Динамічне формування β-тяжової структури в активному центрі тирозил-тРНК синтетази еубактерії Mycobacterium tuberculosis за даними молекулярної динаміки - Микуляк, В.В.; Корнелюк, О.І. (Доповіді НАН України, 2012)
Тирозил-тРНК синтетаза еубактерії Mycobacterium tuberculosis (MtTyrRS) є перспективною мішенню для розробки селективних інгібіторів, які можуть стати новими лікарськими препаратами проти туберкульозу. З метою вивчення конформаційної рухливості активного центру MtTyrRS проведено моделювання молекулярної динаміки (МД) димеру ферменту в часовому інтервалі 45 нс. Встановлено, що в процесі динаміки в неструктурованій каталітичній петлі MtTyrRS відбувається динамічне формування двох антипаралельних β-тяжів, перший з яких містить амінокислотні залишки Lys234 і Ser235 універсального каталітичного KMSKS-подібного мотиву АРСаз I класу (KFGKS у MtTyrRS). Стабілізована конформація каталітичної петлі MtTyrRS може відіграти важливу роль у зв'язуванні субстратів з активним центром та наступній стабілізації перехідного стану реакції аміноацилювання тРНК^Tyr. Цей висновок підтверджується наявністю подібної β-шпильки в кристалографічній структурі комплексу гомологічної TyrRS Escherichia coli з аналогом тирозиладенілату — проміжного продукту реакції аміноацилювання тРНК^Tyr. Тирозил-тРНК синтетаза эубактерии M. tuberculosis (MtTyrRS) является перспективной мишенью для разработки селективных ингибиторов, которые могут стать новыми лекарственными препаратами против туберкулеза. С целью изучения конформационной подвижности активного центра MtTyrRS проведено моделирование молекулярной динамики (МД) димера фермента во временном интервале 45 нс. Установлено, что в процессе динамики в неструктурированной каталитической петле MtTyrRS происходит динамическое формирование двух антипараллельных β-тяжей, первый из которых содержит аминокислотные остатки Lys234 и Ser235 универсального каталитического KMSKS-подобного мотива АРСаз I класса (KFGKS в MtTyrRS). Стабилизирована конформация каталитической петли MtTyrRS может играть важную роль в связывании субстратов с активным центром и последующей стабилизации переходного состояния реакции аминоацилирования тРНК^Tyr. Этот вывод подтверждается наличием подобной β-шпильки в кристаллографической структуре комплекса гомологичной TyrRS Escherichia coli с аналогом тирозиладенилата — промежуточного продукта реакции аминоацилирования тРНК^Tyr. Tyrosyl-tRNA synthetase from M. tuberculosis (MtTyrRS) is a promising target for the development of novel selective inhibitors as new antituberculosis drugs. In order to study the conformational mobility of the MtTyrRS active center, we performed molecular dynamics (MD) simulation of a dimer of the enzyme in a time interval of 45 ns. It is found that two antiparallel β-strands are formed in the unstructured catalytic KMSKS loop in the course of dynamics. The first of them contains Lys234 and Ser235 amino acid residuals of universal catalytic KMSKS (KFGKS for MtTyrRS) motif of aaRS of class I. The stabilized conformation of the MtTyrRS catalytic loop can play an important role in the binding of substrates with active center and in the subsequent stabilization of the intermediate stage of the tRNA^Tyr aminoacylation reaction. This conclusion is supported by existing the similar β-strand in the crystallographic structure of the complex of homologous TyrRS Escherichia coli with an analog of tyrosyl-adenylate (intermediate product of tRNA^Tyr aminoacylation reaction).