Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени

Изложена гипотеза о том, что клетки печени, полученные из эмбрионов первого триместра внутриутробного развития, при трансплантации способны восстанавливать функциональную недостаточность кроветворения, печени, поджелудочной железы и кишечника. The hypothesis that stem cells of the liver, obtained fr...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :	Международный медицинский журнал
Дата:	2003
Автори:	Петренко, А.Ю., Грищенко, В.И., Оченашко, О.В., Петренко, Ю.А.
Формат:	Стаття
Мова:	Російська
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2003
Теми:	Теоретические аспекты клинической медицины
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/52698
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени / А.Ю. Петренко, В.И. Грищенко, О.В. Оченашко, Ю.А. Петренко // Международный медицинский журнал. — 2003. — Т. 9, № 3. — С. 121-126. — Бібліогр.: 34 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860091260772024320
author	Петренко, А.Ю. Грищенко, В.И. Оченашко, О.В. Петренко, Ю.А.
author_facet	Петренко, А.Ю. Грищенко, В.И. Оченашко, О.В. Петренко, Ю.А.
citation_txt	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени / А.Ю. Петренко, В.И. Грищенко, О.В. Оченашко, Ю.А. Петренко // Международный медицинский журнал. — 2003. — Т. 9, № 3. — С. 121-126. — Бібліогр.: 34 назв. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Международный медицинский журнал
description	Изложена гипотеза о том, что клетки печени, полученные из эмбрионов первого триместра внутриутробного развития, при трансплантации способны восстанавливать функциональную недостаточность кроветворения, печени, поджелудочной железы и кишечника. The hypothesis that stem cells of the liver, obtained from the first-trimester embryos are capable of restoring after transplantation functional insufficiency of hemopoiesis, liver, pancreas and intestine is presented.
first_indexed	2025-12-07T17:22:42Z
format	Article
fulltext	КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 120 121ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË ¹ 3’2003 КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК — ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ТЕРАПИИ XXI ВЕКА. 3. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ Профессор А.Ю. ПЕТРЕНКО, академик НАН Украины В.И. ГРИЩЕНКО, О.В. ОЧЕНАШКО, Ю.А. ПЕТРЕНКО Институт проблем криобиологии и криомедицины НАН Украины, Харьков Изложена гипотеза о том, что клетки печени, полученные из эмбрионов первого триместра внутриутробного развития, при трансплантации способны восстанавливать функциональную недостаточность кроветворения, печени, поджелудочной железы и кишечника. В предыдущей работе [1] нами был проведен ана- лиз литературных и собственных данных, свидетель- ствующих о том, что стволовые кроветворные клетки (СКК) из различных источников характеризуются пролиферативным потенциалом и способностью вос- станавливать гемопоэз, т.е. существует определенная иерархия СКК, которую необходимо учитывать при их клиническом применении. Региональные стволовые клетки существуют и в других регенерирующих тканях, участвуя в обновлении поврежденных или стареющих клеток по единым механизмам, описанным нами ранее [2]. Долгое время открытым оставался вопрос: сущест- вуют ли стволовые клетки печени (СКП)? Несмотря на многочисленные попытки идентифицировать эти клетки, панель молекулярных маркеров СКП остает- ся неразработанной. На роль СКП, по мнению разных авторов, претендуют гепатоциты, овальные клетки, ге- патобласты, а также клетки экзогенного (по отношению к печени) происхождения. В последние годы накапли- ваются данные о том, что перечисленные претенденты на роль СКП, существующие в печени и вне ее, в той или иной степени обладают свойствами, присущими стволовым клеткам, и способны дифференцироваться в гепатоциты и холангиоциты (ХЦ) в культуре и при трансплантации. Однако до настоящего времени нет единого мнения об иерархии стволовых клеток и роли различных претендентов в развитии печени и восстановлении ее функции при клеточной недо- статочности. Целью настоящей работы является аналитический обзор последних достижений в области исследования отдельных претендентов на роль СКП в онтогенезе. Гепатоциты (ГЦ) представляют собой оконча- тельно дифференцированные клетки, составляющие 90–95% массы печени — самого крупного из внут- ренних органов организма. В ГЦ осуществляются биотрансформация и аккумуляция энергии, биоде- градация токсических компонентов, синтез многих белков крови, секреция желчи и липопротеидов и другие функции. Кроме ГЦ в печени присутствуют другие клеточные популяции — эпителиальные клет- ки желчных протоков (ХЦ), клетки эндотелия, клетки Купфера (КК — макрофаги в печеночных синусоидах) и клетки Ито, функцией которых является накопление витамина А и синтез белков соединительной ткани. Все эти клетки в печени взрослого человека организованы в структурно-функциональные единицы — печеночные дольки, состоящие из 400–600 ГЦ. На рис. 1 приведена схема строения печеночной дольки. Видно, что каждая долька расположена вокруг ЦВ и окружена по перифе- рии прослойками соединительной ткани, содержащими портальные триады. Последние состоят из 3 сосудов: ПВ, ПА и ЖП. Паренхима печеночной дольки оказы- вается в различных условиях трофики и обеспечения кислородом, что позволяет выделить в ней две зоны: перивенозную и перицентральную. В нормальной печени скорость клеточного обнов- ления очень низка — в состоянии митоза находится всего 0,1–0,01% ГЦ. Поэтому считается, что клетки нормальной печени находятся вне клеточного цикла, т.е. в G0 фазе [3]. Однако печень обладает удивительной способностью поддерживать число паренхиматозных клеток на постоянном уровне. Эта способность наи- более ярко проявляется при частичной резекции и токсическом повреждении печени. Классической экспериментальной моделью регенерации печени яв- ляется резекция 2/3 ее массы (70% гепатэктомия, ГЭ). Восстановление массы печени при таком воздействии происходит в течение 1–2 нед за счет деления остав- шихся ГЦ. Пролиферация последних активируется в области портальных триад уже через 12–14 часов после ГЭ, постепенно распространяется к центру доль- ки и достигает своего пика к 24 часам [4]. В деление вступает 70–90% ГЦ, и для полного восстановления их количества до исходного уровня остаточным клеткам достаточно поделиться 1,6 раза. Рис.1. Схема строения печени: ЦВ — центральная вена; ПВ — портальная вена; ПА — печеночная артерия; ЖП — желчный проток; КК — клетка Купфера; ГЦ — гепатоцит; ХЦ — холангиоцит; СП — синусоидальное пространство. Стрелками отмечено направление движения крови КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 122 А.Ю. ПЕТРЕНКО… ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК… 123 Регуляция пролиферации ГЦ после ГЭ — слож- ный многофакторный процесс, который опосредуется гормонами, факторами роста и цитокинами. Многие ростовые факторы могут стимулировать репликацию ДНК в ГЦ в первичной культуре, но по меньшей мере два из этих факторов — трансформирующий ростовой фактор α (TGF–α) и фактор роста ГЦ (HGF) — могут участвовать в пролиферативном ответе in vivo [5; 6]. Тем не менее, точный момент, когда они начинают действовать после ГЭ, до сих пор не выяснен. Хотя TGF-α и HGF стимулируют синтез ДНК в культуре ГЦ, введение этих факторов в нормальную печень in vivo вызывает только незначительное увеличение синтеза ДНК [7]. ГЦ становятся чувствительными к действию этих ростовых факторов после того, как проходят стадию праймирования, которая длится примерно 4–6 ч после ГЭ [8]. Активация факторов транскрипции и первичный генный ответ имеют место в первые часы после ЧГЭ и, вероятно, соответствуют первичной стадии, при которой клетки переходят в ста- дию G1 клеточного цикла. Исследования, проведенные в последнее время, позволили сделать предположение, что TNF-α и IL-6 — важные компоненты механизма, инициирующие реге- нерацию печени [9]. Этот вывод был сделан при работе с трансгенными мышами, лишенными рецепторов R1 для TNF-α и IL-6 [8]. Было показано, что TNF-α, пе- редающий сигнал через TNFR1, может инициировать регенерацию и действовать через активацию IL-6. На поздних стадиях регенерации печени экспрессируется трансформирующий ростовой фактор — β1 (ТGF-β1), которому отводится важная роль в терминации этого процесса [10]. Способность ГЦ к делению в экстремальных ситуа- циях позволила некоторым авторам [11] рассматривать их как один из кандидатов на роль стволовой клетки во взрослой печени. Основанием для этого явилась предложенная С. Potten, M. Loeffler [12] классическая классификация стволовых клеток, в соответствии с ко- торой все стволовые клетки делятся на действительные, потенциальные и коммитированные. Действительные стволовые клетки определяются как недифференциро- ванные клетки, способные к самообновлению, проли- ферации, образованию дифференцированных потомков и регенерации ткани после повреждения. Потенциаль- ные стволовые клетки — латентные или покоящиеся копии действительных стволовых клеток, которые в определенных условиях способны реактивировать- ся. Коммитированные стволовые клетки являются делящимися переходными формами к окончатель- но дифференцированным клеткам, способные в той или иной степени выполнять тканеспецифические функции. В соответствии с такой классификацией ГЦ могут быть отнесены к коммитированным стволовым клеткам. Однако достижения последних лет заставили пересмотреть взгляды на стволовые клетки и исклю- чить коммитированные клетки из их числа. В соответствии с современными взглядами, из- ложенными нами ранее [2], стволовая клетка должна находиться в недифференцированном состоянии и об- ладать способностью к самообновлению и образованию одного или нескольких типов дифференцированных потомков. При этом обычным состоянием стволовой клетки является состояние покоя (G0-фаза клеточно- го цикла). ГЦ удовлетворяют последнему условию, поскольку в нормальных условиях находятся в поко- ящемся состоянии. В этом случае они могли бы быть отнесены к унипотентным стволовым клеткам, так как при активировании способны к производству потомков только одного типа — гепатоцитарного. Такая возмож- ность требует серьезного обоснования, поскольку уни- потентные стволовые клетки до настоящего времени обнаружены только у примитивных организмов, таких как дрозофила. Важной причиной, по которой ГЦ не могут быть отнесены к стволовым клеткам, является высокая степень их дифференцировки. Овальные клетки (ОК). В отличие от унипо- тентных гепатоцитов в эпителии желчных протоков существуют клетки, способные дифференцироваться по крайней мере в двух — гепатоцитарном и холангио- цитарном — направлениях [13]. Впервые существова- ние мелких недифференцированных эпителиальных клеток в печени взрослого организма было показано Е. Фарбером [14] более 40 лет назад. Он заметил, что при подавлении пролиферации гепатоцитов после 70% ГЭ 2-фторацетиламином или другими известными кан- церогенами или токсинами происходит пролиферация эпителиальных клеток, позже получивших название овальных клеток [15]. В такой экспериментальной системе, когда ингибируется вступление гепатоцитов в клеточный цикл, быстрая пролиферация ОК осу- ществляется сначала в перипортальном пространстве, а затем распространяется на всю печеночную дольку. До настоящего времени нет единого мнения о происхож- дении и точной анатомической локализации ОК. Не- которые исследователи пришли к заключению, что ОК происходят из клеток в каналах Геринга (небольшой проток, соединяющий гепатоциты с клетками желчных ходов) [16], другие считают, что из перидуктулярных клеток [17]. В ОК экспрессированы гены белков, ГЦ и клеток желчных протоков: альбумин, α-фетопротеин и цито- кератины 8 и 18 — для ГЦ; цитокератины 7 и 19 — для клеток желчных протоков [18]. Более того, имеются сведения, что ОК могут дифференцироваться в линии негепатических клеток, а именно — в энтероциты или в клетки поджелудочной железы [19]. Таким образом, благодаря описанным свойствам ОК более соответствуют критериям стволовых клеток по сравнению с ГЦ: они слабо дифференцированы, спо- собны к пролиферации и образованию по крайней мере двух типов дифференцированных потомков. По класси- фикации Potten, Loeffler их можно отнести к потенци- альным стволовым клеткам, так как в состоянии покоя они не делятся, но эта функция может быть активизи- рована в соответствующих условиях. Однако в настоя- щее время отсутствуют доказательства способности ОК к самообновлению, что не позволяет классифицировать их как истинные стволовые клетки. Гепатобласты (ГБ) — эмбриональные клетки печени — происходят из эндодермы и у человека об- наруживаются с 4-й нед беременности. Известно, что гистогенез печени у млекопитающих и человека осу- ществляется сходным образом. У крысиных зародышей КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 122 А.Ю. ПЕТРЕНКО… ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК… 123 формирование печеночного дивертикула происходит на 11-е сутки эмбриогенеза, а ГБ выявляются с 12-х суток. Дифференцировочные свойства ГБ хорошо изу- чены в культуре и при экспериментальной транспланта- ции, так как их можно изолировать из эмбриональной печени в конце 2-й нед развития крыс и мышей. Ранее считалось, что ГБ обладают исключительно бипотенци- альными свойствами, поскольку при разных условиях культивирования они способны дифференцироваться в ГЦ или клетки желчных протоков, которые легко узнать по ультраструктуре и характерным маркерам [13]. Однако недавно [20] было установлено, что на 14-й день беременности в печени крыс присутствуют как бипотентные, так и унипотентные клетки. Исполь- зуя метод двойного мечения клеток по маркерам альбу- мина, α-фетопротеина и цитокератина-19 в фетальной печени крыс, авторы идентифицировали 3 фракции эпителиальных клеток: 1) клетки, экспрессирующие альбумин и α-фето- протеин (предшественники ГЦ); 2) клетки, экспрессирующие цитокератины-19 (предшественники эпителия желчных протоков); 3) клетки, экспрессирующие все три молекулы (предшественники ГЦ и клеток желчных протоков). Таким образом, в развивающейся печени ГБ яв- ляются основными претендентами на роль стволовых клеток, поскольку способны дифференцироваться в ГЦ и ХЦ [21]. Однако сроки их существования в не- дифференцированном состоянии ограничены, и во втором триместре гестации происходит их разделение на уни- и бипотентные клетки. Уже на 16-й день бере- менности крыс большинство ГБ дифференцируется в ГЦ или билиарные клетки. Однако до настоящего времени не известно, явля- ется ли ГБ СКП или ее коммитированным потомком. Это обусловлено тем, что в процессе развития или ре- генерации печени ГБ образуют несамообновляющиеся потомки с ограниченным дифференцировочным по- тенциалом, в то время как по определению стволовая клетка — это самообновляющаяся клетка с клональ- ными характеристиками, способная к множественной дифференцировке. Эндодермальная стволовая клетка. Известно, что ГЦ, ХЦ, экзокринные и эндокринные клетки подже- лудочной железы, а также клетки желчных протоков являются клетками эндодермального происхождения и в эмбриогенезе анатомически происходят из печеноч- ной почки [22], возникающей в конце 3-й нед эмбрио- генеза человека, когда зародыш достигает длины 3 мм. Можно предположить, что все перечисленные выше типы клеток имеют общего предшественника. В пользу такого предположения свидетельствуют данные о том, что в поджелудочной железе присутствуют недиффе- ренцированные клетки-предшественники, способные дифференцироваться в ГЦ в культуре, а при трансплан- тации встраиваться в печеночные дольки и выполнять печеньспецифические функции [23]. Недавно из эмбриональной печени мыши были вы- делены клетки, характеризующиеся фенотипом c-Met+ CD49f+/low c-Kit- CD45- TER119-, способные в культуре образовывать колонии. Эти колониеобразующие клет- ки («hepatic colony-forming unit in culture», H-CFU-C) были способны к самообновлению и в течение первых 14 дней культивирования не несли специфических мар- керов ГЦ или ХЦ [24]. Только на 21-й день культиви- рования они давали начало или альбуминпозитивным ГЦ, или цитокератин-19-позитивным ХЦ, способным образовывать структуры, подобные желчным протокам. Фенотипический анализ H-CFU-C клеток показал их существенные различия с ГЦ, несущими, как извест- но, маркеры двух типов клеток. Различия имели не только качественный, но и количественный характер: содержание H-CFU-C клеток было значительно ниже, чем ГБ. Более того, методом ПЦР было показано, что в культуре H-CFU-C клетки экспрессируют инсулин, глюкагон и соматостатин, являющиеся маркерами β-, α- и δ-клеток поджелудочной железы соответственно. При трансплантации иммунодефицитным мышам они образовывали не только ГЦ и ХЦ, но и эпителиальные клетки поджелудочной железы и желудка. Приведенные данные позволяют рассматривать H-CFU-C клетки в качестве мультипотентной стволо- вой эндодермальной клетки, сохраняющей способность к самообновлению в развивающейся печени. Однако клетки с описанными свойствами существуют лишь в очень ранние сроки развития печени (у мыши до 13,5 дня, что соответствует примерно 12 нед гестации у человека), а затем это свойство теряется. Претенденты на СКП экзогенного происхож- дения. Хотя обсуждение источника и локализации стволовых клеток в печени продолжается, появляют- ся работы, в которых предлагаются альтернативные гипотезы происхождения СКП. Известно, что гемо- поэтические стволовые клетки и ОК имеют общие маркеры, включающие с-kit, CD34, Thy-1 у грызунов и c-kit, CD34 у человека [25]. В работе B. Peterson et al. [26] впервые было продемонстрировано, что СКК костного мозга могут дифференцироваться в эпите- лиальные клетки немезенхимального происхожде- ния. Эксперименты были проведены на самках крыс, у которых повреждение печени вызывали обработкой тетрахлорметаном, а регенерацию собственных ГЦ ин- гибировали 2-фторацетиламином. Через 2 нед после трансплантации СКК самцов донорские Y хромосомы были обнаружены в небольшом количестве гепатоци- тов. Позже использование Y хромосомы в качестве маркера позволило и у человека выявить способность СКК давать рост ОК в печени, которые, в свою очередь, дифференцировались в ГЦ и билиарные клетки. Было описано два таких случая: в первом — клетки, несущие Y хромосому, были обнаружены у женщины-реципи- ента после трансплантации костного мозга, донором которого был мужчина [27], во втором — в печени жен- щины-донора, которая была трансплантирована муж- чине, а затем изъята вследствие рецидива болезни [28]. В обоих случаях ГЦ, несущие Y хромосому, были четко идентифицированы. При этом встречаемость меченых клеток, хотя и варьировала в широких пределах, зави- села от тяжести поражения печени: в случае рецидива гепатита С до 40% ГЦ и ХЦ были Y-позитивны, что указывает на происхождение клеток из циркулиру- ющей крови реципиента. Таким образом, трансплантированные СКК, об- наруженные в печени, приобретают морфологические КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 124 А.Ю. ПЕТРЕНКО… ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК… 125 и фенотипические свойства ГЦ. Однако для перс- пективы терапевтического использования СКК для лечения печеночной патологии чрезвычайно важным остается вопрос: способны ли эти клетки выполнять печеньспецифические функции? Для решения его были проведены эксперименты на мышах с моделью фатальной наследственной тирозинемии первого типа [29]. Эта модель довольно точно воспроизводится при дефиците фермента фумарилацетоацетатгидролазы: животные страдают от прогрессирующего поражения печени и в конечном счете погибают в результате на- копления фумарилацетоацетата и его предшественника малеилацетоацетата. На этой модели было показано, что трансплантация 106 нефракционированных клеток костного мозга приводила к восстановлению функции печени и предотвращала гибель животных. Использо- вание в качестве трансплантата клеток, полученных от самцов, позволило установить 30–50% заселение донорскими клетками печени самок реципиентов. Восстановление функции печени было достигнуто на этой же экспериментальной модели при транспланта- ции высокоочищенных СКК [30]. В исследованиях по трансплантации кроветвор- ных клеток авторы отметили интересную закономер- ность: ГЦ, образованные из кроветворных клеток донора, не диффузно распределялись в печени, а об- наруживались в виде скоплений в четко определенных местах. В этой связи следует отметить результаты наших экспериментов [31], в которых крысам с хро- нической печеночной недостаточностью, индуциро- ванной обработкой тетрахлорметана в течение 3 мес, трансплантировали клетки эмбриональной печени. Ранее нами было показано [32], что большинство кле- ток эмбриональной печени представлено клетками ге- мопоэтического ряда, среди которых содержание СКК значительно превышает другие известные источники. Через 2 нед после трансплантации молодые клетки с морфологическими признаками ГЦ также обнару- живались в виде групповых ансамблей. Появление скоплений молодых ГЦ сопровождалось значитель- ным восстановлением функции печени: улучшалось энергетическое состояние печени, снижался уровень билирубина, повышалось содержание альбумина в сы- воротке крови (рис. 2). В то же время после введения бесклеточного экстракта тканей тех же эмбрионов молодые ГЦ также выявлялись, но в значительно меньшем количестве. Эти эксперименты позволили выявить роль клеток в регенерации печени. Стадио- специфические ростовые факторы, присутствующие в эмбриональных тканях, способны стимулировать регенерацию поврежденной печени. Однако введение жизнеспособных СКК приводит к более выраженному восстановлению функции печени, вероятно, благодаря клональной экспансии клеток в поврежденных участ- ках паренхимы. S. Sell [17] предложил гипотезу, объясняющую роль различных стволовых клеток в обновлении пече- ни. В соответствии с этой гипотезой в печени есть три уровня клеток, способных реагировать на снижение количества ГЦ и обладающих разным пролифератив- ным потенциалом: 1) взрослые дифференцированные ГЦ; 2) эндогенные стволовые клетки, которые ло- кализованы во взрослом органе в концевых отделах желчных протоков (ОК); 3) экзогенные мультипотентные стволовые клетки, происходящие из циркулирующих стволовых клеток костного мозга. Согласно мнению автора, эндогенные СКП облада- ют краткосрочной пролиферативной активностью, в то время как экзогенные способны делиться длительное время. Эндогенные стволовые клетки, считает Sell, происходят из клеток, ответственных за эмбриональ- ное развитие печени, а экзогенные появляются после формирования органа. Однако здесь уместно отметить, что СКК в эмбриогенезе локализованы в печени и ми- грируют в костный мозг начиная с 13-й нед развития человека. Таким образом, во взрослой печени наряду со зрелыми ГЦ есть два вида стволовых клеток: эндо- генные в желчных протоках и экзогенные из костного мозга. Не исключено, что в эмбриогенезе все эти клетки имеют единого предшественника. Рис. 2. Содержание билирубина (a), альбумина (б) в сыворотке крови и энергетическое состояние — дыхательный контроль (в) — митохондрий печени крыс при экспериментальном циррозе после введения клеток эмбриональной печени (КЭП) и бесклеточного экстракта тканей эмбрионов (ЭТЭ): 1 — норма; 2 — контроль; 3 — введение КЭП; 4 — введение ЭТЭ. * р < 0,05 по сравнению с нормой; + р < 0,05 по сравнению с контролем а б в КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 124 А.Ю. ПЕТРЕНКО… ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК… 125 Рассмотрение претендентов на СКП будет непол- ным без упоминания об эмбриональных стволовых клетках (ЭСК), полученных из бластоцисты или полового бугорка и способных длительное время про- лиферировать в недифференцированном состоянии в культуре на фидерном слое или в присутствии лей- кемия ингибирующего фактора (LIF). Потенциально ЭСК в культуре или при трансплантации иммуноде- фицитным животным могут дифференцироваться во многие, если не во все, ткани организма. Выявление клеток печени после дифференциации ЭСК сопряжено с трудностью их морфологической идентификации сре- ди других потомков в культуре. Тем не менее, показано, что при удалении LIF или фидера ЭСК спонтанно (без добавления ростовых факторов) начинают экспресси- ровать эндодермальные гены, такие как α-фетопро- теин, 1-антитрипсин, hepatocyte nuclear factor 3 beta, альбумин [33]. В присутствии ростовых факторов, критичных для средней (ростовой фактор ГЦ, HGF) и поздней (онкостатин М, дексаметазон, инсулин, трансферин) стадий гепатогенеза, экспрессируются такие дифференцировочные маркеры, как тирози- наминотрансфераза и глюкозо-6-фосфатаза, а также усиливается экспрессия альбумина [34]. Однако до настоящего времени не установлена программа пол- ной дифференциации ЭСК до фенотипически зрелого и функционально активного ГЦ. Анализ последних достижений в области изучения СКП схематически представлен на рис. 3. В соответ- ствии с этой гипотетической схемой в раннем эмбрио- генезе (первый триместр гестации) в печени одновре- менно присутствуют по крайней мере две истинные долгоживущие мультипотентные стволовые клетки: ЭндСК и СКК. При последующем развитии СКК миг- рирует в костный мозг, а ЭНДСК дает начало ОК и ГБ в печени, а также клеткам ПЖ и ЭНТ. В позднем эмб- риогенезе ГБ дифференцируются в ГЦ или ХЦ, а ОК существуют во взрослой печени, выполняя функцию короткоживущей стволовой клетки, ответственной за физиологическое обновление. При остром дефиците паренхиматозной ткани, возникающем, например, после частичной гепатэктомии, ГЦ способны само- обновляться и быстро восстанавливать массу органа. Роль долговременной стволовой клетки играет СКК, способная вторично мигрировать в печень из костно- го мозга и трансдифференцироваться в печеночные клетки. Описанная иерархия СКП является далеко не полной, поскольку не учитывает ряда переходных форм между различными стволовыми клетками. На основании изложенного может быть выдвину- та следующая гипотеза: клетки печени, полученные из эмбрионов первого триместра внутриутробного разви- тия, при трансплантации способны восстанавливать функциональную недостаточность кроветворения, печени, поджелудочной железы и кишечника за счет пролиферации и дифференцировки долгоживущих стволовых клеток. Если эта гипотеза будет доказана на лабораторных животных с модельной патологией указанных органов и тканей, она может стать основой для разработки эффективных методов их лечения. Рис.3. Гипотетическая схема стволовой системы печени: ЭСК — эмбриональная стволовая клетка; КМ — костный мозг; ПЖ — поджелудочная железа; СКК — стволовая кроветворная клетка; ЭНТ — энтероцит; ГБ — гепатобласт; ЭндСК — эндодермальная стволовая клетка; ОК — овальная клетка; ГЦ — гепатоцит; ХЦ — холангиоцит Л и т е р а т у р а 1. А.Ю. Петренко, В.И. Грищенко. Трансплантация стволовых клеток — перспективное направление терапии XXI века. 2. Стволовые кроветворные клетки из разных источников // Междунар. мед. журн.— 2003.— Т. 9,  1.— С. 123–129. 2. А.Ю. Петренко, В.И. Грищенко. Трансплантация стволовых клеток — терапия XXI века. 1. Характеристики и свойства стволовых клеток // Пробл. криобиол.— 2001.—  2.— С. 3–12. 3. Полищук А.М. Особенности пролиферации гепатоци- тов в растущей и регенерирующей печени // Усп. совр. биол.— 1983.— Т. 96, вып. 3(6).— С. 451–465. 4. Kay A.M., Fausto N. Liver regeneration: prospects for therapy based on new technologies // Mol. Med. Today.— 1997.— Vol. 3,  3 .— P. 108–115. 5. Tomiya T., Ogata I., Fujiwara K. Transforming growth factor α levels in liver and blood correlate better than hepatocyte growth factor with hepatocyte proliferation during liver regeneration // Am. J. Pathol.— 1998.— Vol. 153,  3.— P. 955–961. 6. Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking type 1 tumor necrosis factor receptor / Y. Yamada, I. Kirillova, J. Peschon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1997.— Vol. 94,  4.— P. 1441–1446. 7. Webber E.M., Godowscy P.J., Fausto N. In vivo response of hepa- tocytes to growth factor requires an initial priming stimulus // Hepatol.— 1994.— Vol. 19.— P. 489–497. 8. Yamada Y., Fausto N. Deficient liver regeneration in mice lacking type 1 but not type 2 tumor necrosis factor receptor //Am. J. Pathol.— 1998.— Vol. 152.— P. 1577–1589. 9. Cressman P.E., Greenbaum L., DeAngelis R. Liver failure and defective hepatocyte regeneration interleukin6 dificient mice // Science.— 1996.— Vol. 274.— P. 1379–1383. 10. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодейст- вия.— М.: Медицина, 1995.— 224 с. 11. Thorgeisson S. Hepatic stem cell in liver regeneration // FASEB J.— 1996.— Vol. 10.— P. 1249–1256. 12. Potten C.S., Loeffler M. Stem cells: attributes, cycles, spirals, pitfalls and uncertainties // Development.— 1990.— V.110.— P. 1001–1020. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 126 127ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË ¹ 3’2003 ЮБИЛЕЙ 13. Thorgeisson S.S. Hepatic stem cells // Am. J. Pathol.— 1993.— Vol. 142.— P. 1331–1333. 14. Farber E. Similarities in the sequence of early histology changes induced in the liver of rats by ethionine, 2-acetilaminofluorine and 3-methyl-4-dimethylaminoazobenzene // Cancer.— 1956.— 16.— Р. 142–148. 15. Paku S., Schnur J., Nagy P. Origin and structural evolution of the early proliferating oval cells in rat liver // Am. J. of Pathol.— 2001.— Vol. 158.— P. 1313–1323. 16. Фактор В.М., Радаева С.А. Стволовой резерв печени // Онтогенез.— 1991.— Т. 22,  2.— С. 181–189. 17. Sell S. Heterogeneity and plasticity of hepatocyte lineage cells // Hepatol.— 2001.— Vol. 33,  3.— P. 738–750. 18. Shafritz D. Rat liver stem cells: prospects for the future // Ibid.— 2000.— Vol. 32,  6.— P. 1399–1400. 19. Thorgeisson S.S. Hepatic stem cell in liver regeneration // FASEB J.— 1996.— Vol. 10.— P. 1249–1256. 20. Proliferation and differentiation of fetal liver epithelial progenitor cells after transplantation into adult rat liver / M.A. Dabeva, P.M. Petkov, J. Sandhu et al. // Am. J. Pathol.— 2000.— Vol. 156,  6.— P. 2017–2031. 21. Shiojiri N., Lemire J.M., Fausto N. Cell lineages and oval cell progenitors in rat liver development // Canc. Res.— 1991.— V. 51.— P. 2611–2620. 22. Zaret K.S. Liver specification and early morphogenesis // Mech. Dev.— 2000.— V. 92.— P. 83–88. 23. Liver Repopulation and Correction of Metabolic Liver Disease by Transplanted Adult Mouse Pancreatic Cells / X. Wang, M. Al-Dhalimy, E. Lagasse et al. // Am. J. of Pathol.— 2001.— V. 158.— P. 571–579. 24. Clonal identification and characterization of self-renewing pluripotent stem cells in the developing liver / A. Suzuki, Y. Zheng, S. Kaneko et al. // J. of Cell Biol.— 2002 .— Vol. 156,  1.— P. 173–184. 25. Strain A.J., Crosby H.N. Hepatic stem cell // Gut.— 2000.— Vol. 46.— P. 743–745. 26. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells / B. Petersen, W. Bowen, K. Patrene et al. // Science.— 1999.— Vol. 284.— P. 1168–1170. 27. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells / M. R. Alison, R. Poulsom, R. Jeffery et al. // Nature.— 2000.— Vol. 406.— P. 257. 28. Liver from bone marrow in humans / N. Theise, M. Nim- makalayu, R. Gardner et al.// Hepatol.— 2000.— Vol. 32.— P. 11–16. 29. Weissman I.L. Translating stem and progenitor cell biology to the clinic: barriers and opportunities // Science.— 2000.— Vol. 287.— P. 1442–1446. 30. Kinetics of liver repopulation after bone marrow transplanta- tion / X. Wang, E. Montini, M. Al-Dhalimy et al. // Am. J. Pathol.— 2002.— Vol. 161.— P. 565–574. 31. Оченашко О.В., Волкова Н.А., Петренко А.Ю. Влияние криоконсервированных клеток эмбриональной печени на восстановительные процессы при экспериментальном циррозе печени // Пробл. криобиол.— 2002.—  3.— С. 87–89. 32. Phenotipic analysis and colony-forming activity of cryopre- served human fetal liver hematopoietic cells / A.I. Tarasov, A.Yu. Petrenko, D.R. Jones et al. // Exp. oncol.— 2002.— Vol. 24(3).— P. 180–183. 33. Takashi Hamazakia, Yasuhiko Iiboshib, Masahiro Okaa. He- patic maturation in differentiating embryonic stem cells in vitro // FEBS letters.— 2001.— Vol. 497.— P. 15–19. 34. Effects of eight growth factors on the differentiation of cells derived from human embryonic stem cells / M. Schuldiner, O. Yanuka, J. Itskovitz-Eldor et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 2000.— Vol. 97.— P. 11307–11312. Поступила 27.08.2003 TRANSPLANTATION OF STEM CELLS: A PROMISING DIRECTION OF THE XXI CENTURY THERAPY. 3.LIVER STEM CELLS A.Yu. Petrenko, V.I. Grischenko, O.V. Ochenashko, Yu.A. Petrenko S u m m a r y The hypothesis that stem cells of the liver, obtained from the first-trimester embryos are capable of restoring after transplantation functional insufficiency of hemopoiesis, liver, pancreas and intestine is presented.
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-52698
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	2308-5274
language	Russian
last_indexed	2025-12-07T17:22:42Z
publishDate	2003
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
record_format	dspace
spelling	Петренко, А.Ю. Грищенко, В.И. Оченашко, О.В. Петренко, Ю.А. 2014-01-06T13:56:25Z 2014-01-06T13:56:25Z 2003 Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени / А.Ю. Петренко, В.И. Грищенко, О.В. Оченашко, Ю.А. Петренко // Международный медицинский журнал. — 2003. — Т. 9, № 3. — С. 121-126. — Бібліогр.: 34 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/52698 Изложена гипотеза о том, что клетки печени, полученные из эмбрионов первого триместра внутриутробного развития, при трансплантации способны восстанавливать функциональную недостаточность кроветворения, печени, поджелудочной железы и кишечника. The hypothesis that stem cells of the liver, obtained from the first-trimester embryos are capable of restoring after transplantation functional insufficiency of hemopoiesis, liver, pancreas and intestine is presented. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Теоретические аспекты клинической медицины Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени Transplantation of stem cells: a promising direction of the XXI century therapy. Liver stem cells Article published earlier
spellingShingle	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени Петренко, А.Ю. Грищенко, В.И. Оченашко, О.В. Петренко, Ю.А. Теоретические аспекты клинической медицины
title	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени
title_alt	Transplantation of stem cells: a promising direction of the XXI century therapy. Liver stem cells
title_full	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени
title_fullStr	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени
title_full_unstemmed	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени
title_short	Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени
title_sort	трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии xxi века. стволовые клетки печени
topic	Теоретические аспекты клинической медицины
topic_facet	Теоретические аспекты клинической медицины
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/52698
work_keys_str_mv	AT petrenkoaû transplantaciâstvolovyhkletokperspektivnoenapravlenieterapiixxivekastvolovyekletkipečeni AT griŝenkovi transplantaciâstvolovyhkletokperspektivnoenapravlenieterapiixxivekastvolovyekletkipečeni AT očenaškoov transplantaciâstvolovyhkletokperspektivnoenapravlenieterapiixxivekastvolovyekletkipečeni AT petrenkoûa transplantaciâstvolovyhkletokperspektivnoenapravlenieterapiixxivekastvolovyekletkipečeni AT petrenkoaû transplantationofstemcellsapromisingdirectionofthexxicenturytherapyliverstemcells AT griŝenkovi transplantationofstemcellsapromisingdirectionofthexxicenturytherapyliverstemcells AT očenaškoov transplantationofstemcellsapromisingdirectionofthexxicenturytherapyliverstemcells AT petrenkoûa transplantationofstemcellsapromisingdirectionofthexxicenturytherapyliverstemcells

Трансплантация стволовых клеток − перспективное направление терапии XXI века. Стволовые клетки печени

Репозитарії

Схожі ресурси