Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет
У хворих із хронічною легеневою і хронічною серцевою недостатністю вивчено вплив тривалого стажу тютюнопаління на системний цитокіновий потенціал та встановлено, що у курців має місце достовірне зростання системного прозапального цитокінового потенціалу – рівнів TNF-α, IL-1β і IL-6. Influence of lon...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Таврический медико-биологический вестник |
|---|---|
| Дата: | 2012 |
| Автори: | , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Кримський науковий центр НАН України і МОН України
2012
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/44977 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет / В.Д. Орлова, А.А. Хренов // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 1 (57). — С. 181-183. — Бібліогр.: 12 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860209572877172736 |
|---|---|
| author | Орлова, В.Д. Хренов, А.А. |
| author_facet | Орлова, В.Д. Хренов, А.А. |
| citation_txt | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет / В.Д. Орлова, А.А. Хренов // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 1 (57). — С. 181-183. — Бібліогр.: 12 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Таврический медико-биологический вестник |
| description | У хворих із хронічною легеневою і хронічною серцевою недостатністю вивчено вплив тривалого стажу тютюнопаління на системний цитокіновий потенціал та встановлено, що у курців має місце достовірне зростання системного прозапального цитокінового потенціалу – рівнів TNF-α, IL-1β і IL-6.
Influence of long-term smoking experience was examined at patients with chronic pulmonary and chronic heart insufficiency on systemic cytokine potential.Smokers are determined to have riliable increasing of systemic proinflamatory cytokine potential-of the following levels: THF-α, IL-1β, IL-6.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:13:42Z |
| format | Article |
| fulltext |
181
О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И
УДК 616.24-008.64+616.12-008.64:547.175.14:612.13:613.84
© В.Д. Орлова, А.А. Хренов, 2012.
ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ДИСБАЛАНСА
ЦИТОКИНОВОГО ГОМЕОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ
ЛЕГОЧНОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧ-
НОСТЬЮ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СТАЖЕМ ТАБАКОКУРЕНИЯ БОЛЕЕ
ДЕСЯТИ ЛЕТ
В.Д. Орлова, А.А. Хренов
Кафедра внутренней медицины №3 (зав.кафедрой – проф. А.А.Хренов),
ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь
PECULIARITIES OF CYTOKINES HOMEOSTASIS IMBALANCE FORMAITION AT PATIENTS WITH CHRONIC
PULMONARY AND CHRONIC HEART INSUFFICIENCY WITH LONG –TERM EXPERIENCE TOBACCO SMOKING
MORE THAN TEN YEARS
V. D. Orlova, A. A. Hrenov
SUMMARY
Influence of long-term smoking experience was examined at patients with chronic pulmonary and
chronic heart insufficiency on systemic cytokine potential.Smokers are determined to have riliable increasing
of systemic proinflamatory cytokine potential-of the following levels: THF-α, IL-1β, IL-6.
ОСОБЛИВОСТІ ФОРМУВАННЯ ДИСБАЛАНСУ ЦИТОКІНОВОГО ГОМЕОСТАЗУ У ХВОРИХ ІЗ ХРОНІЧНОЮ
ЛЕГЕНЕВОЮ І ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ЗІ СТАЖЕМ ТЮТЮНОПАЛІННЯ БІЛЬШЕ
ДЕСЯТИ РОКІВ
В. Д. Орлова, О. О. Хренов
РЕЗЮМЕ
У хворих із хронічною легеневою і хронічною серцевою недостатністю вивчено вплив тривалого
стажу тютюнопаління на системний цитокіновий потенціал та встановлено, що у курців має місце
достовірне зростання системного прозапального цитокінового потенціалу – рівнів TNF-α, IL-1β і IL-6.
Ключевые слова: цитокины, хроническая легочная недостаточность, хроническая сердечная
недостаточность, табакокурение.
В последнее десятилетие иммунопатологическая
концепция патогенеза ХЛН и ХСН привлекает все
больше внимания исследователей [2]. Известно, что
иммунная система организма реагирует не только
при воздействии инфекционного патогена, но реаги-
рует также на любые стрессовые воздействия, кото-
рые способствуют возникновению и прогрессиро-
ванию легочной и сердечной недостаточности, вклю-
чая ишемию, гемодинамическую перегрузку, инток-
сикацию [1].
В развитии этой научной концепции наиболее
интенсивно изучалось клиническое значение в тера-
певтической практике таких высокоинформативных
иммунологических маркёров, как показатели акти-
вации иммунитета (провоспалительные цитокины)
и белки острой фазы воспаления. В настоящее время
в патогенезе ХСН и ХОЗЛ достаточно подробно изу-
чена роль TNF-α, IL-6 и CRP [8, 10]. Так, в частности,
установлено, что цитокины TNF-αи IL-6 играют важ-
ную роль в реализации процессов гиперкоагуляции
крови, развитии гиперлипидемии, нарушении регу-
лирования сосудистого тонуса, развитии острых ко-
ронарных синдромов, формировании эндотелиаль-
ной дисфункции, развитии эмфиземы [3, 5, 9].
Основной целью исследования явилось научное
обоснование целесообразности коррекции дисба-
ланса цитокинового гомеостаза в комплексном ле-
чении хронической сердечной и хронической легоч-
ной недостаточности у лиц с длительным стажем та-
бакокурения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 132 больных ХЛН и ХСН, разделен-
ных на четыре группы: 1-я группа – 32 больных ХЛН I-
II степени без фактора курения в анамнезе, 2-я группа –
36 больных ХЛН I-II степени, стаж курения более 10
лет; в 3-ю группу вошли 35 больных ХСН, I-II ФК по
NYHA без фактора курения в анамнезе, в 4-ю – 29 боль-
ных ХСН, I-II ФК по NYHA, стаж курения более 10 лет.
Основной причиной развития ХЛН у больных 1-й и 2-й
группы явилось хроническое обструктивное заболева-
ние легких (ХОЗЛ), ХСН – различные формы ИБС.
Концентрацию цитокинов определяли методом
твердофазного иммуноферментного анализа. Для
определения уровня IL-1b и IL-6 были использованы
тест-системы и реагенты ТОО «Цитокин» (Россия),
уровня TNF-a и IL-4 – тест-системы ProCon ТОО
«Протеиновый контур» (Россия).
182
ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК2012, том 15, № 1 (57)
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования влияния длительного
стажа табакокурения на уровень цитокинов в сыворот-
ке крови у больных ХЛН и ХСН представлены в табл.
Группа Стат.
показ. TNF-α IL-1β IL-6 IL-4
1-я группа
(ХЛН I-II степени)
M ± m
n
р
14,21 ± 0,49
32
< 0,001
19,28 ± 0,45
32
< 0,001
19,06 ± 0,85
32
< 0,001
8,41 ± 0,29
32
< 0,001
2-я группа
(ХЛН I-II степени,
стаж курения
более 10 лет)
M ± m
n
р
р1
32,70 ± 0,86
36
< 0,001
< 0,001
29,54 ± 0,95
36
< 0,001
< 0,001
34,02 ± 0,87
36
< 0,001
< 0,001
9,57 ± 0,32
36
< 0,001
< 0,01
3-я группа
(ХСН, I-II ФК по
NYHA)
M ± m
n
р
12,22 ± 0,36
35
< 0,001
17,32 ± 0,49
35
< 0,001
23,88 ± 0,86
35
< 0,001
7,11 ± 0,20
35
< 0,001
4-я группа
(ХСН, I-II ФК по
NYHA, стаж
курения более 10
лет)
M ± m
n
р
р1
26,30 ± 0,56
29
< 0,001
< 0,001
23,27 ± 0,54
29
< 0,001
< 0,001
31,33 ± 0,89
29
< 0,001
< 0,001
8,14 ± 0,23
29
< 0,001
< 0,001
Здоровые лица M ± m
n
8,28 ± 0,13
22
11,19 ± 0,38
22
7,28 ± 0,21
22
6,44 ± 0,23
22
Таблица
Уровень цитокинов в сыворотке крови у больных 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп, пг/мл
Примечание: р – достоверность различий, высчитанная в сравнении с группой здоровых лиц, р1 – досто-
верность различий, высчитанная в сравнении с подобными больными без фактора курения в анамнезе.
Известно, что наиболее значимый для развития
как ХСН, так и ХЛН (ХОЗЛ) цитокин – TNF-α (кахек-
син) – гликопротеин, который продуцируется акти-
вированными моноцитами, макрофагами, эндотели-
оцитами, тучными клетками, нейтрофильными лей-
коцитами, а также кардиомиоцитами [4, 11].
Анализ представленных в табл. цифровых дан-
ных свидетельствует, что повышение уровня TNF-α
в сыворотке крови выявлено у больных всех иссле-
дованных групп (на 47,6–294 %, р < 0,001). Обращает
на себя внимание, что фактор длительного (более 10
лет) табакокурения оказывает существенное влияние
на уровень TNF-α в системном кровотоке: у боль-
ных ХСН (4-я группа) исследованный показатель воз-
растает (в сравнении с больными 3-й группы) на
115,2 % (р1 < 0,001), у больных ХЛН (2-я группа) – на
130,1 % (р1 < 0,001, в сравнении с больными 1-й груп-
пы). Учитывая, что TNF-α в низкой концентрации
играет очень важную физиологическую роль в регу-
ляции тканевого гомеостаза, а в высокой концентра-
ции – оказывает патологическое эндокриноподобное
действие [4], можно предположить, что табакокуре-
ние является важным патогенетическим механизмом
TNF-α–ассоциированного прогрессирования как
ХЛН, так и ХСН.
Известно, что TNF-α и IL-1 синтезируются па-
раллельно, обладают способностью индуцировать
продукцию друг друга и проявляют многочислен-
ные общие эффекты. IL-1β может находится во вне-
клеточном пространстве, а IL-1α существует пре-
имущественно в мембраносвязанной форме. Как и
TNF-α, IL-1 проявляет широкий спектр локальных и
системных эффектов, к которым, в частности, отно-
сятся активация Т- и В-лимфоцитов, индукция синте-
за IL-8, развитие нейтрофилии, подавление синтеза
инсулина и острофазовые реакции (наряду с IL-6 и
IL-11) и др. [7].
Нами установлено (табл.), что уровень провос-
палительного цитокина IL-1β в сыворотке крови у
больных 1-й и 3-й групп (без фактора курения в анам-
незе) повышен соответственно на 72,3 % и 54,8 %
(р < 0,001). В сравнении с некурящими больными
под влиянием фактора длительного табакокурения
исследованный показатель возрастает у больных ХЛН
(2-я группа) – на 53,2 % (р1 < 0,001), у больных ХСН
(4-я группа) на 34,4 % (р1 < 0,001).
Уровень IL-6 в сыворотке крови у больных 1-й, 2-
й, 3-й и 4-й групп статистически значимо выше, чем
в группе здоровых лиц. При этом если у больных ХЛН
(1-я группа) и ХСН (3-я группа) исследованный пока-
затель превышает уровень IL-6 в группе здоровых
лиц соответственно на 161,8 % (р < 0,001) и на 228,0
%, то у подобных больных с длительным стажем та-
бакокурения (соответственно 2-я и 4-я группы) – со-
183
О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И
ответственно на 367,3 % и на 330,4 % (р и р1 < 0,001).
Известно, что помимо непосредственного «ор-
ганоповреждающего» действия in loko morbi цито-
кины оказывают выраженное повреждающее влия-
ние и на периферические ткани организма, вызывая
в тяжелых случаях развитие синдрома «растраты»,
характеризующегося развитием кахексии, тяжелой
прогрессирующей миопатией с атрофией скелетной
мускулатуры и мышечной слабостью, резким сни-
жением толерантности к физической нагрузке (свя-
зана с ослаблением способности сосудов к дилата-
ции в ответ на нагрузку) [7]. Многие исследователи
подчеркивают, что «цитокиновая» модель патогене-
за дополняет представления о механизмах развития
заболеваний внутренних органов, а участие медиа-
торов воспаления в патогенетической схеме заболе-
вания расширяет «базу терапевтического вмешатель-
ства» и открывает новые перспективы для повыше-
ния эффективности лечения [4, 7]. С учетом выше-
сказанного можно утверждать, что длительный стаж
табакокурения является самостоятельным фактором
риска иммунной активации (гиперэкспрессии про-
воспалительных цитокинов) как при ХЛН, так и ХСН,
что обусловливает целесообразность коррекции ле-
чебных мероприятий у курильщиков.
В формировании системного цитокинового по-
тенциала активное участие принимают лимфоциты,
которые, в частности, в ответ на различные антигены,
а также компоненты табачного дыма синтезируют
лимфокины (растворимые факторы – IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10, IL-13) – наиболее важный класс цитокинов, вов-
леченных в реализацию иммунного ответа [12].
Известно, что IL-4 (В-клеточный стимулирующий
фактор) продуцируется активированными Т-хелпе-
рами 2-го типа. Подавляет продукцию IL-1, TNF-α,
IL-6, IL-8, ингибирует цитотоксическую активность
Т-лимфоцитов, макрофагов и, таким образом, отно-
сится к антивоспалительным цитокинам [6].
Нами установлено (табл.), что у больных ХСН (3-
я группа) уровень лимфокина IL-4 в системном кро-
вотоке повышен на 10,4 % (р < 0,001), а под влиянием
фактора длительного табакокурения (4-я группа) –
возрастает на 14.5 % (р1 < 0,001). У больных ХЛН ис-
следованный показатель также повышен (на 30,6 %,
р < 0,001) и также возрастает у больных с длительным
стажем курения в анамнезе (на 13,8 %, р1 < 0,01).
Можно предположить, что повышение синтеза IL-4
у больных как ХСН, так и ХЛН недостаточно для по-
давления продукции провоспалительных цитокинов,
что и подтверждается существенным повышением
уровня последних у больных 1-й–4-й групп.
ВЫВОДЫ
1. Особенностью патогенеза ХЛН (I-II степени),
а также ХСН (I-II ФК по NYHA) является повышен-
ный уровень провоспалительных цитокинов TNF-α,
IL-1β и IL-6, а также антивоспалительного лимфоки-
на IL-4 в системном кровотоке, что прежде всего
формирует условия для реализации цитокин-ассо-
циированных механизмов прогрессирования пато-
логических процессов как в бронхолегочной систе-
ме, так и сердечно-сосудистой системе.
2. Наличие у больных ХЛН и ХСН длительного
стажа табакокурения характеризуется статистически
значимым увеличением системного цитокинового
потенциала – уровней TNF-α, IL-1β и IL-6.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция
при сердечной недостаточности; возможности тера-
пии ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Марев, Ф.Т. Агеев /
/ Кардиология. – 2001. – №5. –С.100-104.
2. Визир В.А. Роль иммунной и воспалительной
активации в формировании и прогрессировании сер-
дечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин /
/ Терапевтчисекий архив. – 2000. – № 4. – С.77-80.
3. Гончарова О.С. Функціональний стан систе-
ми цитокінів у хворих з хронічною серцевою недо-
статністю: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня
канд. мед. наук: спец.14.01.11 «Кардіологія» / О.С.
Гончарова. – Запоріжжя, 2005. – 24 с.
4. Михайличенко Д.С. Роль цитокинов в разви-
тии синдрома хронической сердечной недостаточ-
ности / Д.С. Михайличенко // Дніпровський медич-
ний часопис. – 2009. – Т. I, №2. – С.21-22.
5. Озова Е.М. Воспаление и хроническая сердеч-
ная недостаточность. Роль статинов / Е.М. Озова, Г.К.
Киякбаев, Ж.Д. Кобалава // Кардиология. – 2007. –
№1. – С. 12-14.
6. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система
регуляции защитных реакций организма / А.С. Сим-
бирцев // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т.1, № 1.
– С.9-16.
7. Цитокины: общебиологические и кардиальные
эффекты / О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова, Т.В. Аще-
улова, С.В. Демьянец. – Харьков, 2007. – 226 с.
8. Cosio B.G. Update in Chronic Obstructive
Pulmonary Disease 2009 / B.G. Cosio, A. Agusti // Am. J.
Respir. Crit. Care Med. – 2010. – Vol. 181, N. 7. – P. 655 - 660.
9.MacNee W. Pathogenesis of chronic obstructive
pulmonary disease / W.MacNee // Proc Am Thorac Soc.
– 2005. –Vol.2. –P.258–266.
10. Role of Novel Biomarkers of Inflammation in
Patients With Stable Coronary Heart Disease / H. Oren,
A. R. Erbay, M. Balci, S. Cehreli // Angiology. – 2007. –
Vol. 58, N. 2. – P. 148 - 155.
11. Sin D.D. Systemic inflammation and mortality in
chronic obstructive pulmonary disease / D.D. Sin, S.F.
Man // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2007. – Vol. 85. – Р.
141–147.
12. Sopori M. Effects of cigarette smoke on the
immune system / M.Sopori // Nat. Rev. Immunol. – 2002.
– Vol. 2, №5. – Р.372–377.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-44977 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 2070-8092 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:13:42Z |
| publishDate | 2012 |
| publisher | Кримський науковий центр НАН України і МОН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Орлова, В.Д. Хренов, А.А. 2013-06-07T14:12:27Z 2013-06-07T14:12:27Z 2012 Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет / В.Д. Орлова, А.А. Хренов // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 1 (57). — С. 181-183. — Бібліогр.: 12 назв. — рос. 2070-8092 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/44977 616.24-008.64+616.12-008.64:547.175.14:612.13:613.84 У хворих із хронічною легеневою і хронічною серцевою недостатністю вивчено вплив тривалого стажу тютюнопаління на системний цитокіновий потенціал та встановлено, що у курців має місце достовірне зростання системного прозапального цитокінового потенціалу – рівнів TNF-α, IL-1β і IL-6. Influence of long-term smoking experience was examined at patients with chronic pulmonary and chronic heart insufficiency on systemic cytokine potential.Smokers are determined to have riliable increasing of systemic proinflamatory cytokine potential-of the following levels: THF-α, IL-1β, IL-6. ru Кримський науковий центр НАН України і МОН України Таврический медико-биологический вестник Оригинальные статьи Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет Особливості формування дисбалансу цитокінового гомеостазу у хворих із хронічною легеневою і хронічною серцевою недостатністю зі стажем тютюнопаління більше десяти років Peculiarities of cytokines homeostasis imbalance formaition at patients with chronic pulmonary and chronic heart insufficiency with long –term experience tobacco smoking more than ten years Article published earlier |
| spellingShingle | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет Орлова, В.Д. Хренов, А.А. Оригинальные статьи |
| title | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет |
| title_alt | Особливості формування дисбалансу цитокінового гомеостазу у хворих із хронічною легеневою і хронічною серцевою недостатністю зі стажем тютюнопаління більше десяти років Peculiarities of cytokines homeostasis imbalance formaition at patients with chronic pulmonary and chronic heart insufficiency with long –term experience tobacco smoking more than ten years |
| title_full | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет |
| title_fullStr | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет |
| title_full_unstemmed | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет |
| title_short | Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет |
| title_sort | особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет |
| topic | Оригинальные статьи |
| topic_facet | Оригинальные статьи |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/44977 |
| work_keys_str_mv | AT orlovavd osobennostiformirovaniâdisbalansacitokinovogogomeostazaubolʹnyhhroničeskoilegočnoiihroničeskoiserdečnoinedostatočnostʹûsdlitelʹnymstažemtabakokureniâboleedesâtilet AT hrenovaa osobennostiformirovaniâdisbalansacitokinovogogomeostazaubolʹnyhhroničeskoilegočnoiihroničeskoiserdečnoinedostatočnostʹûsdlitelʹnymstažemtabakokureniâboleedesâtilet AT orlovavd osoblivostíformuvannâdisbalansucitokínovogogomeostazuuhvorihízhroníčnoûlegenevoûíhroníčnoûsercevoûnedostatnístûzístažemtûtûnopalínnâbílʹšedesâtirokív AT hrenovaa osoblivostíformuvannâdisbalansucitokínovogogomeostazuuhvorihízhroníčnoûlegenevoûíhroníčnoûsercevoûnedostatnístûzístažemtûtûnopalínnâbílʹšedesâtirokív AT orlovavd peculiaritiesofcytokineshomeostasisimbalanceformaitionatpatientswithchronicpulmonaryandchronicheartinsufficiencywithlongtermexperiencetobaccosmokingmorethantenyears AT hrenovaa peculiaritiesofcytokineshomeostasisimbalanceformaitionatpatientswithchronicpulmonaryandchronicheartinsufficiencywithlongtermexperiencetobaccosmokingmorethantenyears |