Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра
Разработаны методы синтеза новых 2-N-замещенных производных 4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и исследована их антивирусная активность по отношению к вирусу Эпштейна-Барра. Найдены наиболее перспективные для дальнейших исследований соединения. Розроблені методи синтезу нових 2-N-заміщених похі...
Saved in:
| Published in: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Date: | 2012 |
| Main Authors: | , , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут органічної хімії НАН України
2012
|
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42001 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра / А.С. Канищев, А.П. Гудзь, Ю.Г. Шермолович, С.Д. Загородняя, А.В. Головань, А.О. Курова, Н.В. Нестерова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 30-37. — Бібліогр.: 20 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860115319343808512 |
|---|---|
| author | Канищев, А.С. Гудзь, А.П. Шермолович, Ю.Г. Загородняя, С.Д. Головань, А.В. Курова, А.О. Нестерова, Н.В. |
| author_facet | Канищев, А.С. Гудзь, А.П. Шермолович, Ю.Г. Загородняя, С.Д. Головань, А.В. Курова, А.О. Нестерова, Н.В. |
| citation_txt | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра / А.С. Канищев, А.П. Гудзь, Ю.Г. Шермолович, С.Д. Загородняя, А.В. Головань, А.О. Курова, Н.В. Нестерова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 30-37. — Бібліогр.: 20 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| description | Разработаны методы синтеза новых 2-N-замещенных производных 4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и исследована их антивирусная активность по отношению к вирусу Эпштейна-Барра. Найдены наиболее перспективные для дальнейших исследований соединения.
Розроблені методи синтезу нових 2-N-заміщених похідних 4-тозил-5-поліфтороалкіл-1,2,3-триазолів і досліджена їх антивірусна активність по відношенню до вірусу Епштейна-Барра. Знайдені найбільш перспективні для подальших досліджень сполуки.
The methods of synthesis of new 2-N-substituted derivatives of 4-tosyl-5-polyfluoroalkyl-1,2,3-triazoles have been developed and their antiviral activity in relation to the Epshtein-Barr virus has been investigated. The most perspective compounds for further research have been found.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:35:58Z |
| format | Article |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
30
УДК 547.791.1 + 577.113.3 + 547.455.5 + 578.823
СИНТЕЗ 2-N-ЗАМЕЩЕННЫХ-4-ТОЗИЛ-5-ПОЛИФТОРАЛКИЛ-
1,2,3-ТРИАЗОЛОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ АНТИВИРУСНОЙ
АКТИВНОСТИ ПО ОТНОШЕНИЮ К ВИРУСУ
ЭПШТЕЙНА-БАРРА
А.С.Канищев, А.П.Гудзь, Ю.Г.Шермолович, С.Д.Загородняя*, А.В.Головань*,
А.О.Курова*, Н.В.Нестерова*
Институт органической химии НАН Украины
02094, г. Киев, ул. Мурманская, 5. E-mail: sherm@ioch.kiev.ua
* Институт микробиологии и вирусологии им. Д.К.Заболотного НАН Украины
Ключевые слова: 1,2,3-триазолы; N-Cl триазолы; фуранозиды; гликали;
винилэтиловый эфир; вирус Эпштейна-Барра
Разработаны методы синтеза новых 2-N-замещенных производных 4-тозил-5-поли-
фторалкил-1,2,3-триазолов и исследована их антивирусная активность по отноше-
нию к вирусу Эпштейна-Барра. Найдены наиболее перспективные для дальнейших ис-
следований соединения.
SYNTHESIS OF 2-N-SUBSTITUTED-4-TOSYL-5-POLYFLUOROALKYL-1,2,3-TRIAZOLES AND
STUDY OF THEIR ANTIVIRAL ACTIVITY IN RELATION TO THE EPSHTEIN-BARR VIRUS
O.S.Kanishchev, G.P.Gudz, Yu.G.Shermolovich, S.D.Zagorodnya, A.V.Golovan, A.O.Kurova,
N.V.Nesterova
The methods of synthesis of new 2-N-substituted derivatives of 4-tosyl-5-polyfl uoroalkyl-1,2,3-
triazoles have been developed and their antiviral activity in relation to the Epshtein-Barr vi-
rus has been investigated. The most perspective compounds for further research have been
found.
СИНТЕЗ 2-N-ЗАМІЩЕНИХ-4-ТОЗИЛ-5-ПОЛІФТОРОАЛКІЛ-1,2,3-ТРИАЗОЛІВ ТА ВИВЧЕННЯ ЇХ
АНТИВІРУСНОЇ АКТИВНОСТІ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ ЕПШТЕЙНА-БАРРА
О.С.Каніщев, Г.П.Гудзь, Ю.Г.Шермолович, С.Д.Загородня, А.В.Головань, А.О.Курова,
Н.В.Нестерова
Розроблені методи синтезу нових 2-N-заміщених похідних 4-тозил-5-поліфтороал-
кіл-1,2,3-триазолів і досліджена їх антивірусна активність по відношенню до віру-
су Епштейна-Барра. Знайдені найбільш перспективні для подальших досліджень
сполуки.
Ранее в ходе изучения свойств новых типов
фторсодержащих гетероциклов – 4-тозил-5-по-
лифторалкил-1,2,3-триазолов мы обнаружили
достаточно высокую активность некоторых их
производных по отношению к вирусу Эпштейна-
Барра (ВЭБ) [1]. Причем наибольшей активно-
стью среди изученных соединений обладали не
только 2-деокси-2-хлор-пиранозилпроизводные
4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3,-триазолов 1, но
и соединение 2, содержащее ациклический за-
меститель, хотя именно циклические аналоги
нуклеозидов проявляют высокую антивирусную
активность [2-4].
Представляло интерес выяснение антивирус-
ной активности других производных 1,2,3-три-
азолов, содержащих у атома азота N2 экзоцик -
лические заместители различной природы. В на-
стоящей работе мы изучили новые возможно-
сти использования 1,2,3-триазолов 3a,b и 2-хлор-
1,2,3-триазолов 4a-c для синтеза 2-N-производ-
ных и исследовали их антивирусную активность.
1,2,3-Триазолы 3a,b реагируют с 1-О-ацетил-
2,3,5-три-О-бензоил-β-D-рибофуранозой 5 с об-
разованием фуранозилпроизводных 6a,b, пре-
вращающихся после амонолиза в 2-(β-D-рибо-
фуранозил)-4-тозил-5-трифторметил(дифторме-
тил)-2Н-1,2,3-триазолы 7a,b. Взаимодействие осу-
ществляется сплавлением эквимолярной смеси
реагентов с последующим кратковременным вы-
держиванием при 150°С в вакууме, не требую-
щем катализа, вероятно, вследствие того, что
1,2,3-триазолы с электроноакцепторными заме-
стителями в 4 и 5 положении кольца являются
весьма сильными NH-кислотами [5]. Строение
соединений 7a,b подтверждено данными спект-
ров ЯМР 1Н, 19F, в которых значения констант
спин-спинового взаимодействия (КССВ) прото-
нов в положении 2 и 3 фуранового цикла (2.7 Гц)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
31
свидетельствуют о транс-расположении триазоль-
ного и гидроксильного заместителей [6] (схема 1).
В результате присоединения 2-хлор-1,2,3-три-
азола 4a к фураногликалю 10 [7, 8] образуется про-
дукт присоединения 8, амонолиз которого приво-
дит к хлорсодержащему аналогу соединений 7 –
2-(2-деокси-2-хлор-β-D-арабинофуранозил)-4-
тозил-5-гептафторпропил-2Н-1,2,3-триазолу 9. В
этом случае расположение заместителей у ато-
мов углерода 1 и 2 фуранового цикла отличается
от соединений 7. КССВ протонов 1´-Н и 2´-Н со-
ставляет 6.4 Гц, что согласно литературным дан-
ным [8] соответствует цис-расположению атома
хлора и триазольного заместителя. Наряду с β-
аномером, спектрами ЯМР 1Н и 19F фиксирует-
ся около 20% продукта, для которого значение
этой константы составляет 3.6 Гц (предположи-
тельно – α-аномер), а также минорные продукты
реакции. Аналогичная цис-конфигурация атома
хлора и триазольного заместителя характерна и
для продукта присоединения 2-хлор-1,2,3-три-
азола 4a к гликалю 11 [9] – 2-(2-деокси-2-хлор-
β-L-арабинопиранозил)-4-тозил-5-гептафтор-
пропил-2Н-1,2,3-триазола 13. КССВ протонов 1´-Н
и 2´-Н в нем составляет 5.3 Гц (для α-аномера –
9.5 Гц; образуется в количестве 35%), что согласу-
ется с литературными данными [10] для подоб-
ных 2-деокси-2-хлор-пиранозилпроизводных (схе-
ма 2).
Ранее [11] на примере присоединения 2-хлор-
4-тозил-5-гексафторпропил-2Н-1,2,3-триазола 4c
к винилэтиловому эфиру нами была показана воз-
можность региоселективного синтеза 2-(2-хлор-
NN
N
F3C Ts
2
R= H, Ac
OO
N
Cl
RO
OR
NN
F3C Ts
OR
1
Рис. 1.
NN
N
RF Ts
H
3a,b
NN
N
RF Ts
Cl
4a-c
RF= CF3 (a), HCF2 (b) RF= C3F7 (a), CF3 (b),
H(CF2)3 (c)
Рис. 2
NN
N
RF Ts
H
3a,b
RF= CF3 (a), HCF2 (b)
O OAc
OBzBzO
BzO
5
O N
OBzBzO
BzO N
N
RF
Ts
6a,b
O N
OHHO
HO N
N
RF
Ts
7a,b
Схема 1
NN
N
RF Ts
Cl
4b,c
O NN
N
RF Ts
O
Cl
RF= CF3 (b), H(CF2)3 (c) RF= CF3 (b), H(CF2)3 (c)
14b,c
Схема 3
NN
N
C3F7 Ts
Cl
O
TBDMSO
TBDMSO
10
O N
ClTBDMSO
TBDMSO N
N
C3F7
Ts
8
O N
ClHO
HO N
N
C3F7
Ts
9
O
OAc
AcO
11 N
N
N
C3F7
TsO
OAc
AcO Cl
N
N
N
C3F7
TsO
OH
HO Cl
12 13
4a
TBDMS – трет-бутилдиметилсилил
Схема 2
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
32
1-этоксиэтил)-4-тозил-5-гексафторпропил-2Н-
1,2,3-триазола 14c (схема 3).
Продукт аналогичного строения – 2-(2-хлор-
1-этоксиэтил)-4-тозил-5-трифторметил-2Н-
1,2,3-триазол 14b образуется при реакции ви-
нилэтилового эфира с 2-хлор-4-тозил-5-трифтор-
метил-2Н-1,2,3-триазолом 4b. Однако, при взаи-
модействии этого же триазола с 2,2,2-трифтор-
этилвиниловым эфиром оказалось, что наличие
в последнем трифторметильного заместителя
влияет на региохимию присоединения. Соглас-
но данным ЯМР 1H и 19F спектроскопии наряду
с 2-[2-хлор-1-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-4-тозил-
5-трифторметил-2Н-1,2,3-триазолом 15a образу-
ется до 33% изомерного 2-[2-хлор-2-(2,2,2-три-
фторэтокси)этил]-4-тозил-5-трифторметил-2Н-
1,2,3-триазола 15b. Обработкой смеси изомеров
трет-бутилатом калия получены продукты де-
гидрохлорирования – 2-[1-(2,2,2-трифторэтокси)
винил]-4-тозил-5-трифторметил-2Н-1,2,3-три-
азол 16a и 2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)винил]-4-
тозил-5-трифторметил-2Н-1,2,3-триазол 16b в ви-
де смеси изомеров в соотношении 4:1 (схема 4).
N-Хлортриазолы 4a,b могут быть использо-
ваны и для синтеза не содержащих хлора сое-
динений. Они региоспецифически реагируют с
диэтиловым эфиром и тетрагидрофураном в при-
сутствии TiCl
4
с образованием α-N-триазолилза-
мещенных простых эфиров 17 и 18a,b. Подобная
реакция 1-хлорбензотриазола с циклическими и
ациклическими эфирами, катализируемая кис-
лотами Льюиса, была ранее описана Катрицки
с сотр. [12]. Отметим, что 2-(1-этоксиэтил)-4-то-
зил-5-трифторметил-2Н-1,2,3-триазол 17 недав-
но был получен нами другим методом – присое-
динением NH-триазола 3a к винилэтиловому эфи-
ру [13] (схема 5).
Новые синтезированные соединения были ис-
следованы на цитотоксичность и наличие анти-
вирусной активности по отношению к вирусу
Эпштейна-Барра.
Клинической формой инфицирования ВЭБ
является инфекционный мононуклеоз – распро-
страненное среди детей заболевание. Он высту-
пает как агент в возникновении лимфом, карци-
ном и поражении центральной и перифериче-
ской нервной системы человека [14]. Одним из
зарегистрированных препаратов против ВЭБ ин-
фекций является ациклический аналог нуклео-
зида ганцикловир [9-(1,3-дигидрокси-2-пропокси-
метил) гуанин], который при клиническом при-
менении отличается высоким уровнем токсич-
NN
N
F3C Ts
Cl
O CF3
NN
N
F3C Ts
O CF3
Cl
NN
N
F3C Ts
O
Cl
CF3
15a 15b
t-BuOK
NN
N
F3C Ts
O CF3
NN
N
F3C Ts
O CF3
16a 16b
4b
Схема 4
NN
N
RF Ts
Cl
O
NN
N
RF Ts
O
17
NN
N
RF Ts
18a,b
4a,b
RF= CF3
RF= C3F7 (a),
CF3 (b)
O
O
TiCl4
Схема 5
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
33
ности [15]. Поэтому поиск новых антигерпетиче-
ских препаратов остается актуальным.
Цитотоксичность соединений 7a,b, 9, 13, 14b,
18a,b изучали с использованием растворов ве-
ществ в ДМСО в диапазоне концентраций 1000-
16,5 мкг/мл. Мертвые клетки выявляли с исполь-
зованием 0,4% раствора трипанового синего,
поскольку данный краситель имеет свойство про-
никать сквозь мембрану мертвых клеток, при
этом живые остаются интактными к нему. В
табл. 1 представлены результаты детекции мерт-
вых клеток при внесении разных концентраций
исследуемых веществ.
Как видно из представленной таблицы, наи-
менее токсичным является соединение 7b, кото-
рое даже в концентрации 1000 мкг/мл снижает
жизнеспособность клеточной популяции на 7%.
Наиболее токсичным оказалось соединение 18a,
которое уже в концентрации 250 мкг/мл вызы-
вает100 % гибели клеточной популяции.
Цитотоксичность анализируемых субстанций
также была исследована по уровню активности
митохондриальной системы клеток.
В табл. 2 представлены результаты прове-
денного анализа по исследованию влияния 2-N-
замещенных 4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-три-
азолов на функциональную активность мито-
хондрий.
Установлено значительное снижение функ-
циональной активности митохондрий в лимфо-
бластоидной культуре клеток Raji при внесении
разных концентраций исследуемых соединений.
Анализируя полученные по двум методам резуль-
таты, можно сделать следующие выводы. Хлор-
содержащие препараты 7a и 7b незначительно
снижали жизнеспособность клеток, так как вне-
сение их в концентрациях 500 и 1000 мкг/мл
приводило к смерти малого количества клеточ-
ной популяции, при этом значительно угнета-
лась их митохондриальная активность. Соедине-
ния 18a и 18b в одинаковой степени приводят
к гибели клеток и пропорциональному снижению
активности митохондрий. Соединение 13 можно
отнести к наименее токсичным в данной группе
веществ, поскольку при его внесении в концентра-
ции 500 мкг/мл, выявляется менее 50% мертвых
Таблица 1
Дозозависимое действие исследуемых препаратов на жизнеспособность
культуры клеток Raji (окрашивание трипановым синим)
Концентрация,
мкг/мл
Процент живых клеток при внесении соединений
9 13 7a 7b 18b 18a 14b
31.25 88 91 95 96 96 100 94
62.5 84 89 95 94 74 86 86
125 66 88 87 90 72 83 74
250 27 86 90 95 56 0 15
500 0 61 92 92 0 0 9
1000 0 20 66 93 0 0 0
Таблица 2
Результаты анализа исследования влияния 2-N-замещенных
4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов на функциональную активность митохондрий
Концентрация,
мкг/мл
Оптическая плотность при 540 нм
9 13 7a 7b 18b 18a 14b
31.25 0.414±0.03 0.418±0.07 0.474±0.04 0.329±0.02 0.421±0.06 0.463±0.09 0.423±0.05
62.5 0.435±0.05 0.369±0.02 0.454±0.01 0.364±0.04 0.427±0.01 0.420±0.04 0.420±0.01
125 0.344±0.02 0.389±0.06 0.375±0.02 0.276±0.04 0.390±0.07 0.330±0.04 0.402±0.05
250 0.189±0.04 0.360±0.04 0.094±0.06 0.114±0.03 0.387±0.01 0.194±0.04 0.394±0.03
500 0.082±0.05 0.245±0.06 0.065±0.07 0.140±0.01 0 0.177±0.07 0.362±0.02
1000 0.075±0.04 0.115±0.05 0.069±0.01 0.130±0.07 0 0.131±0.03 0.210±0.02
Коэф. корр. -0.85 -0.98 -0.77 -0.72 -0.89 -0.83 -0.98
СС
50
250 780 125 460 400 250 977
Контроль клеток 0.344 0.448
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
34
клеток и более чем 50% активных митохондрий.
Показатель СС
50
в обоих тестах близок и состав-
ляет 700 мкг/мл при подсчете с красителем три-
пановым синим и 780 мкг/мл – в МТТ-тесте.
Скрининговые исследования антивирусной
активности соединений проводились в культуре
клеток Raji, суперинфицированной ВЭБ, и куль-
туре клеток В95-8, которые являются продуцен-
том данного вируса. Все вещества вносили в кон-
центрации 50 мкг/мл.
Экспериментальными исследованиями уста-
новлено, что вещества 9, 13, 7a,b, 18b, 14b, 15a,b,
16a,b в концентрации 50 мкг/мл в культуре кле-
ток Raji, суперинфицированной ВЭБ, полностью
ингибируют уровень накопления ДНК ВЭБ. Ана-
лиз антивирусной активности исследуемых ве-
ществ относительно ВЭБ в культуре клеток В95-
8 показал, что в исследуемой концентрации сое-
динения 9, 14b и 18b полностью ингибировали
вирусную инфекцию, а соединение 7a – на 20%.
Таким образом, полученные методом поли-
меразной цепной реакции (ПЦР) результаты ана-
лиза двух культур клеток как супериницииро-
ванных ВЭБ, так и хронически продуцирующих
его показали разную активность изученных сое-
динений. Так, в модели острой инфекции (в куль-
туре клеток Raji) почти все соединения имели
выраженную анти-ВЭБ активность. В то же вре-
мя только три соединения из исследованных (9,
14b и 18b) были активны и в культуре клеток
В95-8, которая содержит ДНК-ВЭБ в эписомаль-
ной форме, ответственной за латентное состояние
вируса. Иными словами, исследование данных
соединений показало возможность их действия
на вирус как при острой инфекции, так и в латент-
ном состоянии. Дальнейшие исследования и анализ
взаимосвязи между строением и антивирусной
активностью соединений данного типа позволят
определить наиболее перспективные направле-
ния их модификации.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1H, 13C записаны на спектро-
метре Bruker Avance 400 (на частотах 400.13 и
100.62 МГц соответственно) в растворах CDCl
3
или (СD
3
)
2
CO (внутренний стандарт – Me
4
Si). Спект-
ры ЯМР 19F записаны на приборе Varian Gemi ni-200
(188.14 MГц) с C
6
F
6
в качестве внутреннего стан-
дарта. Для колоночной хроматографии исполь-
зовался силикагель марки Merck 60 (70-230 мкм).
Для тонкослойной хроматографии использова-
лись пластинки марки Macherey-Nagel; Polygram®
Sil G/UV254. Масс-спектры GC/MS получены на
приборе Hewlett-Packard 5890/5972 в режиме
электронного удара при 70 эВ. Масс-спектры LC/
MS – на приборе Agilent 1100 Series, оснащенном
диодно-матричным и масс-селективным детек-
тором Agilent LC/MSD SL; метод ионизации – хи-
мическая ионизация при атмосферном давле-
нии (APCI). Масс-спектры высокого разрешения
(HRMS) получены на приборе Micromass Q-TOF;
метод ионизации ESI+. Данные элементного ана-
лиза для всех синтезированных соединений были
получены с точностью до 0,5% от теоретически
рассчитанных для C, H, N, S и Cl (если присут-
ствовал).
Все реакции проводились в растворителях,
очищенных по стандартным методикам.
2-(β-D-Рибофуранозил)-1,2,3-триазолов 7a,b.
Смесь 2 ммоль 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоил-
β-D-рибофуранозы 6 и 2 ммоль NН-триазола 3a,b
выдерживали при перемешивании на масляной
бане, нагретой до 150°С, до образования одно-
родного расплава, а затем при той же температу-
ре и перемешивании выдерживали еще 30 мин
в вакууме (10 мм рт. ст.). После охлаждения к
коричневому стеклообразному остатку образо-
вавшегося продукта 6а,b прибавляли 15 мл ме-
танольного раствора NH
3
и перемешивали при
комнатной температуре на протяжении 5 ч. Рас-
творитель упаривали в вакууме, кристаллический
остаток очищали хроматографированием.
2-(β-D-Рибофуранозил)-4-тозил-5-трифтор-
метил-2Н-1,2,3-триазол 7а. Бесцветный поро-
шок, выход – 0,4 г (47%). R
f
=0.5 (этилацетат). Спектр
ЯМР 1H ((СD
3
)
2
CO), δ, м.д.: 2.46 с (3Н, CH
3Ar
), 3.61 д.д
(1H, J=5.0, 12.3 Гц, 5´-Н), 3.74 д.д (1H, J=3.7, 12.3 Гц,
5´´-Н), 4.16 д.д (1H, J=5.0, 8.8 Гц, 4´-Н), 4.52 т (1H,
J=5.0 Гц, 3´-Н), 4.7 д.д (1H, J=2.7, 5.0 Гц 2´-Н), 6.08 д
(1H, J=2.7 Гц, 1´-Н), 7.52 д (2Н, J=8.0 Гц, С
6
Н
4
), 7.93
д (J=8.0 Гц, 2Н, С
6
Н
4
). Спектр ЯМР 19F ((СD
3
)
2
CO), δ,
м.д.: – 59.95 с (3F, CF
3
). Спектр ЯМР 13С ((СD
3
)
2
CO),
δ, м.д.: 21.58, 62.51, 71.41, 76.19, 87.77, 98.82, 120.26
кв (J
СF
=269.5 Гц), 129.31, 131.09, 137.3 кв (2J
СF
=40.5 Гц),
147.14, 148.16. HRMS: найдено – 446.0603 [M+Na],
вычислено – 446.0610 (для С
15
Н
16
N
3
O
6
F
3
NaS).
2-(β-D-Рибофуранозил)-4-тозил-5-дифтор-
метил-2Н-1,2,3-триазол 7b. Бесцветный поро-
шок. Выход – 0,42 г (52%). R
f
=0.5 (этилацетат).
Спектр ЯМР 1H ((СD
3
)
2
CO), δ, м.д.: 2.45 с (3Н, CH
3Ar
),
3.61 м (1H, 5´-Н), 3.74 м (1H, 5´´-Н), 4.16 м (1H, 4´-Н),
4.69 м (1H, 3´-Н), 4.87 м (1H, 2´-Н), 6.05 д (1H, J=2.7
Гц, 1´-Н), 7.38 т (1Н, 2J
HF
=53.5, HCF
2
), 7.51 д (2Н,
J=8.0 Гц, С
6
Н
4
), 7.95 д (J=8.0 Гц, 2Н, С
6
Н
4
). Спектр
ЯМР 19F ((СD
3
)
2
CO), δ, м.д.: –116.3 д (3F, J
FН
=52.9 Гц,
НCF
2
). Спектр ЯМР 13С ((СD
3
)
2
CO), δ, м.д.: 21.56, 62.74,
71.57, 76.17, 87.72, 98.54, 109.04 т (J
СF
=238 Гц), 129.06,
131.11, 137.63, 142.10 т (2J
СF
=27.1 Гц), 146.95. HRMS:
найдено 428.0701 [M+Na], вычислено 428.0704
(для С
15
Н
17
N
3
O
6
F
2
NaS).
2-(2-Деокси-2-хлор-β-D-арабинофурано-
зил)-4-тозил-5-гептафторпропил-2Н-1,2,3-
триазол 9. К раствору 0,6 г (1,74 ммоль) фура-
ногликаля 10 [7] в 15 мл диоксана прибавляли
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
35
0,74 г (1,74 ммоль) 2-хлор-1,2,3-триазола 4а и
перемешивали 6 ч при 20°С. Растворитель упа-
ривали в вакууме, к полученному маслу 8 (0,5 г)
прибавляли 3 мл 50%-ной водной плавиковой
кислоты в 8 мл ацетонитрила и перемешивали
еще 6 ч при 20°С. Реакционную смесь разбавля-
ли 40 мл этилацетата, промывали насыщенным
раствором NaHCO
3
(3×100 мл), раствором NaCl
(2×50 мл). Промытую органическую фазу суши-
ли MgSO
4
, растворитель упаривали в вакууме, по-
лученный остаток очищали колоночной хрома-
тографией.
Масло. Выход – 0,1 г (30%). R
f
=0.5 (этилацетат/
гептан, 4:1). Спектр ЯМР 1H (CDCl
3
), δ, м.д.: 2.45
с (3H, CH
3Ar
), 3.88 д.д (1H, J=4.0, 12.8 Гц, 5´-Н), 4.0
д.д (1H, J=2.8, 12.8 Гц, 5´´-Н), 4.17 д.д.д (1H, J=2.8,
4.0, 8.4 Гц, 4´-Н), 4.59 д.д (1H, J=6.4, 9.3 Гц, 2´-Н),
4.82 д.д (1H, J=8.4, 9.3 Гц, 3´-Н), 6.4 д (J=6.4 Hz, 1H,
1´-Н), 7.37 д (2Н, J=8.4 Гц, С
6
Н
4
), 7.89 д (2Н, J=8.4 Гц,
С
6
Н
4
). Спектр ЯМР 19F (CDCl
3
), δ, м.д.: –125.48 м
(2F, CF
2
), –106.9 м (2F, CF
2
), –80.1 м (3F, CF
3
). Спектр
ЯМР 13С (CDCl
3
), δ, м.д.: 21.83, 61.69, 62.12, 73.78,
84.93, 93.44, 108.3 т.кв (J
СF
=268 Гц, 2J
СF
=38 Гц), 111.6
т.т (J
СF
=257 Гц, 2J
СF
=33 Гц), 117.7 кв.т (J
СF
=289 Гц,
2J
СF
=34 Гц), 128.75, 130.27, 135.95, 135.88 т (2J
СF
=32 Гц),
146.39, 149.41. HRMS: найдено – 564.0227 [M+Na],
вычислено – 564.0207 (для С
17
Н
15
N
3
O
5
F
7
NaSCl).
2-(2-Деокси-2-хлор-β-L-арабинопирано-
зил)-4-тозил-5-гептафторпропил-2Н-1,2,3-
триазол 13. К раствору 0,155 г (0,77 ммоль) ди-О-
ацетил-L-арабиналя 11 [9] в 15 мл диоксана при
перемешивании прибавляли 0,33 г (0,77 ммоль)
2-хлор-1,2,3-триазола 4а и перемешивали 5 ч при
20°С, после чего растворитель упаривали в вакуу-
ме. К полученному маслу 12 (0,43 г) прибавляли
5 мл метанольного раствора NH
3
и перемешива-
ли 5 ч при температуре 20°С. Реакционную смесь
разбавляли 40 мл этилацетата, промывали на-
сыщенным раствором NaHCO
3
(3×100 мл), раство-
ром NaCl (2×50 мл). Промытую органическую фазу
сушили Na
2
SO
4
, растворитель упаривали в ваку-
уме, полученный остаток очищали хроматогра-
фированием.
Бесцветный порошок. Выход – 0,1 г (25%).
R
f
=0.55 (этилацетат/гептан, 4:1). Спектр ЯМР 1H
((СD
3
)
2
CO), δ, м.д.: 2.48 с (3Н, CH
3Ar
), 3.92 д.д (1H,
J=2.8, 12.5 Гц, 5´-Н), 4.1 м (1H, 5´´-Н), 4.45 д.д (J=2.8,
6.9 Гц, 1H, 4´-Н), 4.71 д.д (1H, J=5.3, 10.0 Гц, 2´-Н),
4.85 м (1H, 3´-Н), 6.59 д (1H, J=5.3 Гц, 1´-Н), 7.54
д (2Н, J=8.0 Гц, С
6
Н
4
), 7.94 д (J=8.0 Гц, 2Н, С
6
Н
4
).
Спектр ЯМР 19F (EtOAc), δ, м.д.: –125.44 м (2F, CF
2
),
–106.48 м (2F, CF
2
), –80.41 м (3F, CF
3
). Спектр ЯМР
13С ((СD
3
)
2
CO), δ, м.д.: 21.63, 58.38, 68.42, 69.36,
92.57, 108.4 т.кв (J
СF
=268 Гц, 2J
СF
=38 Гц), 111.6
т.т (J
СF
=257 Гц, 2J
СF
=33 Гц), 117.7 кв.т (J
СF
=289 Гц,
2J
СF
=34 Гц), 129.5, 131.09, 137.2, 147.32, 150.21. HRMS:
найдено 564.0201 [M+Na], вычислено 564.0207
(для С
17
Н
15
N
3
O
5
F
7
NaSCl).
2-[2-Хлор-1-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-4-
тозил-5-трифторметил-2Н-1,2,3-триазол 15a и
2-[2-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-4-
тозил-5-трифторметил-2Н-1,2,3-триазол 15b.
К раствору 0,5 г (1,54 ммоль) N-хлортриазола
4b в 10 мл СHCl
3
при перемешивании при 0°С
прибавляли по каплям 0,35 г (2,77 ммоль) три-
фторэтилвинилового эфира в 1 мл СHCl
3
. Реакци-
онную смесь перемешивали 3 ч при 20°С, раство-
ритель упаривали в вакууме, получали твердый
остаток в виде смеси продуктов присоединения,
разделить которые колоночной хроматографи-
ей не удалось.
Бесцветный порошок. Выход – 0,6 г (90%, со-
отношение изомеров – 2:1). R
f
=0.45 (этилацетат/
гептан, 1:1). Спектр ЯМР 1H (CDCl
3
), δ, м.д.: 2.45 с (3H,
CH
3Ar
), 2.47* с (3H, CH
3Ar
), 3.85-4.27 м (8H, CH
2
Cl,
CH
2
O обоих изомеров), 5.9 д.д (1H, J=5.3, 7.6 Гц,
СHN), 6.66* д.д (1H, J=5.1, 8.5 Гц, СHN), 7.38 д (2Н,
J=8.0 Гц, С
6
Н
4
), 7.42* д (2Н, J=8.0 Гц, С
6
Н
4
), 7.89*
д (2Н, J=8.4 Гц, С
6
Н
4
), 7.92 д (2Н, J=8.4 Гц, С
6
Н
4
).
Спектр ЯМР 19F (СНCl
3
), δ, м.д.: –76.37 с (6F, CF
3
CH
2
обоих изомеров), –61.83 с (3F, CF
3
C
het
), –60.96* с
(3F, CF
3
C
het
). LC/MS: m/z (%) 15a: 451 [M+] (25),
402 (40), 352 (12), 227 (28), 198 (26), 161 (100),
139 (27), 91 (54); m/z (%) 15b: 451 [M+] (0.1), 280
(0.9), 161 (100), 139 (11), 91 (36).
Дегидрохлорирование смеси изомеров 15a,b.
К охлажденному до –5°С раствору 0,45 г (1 ммоль)
смеси изомеров 15a,b (2:1) в 4 мл смеси t-BuOH/
ТГФ (1:1) прибавляли суспензию 0,125 г (1,12 ммоль)
t-BuOK в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь перемеши-
вали 6 ч при 20°С, прибавляли 5 мл воды и экс-
трагировали эфиром (3×10 мл). Органические
экстракты объединяли, промывали водой, суши-
ли Na
2
SO
4
, растворитель упаривали в вакууме.
Смесь продуктов дегидрохлорирования очищали
кристаллизацией из гексана, в результате чего
соединения 16a,b были выделены в соотноше-
нии 4:1 в виде светло-желтого порошка. Выход –
0,133 г (32%).
2-[1-(2,2,2-Трифторэтокси)винил]-4-тозил-
5-трифторметил-2Н-1,2,3-триазол 16a (мажор-
ный изомер). Спектр ЯМР 1H (CDCl
3
), δ, м.д.: 2.45 с
(3H, CH
3
Ar), 4.39 кв (2H, J=7.9 Гц, CН
2
O), 4.6 д (1H,
J=5.2 Гц, СH
А
СH
В
=С), 5.34 д (1H, J=5.2 Гц, СH
А
СH
В
=С),
7.38 д (2Н, J=8.3 Гц, С
6
Н
4
), 7.96 д (2Н, J=8.3 Гц, С
6
Н
4
).
Спектр ЯМР 19F (CHCl
3
), δ, м.д.: –74.51 т (3F, J=7.5 Гц,
CF
3
CH
2
), –60.98 с (3F, CF
3
C
het
).
2-[2-(2,2,2-Трифторэтокси)винил]-4-тозил-
5-трифторметил-2Н-1,2,3-триазол 16b (минор-
ный изомер). Спектр ЯМР 1H (CDCl
3
), δ, м.д.: 2.47
* – 15b (минорный продукт)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
36
с (3H, CH
3
Ar), 4.42 кв (2H, J=7.9 Гц, CH
2
О), 4.89 д.д
(2H, J=5.2, 8.8 Гц, СHN, CHO), 7.38 д (2Н, J=8.3 Гц,
С
6
Н
4
), 7.88 д (2Н, J=8.3 Гц, С
6
Н
4
). Спектр ЯМР 19F
(CHCl
3
), δ, м.д.: –74.1 т (3F, J=8.2 Гц, CF
3
CH
2
), –60.53
с (3F, CF
3
C
het
).
2-(Тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,3-триазолы
18a,b. К раствору 2,3 ммоль ТГФ в CH
2
Cl
2
(10 мл)
прибавляли 0,46 ммоль TiCl
4
(1М раствор в CH
2
Cl
2
),
N-хлортриазол 4а,b (2.3 ммоль) и перемешивали
при комнатной температуре 7 ч. Реакционную
смесь разбавляли эфиром (30 мл), промывали
0,5 М раствором NaOH (30 мл) и водой (2×30 мл),
экстрагировали эфиром (3×30 мл). Объединен-
ные органические экстракты промывали водой
и сушили Na
2
SO
4.
Растворитель упаривали, оста-
ток очищали колоночной хроматографией.
2-(Тетрагидрофуран-2-ил)-4-тозил-5-геп-
тафторпропил-2Н-1,2,3-триазол 18а. Бесцвет-
ный порошок. Выход – 0,6 г (56%). Т. пл. – 61-64°С
(этилацетат/гексан, 1:1). R
f
=0.55. Спектр ЯМР 1H
(CDCl
3
), δ, м.д.: 2.05-2.15 м (1H, CH
A
CH
B
CHN), 2.45 с
(3H, CH
3Ar
), 2.28-2.55 м (3H, CH
2
CH
2
СHN, CH
A
CH
B
СHN),
4.08 м (1H, CH
A
CH
B
O), 4.18 м (1H, CH
A
CH
B
O), 6.32
д.д (1H, J=2.1, 6.4 Гц, СHN), 7.36 д (2Н, J=8.2 Гц,
С
6
Н
4
), 7.91 д (2Н, J=8.2 Гц, С
6
Н
4
). Спектр ЯМР 19F
(CDCl
3
), δ, м.д.: –126.71 м (2F, CF
2
), –107.8 м (2F,
CF
2
), –81.49 м (3F, CF
3
). Спектр ЯМР 13С (CDCl
3
), δ,
м.д.: 21.7, 23.7, 32.1, 70.6, 95.0, 108.4 т.кв (J
СF
=268 Гц,
2J
СF
=39 Гц), 111.6 т.т (J
СF
=256 Гц, 2J
СF
=32.5 Гц), 117.8
кв.т (J
СF
=289 Гц, 2J
СF
=34 Гц), 128.8, 130.0, 135.4 т
(2J
СF
=31.9 Гц), 136.4, 145.9, 148.9. Найдено, %: C 41.6;
H 3.04; N 9.7. C
16
H
14
F
7
N
3
O
3
S. Вычислено, %: C 41.65;
H 3.06; N 9.11.
2-(Тетрагидрофуран-2-ил)-4-тозил-5-три-
фторметил-2Н-1,2,3-триазол 18b. Бесцветный
порошок. Выход – 0,27 г (32%). Т. пл. – 98-100°С
(этилацетат/гексан, 1:1). R
f
=0.6. Спектр ЯМР 1H
(CDCl
3
), δ, м.д.: 2.06-2.14 м (1H, CH
A
CH
B
CHN), 2.44
с (3H, CH
3Ar
), 2.31-2.57 м (3H, CH
2
СН
А
CH
В
СHN), 4.07
м (1H, CH
A
CH
B
O), 4.2 м (1H, CH
A
CH
B
O), 6.3 д.д (1H,
J=2.0, 6.5 Гц, СHN), 7.36 д (2Н, J=8.2 Гц, С
6
Н
4
), 7.93
д (2Н, J=8.2 Гц, С
6
Н
4
). Спектр ЯМР 19F (CH
2
Cl
2
), δ,
м.д.: –61.73 с (CF
3
). Найдено, %: C 46.73; H 3.92;
N 11.76. C
14
H
14
F
3
N
3
O
3
S. Вычислено, %: C 46.54; H
3.91; N 11.63.
Культуры клеток и вирус
Raji – недифференцированные лимфобласто-
идные клетки человека В-типа из лимфомы Бер-
китта, которые содержат геном вируса Эпштей-
на-Барра (ВЭБ); B95-8 – лейкоциты обезьян мар-
мазеток, трансформированные ВЭБ и хрониче-
ски продуцирующие его.
Культуры клеток выращивали на ростовой сре-
де, состоящей из 90% среды RPMI 1640 («Sigma»,
США), 10% сыворотки эмбриона коровы («Sigma»,
США) и антибиотиков пенициллина (100 мкг/мл),
стрептомицина (100 мкг/мл). Культивирование про-
водили при 37ºС в термостате с добавлением 5%
СО
2
.
ВЭБ выделяли из суспензии лимфобластоид-
ных клеток В95-8 с использованием индуктора –
форбол-12-миристат-13-ацетата («Sigma», США),
добавление которого проводили согласно инст-
рукции и рекомендаций производителя [16].
Метод определения цитотоксичности
Жизнеспособность лимфобластоидных кле-
ток при действии разных концентраций иссле-
дуемых препаратов определяли с использованием
красителя трипанового синего («Sigma», США).
Клетки окрашивали 0,4% раствором красителя
в соотношении с суспензией 1:1 и просчитывали
в камере Горяева в световом микроскопе.
Пролиферативную активность лимфобласто-
идных клеток Raji изучали с использованием
МТТ. МТТ – 3-(4,5-диметилтриазол-2-ил)-2,5-ди-
фенилтетразолиума бромид («Sigma», США) –
искусственный субстрат, который используется
для идентификации митохондриальной актив-
ности клеток [17].
Определение репродукции ВЭБ с использо-
ванием полимеразной цепной реакции (ПЦР).
ДНК из клеток выделяли с использованием набо-
ра «DNA-sorb-B DNA kit» («AmpliSens», Россия).
Концентрация ДНК измерялась с использовани-
ем биофотометра («Eppendorf», Германия). Вы-
явления ДНК ВЭБ проводили методом ПЦР с ис-
пользованием набора «AmpliSens® EBV-EPh» («Amp-
liSens», Россия) согласно рекомендациям изгото-
вителя. Каждая анализируемая в ПЦР проба со-
держала 50 нанограмм ДНК.
Продукты амплификации и ДНК-маркер Ge-
neRuler™ DNA Ladder Mix («Fermentas», Литва)
были проанализированы в 1,7% (w/v) агароз-
ном геле, который содержал 0,01% (v/v) этидиум
бромида. Результаты визуализировались в транс-
иллюминаторе и обрабатывались в программе
Gel Imager («DNA-technology», Россия).
Статистическая обработка данных выполня-
лась согласно стандартным подходам к вычис-
лению статистических ошибок (стандартное от-
клонение) и изучением корреляции с использо-
ванием компьютерной программы Microsoft Ex-
cel [17].
Выводы
1. Получены новые производные 4-тозил-5-
полифторалкил-1,2,3-триазолов с циклическими,
ациклическими и углеводными заместителями
у атома азота N2, исследована их цитотоксич-
ность и антивирусная активность по отношению
к вирусу Эпштейна-Барра.
2. Результаты исследований показали, что в
модели острой инфекции в культуре клеток Raji
почти все соединения способны ингибировать
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
37
вирусную инфекцию, часть синтезированных
соединений активна и при латентном состоянии
вируса.
3. Дальнейший синтез новых N-замещенных
4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов, оцен-
ка их биологической активности, установление
взаимосвязи между строением и проявляемой
биологической активностью позволят определить
наиболее перспективные направления модифи-
кации данных соединений.
Литература
1. Kanischev O.S., Gudz G.P., Shermolovich Yu.G. et al. // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. – 2011. –
Vol. 30. – P. 768-783.
2. Ölgen S., Chu C.K. // Z. Naturforsch. – 2001. – Bd. 56B. – P. 804-811.
3. Alvarez R., Velazquez S., San-Felix A. et al. //. J. Med. Chem. – 1994. – Vol. 37. – P. 4185-4194.
4. Sanghv Y.S., Bhattacharya B.K., Kini G.D. et al. // J. Med. Chem. – 1990. – Vol. 33. – P. 336-344.
5. Lehmkuhl F.A., Witkowski J.T., Robins R.K. // J. Heterocycl. Chem. – 1972. – Vol. 9. – P. 1195-1201.
6. Шингарова И.Д., Ярцева И.В., Немерюк М.П. и др. // ХГС. – 1984. – №11. – С. 1556-1564.
7. Walker J.A., Chen J.J., Wise D.S., Townsend B.L. // J. Org. Chem. – 1996. – Vol. 61. – P. 2219-2221.
8. Watanabe K.A., Tsann-Long Su, Klein R.S. et al. // J. Med. Chem. – 1983. – Vol. 26. – P. 152-156.
9. Shull K.B., Zhijun Wu, Koreeda M. // J. Carbohydrate Chemistry. – 1996. – Vol. 15 (8). – P. 955-964.
10. Garcia-Muñoz G., Madroñero R., Saldaña M.C., Stud M. // J. Heterocycl. Chem. – 1971. – Vol. 8. – P. 1031-1035.
11. Бандера Ю.П., Канищев А.С., Тимошенко В.М. и др. // ХГС. – 2007. – №9. – C. 1342-1352.
12. Katritzky A.R., Voronkov M.V., Pastor A., Tatham D. // Heterocycles. – 1999. – Vol. 51. – P. 1877-1882.
13. Канищев А.С., Тимошенко В.М., Бут С.А. та ін. // ЖОФХ. – 2008. – Т. 6, вип. 4 (24). – C. 65-70.
14. Kutok J.L., Wang F. // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. – 2006. – Vol. 1. – P. 375-404.
15. Pagano J.S., Gershburg E. // J. of Antimicrob. Chemotherapy. – 2005. – Vol. 56. – P. 277-281.
16. Нестерова Н.В., Дяченко Н.С. / Тез. докл. межд. науч.-практ. конф. «Новые технологии получения
и применения биологически активных веществ». − Изд-во КНЦ Симферополь, 2002. – С. 118-128.
17. Загородня С.Д., Нестерова Н.В. // Мікроб. журн. – 2011. – Т. 2 (73). – с. 65-72.
18. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях
с использованием Excel. – К.: Морион, 2001. – 408 c.
19. Secrist J.A., Shortnacy A.T., Montgomery J.A. // J. Med. Chem. – 1988. – Vol. 3. – P. 405-410.
20. Libnow S., Wille S., Christiansen A. et al. // Synthesis. – 2006. – P. 496-508.
Надійшла до редакції 22.11.2011 р.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-42001 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 0533-1153 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:35:58Z |
| publishDate | 2012 |
| publisher | Інститут органічної хімії НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Канищев, А.С. Гудзь, А.П. Шермолович, Ю.Г. Загородняя, С.Д. Головань, А.В. Курова, А.О. Нестерова, Н.В. 2013-03-05T20:20:56Z 2013-03-05T20:20:56Z 2012 Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра / А.С. Канищев, А.П. Гудзь, Ю.Г. Шермолович, С.Д. Загородняя, А.В. Головань, А.О. Курова, Н.В. Нестерова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 30-37. — Бібліогр.: 20 назв. — рос. 0533-1153 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42001 547.791.1 + 577.113.3 + 547.455.5 + 578.823 Разработаны методы синтеза новых 2-N-замещенных производных 4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и исследована их антивирусная активность по отношению к вирусу Эпштейна-Барра. Найдены наиболее перспективные для дальнейших исследований соединения. Розроблені методи синтезу нових 2-N-заміщених похідних 4-тозил-5-поліфтороалкіл-1,2,3-триазолів і досліджена їх антивірусна активність по відношенню до вірусу Епштейна-Барра. Знайдені найбільш перспективні для подальших досліджень сполуки. The methods of synthesis of new 2-N-substituted derivatives of 4-tosyl-5-polyfluoroalkyl-1,2,3-triazoles have been developed and their antiviral activity in relation to the Epshtein-Barr virus has been investigated. The most perspective compounds for further research have been found. ru Інститут органічної хімії НАН України Журнал органічної та фармацевтичної хімії Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра Синтез 2-N-заміщених-4-тозил-5-поліфтороалкіл-1,2,3-триазолів та вивчення їх антивірусної активності по відношенню до вірусу Епштейна-Барра Synthesis of 2-N-substituted-4-tosyl-5-polyfluoroalkyl-1,2,3-triazoles and study of their antiviral activity in relation to the Epshtein-Barr virus Article published earlier |
| spellingShingle | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра Канищев, А.С. Гудзь, А.П. Шермолович, Ю.Г. Загородняя, С.Д. Головань, А.В. Курова, А.О. Нестерова, Н.В. |
| title | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра |
| title_alt | Синтез 2-N-заміщених-4-тозил-5-поліфтороалкіл-1,2,3-триазолів та вивчення їх антивірусної активності по відношенню до вірусу Епштейна-Барра Synthesis of 2-N-substituted-4-tosyl-5-polyfluoroalkyl-1,2,3-triazoles and study of their antiviral activity in relation to the Epshtein-Barr virus |
| title_full | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра |
| title_fullStr | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра |
| title_full_unstemmed | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра |
| title_short | Синтез 2-N-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу Эпштейна-Барра |
| title_sort | синтез 2-n-замещенных-4-тозил-5-полифторалкил-1,2,3-триазолов и изучение их антивирусной активности по отношению к вирусу эпштейна-барра |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42001 |
| work_keys_str_mv | AT kaniŝevas sintez2nzameŝennyh4tozil5poliftoralkil123triazoloviizučenieihantivirusnoiaktivnostipootnošeniûkvirusuépšteinabarra AT gudzʹap sintez2nzameŝennyh4tozil5poliftoralkil123triazoloviizučenieihantivirusnoiaktivnostipootnošeniûkvirusuépšteinabarra AT šermolovičûg sintez2nzameŝennyh4tozil5poliftoralkil123triazoloviizučenieihantivirusnoiaktivnostipootnošeniûkvirusuépšteinabarra AT zagorodnââsd sintez2nzameŝennyh4tozil5poliftoralkil123triazoloviizučenieihantivirusnoiaktivnostipootnošeniûkvirusuépšteinabarra AT golovanʹav sintez2nzameŝennyh4tozil5poliftoralkil123triazoloviizučenieihantivirusnoiaktivnostipootnošeniûkvirusuépšteinabarra AT kurovaao sintez2nzameŝennyh4tozil5poliftoralkil123triazoloviizučenieihantivirusnoiaktivnostipootnošeniûkvirusuépšteinabarra AT nesterovanv sintez2nzameŝennyh4tozil5poliftoralkil123triazoloviizučenieihantivirusnoiaktivnostipootnošeniûkvirusuépšteinabarra AT kaniŝevas sintez2nzamíŝenih4tozil5políftoroalkíl123triazolívtavivčennâíhantivírusnoíaktivnostípovídnošennûdovírusuepšteinabarra AT gudzʹap sintez2nzamíŝenih4tozil5políftoroalkíl123triazolívtavivčennâíhantivírusnoíaktivnostípovídnošennûdovírusuepšteinabarra AT šermolovičûg sintez2nzamíŝenih4tozil5políftoroalkíl123triazolívtavivčennâíhantivírusnoíaktivnostípovídnošennûdovírusuepšteinabarra AT zagorodnââsd sintez2nzamíŝenih4tozil5políftoroalkíl123triazolívtavivčennâíhantivírusnoíaktivnostípovídnošennûdovírusuepšteinabarra AT golovanʹav sintez2nzamíŝenih4tozil5políftoroalkíl123triazolívtavivčennâíhantivírusnoíaktivnostípovídnošennûdovírusuepšteinabarra AT kurovaao sintez2nzamíŝenih4tozil5políftoroalkíl123triazolívtavivčennâíhantivírusnoíaktivnostípovídnošennûdovírusuepšteinabarra AT nesterovanv sintez2nzamíŝenih4tozil5políftoroalkíl123triazolívtavivčennâíhantivírusnoíaktivnostípovídnošennûdovírusuepšteinabarra AT kaniŝevas synthesisof2nsubstituted4tosyl5polyfluoroalkyl123triazolesandstudyoftheirantiviralactivityinrelationtotheepshteinbarrvirus AT gudzʹap synthesisof2nsubstituted4tosyl5polyfluoroalkyl123triazolesandstudyoftheirantiviralactivityinrelationtotheepshteinbarrvirus AT šermolovičûg synthesisof2nsubstituted4tosyl5polyfluoroalkyl123triazolesandstudyoftheirantiviralactivityinrelationtotheepshteinbarrvirus AT zagorodnââsd synthesisof2nsubstituted4tosyl5polyfluoroalkyl123triazolesandstudyoftheirantiviralactivityinrelationtotheepshteinbarrvirus AT golovanʹav synthesisof2nsubstituted4tosyl5polyfluoroalkyl123triazolesandstudyoftheirantiviralactivityinrelationtotheepshteinbarrvirus AT kurovaao synthesisof2nsubstituted4tosyl5polyfluoroalkyl123triazolesandstudyoftheirantiviralactivityinrelationtotheepshteinbarrvirus AT nesterovanv synthesisof2nsubstituted4tosyl5polyfluoroalkyl123triazolesandstudyoftheirantiviralactivityinrelationtotheepshteinbarrvirus |