1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин
Синтезированы аналоги препарата «Нитрендипин», содержащие 2,2,3,3-тетрафторпропоксикарбонильные и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторамилоксикарбонильные группы в 3 и 5 положениях дигидропиридинового кольца. Исследована зависимость между структурой и активностью полученных соединений. Синтезовані аналоги препа...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Datum: | 2012 |
| Hauptverfasser: | , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Інститут органічної хімії НАН України
2012
|
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42048 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | 1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин / Л.М. Ягупольский, К.И. Петко, Е.В. Тарасова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 3(39). — С. 42-45. — Бібліогр.: 5 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-42048 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Ягупольский, Л.М. Петко, К.И. Тарасова, Е.В. 2013-03-07T13:44:20Z 2013-03-07T13:44:20Z 2012 1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин / Л.М. Ягупольский, К.И. Петко, Е.В. Тарасова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 3(39). — С. 42-45. — Бібліогр.: 5 назв. — рос. 0533-1153 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42048 547.822.5 Синтезированы аналоги препарата «Нитрендипин», содержащие 2,2,3,3-тетрафторпропоксикарбонильные и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторамилоксикарбонильные группы в 3 и 5 положениях дигидропиридинового кольца. Исследована зависимость между структурой и активностью полученных соединений. Синтезовані аналоги препарату «Нітрендипін», що містять 2,2,3,3-тетрафторопропоксикарбонільні та 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтороамілоксикарбонільні групи в 3 та 5 положеннях дигідропіридинового кільця. Досліджена залежність між структурою та активністю отриманих сполук. The analogues of «Nitrendipine» medicine with 2,2,3,3-tetrafl uoropropoxycarbonyl and 2,2,3, 3,4,4,5,5-octafl uoroamyloxycarbonyl groups in positions 3 and 5 of the dihydropyridine ring have been synthesized. The structure – activity relationship of the compounds obtained has been investigated. ru Інститут органічної хімії НАН України Журнал органічної та фармацевтичної хімії 1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин 1,4-дигідропіридини з фторовмісними замісниками у 3 та 5 положеннях 1,4-дигідропіридинового ядра – аналоги препарату нітрендипін 1,4-dihydropyridine derivatives with fluorine-containing substituents in positions 3 and 5 of 1,4-dihydropyridine ring – the analogues of nitrendipine medicine Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин |
| spellingShingle |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин Ягупольский, Л.М. Петко, К.И. Тарасова, Е.В. |
| title_short |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин |
| title_full |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин |
| title_fullStr |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин |
| title_full_unstemmed |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин |
| title_sort |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин |
| author |
Ягупольский, Л.М. Петко, К.И. Тарасова, Е.В. |
| author_facet |
Ягупольский, Л.М. Петко, К.И. Тарасова, Е.В. |
| publishDate |
2012 |
| language |
Russian |
| container_title |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| publisher |
Інститут органічної хімії НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
1,4-дигідропіридини з фторовмісними замісниками у 3 та 5 положеннях 1,4-дигідропіридинового ядра – аналоги препарату нітрендипін 1,4-dihydropyridine derivatives with fluorine-containing substituents in positions 3 and 5 of 1,4-dihydropyridine ring – the analogues of nitrendipine medicine |
| description |
Синтезированы аналоги препарата «Нитрендипин», содержащие 2,2,3,3-тетрафторпропоксикарбонильные и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторамилоксикарбонильные группы в 3 и 5 положениях дигидропиридинового кольца. Исследована зависимость между структурой и активностью полученных соединений.
Синтезовані аналоги препарату «Нітрендипін», що містять 2,2,3,3-тетрафторопропоксикарбонільні та 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтороамілоксикарбонільні групи в 3 та 5 положеннях дигідропіридинового кільця. Досліджена залежність між структурою та активністю отриманих сполук.
The analogues of «Nitrendipine» medicine with 2,2,3,3-tetrafl uoropropoxycarbonyl and 2,2,3, 3,4,4,5,5-octafl uoroamyloxycarbonyl groups in positions 3 and 5 of the dihydropyridine ring have been synthesized. The structure – activity relationship of the compounds obtained has been investigated.
|
| issn |
0533-1153 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42048 |
| citation_txt |
1,4-дигидропиридины с фторсодержащими заместителями в 3 и 5 положениях дигидропиридинового ядра – аналоги препарата нитрендипин / Л.М. Ягупольский, К.И. Петко, Е.В. Тарасова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 3(39). — С. 42-45. — Бібліогр.: 5 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT âgupolʹskiilm 14digidropiridinysftorsoderžaŝimizamestitelâmiv3i5položeniâhdigidropiridinovogoâdraanalogipreparatanitrendipin AT petkoki 14digidropiridinysftorsoderžaŝimizamestitelâmiv3i5položeniâhdigidropiridinovogoâdraanalogipreparatanitrendipin AT tarasovaev 14digidropiridinysftorsoderžaŝimizamestitelâmiv3i5položeniâhdigidropiridinovogoâdraanalogipreparatanitrendipin AT âgupolʹskiilm 14digídropíridinizftorovmísnimizamísnikamiu3ta5položennâh14digídropíridinovogoâdraanalogipreparatunítrendipín AT petkoki 14digídropíridinizftorovmísnimizamísnikamiu3ta5položennâh14digídropíridinovogoâdraanalogipreparatunítrendipín AT tarasovaev 14digídropíridinizftorovmísnimizamísnikamiu3ta5položennâh14digídropíridinovogoâdraanalogipreparatunítrendipín AT âgupolʹskiilm 14dihydropyridinederivativeswithfluorinecontainingsubstituentsinpositions3and5of14dihydropyridineringtheanaloguesofnitrendipinemedicine AT petkoki 14dihydropyridinederivativeswithfluorinecontainingsubstituentsinpositions3and5of14dihydropyridineringtheanaloguesofnitrendipinemedicine AT tarasovaev 14dihydropyridinederivativeswithfluorinecontainingsubstituentsinpositions3and5of14dihydropyridineringtheanaloguesofnitrendipinemedicine |
| first_indexed |
2025-11-24T15:56:51Z |
| last_indexed |
2025-11-24T15:56:51Z |
| _version_ |
1850849636433002496 |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
42
УДК 547.822.5
1,4-ДИГИДРОПИРИДИНЫ С ФТОРСОДЕРЖАЩИМИ
ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ В 3 И 5 ПОЛОЖЕНИЯХ
ДИГИДРОПИРИДИНОВОГО ЯДРА – АНАЛОГИ ПРЕПАРАТА
НИТРЕНДИПИН
Л.М.Ягупольский, К.И.Петко, Е.В.Тарасова
Институт органической химии НАН Украины
02094, г. Киев, ул. Мурманская, 5. Е-mail: kirpet@ukr.net
Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца
Ключевые слова: 1,4-дигидропиридины; полифторалкоксигруппы; гипотензивная активность
Синтезированы аналоги препарата «Нитpендипин», содержащие 2,2,3,3-тетрафтор-
пропоксикарбонильные и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторамилоксикарбонильные группы в 3 и
5 положениях дигидропиридинового кольца. Исследована зависимость между струк-
турой и активностью полученных соединений.
1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES WITH FLUORINE-CONTAINING SUBSTITUENTS IN PO-
SITIONS 3 AND 5 OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE RING – THE ANALOGUES OF NITRENDIPINE
MEDICINE
L.M.Yagupolsky, K.I.Petko, K.V.Tarasova
The analogues of «Nitrendipine» medicine with 2,2,3,3-tetrafl uoropropoxycarbonyl and 2,2,3,
3,4,4,5,5-octafl uoroamyloxycarbonyl groups in positions 3 and 5 of the dihydropyridine ring
have been synthesized. The structure – activity relationship of the compounds obtained has
been investigated.
1,4-ДИГІДРОПІРИДИНИ З ФТОРОВМІСНИМИ ЗАМІСНИКАМИ У 3 ТА 5 ПОЛОЖЕННЯХ 1,4-ДИ-
ГІДРОПІРИДИНОВОГО ЯДРА – АНАЛОГИ ПРЕПАРАТУ НІТРЕНДИПІН
Л.М.Ягупольський, К.І.Петко, К.В.Тарасова
Cинтезовані аналоги препарату «Нітpендипін», що містять 2,2,3,3-тетрафторопроп-
оксикарбонільні та 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтороамілоксикарбонільні групи в 3 та 5 поло-
женнях дигідропіридинового кільця. Досліджена залежність між структурою та ак-
тивністю отриманих сполук.
Производные 4-арил-1,4-дигидропиридинов
(1,4-ДГП) – блокаторы кальциевых каналов клет-
ки в последнее время широко используются для
лечения гипертонии, ишемической болезни серд-
ца и других сердечно-сосудистых заболеваний [1].
Такие известные препараты как «Нифедипин»,
«Нитрендипин» и другие проявили себя эффек-
тивными гипотензивными и кардиопротектор-
ными средствами [2, 3]. Нифедипин в настоящее
время является одним из наиболее применяемых
гипотензивных препаратов системного действия
на артериальное давление, а нитрендипин влия-
ет на периферические кровеносные сосуды.
Введение атома фтора или фторсодержащих
заместителей в молекулу лекарственного препа-
рата часто приводит к уменьшению его токсич-
ности и увеличению устойчивости. При этом био-
логическая активность, как правило, не изменя-
ется, а иногда даже увеличивается. Это обуслов-
лено липофильностью фторсодержащих замести-
телей и высокой прочностью связи углерод-фтор.
Недавно в медицинскую практику был введен ги-
потензивный препарат «Форидон» [4], являющийся
аналогом нифедипина, содержащий вместо нит-
рогруппы в бензольном кольце дифторметокси-
группу. Он оказался значительно менее токсич-
ным, чем нифедипин, но практически не уступал
по уровню гипотензивной активности (схема 1).
Биологическая активность производных 4-арил-
1,4-дигидропиридина с фторсодержащими груп-
пами в положениях 3 и 5 пиридинового ядра до
настоящего времени практически не была изуче-
на. Известен лишь один патент, в котором опи-
Схема 1
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
43
сано несколько 1,4-ДГП с 2,2,2-трифторэтоксил-
карбонильной группой в положении 3 [5], одна-
ко он не содержит данных об их биологических
свойствах.
В настоящей работе нами синтезированы не-
известные ранее производные 4-арил-1,4-дигид-
ропиридина, содержащие вместо метоксикарбо-
нильных групп 1,4-дигидропиридинового ядра
(которые присутствуют в молекулах нифедипи-
на, нитрендипина и форидона), значительно бо-
лее липофильные 2,2,3,3-тетрафторпропоксикар-
бонильные и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтороамилокси-
карбонильные группы и проведены их скринин-
говые биологические испытания.
При попытке синтеза аналогов форидона с по-
лифторалкильными заместителями в положени-
ях 3 и 5 продукты были получены с очень низким
выходом вследствие их плохой кристаллизуемо-
сти. По этой причине мы синтезировали анало-
ги нитрендипина, содержащие нитрогруппу в по-
ложении 3 бензольного кольца, что улучшает вы-
деление конечного продукта, поскольку он луч-
ше кристаллизуется из реакционной среды.
Для получения целевых соединений по реак-
ции Ганча необходимо было синтезировать не-
известные ранее 2,2,3,3-тетрафоторпропиловый
и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторамиловый ацетоуксус-
ные эфиры 1а,б. Для этой цели использовалась
реакция переэтерификации этилацетоацетата из-
бытком 2,2,3,3-тетрафторпропанола (спирта-те-
ломера 1) или 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторамилового
спирта (спирта-теломера 2) в толуоле в присут-
ствии п-толуолсульфокислоты как катализато-
ра (схема 2).
Трехкомпонентной конденсацией эфиров аце-
тоуксусной кислоты 1а,б с м-нитробензальдеги-
дом и аммиаком в соотношении 2:1:1 были по-
лучены симметричные 1,4-ДГП 2а,б, содержащие
2,2,3,3-тетрафторпропоксикарбонильные и 2,2,3,
3,4,4,5,5-октафторамилоксикарбонильные груп-
пы в 3 и 5 положениях пиридинового ядра (схе-
ма 2).
Реакцию проводили в среде соответствующе-
го спирта-теломера, поскольку использование
обычных для подобных превращений этилового
или метилового спиртов приводит к переэтери-
фикации фторированных группировок в соответ-
ствующие этоксикарбонильные или метоксикар-
бонильные вследствие высокой кислотности спир-
тов-теломеров (схема 3).
Для синтеза несимметричных 1,4-ДГП – ана-
логов препарата нитрендипина использована кон-
денсация эфиров 1а,б c м-нитробензальдегидом
и метил 3-аминокротонатом в среде соответст-
вующего спирта-теломера. Полученные соедине-
ния, подобно нитрендипину, содержат одну мет-
оксикарбонильную группу, а вместо этоксикар-
бонильной – 2,2,3,3-тетрафторопропоксикарбони-
льную 3а или 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторамил-окси-
карбонильную 3б группы (схема 4).
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
44
Предварительные биологические испытания
синтезированных 1,4-ДГП проводились на взрос-
лых крысах-самцах линии Вистар весом 250-300 г,
наркотизированных тиопенталом натрия. Опре-
деляли показатели гемодинамики: артериальное
давление (АД), систолическое (АД сист.) и диасто-
лическое (АД диаст.) давление, частоту сердечных
сокращений (ЧСС) в исходном состоянии и в те-
чение 60 мин после введения исследуемых сое-
динений. АД измеряли прямым методом в сон-
ной артерии при помощи электроманометра. Ча-
стоту сердечных сокращений определяли при по-
мощи электрокардиографии (ЭКГ). Синхронную
регистрацию АД, ЭКГ во втором стандартном от-
ведении и реограммы производили на приборе
«Polygraph System 600», Nihon Kohden (Япония).
Для сравнительного анализа избрана доза 0,5 мг/кг.
Фторсодержащие 1,4-ДГП 2а,б и 3а,б растворя-
ли в диметилсульфоксиде (ДМСО), концентра-
ция которого была минимальной и не влияла на
показатели гемодинамики. Вещества вводились
струйно медленно в подключичную вену в дозе
0,5 мг/кг массы животного. Данные биологиче-
ских испытаний приведены в таблице.
Исходя из полученных данных видим, что по
способности к снижению АТ систолического (эта
величина зависит от насосной функции левого
желудочка) исследуемые вещества распредели-
лись так: 3а>3б>>2а≈2б. По способности к сни-
жению АТ диастолического (эта величина зави-
сит от тонуса сосудов – мелких артерий и арте-
риол) исследуемые вещества распределились так:
3б>3а>>2а≈2б.
Различная вазодилататорная активность син-
тезированных веществ подтверждена в опытах
на изолированной воротной вене крысы. Пока-
зано, что симметричный аналог нитрендипина
2б в концентрации 10-5М вызывал снижение то-
нуса на 0,5 мН, но амплитуда спонтанных фазо-
вых сокращений практически не менялась. При
действии 3б – несимметричного аналога нитрен-
дипина в концентрации 10-5М амплитуда спон-
танных фазовых сокращений воротной вены сни-
жалась с 3.03855±0.11142 мН до 0.76011±0.02884 мН
или спонтанные сокращения вообще исчезали
через 2,5 мин. После отмывания от остатков пре-
парата раствором Кребса тонус сосудов подни-
мался на 0,3 мН, и в течение 15 мин спонтанная
активность не возобновлялась.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и ЯМР 19F регистрировались
на приборе «Varian VXR-300» (рабочая частота –
300 МГц, внутренние стандарты – ТМС и трихлор-
фторометан) в дейтерохлороформе.
2,2,3,3-Тетрафторопропиловый и 2,2,3,3,4,
4,5,5-октафтор-амиловый ацетоуксусные эфи-
ры 1а,б. K смеси 91 г (0,7 Моль) этилацетоаце-
тата, 0,9 Моль соответствующего спирта-тело-
мера 1 или 2 и 150 мл толуола прибавляют 0,5 г
п-толуолсульфокислоты и кипятят с дефлегмато-
ром и насадкой Вюрца, медленно отгоняя смесь
толуола и этилового спирта, с такой скоростью,
чтобы на отгонку всего толуола было потрачено
около 3 ч. Затем подключают вакуум и проводят
фракционную перегонку остатка.
2,2,3,3-Тетрафторопропилацетоацетат 1а. Вы-
ход – 24%. Т.кип. – 107-109°C (10 мм рт. ст.). Най-
дено, %: С 38,82; Н 3,81. C7H8F4O3. Вычислено, %:
С 38,90; Н 3,73. Спектр ЯМР 1Н δ, м.д. : 2,29 с (3Н,
СН3), 3,58 с (2Н, СН2), 4,62 т (2Н, СН2), 6,15 т т (1Н,
СНF2). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: -125,17 с (2F, СF2),
-135,65 д (2F, СF2H).
2,2,3,3,4,4,5,5-Oктафтороамилацетоацетат
1б. Выход – 42%. Т.кип. – 127-129°C (10 мм рт. ст.).
Найдено, %: С 34,22; Н 2,71. C9H8F8O3. Вычислено,
%: С 34,15; Н 2,55. Cпектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 2,26 с
(3Н, СН3), 3,59 с (2Н, СН2), 4,62 т (2Н, СН2), 6,03 т.т
(1Н, СНF2). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: -121.23 с (2F,
СF2), -126.79 с (2F, СF2), -131.91 с (2F, СF2), -135.65
д (2F, СF2H).
2,6-Диметил-3,5-бис(полифтороалкокси-
карбонил)-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропи-
ридины 2а,б и 2,6-диметил-3-метоксикарбо-
нил-5-полифтороалкоксикарбонил-4-(3-нит-
рофенил)-1,4-дигидропиридины 3а,б. Нагре-
вают при 100°С смесь 0,02 Моль (в случае 2а,б)
или 0,01 Моль (в случае 3а,б) соответствующего
Таблица
Влияние препаратов 2а,б и 3а,б на сердечно-сосудистую активность
Препарат АТ сист., мм рт. ст. (%) АТ диаст., мм рт. ст. (%) ЧСС, уд./мин (%)
2а
-21±0,5
(-16,7±0,14%)
-41,5±1,6
(-47,2±0,15%)
-97±3,3
(-25,2±1,6%)
2б
-25±0,4
(-16,5±0,7%)
-25,5±0,25
(-22,9±0,07%)
-54
(-13%)
3а
-63±0,33
(-36,7±0,45%)
-40,0±1,01
(-36,3±0,8%)
-97±4,7
(-25,4±1,16)
3б
-54,75±1,3
(-32,9±1,2%)
- 49,75 ± 0,6
(-37,9±1,6%)
-73,5 ± 2,03
(-19,7±0,26%)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
45
полифторалкил-ацетоацетета 1а или 1б, 1,52 г
(0,01 Моль) м-нитробензальдегида, 2 мл 25% вод-
ного раствора аммиака (в случае 2а,б) или 1,15 г
(0,01 Моль) метил-3-аминокротоната (в случае 3а,б)
и 15 мл соответствующего спирта-теломера 1 или
2 в течение 6 ч. Выдерживают при 0°С 12 ч, оса-
док отфильтровывают и кристаллизуют из сме-
си бензол-гексан 1:1.
2,6-Диметил-3,5-бис(2,2,3,3-тетрафторопро-
пилоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-1,4-ди-
гидропиридин 2 а. Выход – 19%. Т.пл. – 101-103°С.
Найдено, %: С 45,82; Н 3,41; N 5,25. C21H18F8N2O6.
Вычислено, %: С 46,17; Н 3,32; N 5,13. Спектр
ЯМР 1Н δ, м.д.: 2,35 с (6Н, СН3), 4,38-4,65 м (4Н,
СН2), 5,08 с (1Н, СН), 6,21 т т (2Н, СНF2), 7,38-8,07
м (4Н, Наром), 8,12 уш. c (1H, NH). Спектр ЯМР 19F δ,
м.д.: -123,17 с (2F, СF2), -134,62 д (2F, СF2H).
2,6-Диметил-3,5-бис(2,2,3,3,4,4,5,5-октафто-
роамилоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-1,4-
дигидропиридин 2б. Выход – 22%. T.пл. – 110-111°С.
Найдено, %: С 40,32; Н 2,61; N 3,65. C25H18F16N2O6.
Вычислено, %: С 40,23; Н 2,43; N 3,75. Спектр
ЯМР 1Н δ, м.д.: 2,43 с (6Н, СН3), 4,38-4.65 м (4Н,
СН2), 5,21 с (1Н, СН), 6,24 т т (2Н, СНF2), 7,44-8,11
м (4Н, Наром) 8,27 уш. c (1H, NH). Спектр ЯМР 19F δ,
м.д.: -120,57с (2F, СF2), -126,34 с (2F, СF2), -131,23
с (2F, СF2), -138,65 д (2F, СF2H).
2,6-Диметил-3-метоксикарбонил-5-(2,2,3,3-
тетрафторопропоксикарбонил)-4-(3-нитро-
фенил)-1,4-дигидропиридин 3а. Выход – 27%.
Т.пл. –127-129°С. Найдено, %: С 50,88; Н 3,95; N
6,38. C19H18F8N2O6. Вычислено, %: С 51,12; Н 4,03;
N 6,27. Спектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 2,35 с (3Н, СН3), 2,37
с (3Н, СН3), 3,85 с (3Н, СН3), 4,38-4,65 м (2Н, СН2),
5,08 с (1Н, СН), 6,21 т.т (1Н, СНF2), 7,38-8,07 м (4Н,
Наром) 8,17 уш. c (1H, NH). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.:
-123,2 с (2F, СF2), -134,62 д (2F, СF2H).
2,6-Диметил-3-метоксикарбонил-5-(2,2,
3,3,4,4,5,5-октафтороамил-оксикарбонил)-4-
(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин 3б. Вы-
ход – 32%, T.пл. – 101-103°С. Найдено, %: С 46,42; Н
3,81; F 27,75. C21H18F8N2O6. Вычислено, %: С 46,17;
Н 3,32; N 27,80. Спектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 2,42 с (3Н,
СН3), 2,46 с (3Н, СН3), 3,72 с (3Н, СН3), 4,38-4,65 м
(2Н СН2), 5,21 с (1Н, СН), 6.24 т т (1Н, СНF2), 7,44-
8,11 м (4Н, Наром). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: -121,27с
(2F, СF2), -125,94 с (2F, СF2), -131,11 с (2F, СF2),
-138,23 с (2F, СF2H).
Выводы
Синтезированы новые фторсодержащие 4-арил-
1,4-дигидропиридины – аналоги препарата «Ни-
трендипин». Предварительные биологические ис-
следования показали, что несимметричные пре-
параты 2,6-диметил-3-метоксикарбонил-5-(2,2,3,
3-тетрафторопропоксикарбонил)-4-(3-нитро-
фенил)-1,4-дигидропиридин 3а и 2,6-диметил-
3-метоксикарбонил-5-(2,2,3,3,4,4,5,5-октафторо-
амилоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-1,4-ди-
гидропиридин 3 б проявляют высокую биологи-
ческую активность и по уровню гипотензивного
действия близки к нитрендипину, в то время как
симметричные препараты 2,6-диметил-3,5-бис(2,
2,3,3-тетрафторопропилоксикарбонил)-4-(3-
нитрофенил)-1,4-дигидропиридин 2 а и 2,6-ди-
метил-3,5-бис(2,2,3,3,4,4,5,5-октафтороамил-
оксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигид-
ропиридин 2 б значительно менее активны.
Литература
1. Костюк П.Г. Кальций и клеточная возбудмость. – М.: Наука, 1986. – 255 с.
2. Кастон В.И., Витолиня Р.О., Дубурс Г.Я. // Хим.-фарм. журн. – 1986. – №6. – С. 14-21.
3. Одынец А.Г., Симлович Б.З., Кименс А.А., Дубурс Г.Я. // Хим.-фарм. журн. – 1986. – №12. – С. 43-51.
4. Kastron V.V., Duburs G.Y., Shatz V.D., Yagupolsky L.M. // Arzneim. Forsh. Drug. Res. – 1985. – Vol. 35. –
P. 668-690.
5. Horstmann H., Bossert F., Heise A., Kazda S. // Pat. Eur. 9206 (1980). – C. A. – 1993. – 114333 m.
Надійшла до редакції 28.08.2010 р.
|