Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии
Рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффектов при местном применении в дерматологии. Описана эволюция создания препаратов с высокой терапевтической эффективностью и...
Saved in:
| Published in: | Международный медицинский журнал |
|---|---|
| Date: | 2005 |
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2005
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53009 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 2. — С. 144-147. — Бібліогр.: 7 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859650133291958272 |
|---|---|
| author | Шимановский, Н.Л. |
| author_facet | Шимановский, Н.Л. |
| citation_txt | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 2. — С. 144-147. — Бібліогр.: 7 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Международный медицинский журнал |
| description | Рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффектов при местном применении в дерматологии. Описана эволюция создания препаратов с высокой терапевтической эффективностью и незначительной токсичностью.
The mechanism of implementation of pharmacological activity of glucocorticoids and the role of their pharmacokinetics in therapeutic efficacy/side−effect risk ratio at local administration in dermatology are featured. Evolution of the drugs with a high therapeutic effect and insignificant toxicity is described.
|
| first_indexed | 2025-12-07T13:32:29Z |
| format | Article |
| fulltext |
КлИНИЧЕСКАЯ фАРМАКОлОгИЯ
144 ÌÅæäóíàðîäíûé ÌÅäèöèíñêèé æóðíàë ¹ 2’2005
Действие глюкокортикоидов (гК) многообраз-
но, они являются противовоспалительными, а в более
высоких дозах — иммуносупрессивными средствами.
Чтобы уменьшить наблюдающиеся в ряде случаев не-
благоприятные системные эффекты гК, были разра-
ботаны препараты для местного применения. В част-
ности, в настоящее время топические кортикостерои-
ды стали незаменимым средством для лечения вос-
палительных и аллергических заболеваний кожи.
Первым препаратом этой группы был естественный
стероид гидрокортизон (sulzberger, Witten, 1952), ко-
торый оказался безопасным, но недостаточно эффек-
тивным, особенно при тяжелых и хронических воспа-
лительных процессах. В 70-е годы были созданы более
активные галогенизированные стероиды, обладающие
сильным и очень сильным противовоспалительным
эффектом. Однако параллельно с возрастанием ак-
тивности увеличилась частота и выраженность мест-
ных и системных побочных эффектов галогенизиро-
ванных стероидов. В эти годы были получены новые
данные о механизмах действия и биотранспорта сте-
роидов, которые стали фундаментальной базой поис-
ка новых, более безопасных, но достаточно активных
препаратов топических стероидов [1].
было показано, что для реализации фармаколо-
гической активности гК должен взаимодействовать
с мембранными и специфическими цитоплазмати-
ческими рецепторами, образуя комплекс, проника-
ющий в ядро клетки и регулирующий 10–20% генома
компетентных клеток путем изменения процессов
транскрипции. Механизм первичного действия их
начинается с прохождения через мембрану клетки,
связывания со специфическими цитоплазматически-
ми рецепторами и проникновения образовавшегося
комплекса в ядро клетки, где он депрессирует гены,
регулирующие все виды обмена, метаболизм биоло-
гически активных веществ, в том числе клеток воспа-
ления. Наличие внутри клеточных рецепторов и опо-
средованность действия гК через синтез ДНК объяс-
няет значительно большую длительность их биоло-
гического действия. Механизм неспецифического
проти вовоспалительного действия гК заключается
в стабилиза ции лизосомальных и клеточных мембран
органелл, предотвращении выделения цитотоксиче-
ских ферментов, уменьшении экссудации лейкоцитов,
тучных клеток, уменьшении концентрации отечной
жидкости и сывороточных белков в воспаленной тка-
ни, торможе нии перекисного окисления липидов, тор-
можении деления фибробластов.
Топические стероиды взаимодействуют с глю-
кокортикоидными рецепторами клеток кожи. Такие
рецепторы имеются на лимфоцитах, тучных клетках,
моноцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах
и других клетках, участвующих в воспалительных и ал-
лергических реакциях. гК стимулируют синтез мРНК,
которая индуцирует образование белков (например,
липокортина), опосредующих различные, в том числе
противовоспалительные, клеточные эффекты. липо-
кортин угнетает фосфолипазу А2, подавляя высвобож-
дение арахидоновой кислоты и синтез эндоперекисей,
простагландинов, лейкотриенов, способствующих про-
цессам воспаления и аллергии. Противоаллергический
эффект развивается также в результате торможения
высвобождения из сенсибилизированных тучных кле-
ток и базофилов гистамина и других биологически ак-
тивных веществ, уменьшения числа циркулирующих
базофилов, подавления развития лимфоидной и соеди-
нительной ткани, снижения количества t- и B-лимфо-
цитов, тучных клеток, снижения чувствительности эф-
фекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения
антителообразования, изменения иммунного ответа ор-
ганизма. Кроме того, гК тормозят высвобождение ин-
терлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из
лимфоцитов и макрофагов, уменьшают уровень гиалу-
роновой кислоты, стабилизируют клеточные мембра-
ны и мембраны органелл (особенно лизосомальных),
уменьшая проницаемость капилляров [2–4].
В отличие от цитостатиков иммунодепрессив-
ные свойства не связаны с цитостатическим действи-
ем, а являются суммарным результатом подавления
разных этапов иммуногенеза: миграции стволовых
клеток (костного мозга), миграции B-клеток и взаи-
модействия t- и B-лимфоцитов. Тормозя миграцию
клеток в очаг воспаления, блокируя синтез и выделе-
ние медиаторов воспаления, тормозя пролиферацию
клеток и синтез белков в очаге воспаления, гК вызы-
вают следующие эффекты:
противовоспалительный — кортикостероиды
устраняют экссудацию, отек, зуд, вызывают вазо-
констрикцию в месте применения, эффективны при
остром, хроническом, а также аллергическом (иммун-
ном) воспалении;
Прогресс в области создания ПреПаратов
тоПических глюкокортикоидов,
ПриМеняеМых в дерМатологии
Чл.-корр. РАМН Н.л. шиМАНоВский
Российский государственный медицинский университет, Москва,
Российская Федерация
рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их
фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффек-
тов при местном применении в дерматологии. описана эволюция создания препаратов с высокой
терапевтической эффективностью и незначительной токсичностью.
Н.л. шИМАНОВСКИй. ПРОгРЕСС В ОблАСТИ СОзДАНИЯ ПРЕПАРАТОВ…
145
антимитотический — кортикостероиды тормозят
пролиферацию кератиноцитов и фибробластов и син-
тез коллагена.
Приведенные сведения о многофакторности
и комплексности противовоспалительных и противо-
аллергических эффектов гК свидетельствуют о том,
что никакие иные противовоспалительные средства,
действующие на отдельные компоненты воспалитель-
ной реакции или блокирующие некоторые рецепторы
медиаторов воспаления (например, антигистаминные
средства или антагонисты лейкотриеновых рецепто-
ров), несопоставимы с гК по своей эффективности.
Применение последних оправдано лишь при развитии
резистентности к гК.
Ранее считали, что противовоспалительный, про-
тивоаллергический, десенсибилизирующий, противо-
шоковый, антитоксический и иммунодепрессивный
эффекты реализуются через один рецептор и потому
неотделимы друг от друга. Однако продолжающее-
ся интенсивное изучение молекулярных механизмов
действия гК позволило обнаружить подтипы рецеп-
торов гК — изоформы α и α. Так как для проявления
генотропной активности гК необходима димеризация
рецепторов, ясно, что возможно образование трех ва-
риантов димеров и от их соотношения в различных
клетках может зависеть степень развития глюкокорти-
коидного эффекта в той или иной ткани. Установлено,
что от характера димеризации, даунрегуляции α-изо-
формы рецептора и репрессии фактора транскрипции
nf-αB зависит как величина терапевтического ответа
на гК, так и развитие резистентности к ним. было по-
казано, что фторированные стероиды быстрее образу-
ют димеры рецепторов гК и быстрее вызывают апоп-
тоз некоторых клеток, например клеток гипоталамуса,
что приводит к развитию зависимости к гК, а произ-
водные преднизолона стимулируют образование как
димеров рецепторов гК, так и их гетеродимеров с ми-
нералокортикоидными рецепторами, способствуя раз-
витию более мягких, физиологичных эффектов регу-
ляции оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники или
пролиферации клеток эпидермиса.
Силу противовоспалительного действия топиче-
ских кортикостероидов определяют следующие фак-
торы.
Внутренняя активность, т.е. способность моле-
кулы стероида связываться и активировать глюко-
кортикоидный рецептор. Следующие модификации
молекулы гидрокортизона повышают внутреннюю
активность:
введение двойной связи между С1 и С2 стероид-
ного кольца;
добавление галогена (фтора или хлора) в позиции
6 и/или 9;
добавление метильной группы СН3 в положении
6 (как у метилпреднизолона);
этерификация по С17.
Концентрация стероида в очаге воспаления. Спо-
собность топического стероида проникать в кожу за-
висит от таких факторов:
1. липофильности молекулы, с ее увеличением
повышается проникновение стероидов через фосфо-
липидные слои эпидермиса в дерму; липофильность
возрастает при этерификации молекулы стероида по
С17 и С21.
2. лекарственной основы.
3. Состояния рогового слоя, который является
основным барьером и резервуаром для топических
стероидов; поступление стероидов в глубокие слои
кожи увеличивается:
при удалении рогового слоя (в клинических усло-
виях такая ситуация наблюдается при повреждении
эпидермиса в результате различных заболеваний);
на участках кожи с тонким роговым слоем (лицо,
голова, подмышечные и паховые области);
у детей и пожилых людей.
4. Способа нанесения. Окклюзионная повязка
и «естественная окклюзия» в складках кожи увеличи-
вают поступление стероида в глубь кожи.
Для топических стероидов важно, чтобы при на-
несении на кожу они могли проникнуть через ее ро-
говой слой и затем эффективно взаимодействовать
с клеточными рецепторами для гК, а затем, медленно
проникая в кровоток, прочно связываться с транс-
портными белками крови, которые переносили бы их
в печень для инактивации. При этом низкая свобод-
ная концентрация топического стероида в крови пре-
дотвратит развитие системного эффекта.
Местные побочные эффекты. Атрофия кожи,
стрии и телеангиэктазии являются следствием анти-
митотического действия стероидов, которое наиболее
выражено у галогенизированных препаратов. Риск
развития местных побочных эффектов увеличивается
при длительном использовании топических кортико-
стероидов.
Системные побочные эффекты. Кортикостероиды
могут всасываться в системный кровоток через кожу,
особенно поврежденную вследствие заболевания.
В таких случаях возможно возникновение системных
побочных эффектов. Обычно в кровь попадают очень
незначительные количества стероида, которые не мо-
гут вызвать таких побочных эффектов, как остеопо-
роз, кушингоидный синдром, или замедление роста
у детей. Однако даже малые количества стероидов
при попадании в системный кровоток могут пода-
влять систему гипоталамус—гипофиз—надпочечники,
что проявляется снижением выработки эндогенного
кортизола. Это особенно актуально при длительном
использовании топических стероидов, а также у де-
тей, поскольку у них кожа более тонкая (что облегчает
всасывание стероида) и выше соотношение поверх-
ность/масса тела.
Риск системного действия зависит от количества
стероида, всосавшегося из кожи в кровь, и времени,
в течение которого активный (свободный от связи
с белками плазмы) препарат циркулирует в крови.
Максимально безопасным является стероид, ко-
торый мало всасывается из кожи в кровь; циркулиру-
ет в крови преимущественно в неактивной (связанной
с транскортином) форме; быстро инактивируется (пу-
тем глюкуронидизации в печени) и быстро выводится
из организма. галогенизированные стероиды медлен-
но метаболизируются, плохо связываются с транс-
портным белком транскортином и медленно выво-
дятся. Период полувыведения галогенизированных
КлИНИЧЕСКАЯ фАРМАКОлОгИЯ
146
препаратов в 2–3 раза больше, чем у естественного
гидрокортизона. Поэтому даже при малом всасыва-
нии через кожу галогенизированные стероиды могут
оказывать системные эффекты, поскольку в крови
может длительно циркулировать активный препарат
в свободной (не связанной с транскортином) форме.
На основе этих фундаментальных данных был
проведен направленный поиск топических корти-
костероидов с улучшенным соотношением поль-
за—риск, которые были бы так же эффективны, как
галогенизированные, но при этом более безопасны.
В 90-е годы были созданы препараты нового поколе-
ния — «диссоциированные» кортикостероиды, для
которых характерна высокая местная противовоспа-
лительная активность при малом системном эффек-
те. Наиболее оптимальным соотношение между те-
рапевтическими и побочными эффектами оказалось
у топического стероида метилпреднизолона ацепо-
ната, который применяется в клинической практике
с 1994 г. [5].
Метилпреднизолона ацепонат (МПА) обладает
уникальными фармакокинетическими свойствами
благодаря наличию коротких боковых цепей углево-
дородов в положениях С17 и С21. МПА имеет вы-
сокую липофильность и хорошо проникает в кожу
к очагу воспаления, где создается высокая его кон-
центрация. Это является необходимым условием вы-
сокой эффективности. Показано, что оптимальное
проникновение через фосфолипидные слои эпидер-
миса в дерму обеспечивается при коэффициенте ли-
пофильности (коэффициент распределения октанол/
вода) 2000–3000. липофильность МПА значительно
выше, чем у гидрокортизона и его производных, и на-
ходится в оптимальных пределах (коэффициент рас-
пределения октанол/вода — 2500).
В коже МПА гидролизуется эстеразами по по-
ложению С21, в результате чего образуется высоко-
активный метилпреднизолон-17-пропионат (МПП),
который затем частично метаболизируется в 21-МПП
и метилпреднизолон. Сродство 17-МПП к внутри-
клеточным глюкокортикоидным рецепторам боль-
ше, чем у МПА и гидрокортизона, соответственно
в 2,4 и 6,1 раза. Кроме того, процесс биоактивации
в пораженной или воспаленной коже протекает актив-
нее, чем в здоровой, поскольку эстеразная активность
в очаге воспаления повышается.
17-МПП абсорбируется в кровь лишь в незначи-
тельных количествах и быстро инактивируется путем
глюкуронидизации. Отсутствие активного препарата
в циркуляторном русле минимизирует риск возник-
новения нежелательного системного действия. Ис-
следования на животных и здоровых добровольцах
показали, что, несмотря на то что МПА не содержит
атомов галогенов, он относится к сильным топиче-
ским кортикостероидам. В экспериментах на живот-
ных (модель отека уха у крыс и оксазолоновый тест
у мышей) эффект МПА был сравним с эффектом
очень сильного галогенизированного кортикостерои-
да клобетазола-17-пропионата и превышал эффект
негалогенизированного кортикостероида средней
силы гидрокортизона-17-бутирата. С помощью изме-
рения толщины кожи у крыс было показано, что после
ежедневного нанесения 10 мл раствора МПА, гидро-
кортизона-17-бутирата или клобетазола-17-пропио-
ната на 1 см2 кожи в течение 43 дней толщина кожи
уменьшалась на 40, 37 и 84% соответственно. Таким
образом, атрофогенный потенциал МПА был таким
же, как у более слабого по противовоспалительному
эффекту гидрокортизона-17-бутирата, и значительно
ниже, чем у клобетазола-17-пропионата, который об-
ладает такой же, как МПА, противовоспалительной
активностью.
Эффективность и переносимость МПА в формах
крема, мази и жирной мази были исследованы более
чем у 3000 больных с различными зудящими или эк-
зематозными дерматозами, в число которых, в частно-
сти, входили: контактный дерматит, дисгидроическая
экзема, иритартная экзема, нумулярная (микробаня)
экзема, себоррейная экзема, атопический дерматит,
экзема у детей
Эти исследования продемонстрировали высокую
эффективность МПА при лечении различных форм
экзем, в том числе атопического дерматита, у взрос-
лых и детей, сопоставимую с эффектом галогенизи-
рованных препаратов. При этом применение данного
препарата связано с меньшим риском возникновения
атрофии и телеангиэктазий по сравнению с некото-
рыми другими стероидами той же эффективности
(например, мометазана фуроатом). МПА не вызывает
клинически значимого снижения уровня кортизола
в плазме крови, чем обусловлено отсутствие у него
системных побочных эффектов. При длительном его
применении (до 4 нед у детей и до 12 нед у взрослых)
у пациентов с хроническими формами экзем также
выявлена очень хорошая переносимость.
Весьма перспективным оказалось применение
МПА у детей, у которых около 50–75% аллергиче-
ских заболеваний составляет атопический дерматит.
Для этого заболевания характерно раннее начало
и быстрое развитие хронических форм. Дети особенно
нуждаются в быстром устранении болезненных симп-
томов, в первую очередь зуда, поскольку расчесыва-
ние вызывает усиление и хронизацию воспалительно-
го процесса. С другой стороны, вопросы безопасности
кортикостероидной терапии, особенно системной,
требуют при лечении детей еще большего внимания,
чем при лечении взрослых. У детей существует боль-
ший риск угнетения системы гипоталамус—гипофиз—
надпочечники из-за тонкой кожи и небольшой массы
тела. Многие сильные галогенизированные стероиды
достаточно хорошо абсорбируются через кожу, и из-
за медленного метаболизма их концентрации в крови
могут оказаться достаточными для подавления функ-
ции надпочечников.
При изучении эффективности крема, мази и жир-
ной мази МПА в сравнительных мультицентровых ис-
следованиях у 558 детей в возрасте от 4 мес до 14 лет,
страдающих средней тяжести или тяжелым атопи-
ческим дерматитом, было показано, что полное вы-
здоровление или значительное улучшение наступило
у 95% детей, получавших лечение данным препаратом.
Переносимость МПА была отличной у 98% детей [5].
К тому же при применении 1 раз в день он был так же
эффективен, как сильные фторированные кортико-
Н.л. шИМАНОВСКИй. ПРОгРЕСС В ОблАСТИ СОзДАНИЯ ПРЕПАРАТОВ…
147
стероиды бетаметазона-17-валерат или предникарбат
при применении 2 раза в день [6].
Эффективность эмульсии МПА была изучена
в сравнительном исследовании с лосьоном гидрокор-
тизона-17-бутирата у 145 детей в возрасте от 4 мес до
14 лет с различными формами острых экзем, вклю-
чая атопический дерматит (длительность терапии
до 2 нед). Полное выздоровление или значительное
улучшение было достигнуто у 88,9% больных при
применении МПА 1 раз в день и у 93,2% при при-
менении гидрокортизона-17-бутирата 2 раза в день
(различия статистически недостоверны). Врачи, про-
водившие исследования, подчеркивали, что при лече-
нии детей с атопическим дерматитом предпочтение
следует отдавать таким лекарственным формам, как
крем и эмульсия, поскольку из-за теплового окклюзи-
онного эффекта жирной мази может усиливаться зуд,
что крайне нежелательно. Кроме того, использование
крема и эмульсии сопряжено с меньшим риском воз-
никновения нежелательного системного действия, что
очень важно для детей [7].
Таким образом, развитие химии эфиров произ-
водных метилпреднизолона позволило создать топи-
ческий препарат в различимых лекарственных фор-
мах (адвантан, крем, мазь, жирная мазь, эмульсия),
которые можно с успехом применять для лечения
различных типов воспалительных заболеваний кожи
у взрослых и детей.
л и т е р а т у р а
1. recent advances in treatment strategies for atopic dermati-
tis / t.c. roos, s. geuer, s. roos, h. Brost // drugs.— 2004;
64/23: 2639–2666.
2. Ott H., Hoeger P. treatment of atopical eczema in childhood
// pediatr. prax.— 2004; 65/3: 445–458.
3. Isaksson M. corticosteroids // dermatol. therapy.— 2004;
17/4: 314–320.
4. Gutermuth J., Engst R., Ring J. glucocorticoids: new eva-
luation of a standard// akt. dermatol.— 2003; 29/8–9:
317–326.
5. Cahill J., Nixon R. allergic contact dermatitis to methylpred-
nisolone aceponate in a topical corticosteroid // austr. J. of
dermatol.— 2004; 45 (3): 192–193.
6. topical dermatological therapy with glucocorticoids — the-
ra peutic index / t.a. luger, K.d. loske, p. elsner et al. //
J. of the german soc. of dermatol.—2004; 2, 7: 629–634.
7. Niedner R., Zaumseil R.P. advantan milk/cream/ointment in
children with atopic eczema and other dermatoses — an ob-
servational study in 558 children // akt. dermatol.— 2004;
30/6: 200–203.
Поступила 06.05.2005
progress In creatIng tonIc glucocortIcoId for derMatology use
n.l. shimanovsky
s u m m a r y
the mechanism of implementation of pharmacological activity of glucocorticoids and the role of their phar-
macokinetics in therapeutic efficacy/side-effect risk ratio at local administration in dermatology are featured.
evolution of the drugs with a high therapeutic effect and insignificant toxicity is described.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53009 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 2308-5274 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T13:32:29Z |
| publishDate | 2005 |
| publisher | Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Шимановский, Н.Л. 2014-01-15T22:13:20Z 2014-01-15T22:13:20Z 2005 Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 2. — С. 144-147. — Бібліогр.: 7 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53009 Рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффектов при местном применении в дерматологии. Описана эволюция создания препаратов с высокой терапевтической эффективностью и незначительной токсичностью. The mechanism of implementation of pharmacological activity of glucocorticoids and the role of their pharmacokinetics in therapeutic efficacy/side−effect risk ratio at local administration in dermatology are featured. Evolution of the drugs with a high therapeutic effect and insignificant toxicity is described. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Клиническая фармакология Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии Progress in creating tonic glucocorticoid for dermatology use Article published earlier |
| spellingShingle | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология |
| title | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии |
| title_alt | Progress in creating tonic glucocorticoid for dermatology use |
| title_full | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии |
| title_fullStr | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии |
| title_full_unstemmed | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии |
| title_short | Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии |
| title_sort | прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии |
| topic | Клиническая фармакология |
| topic_facet | Клиническая фармакология |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53009 |
| work_keys_str_mv | AT šimanovskiinl progressvoblastisozdaniâpreparatovtopičeskihglûkokortikoidovprimenâemyhvdermatologii AT šimanovskiinl progressincreatingtonicglucocorticoidfordermatologyuse |