Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну
The quantitative structure-activity relationships for 19 aporphine derivatives are described, and the dependence between alpha-1-A-adrenoblocking properties of these substances and their quantum-chemical parameters is studied. All molecules were optimized by the molecular mechanical (MM+) and semi-e...
Saved in:
| Date: | 2008 |
|---|---|
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2008
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4670 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну / І.С. Чекман, Т.Ю. Небесна, П.М. Бабіч // Доповіді Національної академії наук України. — 2008. — № 5. — С. 192-196. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859773174235791360 |
|---|---|
| author | Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Бабіч, П.М. |
| author_facet | Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Бабіч, П.М. |
| citation_txt | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну / І.С. Чекман, Т.Ю. Небесна, П.М. Бабіч // Доповіді Національної академії наук України. — 2008. — № 5. — С. 192-196. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| description | The quantitative structure-activity relationships for 19 aporphine derivatives are described, and the dependence between alpha-1-A-adrenoblocking properties of these substances and their quantum-chemical parameters is studied. All molecules were optimized by the molecular mechanical (MM+) and semi-empirical (PM3) methods. Regression analysis showed a functional relation between the alpha-1-A-adrenoblocking activity of aporphine derivatives and charges on atoms C8, C11, C4 and such topological descriptors as the total valence degree, topological diameter, total connectivity, and Wiener index. Alpha-1-A-adrenoblocking activity increases with the negative charge on carbon atoms C11 and C4.
|
| first_indexed | 2025-12-02T07:20:17Z |
| format | Article |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
5 • 2008
МЕДИЦИНА
УДК 615.011.4:519.2
© 2008
Член-кореспондент НАН України I. С. Чекман, Т.Ю. Небесна,
П.М. Бабiч
Залежнiсть мiж альфа-1-А-адреноблокувальною
активнiстю та квантово-хiмiчними показниками
похiдних апорфiну
The quantitative structure-activity relationships for 19 aporphine derivatives are described,
and the dependence between alpha-1-A-adrenoblocking properties of these substances and their
quantum-chemical parameters is studied. All molecules were optimized by the molecular mecha-
nical (MM+) and semi-empirical (PM3) methods. Regression analysis showed a functional
relation between the alpha-1-A-adrenoblocking activity of aporphine derivatives and charges on
atoms C8, C11, C4 and such topological descriptors as the total valence degree, topological dia-
meter, total connectivity, and Wiener index. Alpha-1-A-adrenoblocking activity increases with
the negative charge on carbon atoms C11 and C4.
Встановлення механiзмiв мiжмолекулярної взаємодiї мiж рецепторами та лiгандами лежить
в основi створення препаратiв. На сьогоднi чiтке експериментально пiдтверджене уявлення
про природу взаємодiї мiж адренорецепторами та їх природними лiгандами або синтетични-
ми лiками вiдсутнє [1, 2]. Це зумовлено, в першу чергу, неможливiстю рентгеноструктур-
ного аналiзу адренорецепторiв, оскiльки при кристалiзацiї цi структури втрачають свою
природну конформацiю [3]. При неможливостi вивчення структури рецептора i його цент-
ру зв’язування в сучаснiй фармакологiї визначають кiлькiсне спiввiдношення залежностi
“структура — активнiсть” (QSAR) [4, 5]. У данiй роботi наведенi результати дослiджен-
ня залежностi мiж альфа-адреноблокувальною дiєю та квантово-хiмiчними показниками
похiдних апорфiну. Ранiше нами були дослiдженi квантово-хiмiчнi властивостi бета-адре-
ноблокаторiв [6].
Матерiали та методи дослiдження. Квантово-хiмiчнi дослiдження здiйсненi для 19
похiдних апорфiну. Проведено геометричну оптимiзацiю молекул послiдовно методом моле-
кулярної механiки ММ+ та напiвемпiричним методом PM3 [7]. Для всiх дослiджень вико-
ристаний алгоритм Рiбера-Полака. Серед дослiджених показникiв — заряди на атомах (e);
дипольний момент молекул (Д); енергiї вищої зайнятої (ВЗМО) i нижчої вiльної (НВМО)
молекулярних орбiталей (еВ); абсолютна жорсткiсть (η′, еВ); лiпофiльнiсть, а також загаль-
ноенергетичнi властивостi молекул та топологiчнi дескриптори (iндекс Балабана, iндекс Вi-
192 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №5
Рис. 1. Загальна хiмiчна структура похiдних апорфiну
нера, топологiчний дiаметр, iндекс загальної молекулярної зв’язаностi, площа молекулярної
поверхнi, об’єм, кiлькiсть зв’язкiв, що обертаються та iн.) [8].
Показники констант зв’язування похiдних апорфiну з альфа-1-А-адренорецепторами
одержанi з даних лiтератури [3].
Для статистичного аналiзу даних застосовано регресiйний аналiз за допомогою програм-
ного засобу ПЗ ПРIАМ [9] (планування, регресiя та аналiз моделей). Аналiз нормальностi
залишкiв та побудову статистичних графiкiв здiйснено з використанням програм SPSS 13.0
та MS Excel. Методика проведення зазначеного аналiзу детально описана в [10, 11]. Оскiльки
значення незалежних змiнних (квантово-фармакологiчних параметрiв молекул) є певною
мiрою закорельованими, то з метою одержання стiйкого як вiдносно структури, так i вiднос-
но коефiцiєнтiв рiвняння регресiї в процесi аналiзу проведено перетворення вихiдних даних
(незалежних змiнних) — ортогоналiзацiя та нормування. Ортогоналiзацiю (а також усi iншi
процедури) виконано за допомогою ПЗ ПРIАМ з використанням ортогональних полiномiв
Чебишова. Максимальний степiнь полiномiв Чебишова обмежено степенем 2. Нормування
головних ефектiв проводилося таким чином, щоб сума квадратiв за матрицею вихiдних да-
них дорiвнювала кiлькостi дослiдiв (тобто сполук). З метою одержання математичної моде-
лi, яка б адекватно описувала дослiджуванi взаємозв’язки, були проаналiзованi усi ефекти
попарних взаємодiй лiнiйних ефектiв незалежних змiнних. Загалом на етапi побудови мате-
матичної моделi проаналiзовано на предмет їх включення в рiвняння регресiї 98 головних
ефектiв та 1225 ефектiв взаємодiй (усього 1323 ефекти).
Результати дослiдження та їх обговорення. На рис. 1 зображена структурна фор-
мула похiдних апорфiну з нумерацiєю атомiв та замiсникiв.
У табл. 1 наведено структуру замiсникiв (вiд R1 до R8) та показники констант зв’я-
зування похiдних апорфiну з альфа-1-А-адренорецепторами (α1A (pKi)). Усi дослiдженi
молекули мiстять атом третинного азоту, що зумовлює лужнi властивостi цього класу спо-
лук. Характер замiсникiв визначає як розподiл зарядiв на окремих атомах молекули, так
i загальну полярнiсть молекул, що описується дипольним моментом. Так, зi збiльшенням
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №5 193
кiлькостi електронегативних замiсникiв (атоми кисню, галогенiв) збiльшується дипольний
момент молекул та розчиннiсть речовин у водi.
За допомогою регресiйного аналiзу одержано таку багатофакторну математичну модель:
⌢y1 = 5,9194 − 1,1116x27 − 1,4036x34 + 0,96176x47x48 + 0,7666x46x50 + 0,4375x30, (1)
де
x27 = 6,38446(X27 + 0,0373734); x30 = 5,38746(X30 + 0,148487);
x34 = 47,4261(X34 + 0,0564796); x46 = 0,0636783(X46 − 81,7039);
x47 = 0,95(X47 − 9,05263); x48 = 2690,5(X48 − 0,000173929);
x50 = 0,00182324(X50 − 1130,53).
Вiдповiднiсть позначень факторiв у моделi їх назвам наведено у табл. 2.
Статистичний аналiз за допомогою застосованої математичної моделi даних дослiджень
на основi включених в розрахунки квантово-хiмiчних показникiв та спорiдненостi до аль-
фа-1-А-адренорецепторiв похiдних апорфiну дозволив встановити, якi з них беруть участь
у розвитку адреноблокуючого ефекту (рис. 2). Одержанi данi (див. рис. 2) свiдчать про
те, що найбiльшу силу впливу на показник зв’язування речовини з альфа-1-А-адреноре-
цептором має заряд на атомi С11 (приблизно 55%) та заряд на атомi С4 (приблизно 28%).
Приблизно 9% впливу на вiдгук має ефект взаємодiї двох топологiчних дескрипторiв —
Таблиця 1. Структура замiсникiв та спорiдненiсть до альфа-адренорецепторiв похiдних апорфiну
Номер
спо-
луки
Назва сполуки α1A
(pKi)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1 Норапоморфiн 4,39 H H H H H OH OH H
2 Апоморфiн 4,59 H H H CH3 H OH OH H
3 N-пропiлнор-
апоморфiн 4,87 H H H C3H7 H OH OH H
4 Апокодеїн 4,7 H H H CH3 H OCH3 OH H
5 Метилдiоксi-
апоморфiн 6,55 H H H CH3 H O−CH2 — −O H
6 Метилдiокси-N-
пропiлапорфiн 7,04 H H H C3H7 H O−CH2− −O H
7 2,10,11-три-
гiдроксiапорфiн 5,31 H OH H CH3 H OH OH H
8 Бульбокапнiн 5,97 O−CH2− −O H CH3 H OCH3 OH H
9 Глауцин 5,79 OCH3 OCH3 H CH3 OCH3 OCH3 H H
10 3-Br-глауцин 6,57 OCH3 OCH3 Br CH3 OCH3 OCH3 H H
11 3,8-ди-Cl-глауцин 6,38 OCH3 OCH3 Cl CH3 OCH3 OCH3 H Cl
12 Болдин 6,3 OCH3 OH H CH3 OH OCH3 H H
13 3-Br-болдин 7,12 OCH3 OH Br CH3 OH OCH3 H H
14 3-Cl-болдин 7,2 OCH3 OH Cl CH3 OH OCH3 H H
15 3-I-болдин 6,75 OCH3 OH I CH3 OH OCH3 H H
16 3,8-ди-Br-болдин 6,89 OCH3 OH Br CH3 OH OCH3 H Br
17 3,8-ди-Cl-болдин 6,98 OCH3 OH Cl CH3 OH OCH3 H Cl
18 8-NH2-болдин 6,37 OCH3 OH H CH3 OH OCH3 H NH2
19 NO-болдин 4,98 OCH3 OH H CH3 OH OCH3 H NO
194 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №5
Таблиця 2. Вiдповiднiсть позначень факторiв у моделi (1) їх назвам
Позначення
у моделi (1) Назва фактора
x27 Заряд на атомi С11
x30 Заряд на атомi С8
x34 Заряд на атомi С4
x46 Сума валентних ступенiв (total valence degree)
x47 Топологiчний дiаметр (topological diameter)
x48 Iндекс загальної молекулярної зв’язаностi (total connectivity)
x50 Iндекс Вiнера
⌢
y1 α1A (pKi) (показник зв’язування речовини з альфа-1-А-адренорецептором)
Рис. 2. Порiвняльний аналiз впливу квантово-хiмiчних властивостей молекули похiдних апорфiну на адре-
ноблокувальну дiю даних сполук
топологiчного дiаметра та iндексу загальної молекулярної зв’язаностi. Вплив усiх iнших
ефектiв на вiдгук коливається в межах декiлькох вiдсоткiв.
Таким чином, на пiдставi проведеного регресiйного аналiзу можна зробити висновок,
що iснує багатофакторна функцiональна залежнiсть показника зв’язування речовини з аль-
фа-1-А-адренорецептором вiд зарядiв на атомах вуглецю С8, С11, С4 та таких топологiчних
дескрипторiв, як сума валентних ступенiв, топологiчний дiаметр, iндекс загальної моле-
кулярної зв’язаностi, iндекс Вiнера. Зв’язування дослiджених речовин з альфа-1-А-адре-
норецептором (адреноблокуюча активнiсть) зростає при збiльшеннi значення негативного
заряду на атомах С11 та С4. Така залежнiсть може бути зумовлена наявнiстю електроста-
тичної взаємодiї мiж адренорецептором та вказаними атомами похiдних апорфiну.
1. Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. – Киев: Здоров’я, 1991. – 201 с.
2. Kinsella G.K., Rozas I., Watson G.W. Modelling the interaction of catecholamines with the alpha-1-
A-adrenoreceptor towards a ligand-induced receptor structure // J. Comp. Mol. Design. – 2005. – No 19. –
P. 357–367.
3. Ivorra M.D., Valiente M., Martinez S. 8-NH2-Boldine, an antagonist of alpha-1A and alpha-1B adrenore-
ceptor without affinity for the alpha -1D-subtype: structural requirements for aporphines at alpha1-adre-
noreceptor subtypes // Planta Med. – 2005. – No 71. – P. 897–903.
4. Головенко М.Я. Фiзико-хiмiчна фармакологiя. – Одеса: Астропринт, 2004. – 720 с.
5. Stanton D.T. On the physical interpretation of QSAR models // J. Chem. Inform. and Comput. Sci. –
2003. – No 43. – P. 1423–1433.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №5 195
6. Небесна Т.Ю., Чекман I.С. Дослiдження квантово-хiмiчних властивостей бета-адреноблокаторiв –
атенололу, метопрололу, пропранололу // Наук. вiсн. Нац. мед. ун-ту iм. О.О. Богомольця. – 2006. –
№ 4. – С. 79–86.
7. Соловьев М.Е., Соловьев М.М. Компьютерная химия. – Москва: Солон-пресс, 2005. – 595 c.
8. Hu Q.N., Liang Y. Z., Fang K.T. The matrix expression, topological index and atomic attribute of
molecular topological structure // J. Data Sci. – 2003. – No 1. – P. 361–389.
9. Лапач С.Н., Радченко С. Г., Бабич П.Н. Планирование, регрессия и анализ моделей PRIAM (ПРИ-
АМ). SCMC – 90; 325, 660, 668 // Каталог. Программные продукты Украины. Catalog. Sofware of
Ukraine. – Киев: Текнор, 1993. – С. 24–27.
10. Лапач С.Н., Чубенко А. В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследова-
ниях с использованием Excel. – Киев: МОРИОН, 2000. – 320 с.
11. Лапач С.Н., Чубенко А. В., Бабич П.Н. Статистика в науке и бизнесе. – Киев: МОРИОН, 2002. –
640 с.
Надiйшло до редакцiї 05.09.2007Нацiональний медичний унiверситет
iм. О.О. Богомольця, Київ
196 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №5
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-4670 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-02T07:20:17Z |
| publishDate | 2008 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Бабіч, П.М. 2009-12-17T16:07:42Z 2009-12-17T16:07:42Z 2008 Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну / І.С. Чекман, Т.Ю. Небесна, П.М. Бабіч // Доповіді Національної академії наук України. — 2008. — № 5. — С. 192-196. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4670 615.011.4:519.2 The quantitative structure-activity relationships for 19 aporphine derivatives are described, and the dependence between alpha-1-A-adrenoblocking properties of these substances and their quantum-chemical parameters is studied. All molecules were optimized by the molecular mechanical (MM+) and semi-empirical (PM3) methods. Regression analysis showed a functional relation between the alpha-1-A-adrenoblocking activity of aporphine derivatives and charges on atoms C8, C11, C4 and such topological descriptors as the total valence degree, topological diameter, total connectivity, and Wiener index. Alpha-1-A-adrenoblocking activity increases with the negative charge on carbon atoms C11 and C4. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Медицина Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну Article published earlier |
| spellingShingle | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Бабіч, П.М. Медицина |
| title | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну |
| title_full | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну |
| title_fullStr | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну |
| title_full_unstemmed | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну |
| title_short | Залежність між альфа-1-А-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну |
| title_sort | залежність між альфа-1-а-адреноблокувальною активністю та квантово-хімічними показниками похідних апорфіну |
| topic | Медицина |
| topic_facet | Медицина |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/4670 |
| work_keys_str_mv | AT čekmanís zaležnístʹmížalʹfa1aadrenoblokuvalʹnoûaktivnístûtakvantovohímíčnimipokaznikamipohídnihaporfínu AT nebesnatû zaležnístʹmížalʹfa1aadrenoblokuvalʹnoûaktivnístûtakvantovohímíčnimipokaznikamipohídnihaporfínu AT babíčpm zaležnístʹmížalʹfa1aadrenoblokuvalʹnoûaktivnístûtakvantovohímíčnimipokaznikamipohídnihaporfínu |