611btetrahydro2h5hchromeno4345thiopyrano23dthiazolederivatives
AT zímenkovsʹkiibs synthesisandantitumoractivityevaluationof35a611btetrahydro2h5hchromeno4345thiopyrano23dthiazolederivatives
AT zaprutkol synthesisandantitumoractivityevaluationof35a611btetrahydro2h5hchromeno4345thiopyrano23dthiazolederivatives
AT lesikrb synthesisandantitumoractivityevaluationof35a611btetrahydro2h5hchromeno4345thiopyrano23dthiazolederivatives