Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів
Описано новий препаративний метод синтезу гетероциклічних біс-аддуктів 5(6)-заміщених урацилів із фторотаном при каталізі 18-краун-6-комплексом. Будову синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналі- зу, УФ-, ІЧ-, ЯМР1 Н-спектроскопії, а індивідуальність — методами тонкошарової та газо...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Досягнення біології та медицини |
|---|---|
| Datum: | 2009 |
| Hauptverfasser: | , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainisch |
| Veröffentlicht: |
Національна академія наук України
2009
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/47381 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів / О.В. Вельчинська, Е.О. Коваленко, Н.І. Шарикіна // Досягнення біології та медицини. — 2009. — № 1(13). — С. 4-7. — Бібліогр.: 8 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859948347534606336 |
|---|---|
| author | Вельчинська, О.В. Коваленко, Е.О. Шарикіна, Н.І. |
| author_facet | Вельчинська, О.В. Коваленко, Е.О. Шарикіна, Н.І. |
| citation_txt | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів / О.В. Вельчинська, Е.О. Коваленко, Н.І. Шарикіна // Досягнення біології та медицини. — 2009. — № 1(13). — С. 4-7. — Бібліогр.: 8 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Досягнення біології та медицини |
| description | Описано новий препаративний метод синтезу гетероциклічних біс-аддуктів 5(6)-заміщених урацилів із фторотаном при каталізі 18-краун-6-комплексом. Будову синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналі-
зу, УФ-, ІЧ-, ЯМР1
Н-спектроскопії, а індивідуальність —
методами тонкошарової та газорідинної хроматографії.
Встановлено, що синтезовані сполуки належать до малотоксичних: ЛД50 їх коливається від 515 до 125 мг/кг. Виявлено високий протипухлинний ефект біс-аддукту 5-фторурацилу: гальмування росту пухлини лімфосаркоми Пліса
сягало 75,3 %.
A new convenient method for the preparation of
heterocyclic bis-adducts of 5(6)-substituted uraciles with
ftorotan with 18-crown-6-complex as catalyst was described.
The structure of synthesized compounds has been confirmed
by data of elemental analysis, UV-, IR- and NMRІ
Н-spectra.
The purity has been tested by method of thin-layer and gasliquid chromatography. It was discovered that compounds,
which synthesized apply to little toxic preparations: LD50 are
from 515 to 125 mg/kg. A strongly antitumour effect of bisadduct of 5-fluorouracile has been discovered: growth relaxation of Plissa Lymphosarcoma tumour mass was 75.3%.
|
| first_indexed | 2025-12-07T16:15:35Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÄÎÑßÃÍÅÍÍß Á²ÎËÎò¯ òà ÌÅÄÈÖÈÍÈ4
ÔÔÔÔÔóíäàìåíòàëüí³ ïðîáëåìèóíäàìåíòàëüí³ ïðîáëåìèóíäàìåíòàëüí³ ïðîáëåìèóíäàìåíòàëüí³ ïðîáëåìèóíäàìåíòàëüí³ ïðîáëåìè
ìåäèöèíè òà á³îëî㳿ìåäèöèíè òà á³îëî㳿ìåäèöèíè òà á³îëî㳿ìåäèöèíè òà á³îëî㳿ìåäèöèíè òà á³îëî㳿
Вступ
Одним із перспективних шля-
хів пошуку засобів лікування
пухлинної хвороби є створення
нових антиметаболітів пурино-
вого та піримідинового обміну,
здатних впливати на структуру
та функції нуклеїнових кислот
і малих активних молекул [1].
Актуальність досліджень під-
тверджується чисельними робо-
тами вітчизняної та світової лі-
тератури [2; 3]. Відомо, що пух-
лини використовують молекули
урацилу активніше, ніж нор-
мальні клітини. Оскільки ван-
дер-ваальсові радіуси водню та
фтору близькі, можна очікува-
ти, що 5-фторурацил або його
похідні будуть виконувати роль
субстрату та/або інгібітора фер-
ментів і переважно поглинати-
ся тканинами пухлини.
Молекули 5(6)-фтор(гало-
ген)заміщених урацилів та їх
похідних здатні виконувати
роль фтор(галоген)вмісних син-
тонів у органічному синтезі,
тому їх активно використову-
ють для створення оригіналь-
них біологічно активних молекул.
Крім того, введення фтор(га-
логен)вмісних фармакофорів у
гетероциклічну молекулу при-
водить до підвищення розчин-
ності сполук у ліпідах і робить
лікарські засоби ефективніши-
ми у зв’язку із легкістю їх транс-
портування в організмі [4]. За-
значена увага до фторвмісних
фрагментів у нових молекулах
викликана також підсиленням
антиметаболічних властивостей
цих сполук.
Описано метод введення до
аліфатичного ланцюга або аро-
матичного кільця фармакофор-
ної групи -CF2CHBrCl при ви-
користанні доступного реаген-
ту та лікарського засобу фто-
ротану з метою синтезу біоло-
гічно активних сполук [5]. Взає-
модія фторотану з основою су-
проводжується елімінуванням
фтористого водню та генеру-
ванням проміжного продукту
2-бром-1,1-дифтор-2-хлорети-
лену, який безпосередньо реа-
гує з молекулами спиртів при
каталізі основою. Дана реакція
дозволяє виявити нову страте-
гію для синтезу селективно по-
ліфункціональних молекул, хі-
мічна будова яких дозволяє вве-
дення в молекулу нових фарма-
кофорних фрагментів.
Мета даної роботи полягає
у визначенні преформованих
піримідинів, їх синтезі, вивченні
хімічних і фізико-хімічних ха-
рактеристик, вивченні їх біоло-
гічних властивостей, а саме:
гострої токсичності та проти-
пухлинної дії.
Матеріали та методи
дослідження
Нові гетероциклічні біс-по-
хідні синтезовані на основі 5(6)-
заміщених урацилів і фторо-
тану. Абсолютні розчинники
дістають у такий спосіб: ацето-
нітрил переганяють над P2O5,
діетиловий ефір — над метале-
вим натрієм, диметилформамід
і бензол — у вакуумі. Індивіду-
альність синтезованих сполук
контролюють методом тонко-
шарової хроматографії на пла-
стинах Silufol-254 у системі аце-
тонітрил-гексан 2 : 1. Інфрачер-
воні (ІЧ) спектри записують на
УДК 547.854.4+547.431.4+547.96
О. В. Вельчинська1, канд. хім. наук, доц.,
Е. О. Коваленко2, д-р біол. наук,
Н. І. Шарикіна3, д-р мед. наук, проф.
ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ НОВИХ
АНТИМЕТАБОЛІТІВ ПІРИМІДИНОВОГО ОБМІНУ —
БІС-ПОХІДНИХ 5(6)-ЗАМІЩЕНИХ УРАЦИЛІВ
1Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Київ,
2Інститут мікробіології і вірусології ім. Д. К. Заболотного НАН України, Київ,
3Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ
¹ 1 (13) 2009 5
спектрофотометрі UR-20 (ви-
робник “Charles Ceise Hena”,
Німеччина).
Газорідинну хроматографію
(ГРХ) проводять на газорідин-
ному хроматографі “Perkin El-
mer”з УФ-детектором (виробник
“Perkin”, Німеччина). Спектри
ЯМР1Н записують на прила-
дах “Bruker WP-200” (виробник
“Bruker”, Швейцарія), “Varian
T-60” (виробник “Varian”, США)
з робочою частотою 200-132 МГц
у DMSO-d6 з використанням
тетраметилсилану як внутріш-
нього стандарту.
N(1),N(1’)-(2′′-бром-2′′-хлор-
етеніл)-біс-(6-метилурацил)
(I).
Приготування розчину № 1:
0,25 г гідроксиду калію (0,0044
моль), 0,025 г дибензо-18-кра-
ун-6-ефіру в 20 мл сухого бен-
золу перемішують при темпера-
турі 60 °С приблизно 15 хв до
утворення на стінках хімічного
реактора білого полімерного
нальоту, тобто утворення каліє-
вого комплексу з дибензо-18-
краун-6-ефіром. Отриманий
розчин охолоджують до кімнат-
ної температури, додають до
нього краплями розчин 0,87 г
(0,0044 моль) фторотану в 20 мл
сухого ефіру.
Приготування розчину № 2:
1,11 г (0,0088 моль) 6-метил-
урацилу розчиняють у 40 мл су-
хого диметилформаміду при
температурі 60 °С в окремому
хімічному посуді. Гарячий роз-
чин № 2 додають краплями че-
рез ділильну лійку до розчину
№ 1, перемішують при темпе-
ратурі 60–80 °С 1 год (реакцій-
на суміш мутніє та при на-
гріванні стає червоно-коричне-
вою), фільтрують у гарячому
стані, охолоджують, відганяють
простою перегонкою розчинни-
ки. Залишок — осад — проми-
вають 30 мл суміші діетиловий
ефір — гексан (1 : 1) і сушать у
вакуумі водоструминного насо-
са. Сполука I — кристалічний
порошок жовтого забарвлення,
нестійкий до дії гарячого орга-
нічного розчинника; при пере-
кристалізації розкладається до
вихідного урацилу. Вихід 1,85 г
(43 %); Ттопл 286–287 °С. Знай-
дено, %: С 38,80; Н 3,2; N 14,8.
C12H10BrClN4O4. Обчислено, %:
С 37,1; Н 2,58; N 14,38; ІЧ-спектр
(KBr), см-1: 515, 550, 690, 850 (С-
Сl, С-Вr); 960–970 (trans-C=C-);
1710, 1750 (С=О); 2800–3000
(CH3). ЯМР1Н: 2,004 (6H, c.,
2CH3), 5,313 (2H, c., 2С(5)-Н),
10,832 (2Н, д., 2N(3)Н, JН,Н
4
9,6 Гц).
Аналогічно синтезують спо-
луки: N(1),N(1’)-(2 ′′-бром-2′′-
хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил)
(ІІ) із 0,87 г (0,0044 моль) фто-
ротану та 1,11 г (0,0088 моль)
5-метилурацилу, N(1),N(1’)-(2′′-
бром-2 ′′-хлоретеніл)-біс-(5-
фторурацил) (ІІI) із 0,87 г
(0,0044 моль) фторотану та
1,15 г (0,0088 моль) 5-фторура-
цилу, N(1),N(1’)-(2′′-бром-2 ′′-
хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил)
(ІV) із 0,87 г (0,0044 моль) фто-
ротану та 1,67 г (0,0088 моль)
5-бромурацилу, N(1),N(1’)-(2′′-
бром - 2 ′ ′ -хлоретен і л) -б і с -
(5-нітроурацил) (V) із 0,87 г
(0,0044 моль) фторотану та 1,38 г
(0,0088 моль) 5-нітроурацилу.
Сполука ІІ — кристалічний
порошок кремового забарвлен-
ня, кристалізується з суміші
розчинників етанол — гексан
(1 : 1). Вихід 1,58 г (36,8 %); Ттопл
з осмоленням 265–268 °С. Знай-
дено, %: С 37,60; Н 3,08;
N 14,53. C12H10BrClN4O4. Об-
числено, %: С 37,1; Н 2,58;
N 14,38; ІЧ-спектр (KBr), см-1:
515, 615 (С-Hal), 1710, 1750
(C=O), 2800–3000 (СН3). ЯМР1Н:
1,712 (6Н, д., J2
Н,Н 5 Гц, 2СН3),
7,229 (2H, д., J2
Н,Н 5 Гц, 2C(6)H),
10,7 (2Н, уш. c., 2N(3)H).
Сполука ІІI — кристалічний
порошок кремового забарвлен-
ня. Вихід 1,75 г (50 %); Ттопл 238–
240 °С. Знайдено, %: С 30,08;
Н 1,15; N 13,78. C10H4BrF2ClN4O4.
Обчислено, %: С 30,21; Н 1,13;
N 14,09; ІЧ-спектр (KBr), см-1:
510, 550, 690 (С-С1, С-Вr); 1150,
1210 (C-F); 1735, 1750 (С=О).
ЯМР1Н: 4,532 (2Н, уш. с.,
2N(3)Н), 7,447 (2Н, д., 2С(6)-Н).
Сполука ІV — кристалічний
порошок кремового забарвлен-
ня. Вихід 1,36 г (30 %); Ттопл з
осмоленням 270–275 °С. Знайде-
но, %: С 22,8; Н 1,02; N 11,01; Br
45,96. C10H4Br3ClN4O4. Обчис-
лено, %: С 23,13; Н 0,77;
N 10,78; Br 46,1; ІЧ-спектр (KBr),
см-1: 550-695 (С-Br), 1710, 1750
(C=O). ЯМР1Н: 4,048 (2Н, c.,
2N(3)H in H2O), 7,66 (2H, c.,
2C(6)H).
Сполука V — кристалічний
осад кремового забарвлення.
Вихід 2,24 г (56,5 %); Ттопл з ос-
моленням 290–295 °С. Знайде-
но, %: С 26,67; Н 1,02; N 17,79.
C10H4BrClN6O8. Обчислено, %:
С 26,59; Н 0,89; N 18,60; ІЧ-спектр
(KBr), см-1: 550–690 (С-Hal),
1710, 1750 (C=O). ЯМР1Н: 8,861
(2H, c., 2×C(6)H), 10,226 (2Н, c.,
2N(3)H).
Для визначення середньо-
токсичної дози ЛД50 синтезова-
них сполук використовували
експрес-метод В. Б. Прозоров-
ського [6]. Дослідження прово-
дили на білих нелінійних ми-
шах-самцях масою (22,0±2,0) г;
шлях введення — підшкір-
ний.
Протипухлинну активність
вивчали згідно з рекомендація-
ми Фармакологічного центру
МОЗ України на моделях екс-
периментального пухлинного
росту різного генезу. Препара-
ти вводили в дозах, які відпові-
дали 1/4–1/6 ЛД50. Одержані ре-
зультати оброблено статистич-
но [7].
Результати дослідження
та їх обговорення
За новим, розробленим нами
методом синтезу взаємодією
фторотану як фторвмісного
синтону й урацилів у молярно-
му співвідношенні 1 : 2, у сис-
темі розчинників (бензол — ди-
метилформамід — діетиловий
ефір) в умовах міжфазного ка-
талізу дибензо-18-краун-6-ефі-
ром у лужному середовищі син-
ÄÎÑßÃÍÅÍÍß Á²ÎËÎò¯ òà ÌÅÄÈÖÈÍÈ6
тезовано нові біс-похідні ура-
цилів з фармакофорною гру-
пою =C=CBrCl, (I–V) (рисунок).
В ІЧ-спектрах сполук (I–V)
ідентифіковано сигнали зв’язків
С-Hal при 510-1210 см-1
, інтен-
сивні сигнали карбонільних
груп С=О гетероциклічних
фрагментів молекули при 1710,
1735, 1750 см-1, сигнали СН3-
груп для сполук (I, ІІ) при 2800-
3000 см-1. Співвідношення інте-
гральних інтенсивностей сиг-
налів у ЯМР1Н-спектрах спо-
лук (I–V) підтверджує відсут-
ність протона при атомі N(1),
які спостерігаються в молеку-
лах вихідних урацилів при 11,00–
11,25 м. д., а також наявність
протонів у положеннях С(5)Н (І)
та С(6)Н (ІІ–V) гетероциклічних
ядер при 5,313 і 7,229–8,861 м. д.
відповідно, протонів у положен-
ні N(3)Н гетероциклічних ядер
при 4,048–10,832 м. д., які част-
ково дейтеруються.
5-Фторурацил із його власти-
востями у процесі метаболізму
утворювати інтермедіати, що
включаються до структури
ДНК, РНК, гальмують актив-
ність тимідилатсинтетази, яка
забезпечує синтез ДНК і РНК
його попередниками, знахо-
диться у центрі уваги пошуку
нових сполук із зазначеною
спрямованістю дії. Для подаль-
ших досліджень біологічних
властивостей відібрано біс-по-
хідні 5-метилурацилу (сполу-
ка ІI), 5-фторурацилу (сполука
ІІI) і 5-бромурацилу (сполука
ІV), які за хімічною будовою та
наявністю фармакофорних груп
є найбільш близькими до ві-
домого лікарського засобу —
5-фторурацилу. Практичний
інтерес до потенційних лікарсь-
ких засобів зумовлений їх по-
стійною дією на макроорганізм.
Дослідження глибоких перетво-
рень чутливих клітин під впли-
вом цих речовин є важливим ас-
пектом фармакології. Визна-
чення одного з головних фар-
макологічних індексів гетеро-
циклічних біс-похідних — гост-
рої токсичності — показало,
що сполуки IІ та ІV належать
до малотоксичних: ЛД50 їх до-
рівнює 515 і 415 мг/кг, відповід-
но (табл. 1). Сполука ІІI також
належить до малотоксичних спо-
лук, ЛД50 її становить 125 мг/кг,
що перевищує токсичність попе-
редніх сполук у 4,12 та 3,32 разу
відповідно. Оскільки струк-
турних аналогів синтезованих
сполук у літературі не описа-
но, препаратом порівняння був
відомий протипухлинний лікар-
ський засіб 5-фторурацил. Пре-
парат порівняння належить до
малотоксичних сполук і має се-
редньотоксичну дозу 375 мг/кг.
При введенні вищевказаних хі-
мічних речовин у дослідних тва-
рин спостерігалися тонічні та
клоніко-тонічні судоми впро-
довж 1–2 год, блювання, а після
3–5 год — тремор.
Оцінка протипухлинної ак-
тивності біс-похідних проводи-
лася за показниками відсотка
гальмування росту пухлин на
двох типах пухлинної хвороби:
лімфосаркомі Пліса та сарко-
мі 45. Для контролю викорис-
товували, як і в дослідах ток-
сичності, 5-фторурацил, який
виявляє активність при інопера-
бельній і рецидивній пухлині
шлунка, товстої та прямої киш-
ки, пухлин молочної та під-
шлункової залоз, яєчників [8].
Під час вивчення протипух-
линної активності значний інте-
рес становило похідне загаль-
ного анестетика фторотану та
5-фторурацилу (ІІI). Згідно із
зауваженнями клініцистів, фто-
ротан є найбільш зручним лі-
карським засобом, який дає по-
зитивні результати при опера-
ційних втручаннях в онкологіч-
них хворих. Саме ця сполука
N(1),N(1’)-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-
біс-(5-фторурацил) (ІІI) була
вивчена в онкофармакологіч-
них експериментах. Для синте-
зованої сполуки ІІI відмічено
значну протипухлинну дію
відносно лімфосаркоми Пліса
(75,3 %) і відсутність проти-
пухлинної дії при саркомі 45
(16,9 %). Одержані дані подано
у табл. 2.
Таким чином, висока проти-
пухлинна активність синтезова-
них гетероциклічних біс-по-
хідних дозволяє розглядати ці
сполуки як потенційні лікарські
протипухлинні засоби і відкри-
Таблиця 1
Параметри гострої токсичності
гетероциклічних біс-похідних
Біс-похідне ЛД50, мг/кг
Сполука IІ 515
Сполука ІІI 125
Сполука ІV 415
5-фторурацил 375
(контроль)
Рисунок. Біс-похідні урацилів
де R = H, R1 = CH3 (I); R = CH3, R1 = H (II); R = F, R1 = H (III);
R = Br, R1 = H (IV); R = NO2, R1 = H (V).
¹ 1 (13) 2009 7
ває нові перспективи для по-
дальшої роботи у цьому напрям-
ку онкофармакології.
Висновки
1. За новим, розробленим
нами методом синтезу, взаємо-
дією фторотану як фторвмісно-
го синтону й урацилів у моляр-
ному співвідношенні 1 : 2 у си-
стемі розчинників (бензол —
диметилформамід — діетило-
вий ефір) в умовах міжфазного
каталізу дибензо-18-краун-6-
ефіром у лужному середовищі
синтезовано нові біс-похідні
урацилів із фармакофорною
групою =C=CBrCl.
2. Будову синтезованих спо-
лук (І–V) підтверджено даними
елементного аналізу, УФ-, ІЧ-,
ЯМР1Н-спектроскопії, а індиві-
дуальність — методами тонко-
шарової та газорідинної хрома-
тографії.
3. Встановлено, що сполуки
IІ і ІV належать до малотоксич-
них: ЛД50 їх дорівнює 515 і 415
мг/кг відповідно. Сполука ІІI
також належить до малотоксич-
них сполук, ЛД50 її становить
125 мг/кг, що перевищує ток-
сичність попередніх сполук у
4,12 і 3,32 разу відповідно.
4. Для похідного загального
анестетика фторотану та 5-фтор-
урацилу (ІІI) відмічено значну
протипухлинну дію відносно
лімфосаркоми Пліса (75,3 %) і
відсутність протипухлинної дії
при саркомі 45 (16,9 %).
ЛІТЕРАТУРА
1. Noordhuis P. 5-fluorouracil incor-
poration info RNA and DNA in relation
to thymidilate synthetase inhibition
human colorectal cancer / P. Noordhuis,
U. Holwerda // Annals. of oncology. —
2004. — Vol. 15. — P. 1025-1032.
2. Adjei A. A review of pharmaco-
logy and clinical activity of new chemo-
therapy agents for the treatment of co-
lorectal cancer / A. Adjei // Clin. Phar-
macol. — 1999. — Vol. 48. — P. 265-
277.
3. Longey D. B. 5-fluorouracil —
mechanisms of action and clinical stra-
tegies : Nature Reviews / D. B. Longey,
Paul D. Harkin, Patrick G. Jonson
// Cancer. — 2003. — Vol. 3. — P. 330-
338.
4. Ягупольский Л. М. Ароматичес-
кие и гетероциклические соединения
с фторсодержащими заместителями /
Л. М. Ягупольский. — К. : Наук. дум-
ка, 2006. — С. 90-105.
5. Biological activity of bacterial
lectins and their molecular complexes
with heterocyclic bis-adducts / Hel. V.
Welchinska, B. Piecuszak, E. A. Kova-
lenko [et al.] // Мікробіологічний жур-
нал. — 2003. — Т. 65, № 6. — C. 20-25.
6. Прозоровский В. Б. Экспресс-
метод определения средней эффектив-
ности дозы и ее ошибки / В. Б. Про-
зоровский, В. П. Прозоровский,
В. М. Демченко // Фармакологія та
токсикологія. — 1978. — Т. 41, № 4.
— С. 407-509.
7. Экспериментальная оценка про-
тивоопухолевых препаратов в СССР
и США / под ред. З. П. Софьиной,
А. Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляй-
на. — М. : Медицина, 1979. — 296 с.
8. Противоопухолевая терапия :
справочник / А. М. Гарин, А. Б. Сыр-
кин, М. Б. Бычков [и др.] ; под ред.
Н. И. Переводчиковой. — М. : Меди-
цина, 1986. — 208 с.
УДК 547.854.4+547.431.4+547.96
О. В. Вельчинська, Е. О. Коваленко, Н. І. Шарикіна
ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ НОВИХ АНТИМЕТА-
БОЛІТІВ ПІРИМІДИНОВОГО ОБМІНУ — БІС-ПО-
ХІДНИХ 5(6)-ЗАМІЩЕНИХ УРАЦИЛІВ
Описано новий препаративний метод синтезу гетеро-
циклічних біс-аддуктів 5(6)-заміщених урацилів із фторо-
таном при каталізі 18-краун-6-комплексом. Будову синте-
зованих сполук підтверджено даними елементного аналі-
зу, УФ-, ІЧ-, ЯМР1Н-спектроскопії, а індивідуальність —
методами тонкошарової та газорідинної хроматографії.
Встановлено, що синтезовані сполуки належать до мало-
токсичних: ЛД50 їх коливається від 515 до 125 мг/кг. Вияв-
лено високий протипухлинний ефект біс-аддукту 5-фтор-
урацилу: гальмування росту пухлини лімфосаркоми Пліса
сягало 75,3 %.
Ключові слова: 5-фторурацил, фторотан, пухлини, кра-
ун-ефір, каталіз.
UDC 547.854.4+547.431.4+547.96
O. V. Velchinska, E. O. Kovalenko, N. I. Sharykina
PERSPECTIVES OF CREATION OF NEW ANTIME-
TABOLITES OF PYRIMIDINES CHANGE — BIS-DERI-
VATIVES OF 5(6)-SUBSTITUTED URACILES
A new convenient method for the preparation of
heterocyclic bis-adducts of 5(6)-substituted uraciles with
ftorotan with 18-crown-6-complex as catalyst was described.
The structure of synthesized compounds has been confirmed
by data of elemental analysis, UV-, IR- and NMRІН-spectra.
The purity has been tested by method of thin-layer and gas-
liquid chromatography. It was discovered that compounds,
which synthesized apply to little toxic preparations: LD50 are
from 515 to 125 mg/kg. A strongly antitumour effect of bis-
adduct of 5-fluorouracile has been discovered: growth rela-
xation of Plissa Lymphosarcoma tumour mass was 75.3%.
Key words: 5-fluorouracile, ftorotan, cancer, crown-ether,
catalysis.
Примітка. * — загибель однієї тварини у дослідній групі; ** — за [6].
Таблиця 2
Протипухлинна активність сполуки ІІІ
Препарат Доза, Середня маса пухлини, г Гальмування
мг/кг контроль дослід росту пухлини, %
Лімфосаркома Пліса
Сполука ІІI 50,0 27,66 6,83 75,3*
5-фторурацил 55,0**
(контроль)
Саркома 45
Сполука ІІI 30,0 62,7 52,12 16,9
5-фторурацил 18,4**
(контроль)
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-47381 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | XXXX-0102 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T16:15:35Z |
| publishDate | 2009 |
| publisher | Національна академія наук України |
| record_format | dspace |
| spelling | Вельчинська, О.В. Коваленко, Е.О. Шарикіна, Н.І. 2013-07-14T10:27:23Z 2013-07-14T10:27:23Z 2009 Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів / О.В. Вельчинська, Е.О. Коваленко, Н.І. Шарикіна // Досягнення біології та медицини. — 2009. — № 1(13). — С. 4-7. — Бібліогр.: 8 назв. — укр. XXXX-0102 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/47381 547.854.4+547.431.4+547.96 Описано новий препаративний метод синтезу гетероциклічних біс-аддуктів 5(6)-заміщених урацилів із фторотаном при каталізі 18-краун-6-комплексом. Будову синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналі- зу, УФ-, ІЧ-, ЯМР1 Н-спектроскопії, а індивідуальність — методами тонкошарової та газорідинної хроматографії. Встановлено, що синтезовані сполуки належать до малотоксичних: ЛД50 їх коливається від 515 до 125 мг/кг. Виявлено високий протипухлинний ефект біс-аддукту 5-фторурацилу: гальмування росту пухлини лімфосаркоми Пліса сягало 75,3 %. A new convenient method for the preparation of heterocyclic bis-adducts of 5(6)-substituted uraciles with ftorotan with 18-crown-6-complex as catalyst was described. The structure of synthesized compounds has been confirmed by data of elemental analysis, UV-, IR- and NMRІ Н-spectra. The purity has been tested by method of thin-layer and gasliquid chromatography. It was discovered that compounds, which synthesized apply to little toxic preparations: LD50 are from 515 to 125 mg/kg. A strongly antitumour effect of bisadduct of 5-fluorouracile has been discovered: growth relaxation of Plissa Lymphosarcoma tumour mass was 75.3%. uk Національна академія наук України Досягнення біології та медицини Фундаментальні проблеми медицини та біології Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів Perspectives of creation of new antimetabolites of pyrimidines change — bis-derivatives of 5(6)-substituted uraciles Article published earlier |
| spellingShingle | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів Вельчинська, О.В. Коваленко, Е.О. Шарикіна, Н.І. Фундаментальні проблеми медицини та біології |
| title | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів |
| title_alt | Perspectives of creation of new antimetabolites of pyrimidines change — bis-derivatives of 5(6)-substituted uraciles |
| title_full | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів |
| title_fullStr | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів |
| title_full_unstemmed | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів |
| title_short | Перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів |
| title_sort | перспективи створення нових антиметаболітів піримідинового обміну — біс-похідних 5(6)-заміщених урацилів |
| topic | Фундаментальні проблеми медицини та біології |
| topic_facet | Фундаментальні проблеми медицини та біології |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/47381 |
| work_keys_str_mv | AT velʹčinsʹkaov perspektivistvorennânovihantimetabolítívpírimídinovogoobmínubíspohídnih56zamíŝenihuracilív AT kovalenkoeo perspektivistvorennânovihantimetabolítívpírimídinovogoobmínubíspohídnih56zamíŝenihuracilív AT šarikínaní perspektivistvorennânovihantimetabolítívpírimídinovogoobmínubíspohídnih56zamíŝenihuracilív AT velʹčinsʹkaov perspectivesofcreationofnewantimetabolitesofpyrimidineschangebisderivativesof56substituteduraciles AT kovalenkoeo perspectivesofcreationofnewantimetabolitesofpyrimidineschangebisderivativesof56substituteduraciles AT šarikínaní perspectivesofcreationofnewantimetabolitesofpyrimidineschangebisderivativesof56substituteduraciles |