Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних
Описані нові препаративні методи синтезу в умовах
 каталізу 18-краун-6-комплексом оригінальних гетероциклів на основі 6-метилурацилу і фторвмісних синтонів.
 Одержано молекулярний комплекс біс-похідного 6-метилурацилу з протипухлинним бактерійним лектином
 Bacillus polymyxa 1...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Досягнення біології та медицини |
|---|---|
| Datum: | 2009 |
| Hauptverfasser: | , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainisch |
| Veröffentlicht: |
Національна академія наук України
2009
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/47413 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних / Ю.І. Губський, О.В. Вельчинська, Н.І. Шарикіна, Е.О. Коваленко // Досягнення біології та медицини. — 2009. — № 2(14). — С. 37-42. — Бібліогр.: 14 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860130665134030848 |
|---|---|
| author | Губський, Ю.І. Вельчинська, О.В. Шарикіна, Н.І. Коваленко, Е.О. |
| author_facet | Губський, Ю.І. Вельчинська, О.В. Шарикіна, Н.І. Коваленко, Е.О. |
| citation_txt | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних / Ю.І. Губський, О.В. Вельчинська, Н.І. Шарикіна, Е.О. Коваленко // Досягнення біології та медицини. — 2009. — № 2(14). — С. 37-42. — Бібліогр.: 14 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Досягнення біології та медицини |
| description | Описані нові препаративні методи синтезу в умовах
каталізу 18-краун-6-комплексом оригінальних гетероциклів на основі 6-метилурацилу і фторвмісних синтонів.
Одержано молекулярний комплекс біс-похідного 6-метилурацилу з протипухлинним бактерійним лектином
Bacillus polymyxa 102 KGU.
Виявлено значний протипухлинний ефект біс-похідного 6-метилурацилу на гетеротрансплантатах злоякісної
гліоми людини з відсотком гальмування росту пухлини
30,41 % (критерій значущості ≥ 25 %). Високий протипухлинний ефект молекулярного комплексу (біс-похідне 6-метилурацилу — бактерійний лектин Bacillus polymyxa 102
KGU) зареєстрований на пухлині лімфосаркоми Пліса:
гальмування росту пухлини сягало 62,0 % (критерій значущості ≥ 50 %).
New convenient methods for the preparation with 18-
crown-6-complex as catalyst of original heterocycles on the
base of 6-methyluracile and fluoric containing sintones.
Molecular complex of the bis derivative of 6-methyluracile
and antitumour bacterial lectine Bacillus polymyxa 102 KGU
was obtained.
A strongly antitumour effect of bis derivative of 6-methyluracile on the heterotransplantates of human glioma cancer
with percents of growth relaxation of cancer 30,41% has been
revealed (the criteria of importance ≥ 25%). A strongly
antitumour effect of molecular complex (bis derivative of
6-methyluracile — bacterial lectine Bacillus polymyxa 102 KGU)
on Lymphosarcoma Plissa tumour with growth relaxation of
tumour mass 62,0% (the criteria of importance ≥ 50%) has
been registered.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:44:22Z |
| format | Article |
| fulltext |
¹ 2 (14) 2009 37
Вступ
Пошуки шляхів елімінації
пухлинних клітин із множинною
лікарською стійкістю є сьогодні
цілком закономірними. Сучасні
імунотерапевтичні агенти впли-
вають як на пухлину, так і на
різні регуляторні системи ор-
ганізму (в тому числі й на імун-
ну систему) і призводять до про-
типухлинного ефекту.
Важливою є розробка сучас-
них лікарських засобів, що сприя-
ють захисту організму людини
від шкідливого впливу факторів
навколишнього середовища.
Одним із перспективних шля-
хів пошуку засобів лікування
пухлинної хвороби є створення
нових антиметаболітів піримі-
динового обміну, здатних впли-
вати на структуру та функції
нуклеїнових кислот. Наявність
цих речовин в організмі люди-
ни й обумовила актуальність
дослідження їхньої ролі у фізіо-
логії макроорганізму. Вивча-
ється також використання ма-
лих активних молекул для фар-
макопейних форм медичних
біологічних препаратів з метою
інгібіції пухлинного росту [1].
Кількість досліджень у на-
прямку синтезу нових похідних
5- або 6-заміщених урацилів,
вивчення їхньої біологічної ак-
тивності збільшується [2–5].
Експериментально встанов-
лено, що деякі сполуки —
похідні піримідину (метилура-
цил, пентоксил та інші) прояв-
ляють анаболічну й антиката-
болічну активність. Ці препара-
ти прискорюють процеси клі-
тинної регенерації, сприяють
загоєнню ран, стимулюють
клітинні та гуморальні факто-
ри імунітету. Так, відомий лі-
карський засіб «Метилурацил»
проявляє протизапальну дію, є
стимулятором лейкопоезу [6].
Модифікація молекул 5(6)-
заміщених урацилів за допомо-
гою введення галоген(фтор)-
вмісних фармакофорів призво-
дить до підвищення їх розчин-
ності в ліпідах і робить лікар-
ські засоби ефективнішими у
зв’язку з легкістю їх транспор-
ту в організмі, а також набли-
жає їх за хімічною будовою до
відомого протипухлинного пре-
парату 5-фторурацилу [7]. Ме-
тод введення фармакофорних
груп у молекули був дослідже-
ний нами на молекулах полі-
фторвмісних ацетиленових спир-
тів, заміщених піримідинів [8].
Описаний нами метод дозволяє
отримувати селективно полі-
функціональні молекули з по-
тенційними біологічними влас-
тивостями.
Мета даної роботи полягає
в хімічній модифікації молеку-
ли 6-метилурацилу з подаль-
шим вивченням біологічної ак-
тивності нових синтезованих
похідних 6-метилурацилу, а
саме: після конструювання по-
тенційно активних структур
розроблено нові препаративні
методи синтезу оригінальних
гетероциклів на основі 6-метил-
урацилу, а також фторвмісних
синтонів — загального анесте-
тика фторотану (2-бром-1,1,1-
трифтор-2-хлоретану) або 1,1-
діетилкарбокси-2-хлор-2-три-
фторметилетилену, досліджена
протипухлинна активність і
токсичність деяких із синтезо-
ваних похідних 6-метилураци-
лу; на основі біс-похідного 6-ме-
тилурацилу створено молеку-
лярний комплекс з бактерійним
лектином Bacillus polymyxa
102 KGU з вираженими проти-
пухлинними властивостями,
досліджена його токсичність і
протипухлинна активність.
Матеріали та методи
дослідження
Об’єкти дослідження: нові ге-
тероциклічні моно- та біс-похід-
ні, синтезовані на основі 6-ме-
тилурацилу та фторотану або
1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-
трифторметилетилену як фтор-
вмісних синтонів; молекулярний
комплекс біс-похідного 6-ме-
тилурацилу з бактерійним лек-
тином Bacillus polymyxa 102 KGU.
Абсолютні розчинники діста-
ють таким способом: ацетоніт-
рил переганяють над P2O5, ді-
етиловий ефір — над металевим
натрієм. Диметилформамід, бен-
зол, дихлоретан переганяють у
вакуумі. Гексан, метанол, аце-
тон переганяють простою пере-
гонкою, сушать над сульфатом
магнію безводним.
Індивідуальність синтезова-
них сполук контролюють мето-
дом тонкошарової хроматогра-
фії на пластинах Silufol-254 у
УДК 547.854.4+547.431.4+547.96
Ю. І. Губський1, чл.-кор. АМН України, д-р мед. наук, проф.,
О. В. Вельчинська1, канд. хім. наук, доц.,
Н. І. Шарикіна2, д-р мед. наук, проф.,
Е. О. Коваленко3, д-р біол. наук
ХІМІЧНІ МОДИФІКАЦІЇ МОЛЕКУЛИ
6-МЕТИЛУРАЦИЛУ ТА ПРОТИПУХЛИННА
АКТИВНІСТЬ ЙОГО НОВИХ ПОХІДНИХ
1Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Київ,
2Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ,
3Інститут мікробіології і вірусології ім. Д. К. Заболотного НАН України, Київ
ÄÎÑßÃÍÅÍÍß Á²ÎËÎò¯ òà ÌÅÄÈÖÈÍÈ38
системі ацетонітрил-гексан 2 : 1.
Газорідинну хроматографію
(ГРХ) проводять на газорідин-
ному хроматографі “Perkin El-
mer” з УФ-детектором (вироб-
ник “Perkin”, Німеччина). Інфра-
червоні (ІЧ) спектри записують
на спектрофотометрі UR-20 (ви-
робник “Charles Ceise Hena”, Ні-
меччина). Спектри 1Н ЯМР за-
писують на приладах “Bruker
WP-200” (виробник “Bruker”,
Швейцарія), “Varian T-60” (ви-
робник “Varian”, США) з робо-
чою частотою 200–132 МГц у
DMSO-d6 із використанням тет-
раметилсилану як внутрішньо-
го стандарту.
N(1),N(1’)-(2′′-бром-2′′-хлор-
етеніл)-біс-(6-метилурацил) (I).
Приготування розчину № 1:
0,25 г гідроксиду калію (0,0044
моль); 0,025 г дибензо-18-кра-
ун-6-ефіру в 20 мл сухого бен-
золу перемішують при темпера-
турі 60 °С близько 15 хв до ут-
ворення на стінках хімічного ре-
актора білого полімерного на-
льоту, тобто утворення калієво-
го комплексу з дибензо-18-краун-
6-ефіром. Отриманий розчин охо-
лоджують до кімнатної темпера-
тури, додають до нього крапля-
ми розчин 0,87 г (0,0044 моль)
фторотану в 20 мл сухого ефіру.
Приготування розчину № 2:
1,11 г (0,0089 моль) 6-метил-
урацилу розчиняють у 40 мл су-
хого диметилформаміду при
температурі 60 °С в окремому
хімічному посуді. Гарячий роз-
чин № 2 додають краплями че-
рез ділильну лійку до розчину
№ 1, перемішують при темпе-
ратурі 60 °С 6 год, фільтрують
у гарячому стані, охолоджу-
ють, відганяють простою пере-
гонкою розчинники. Залишок —
осад промивають 30 мл суміші
діетиловий ефір — гексан (1 : 1)
і сушать у вакуумі водостру-
минного насоса. Сполука I —
кристалічний порошок кремово-
го забарвлення, нестійкий до дії
гарячого органічного розчинни-
ка; при перекристалізації роз-
кладається до вихідного ураци-
лу. Вихід 1,05 г (43 %). Ттопл 286–
289 °С. Знайдено, %: С 38,80; Н
3,2; N 14,8. C12H10BrClN4O4.
Обчислено, %: С 37,1; Н 2,58;
N 14,38; ІЧ-спектр (KBr), см-1:
515, 550, 690, 850 (С-Сl, С-Вr);
960–970 (trans –C=C–); 1710,
1750 (С=О); 2800–3000 (CH3);
1Н ЯМР: 2,004 (6H, c., 2CH3);
5,313 (2H, c., 2С(5)Н); 10,832
(2Н, д., 2N(3)Н, JН,Н
4 9,6 Гц).
Аналогічно синтезують спо-
луки: N(1)-(1’,1’-дифтор-2’-бром-
2’-хлоретил)-6-метилурацил
(ІІ), N(1)-(2’-бром-1’-гідрокси-2’-
хлоретеніл)-6-метилурацил (IIІ)
із 1,54 г (0,84 мл; 0,0079 моль)
фторотану та 1,0 г (0,0079 моль)
6-метилурацилу.
Сполука ІІ — кристалічний
осад кремового забарвлення.
Вихід 0,73 г (31 %). Ттопл 280–
283 °С. Знайдено, %: С 27,5; Н 1,9;
N 9,3; Br 26,25. C7H6BrClF2N2O2.
Обчислено, %: С 27,7; Н 1,99;
N 9,23; Br 26,32; ІЧ-спектр
(KBr), см-1: 550–690 (С-Hal);
1710, 1750 (C=O); 2820–3000
(СН3); 1Н ЯМР: 1,74 (3Н, с.,
СН3); 7,26 (H, с., C(5)H); 10,620
(Н, c., 2N(3)H). Сполука IІІ
— кристалічний осад кремово-
го забарвлення. Вихід 0,16 г
(15 %). Ттопл 274–277 °С. Знайде-
но, %: С 30,12; Н 2,08; N 9,87.
C7H6BrClN2O3. Обчислено, %:
С 29,9; Н 2,2; N 10,0; ІЧ-спектр
(KBr), см-1: 550–690 (С-Hal);
1710, 1750 (C=O); 2820–3000
(СН3); 3200–3400 (ОН); 1Н ЯМР:
1,74 (3Н, с., СН3); 7,26 (H, с.,
C(5)H); 10,62 (Н, c., 2N(3)H);
11,03 (Н, c., ОН).
1,1-діетилкарбокси-2-три-
фторметил-2-(6’-метилуридил-
N(1’) -)-етилен (IV).
Приготування розчину № 1:
6,13 г натрію металевого (0,268
моль) розчиняють у 250 мл ме-
танолу безводного, додають
краплями через ділильну лійку
43,0 г діетилового ефіру малоно-
вої кислоти (40 мл; 0,268 моль) і
62,0 г трифтороцтової кислоти
(40 мл; 0,543 моль) при перемі-
шуванні реакційної суміші та на-
гріванні. Кип’ятять суміш про-
тягом 6 год, охолоджують до
кімнатної температури, відганя-
ють простою перегонкою роз-
чинник. Залишок — склоподіб-
ну масу білого кольору залива-
ють діетиловим ефіром. Осад бі-
лого кольору (продукт А), що
випадає, відфільтровують і ви-
користовують на наступній
стадії реакції.
Приготування розчину № 2:
8,0 г (0,0287 моль) продукту А
розчиняють у 55 мл сухого ди-
хлоретану при кімнатній темпе-
ратурі, додають 6 г (0,0287 моль)
п’ятихлористого фосфору. Ре-
акційна суміш нагрівалася та
набувала молочного забарвлен-
ня. Гарячий розчин перемішу-
ють із кип’ятінням 5 год, охо-
лоджують; осад, що утворився,
відфільтровують і промивають
дихлоретаном, відганяють роз-
чинник простою перегонкою.
Залишок — масло очищують
перегонкою у вакуумі (продукт
В). Вихід 6,31 г (80 %). Ткип 56–
59 °С (25 мм рт. ст.), n25
D 1,3010.
Знайдено, %: С 39,36; Н 3,67;
F 20,75. C9H10ClF3O4. Обчисле-
но, %: С 39,37; Н 3,64; F 20,76.
Приготування розчину № 3.
До суміші 0,87 г (0,0069 моль)
6-метилурацилу в 30 мл диме-
тилформаміду безводного та
0,71 г (0,94 мл; 0,0069 моль) три-
етиламіну безводного додають
краплями 1,92 г (0,0069 моль)
продукту В у 10 мл діетилово-
го ефіру безводного при пере-
мішуванні реакційної суміші та
нагріванні до 60–70 °С. Кип’я-
тять суміш протягом 2 год,
фільтрують гарячий розчин і
відділяють осад N(C2H5)3 ⋅ HCl,
розчинники відганяють у вакуу-
мі. Залишок — масло жовтого
забарвлення заливають гекса-
ном і кип’ятять, зливають гек-
сан декантацією, заливають аце-
тоном, осад блідо-кремового
забарвлення випадав із ацето-
ну (продукт С — IV). Вихід 0,80 г
(33 %). Ттопл 270–273 °С. Знай-
дено, %: С 46,13; Н 4,08; N 7,59.
C14H15N2F3O6. Обчислено, %:
С 46,18; Н 4,15; N 7,68; ІЧ-спектр
(KBr), см-1: 400, 415, 470, 560
(CF3); 600–800 (Heterocycl.); 905,
995, 1180, 1230, 1295 (CF3); 1050–
1150 (OCH3, OC2H5); 1300–1600
(Heterocycl.); 1315, 1600 (С=С);
1710, 1715, 1735 (С=О); 3010–
3080 (Heterocycl.); 1Н ЯМР: 1,18
(6H, т., J3
Н,Н 7,0 Гц, 2CH3); 1,87
(3Н, с., СН3 при С(6)Н); 3,737–
¹ 2 (14) 2009 39
4,315 (4Н, м., J3
Н ,Н 7,0 Гц,
2OСН2); 6,26 (1Н, д., J2
Н ,Н
10,0 Гц, С(5)Н); 8,59 (1Н, с., N(3)Н).
Для створення молекулярно-
го комплексу на основі бакте-
рійного лектину та синтезова-
ної сполуки I було відібрано
найактивніший продуцент по-
заклітинних лектинів: сапрофіт-
ну культуру Bacillus polymyxa
102 KGU (лектин 102) з Укра-
їнської колекції мікроорганізмів
ІМВ НАНУ, ізольовану з грун-
ту. Раніше з культуральної ріди-
ни одержано препарати поза-
клітинних лектинів з високою
питомою активністю (13 232–
16 845 ГАО), виходом за актив-
ністю до 97 % і ступенем очи-
щення від 20,7 до 28,8 разу [9].
Культивування бактерій прово-
дять періодичним способом на
гойдалках при температурі 37 °С
у колбах Ерленмейєра з робо-
чим об’ємом 100 мл на оптимі-
зованому для спрямованого біо-
синтезу лектинів середовищі
Гаузе відповідного складу, г/л:
бульйон Хоттінгера — 30 мл;
пептон — 5,0; NaCl — 5,0; га-
лактоза — 10,0; початкове рН
середовища — 6,0; час культи-
вування — 18–20 год. Бактерій-
ні клітини відділяють центрифу-
гуванням при 6000 g протягом
20 хв. Лектини виділяють зі
звільненої від клітин культу-
ральної рідини (КР) шляхом
висолювання сірчанокислим
амонієм при насиченні 70 %, як
описано раніше [9].
Одержані осади центрифугу-
ють при 6000 g протягом 20 хв,
розчиняють у мінімальному
об’ємі дистильованої води, діа-
лізують проти останньої та про-
грівають на водяній бані при
температурі 65 °С тричі протя-
гом 30 хв. Термолабільні білки
відділяють центрифугуванням
при 5000 g протягом 20 хв; су-
пернатант висушують і викорис-
товують для подальших дослі-
джень. Молекулярний комп-
лекс: біс-похідне 6-метилураци-
лу — лектин 102 отримують
простим механічним перемішу-
ванням двох компонентів у спів-
відношенні 1 : 1 у фізіологічно-
му розчині.
Дослідження параметрів гост-
рої токсичності та протипух-
линної активності моно- і біс-
похідних 6-метилурацилу, мо-
лекулярного комплексу біс-по-
хідного 6-метилурацилу з лек-
тином 102 проводили в Інсти-
туті фармакології та токсико-
логії АМН України. Для визна-
чення середньотоксичної дози
ЛД50 синтезованих сполук ви-
користовують експрес-метод
В. Б. Прозоровського [10]. До-
слідження проводять на білих
нелінійних мишах-самцях ма-
сою (22,0±2,0) г; шлях уведен-
ня — підшкірний.
Результати досліду обрахо-
вують в альтернативній формі
на 14-ту добу після введення.
Оскільки структурних аналогів
синтезованих сполук у літера-
турі не описано, препаратом
порівняння був відомий проти-
пухлинний лікарський засіб
5-фторурацил. При вивченні
протипухлинної активності біс-
похідного 6-метилурацилу та
його молекулярного комплексу
з Лектином 102 прийнятим кри-
терієм значення для речовини
з протипухлинною активністю
вважають процент гальмуван-
ня росту пухлини, який дорів-
нює понад 50 % [11]. Як модель
застосовували перевивні моде-
лі експериментального пухлин-
ного росту різного гістогенезу:
лімфосаркому Пліса та злоякіс-
ну гліобластому людини у вигля-
ді гетеротрансплантатів пухли-
ни головного мозку людини
(операційний та біопсійний ма-
теріал) у підкапсульному тесті
за методом Богдана [12].
При лікуванні гліобластоми
людини критерієм значення був
відсоток гальмування росту ге-
теротрансплантата гліоми лю-
дини понад 25 %. Курс лі-
кувальних вливань становив
6 уведень через добу при внут-
рішньоочеревинному шляху
введення, згідно з правилами
введення речовин до організму
піддослідних тварин, які реко-
мендовано Фармакологічним
Центром МОЗ України, в інтер-
валі доз 1/4–1/5 ЛД50. Резуль-
тати обраховували через 24 год
після закінчення лікування. Під
час вивчення специфічної про-
типухлинної активності біс-по-
хідного 6-метилурацилу та його
молекулярного комплексу за-
значені речовини розчиняли у
фізіологічному розчині.
Результати дослідження
та їх обговорення
За новими, розробленими на-
ми, методами синтезу взаємо-
дією фторотану як фторвмісно-
го синтону з 6-метилурацилом
у молярному співвідношенні 1 : 2
та 1 : 1 у системі розчинників
(бензол — диметилформамід —
діетиловий ефір) в умовах між-
фазного каталізу дибензо-18-
краун-6-ефіром (лужне середо-
вище) синтезовано нові моно-
та біс-похідні з фармакофорни-
ми групами =C=CBrCl, –CF2–
CHBrCl, –(НО)C=CBrCl (І–ІІІ),
а при взаємодії іншого фтор-
вмісного синтону 1,1-діетил-
карбокси-2-хлор-2-трифторме-
тилетилену з 6-метилурацилом
в еквімолярних кількостях у сис-
темі розчинників (діетиловий
ефір — диметилформамід —
гексан — ацетон) синтезовано
оригінальне похідне IV (рису-
нок).
Визначення одного з голов-
них фармакологічних індексів
синтезованих сполук І–IV та
молекулярного комплексу спо-
луки І з лектином 102 — гост-
рої токсичності показало, що
сполука І та її молекулярний
комплекс належать до мало-
токсичних: їх ЛД50 становить
495 мг/кг та 338 мг/кг відповід-
но. Раніше встановлене значен-
ня ЛД50 лектину 102 дорівнює
248 мг/кг. При вивченні клі-
нічної картини впливу лектину
102 в токсичних дозах на орга-
нізм тварин відмічається поява
тонічних і клонічних судом та
парез задніх кінцівок [9]. У на-
ших дослідах у лабораторних
тварин спостерігалися тонічні
судоми впродовж 1–2 год, блю-
вання. Отже, токсичність моле-
кулярного комплексу нижча за
токсичність лектину 102 і вища,
ніж у біс-похідного І. Монопо-
хідні ІІ–IV також належать до
ÄÎÑßÃÍÅÍÍß Á²ÎËÎò¯ òà ÌÅÄÈÖÈÍÈ40
малотоксичних сполук, їх ЛД50
дорівнює 480 мг/кг, 465 мг/кг та
580 мг/кг відповідно (табл. 1).
Препарат порівняння 5-фтор-
урацил належить до малоток-
сичних сполук і характеризу-
ється таким значенням токсич-
ності: ЛД50 5-фторурацилу ста-
новить 375 мг/кг.
Під час вивчення протипух-
линної активності значний інте-
рес становило біс-похідне за-
гального анестетика фторотану
та 6-метилурацилу І як найбільш
близьке за хімічною будовою до
препарату порівняння 5-фтор-
урацилу.
Крім того, згідно з зауважен-
нями клініцистів, фторотан є
найбільш зручним лікарським
засобом, який дає позитивні ре-
зультати при операційних втру-
чаннях у онкологічних хворих
[13; 14].
Біс-похідне І було дослідже-
не нами в онкофармакологіч-
них експериментах з викорис-
танням пухлини головного моз-
ку людини (операційний та
біопсійний матеріал) у підкап-
сульному тесті за методом Бог-
дана. Маса гетеротрансплан-
тату злоякісної гліоми після дії
біс-похідного І зменшилася до
(1,890±0,091) мг, що відповідає
за результатами морфологічно-
го контролю 30,41 % гальму-
вання росту пухлини.
При порівняльному гісто-
логічному дослідженні клітин-
но-тканинних реакцій пухли-
ни при лікуванні потенційною
протипухлинною сполукою —
біс-похідним І в умовах суб-
клітинного тестування вста-
новлено залежність між вира-
женими регресивними змінами
пухлин і рівнем гальмування їх
росту. Зазначений ефект вва-
жається вираженим щодо по-
дальшого вивчення біс-похід-
ного І при пухлинах головного
мозку.
Певний інтерес становило
дослідження протипухлинної
активності створеного нами мо-
лекулярного комплексу біс-по-
хідного І з лектином 102 на мо-
делі експериментального пух-
линного росту — лімфосарко-
мі Пліса.
Гальмування росту пухлини
при застосуванні вказаного мо-
лекулярного комплексу сягало
62,0 % за масою, а препарату
порівняння — 5-фторурацилу
відповідно 55,0 % (критерій зна-
чущості ≥ 50 % гальмування
пухлинного росту). Необхідно
вказати, що цей показник для
лектину 102 становить 50,0 %
(табл. 2).
Таблиця 1
Параметри токсичності сполук I–IV
та молекулярного комплексу сполуки І з бактерійним лектином
Bacillus polymyxa 102 KGU порівняно з 5-фторурацилом
Сполука ЛД50, мг/кг Молекулярний комплекс ЛД50, мг/кг
I 495 Сполука I + лектин 102 338
ІІ 480 — —
ІІІ 465 — —
ІV 580 — —
5-фторурацил 375
(контроль)
Таблиця 2
Протипухлинна активність молекулярного комплексу сполуки І
з бактерійним лектином Bacillus polymyxa 102 KGU
на лімфосаркомі Пліса порівняно з 5-фторурацилом, M±m
Молекулярний
комплекс
Доза,
мг/кг
Селезін-
ковий
коефі-
цієнт
Середня
маса
пухлин,
контроль,
г
Середня
маса
пухлин,
дослід,
г
Гальму-
вання
росту
пухлин,
%
Індекс
ефек-
тив-
ності
Біс-похідне І 24 13,90±1,93 1,80±0,09 62,0 2,67 0,71
+ лектин 102
Лектин 102 50,0
5-фторурацил 55,0
(контроль)
Рисунок. Моно- та біс-похідні 6-метилурацилу
¹ 2 (14) 2009 41
Як показали досліди, моле-
кулярний комплекс біс-похідно-
го І з лектином 102 має вира-
жену здатність гальмувати екс-
периментальний пухлинний ріст,
перевищуючи за протипухлин-
ною дією у проведених дослідах
препарат порівняння — 5-фтор-
урацил.
Таким чином, можна зроби-
ти висновок, що біс-похідне І і
його молекулярний комплекс із
бактерійним лектином штаму
Bacillus polymyxa 102 KGU, які
мають високу протипухлинну
активність на моделях експери-
ментального пухлинного росту
— лімфосаркомі Пліса та зло-
якісній гліобластомі людини,
значно перевищують протипух-
линну активність препарату
порівняння — 5-фторурацилу,
що дозволяє розглядати їх як
фізіологічно активні сполуки з
перспективою подальшого ви-
вчення за вимогами до потен-
ційних протипухлинних засобів
для лікування людини.
Монопохідні 6-метилураци-
лу ІІ–IV належать до малоток-
сичних сполук, але можуть бути
перспективними в подальших
біологічних дослідженнях зав-
дяки наявності в молекулах по-
дібних за хімічною будовою до
біс-похідного І фрагментів.
Висновки
1. За новими, розробленими
нами, методами синтезу взає-
модією фторотану або іншого
фторвмісного синтону 1,1-ді-
етилкарбокси-2-хлор-2-трифтор-
метилетилену з 6-метилураци-
лом у молярному співвідно-
шенні 1 : 2 або еквімолярних
кількостях у системах розчин-
ників (бензол — диметилформ-
амід — діетиловий ефір) або
(діетиловий ефір — диметил-
формамід — гексан — ацетон)
в умовах міжфазного каталізу
дибензо-18-краун-6-ефіром син-
тезовано нові моно- та біс-похід-
ні 6-метилурацилу з фармако-
форними групами =C=CBrCl,
–CF2–CHBrCl, –(НО)C=CBrCl,
–(CF3)C=C(COOC2H5)2.
2. Будову та склад синтезо-
ваних сполук — моно- та біс-
похідних 6-метилурацилу під-
тверджено даними елементно-
го аналізу, ІЧ-, 1Н ЯМР-спект-
роскопії, а індивідуальність —
методами тонкошарової та га-
зорідинної хроматографії.
3. Створено молекулярний
комплекс біс-похідного 6-метил-
урацилу з найбільш активним
продуцентом позаклітинних лек-
тинів — сапрофітною культурою
Bacillus polymyxa 102 KGU (лек-
тин 102).
4. Встановлено, що синтезо-
вані моно- та біс-похідні 6-ме-
тилурацилу; молекулярний ком-
плекс біс-похідного 6-метил-
урацилу з лектином 102 нале-
жать до малотоксичних: значен-
ня їх ЛД50 знаходяться в інтер-
валі 580–338 мг/кг.
5. При використанні пухли-
ни головного мозку людини
(операційний та біопсійний ма-
теріал) у підкапсульному тесті
за методом Богдана, на підставі
результатів експериментально-
морфологічних досліджень, за-
реєстровано виражений проти-
пухлинний ефект біс-похідного
6-метилурацилу з відсотком
гальмування пухлинного росту
30,41 % (критерій значущості
≥ 25 %).
6. Для молекулярного комп-
лексу: N(1),N(1’)-(2′′-бром-2′′-
хлоретеніл)-біс-(6-метилура-
цил) — Bacillus polymyxa 102
KGU виявлено значну проти-
пухлинну дію щодо лімфосар-
коми Пліса з відсотком гальму-
вання пухлинного росту 62,0 %
(критерій значущості ≥ 50 %).
ЛІТЕРАТУРА
1. Noordhuis P. 5-fluorouracil incor-
poration info RNA and DNA in relation
to thymidilate synthetase inhibition
human colorectal cancer / P. Noordhuis,
U. Holwerda // Annals. of oncology. —
2004. — Vol. 15. — P. 1025-1032.
2. Adjei A. A review of pharmaco-
logy and clinical activity of new chemo-
therapy agents for the treatment of co-
lorectal cancer / A. Adjei // Clin. Phar-
macol. — 1999. — Vol. 48. — P. 265-
277.
3. Longey D. B. 5-fluorouracil —
mechanisms of action and clinical stra-
tegies. Nature Reviews / D. B. Longey,
D. P. Harkin, P. G. Jonson // Cancer. —
2003. — Vol. 3. — P. 330-338.
4. New 2-piperazinylbenzimidazole
derivatives as 5-HT3 antagonists. Syn-
thesis and pharmacological evaluation
/ A. Orjales, R. Mosquera, L. Labeage,
R. Rodes // J. Med. Chem. — 1997. —
Vol. 40 (4). — P. 586-593.
5. Мнджоян А. Л. Биологические
свойства химических соединений / А. Л.
Мнджоян, Ю. З. Тер-Захарян. — Ере-
ван : Изд. АН Арм. ССР, 1962. —
Вып. 1. — 246 с.
6. Машковский М. Д. Лекарствен-
ные средства / М. Д. Машковский. —
М. : ООО «Издательство Новая Вол-
на», 2002. — Т. 2. — С. 160-161.
7. Ягупольский Л. М. Ароматичес-
кие и гетероциклические соединения
с фторсодержащими заместителями
/ Л. М. Ягупольский. — К. : Наук. дум-
ка, 2006. — С. 90-105.
8. Biological activity of bacterial lec-
tins and their molecular complexes with
heterocyclic bis-adducts / Hel. V. Wel-
chinska, B. Piecuszak, E. A. Kovalenko
[et al.] // Мікробіологічний журнал. —
2003. — Т. 65, № 6. — C. 20-25.
9. Коваленко Э. А. Внеклеточные
лектины бактерий / Э. А. Коваленко.
// Там же. — 1990. — Т. 52, № 3. —
С. 92-99.
10. Прозоровский В. Б. Экспресс-ме-
тод определения средней эффективно-
сти дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоров-
ский, В. П. Прозоровский, В. М. Дем-
ченко // Фармакология и токсикология.
— 1978. — Т. 41, № 4. — С. 407-509.
11. Экспериментальная оценка про-
тивоопухолевых препаратов в СССР
и США / под ред. З. П. Софьиной,
А. Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляй-
на. — М. : Медицина, 1979. — 296 с.
12. Розробити новий протипух-
линний та протиметастазний засіб на
основі фосфорильованого урацилу
ФП-8 : звіт про НДР ІФТ АМН Ук-
раїни ; викон. Шарикіна Н. І., Го-
лубов М. І. — К., 2006. — 176 с. —
№ ДР 0106U000871.
13. Brody G. L. Halothane anesthe-
sia as a possible cause of massive he-
patic necrosis / G. L. Brody, R. B. Sweet
// Anesthesiology. — 1963. — Vol. 24.
— P. 29-37.
14. Brown B. R. Biotransformation
and hepatotoxicity of halothane / B. R.
Brown, I. G. Sipes // Biochem. Phar-
macol. — 1977. — Vol. 26. — P. 2091-
2094.
ÄÎÑßÃÍÅÍÍß Á²ÎËÎò¯ òà ÌÅÄÈÖÈÍÈ42
УДК 547.854.4+547.431.4+547.96
Ю. І. Губський, О. В. Вельчинська, Н. І. Шарикіна,
Е. О. Коваленко
ХІМІЧНІ МОДИФІКАЦІЇ МОЛЕКУЛИ 6-МЕТИЛ-
УРАЦИЛУ ТА ПРОТИПУХЛИННА АКТИВНІСТЬ ЙОГО
НОВИХ ПОХІДНИХ
Описані нові препаративні методи синтезу в умовах
каталізу 18-краун-6-комплексом оригінальних гетеро-
циклів на основі 6-метилурацилу і фторвмісних синтонів.
Одержано молекулярний комплекс біс-похідного 6-ме-
тилурацилу з протипухлинним бактерійним лектином
Bacillus polymyxa 102 KGU.
Виявлено значний протипухлинний ефект біс-похідно-
го 6-метилурацилу на гетеротрансплантатах злоякісної
гліоми людини з відсотком гальмування росту пухлини
30,41 % (критерій значущості ≥ 25 %). Високий протипух-
линний ефект молекулярного комплексу (біс-похідне 6-ме-
тилурацилу — бактерійний лектин Bacillus polymyxa 102
KGU) зареєстрований на пухлині лімфосаркоми Пліса:
гальмування росту пухлини сягало 62,0 % (критерій зна-
чущості ≥ 50 %).
Ключові слова: бактерійний лектин, 6-метилурацил,
фторотан, пухлина.
UDC 547.854.4+547.431.4+547.96
Yu. I. Gubskiy, O. V. Velchinska, N. I. Sharykina, E. O.
Kovalenko
CHEMICAL MODIFICATIONS OF MOLECULAR OF
6-METHYLURACILE AND ANTITUMOUR ACTIVITY
OF ITS NEW DERIVATIVES
New convenient methods for the preparation with 18-
crown-6-complex as catalyst of original heterocycles on the
base of 6-methyluracile and fluoric containing sintones.
Molecular complex of the bis derivative of 6-methyluracile
and antitumour bacterial lectine Bacillus polymyxa 102 KGU
was obtained.
A strongly antitumour effect of bis derivative of 6-methyl-
uracile on the heterotransplantates of human glioma cancer
with percents of growth relaxation of cancer 30,41% has been
revealed (the criteria of importance ≥ 25%). A strongly
antitumour effect of molecular complex (bis derivative of
6-methyluracile — bacterial lectine Bacillus polymyxa 102 KGU)
on Lymphosarcoma Plissa tumour with growth relaxation of
tumour mass 62,0% (the criteria of importance ≥ 50%) has
been registered.
Key words: bacterial lectine, 6-methyluracile, ftorotan,
tumour.
Вступ
Вивчення особливостей па-
тогенезу і факторів, що впли-
вають на прогресування ос-
теоартрозу (ОА) колінних суг-
лобів, є актуальним питанням
внутрішньої медицини. Остео-
артроз — одна з найпоширені-
ших хвороб опорно-рухового
апарату, його зустрічальність
збільшується з віком і досягає
у віковій групі старше 60 років
13 %. У зв’язку зі збільшенням
випадків цього захворювання у
популяції людей похилого віку,
прогнозується подальший ріст
його розповсюдженості [1].
Прямо ОА на тривалість жит-
тя не впливає, але значно погір-
шує його якість. Крім того, ОА,
як і респіраторні вірусні інфек-
ції, займає одне з перших місць
серед причин тимчасової та
стійкої втрати працездатності.
Цей факт, поряд із частою зус-
трічальністю хвороби, призво-
дить до значних економічних
втрат за рахунок витрат на лі-
кування та виплат по інвалід-
ності [1].
Сьогодні вже визначені фак-
тори прогресування ураження
суглобів при ОА — це: гене-
тичні фактори, особливості пе-
ребігу (наявність вузликів Ге-
бердена), вік, стать, маса тіла,
дієта з недостатнім вмістом ан-
тиоксидантів і вітаміна D [2].
Однак серед виявлених факто-
рів мало модифікованих, тому
Європейська антиревматична
ліга (EULAR) у своїх рекомен-
даціях ставить завдання про
подальше вивчення патогене-
тичних механізмів виникнення
та прогресування ОА, маркерів
прогресування і факторів, які
сприяють зменшенню уражен-
ня суглобового хряща при ОА
[3; 4].
Ураження суглобового хря-
ща при даному захворюванні
носять необоротний характер,
а пов’язаний з цим больовий
синдром стає більш вираженим
із прогресуванням ураження.
Тому одним із найбільш ефек-
тивних методів уповільнення
погіршення якості життя у хво-
рих на ОА є профілактика стон-
шення суглобового хряща і по-
в’язаного з цим явищем больо-
вого синдрому.
Відомо, що запальний про-
цес у суглобі спричинює ура-
ження хрящової тканини за ра-
хунок того, що біологічно ак-
тивні речовини, які виділяють-
ся у процесі запалення, активу-
ють протеолітичні ферменти,
що призводять до деградації
УДК 616.72-06-018.36-002
Л. Н. Єфременкова, канд. мед. наук
ПЕРЕБІГ ОСТЕОАРТРОЗУ
ЗА НАЯВНОСТІ ЧИ ВІДСУТНОСТІ СИНОВІТУ
Одеський державний медичний університет
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-47413 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | XXXX-0102 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:44:22Z |
| publishDate | 2009 |
| publisher | Національна академія наук України |
| record_format | dspace |
| spelling | Губський, Ю.І. Вельчинська, О.В. Шарикіна, Н.І. Коваленко, Е.О. 2013-07-14T15:34:58Z 2013-07-14T15:34:58Z 2009 Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних / Ю.І. Губський, О.В. Вельчинська, Н.І. Шарикіна, Е.О. Коваленко // Досягнення біології та медицини. — 2009. — № 2(14). — С. 37-42. — Бібліогр.: 14 назв. — укр. XXXX-0102 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/47413 547.854.4+547.431.4+547.96 Описані нові препаративні методи синтезу в умовах
 каталізу 18-краун-6-комплексом оригінальних гетероциклів на основі 6-метилурацилу і фторвмісних синтонів.
 Одержано молекулярний комплекс біс-похідного 6-метилурацилу з протипухлинним бактерійним лектином
 Bacillus polymyxa 102 KGU.
 Виявлено значний протипухлинний ефект біс-похідного 6-метилурацилу на гетеротрансплантатах злоякісної
 гліоми людини з відсотком гальмування росту пухлини
 30,41 % (критерій значущості ≥ 25 %). Високий протипухлинний ефект молекулярного комплексу (біс-похідне 6-метилурацилу — бактерійний лектин Bacillus polymyxa 102
 KGU) зареєстрований на пухлині лімфосаркоми Пліса:
 гальмування росту пухлини сягало 62,0 % (критерій значущості ≥ 50 %). New convenient methods for the preparation with 18-
 crown-6-complex as catalyst of original heterocycles on the
 base of 6-methyluracile and fluoric containing sintones.
 Molecular complex of the bis derivative of 6-methyluracile
 and antitumour bacterial lectine Bacillus polymyxa 102 KGU
 was obtained.
 A strongly antitumour effect of bis derivative of 6-methyluracile on the heterotransplantates of human glioma cancer
 with percents of growth relaxation of cancer 30,41% has been
 revealed (the criteria of importance ≥ 25%). A strongly
 antitumour effect of molecular complex (bis derivative of
 6-methyluracile — bacterial lectine Bacillus polymyxa 102 KGU)
 on Lymphosarcoma Plissa tumour with growth relaxation of
 tumour mass 62,0% (the criteria of importance ≥ 50%) has
 been registered. uk Національна академія наук України Досягнення біології та медицини Оригінальні дослідження Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних Chemical modifications of molecular of 6-methyluracile and antitumour activity of its new derivatives Article published earlier |
| spellingShingle | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних Губський, Ю.І. Вельчинська, О.В. Шарикіна, Н.І. Коваленко, Е.О. Оригінальні дослідження |
| title | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних |
| title_alt | Chemical modifications of molecular of 6-methyluracile and antitumour activity of its new derivatives |
| title_full | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних |
| title_fullStr | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних |
| title_full_unstemmed | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних |
| title_short | Хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних |
| title_sort | хімічні модифікації молекули 6-метилурацилу та протипухлинна активність його нових похідних |
| topic | Оригінальні дослідження |
| topic_facet | Оригінальні дослідження |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/47413 |
| work_keys_str_mv | AT gubsʹkiiûí hímíčnímodifíkacíímolekuli6metiluracilutaprotipuhlinnaaktivnístʹiogonovihpohídnih AT velʹčinsʹkaov hímíčnímodifíkacíímolekuli6metiluracilutaprotipuhlinnaaktivnístʹiogonovihpohídnih AT šarikínaní hímíčnímodifíkacíímolekuli6metiluracilutaprotipuhlinnaaktivnístʹiogonovihpohídnih AT kovalenkoeo hímíčnímodifíkacíímolekuli6metiluracilutaprotipuhlinnaaktivnístʹiogonovihpohídnih AT gubsʹkiiûí chemicalmodificationsofmolecularof6methyluracileandantitumouractivityofitsnewderivatives AT velʹčinsʹkaov chemicalmodificationsofmolecularof6methyluracileandantitumouractivityofitsnewderivatives AT šarikínaní chemicalmodificationsofmolecularof6methyluracileandantitumouractivityofitsnewderivatives AT kovalenkoeo chemicalmodificationsofmolecularof6methyluracileandantitumouractivityofitsnewderivatives |