Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)

Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно−генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных. A modern concept of carcinogenesis is described. The...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:	Международный медицинский журнал
Datum:	2006
1. Verfasser:	Поповская, Т.Н.
Format:	Artikel
Sprache:	Russisch
Veröffentlicht:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2006
Schlagworte:	Новости медицины
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53215
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 129-132. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859757978342653952
author	Поповская, Т.Н.
author_facet	Поповская, Т.Н.
citation_txt	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 129-132. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Международный медицинский журнал
description	Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно−генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных. A modern concept of carcinogenesis is described. The achievements in the area of investigation of malignant tumor molecular−genetic markers promising for purposeful treatment at treatment of cancer patients are shown.
first_indexed	2025-12-02T01:50:36Z
format	Article
fulltext	129МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 4’2006 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ 21–23 ноября 2006 г. в Москве состоялся Х Российский онкологический конгресс. В про- грамме конгресса были представлены сообщения о последних достижениях в области видеохирур- гии, лучевой терапии, полирадиомодификации в комбинированном и комплексном лечении он- кологических больных. Однако большая часть вы- ступлений была посвящена современным методам лекарственной терапии, основанным на последних достижениях молекулярной онкологии. В докладе Б. П. Копнина (ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва) «Современные представления о механизмах злокачественного роста» было показано, что достигнутый прогресс в идентификации генов, нарушение функции ко- торых ведет к развитию новообразований, и в вы- яснении роли белковых продуктов этих генов в физиологии клетки позволил выделить ряд важ- нейших свойств злокачественной опухоли. 1. Способность клеток генерировать внутри себя пролиферативные сигналы, обеспечиваю- щие постоянную инициацию новых митотических циклов. Как известно, процессы деления и диф- ференцировки стволовых клеток и их потомков регулируются различными внешними сигналами: разнообразными растворимыми факторами (цито- кинами, гормонами и т. д.), а также взаимодей- ствием клеток друг с другом и с белками окру- жающего их внеклеточного матрикса. Вследствие генетических поломок возможны возникновение секреции необходимых факторов роста самими неопластическими клетками и резкое увеличение количества рецепторов для факторов роста. В результате образуются так называемые ство- ловые клетки опухолей, способные к постоянному вступлению в новые циклы клеточного деления даже при отсутствии внешних стимулов, иници- ирующих пролиферацию. 2. Нечувствительность клеток к рост-супрес- сирующим сигналам, в норме ограничивающим избыточное их размножение или пролиферацию в неблагоприятных условиях. Установлено, что в основе нечувствительности неопластических клеток к различным рост-ингибирующим сигна- лам могут лежать разные механизмы. Подавление активности белков семейств Ink4 и Cip/Kip, ха- рактерные для многих типов опухолей мутации, отменяют репликативное старение, т. е. огра- ничение числа возможных клеточных делений. Инактивация другого представителя белков Ink4 — р15Ink4b — вызывает понижение чувст- вительности к антипролиферативному действию цитокина TGF-β. К сходным последствиям ведет и инактивация белка pRb. Нечувствительность к сигналам, ограничива- ющим размножение клеток при неблагоприятных условиях микроокружения (гипоксия и др.) и/или различных внутриклеточных повреждениях, об- условливается дисфункцией белка р53, приводя- щей к отмене вызываемого стрессами ингибиро- вания циклинзависимых киназ. Приспособление к гипоксии, кроме того, связано с переходом на ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО- ГЕНЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ОПУХОЛИ (по материалам Х Российского онкологического конгресса) Проф. Т. Н. ПОПОВСКАЯ PROSPECTIVE APPROACHES TO DRUG TREATMENT OF CANCER PATIENTS WITH THE CONSIDERATION OF MOLECULAR GENETIC CHARACTERISTICS OF THE TUMOR (Materials of X Russian Congress of Oncologists) T. N. POPOVSKAYA Харьковская медицинская академия последипломного образования, Украина Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно-генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправ- ленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных. Ключевые слова: злокачественные опухоли, молекулярно-генетические характеристики, лекарственная терапия. A modern concept of carcinogenesis is described. The achievements in the area of investigation of malignant tumor molecular-genetic markers promising for purposeful treatment at treatment of cancer patients are shown. Key words: malignant tumors, molecular-genetic characteristics, drug therapy. 130 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ анаэробный путь дыхания, индуцируемого как инактивацией р53, так и повышением активности транскрипционного фактора HIF-1. Отмена репликативного старения связана не только с инактивацией 16Ink4a, но и с повышением активности теломеразы, обладающей способностью достраивать концевые участки хромосом и предот- вращать, таким образом, остановку клеточного де- ления, вызываемого укорочением теломер. Увеличение активности теломеразы индуци- руется также рядом характерных для опухолевых клеток человека изменений: гиперэкспрессией Мус, инактивацией р53, присутствием онкобелка Е6 вирусов папиллом человека и др. 3. Подавление программируемой смерти кле- ток. Иммортальность опухолевых клеток связана и с генетическими изменениями, ведущими к осла- блению различных путей индукции апоптоза. Так, в них закономерно обнаруживаются: потеря экс- прессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушения проведения апоптогенного сигнала к митохондриям в результате инактивации р53, PTEN и др.; ингибирование проницаемости мито- хондриальной мембраны для цитохрома С и AIF вследствие изменений экспрессии белков семей- ства Вс12; инактивация каспаз ввиду их связыва- ния с белками IAP, экспрессия которых повыша- ется вследствие мутаций Ras, PTEN и др. В некоторых типах опухолевых клеток наблю- дается подавление и другого способа программи- руемой смерти — аутофагии, программы лизосо- мальной деградации белков. В частности, это ха- рактерно для раковых клеток молочной железы, яичника и простаты, в которых ингибирование аутофагии связано с делецией одного из генных аллелей Beclin1, белковый продукт которого играет ключевую роль в образовании аутофагосом. 4. Реорганизация цитоскелета и контактных структур, детерминирующая повышенную двига- тельную активность клеток — основу опухолевой инвазии. Агрессивность злокачественных клеток выражается в инвазивном росте, т. е. в прогресси- рующем проникновении в окружающие здоровые ткани. Инвазия детерминирована не только некон- тролируемым размножением, но и нарушениями морфогенетических реакций, приводящими к из- менениям морфологии и подвижности неопласти- ческих клеток. В основе таких нарушений лежат связанные между собой изменения актинового цитоскелета, адгезионных взаимодействий клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом, при- водящие к увеличению активности псевдоподий и, как следствие,— повышению подвижности клеток. Другим важным фактором инвазии опухолевых клеток является их способность продуцировать протеолитические энзимы, которые, во-первых, разрушают окружающий внеклеточный матрикс (базальную мембрану эпителиальных органов и т. д.), создавая тем самым «дороги» для мигра- ции клеток, а во-вторых, обеспечивают конвер- сию неактивных форм мотогенных цитокинов, депонированных на матриксе, в активные формы, стимулирующие миграцию клеток. 5. Блокирование специфической дифферен- цировки клеток. Для многих опухолевых клеток характерны нарушения дифференцировки, причем могут быть нарушены самые разные компоненты сигнальных путей, ответственных за выполнение дифференцировочных программ. Так, развитие острых лейкозов связано с блокированием даль- нейшей дифференцировки ранних гемопоэтиче- ских клеток-предшественников, происходящим вследствие перестроек генов рецепторов цитоки- нов (c-Kit, Flt3), сенсоров позиционных сигналов от других клеток (Notch 1) и транскрипционных факторов, ответственных за миелоидную (AML1, RARα, c-EBPβ, GATA1) или другие типы диффе- ренцировки. 6. Индукция изменений микроокружения, обеспечивающих кровоснабжение опухолей и стимуляцию их роста и инвазии. К характерным свойствам неопластических клеток относится так- же их способность воздействовать на окружающие клетки нормальных тканей и вызывать в них ряд реакций, способствующих прогрессивному росту опухолей. Важнейшей из таких реакций является образование новых кровеносных сосудов. Ключевая роль в этом процессе принадлежит VEGF и ангиопоэтину-2а, также bFGF, PLGF, PD-EGF и некоторым другим митогенным/мо- тогенным цитокинам. Увеличение содержания VEGF в опухолевых клетках может быть обусловлено различными фак- торами: гипоксией, которая вызывает активацию транскрипционного фактора HIF-1, повышающего транскрипцию гена VEGF; повышением внутри- клеточного уровня активных форм кислорода, что также активирует сигнальный путь HIF-1/VEGF; активацией функции белка Ras, который увели- чивает активность транскрипционных факторов АР-1 и HIF1, осуществляющих позитивную ре- гуляцию гена VEGF; инактивацией р53, репрес- сирующего ген VEGF и др. Еще одной характерной модификацией ми- кроокружения является привлечение в опухоль макрофагов и других клеток воспаления. Это связано с активацией в неопластических клетках ряда сигнальных путей, в частности регулируемых белками Ras и NFκB, стимулирующих продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8). Предполагается, что присутствие клеток воспа- ления ускоряет опухолевую прогрессию вслед- ствие секреции ими цитокинов, стимулирующих размножение неопластических клеток, ангиоге- нез и образование миофибробластов, продукции металлопротеаз, а также повышения содержания активных форм кислорода и азота, индуцирую- щих мутагенез. 7. Метастазирование. Важным достижени- ем в понимании механизмов метастазирования стала концепция о предварительном формирова- нии в отдаленных органах «ниш», привлекающих 131 Т. Н. ПОПОВСКАЯ. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ … опухолевые клетки и стимулирующих размноже- ние образующихся метастазов. Предполагается, что образование таких ниш детерминировано секре- цией клетками первичной опухоли определенных цитокинов и хемокинов (плацентарный ростовой фактор, VEGF и др.), что вызывает ряд реакций в тканях некоторых отдаленных органов, приво- дящих, в частности, к оседанию в них VEGFR1- позитивных гемопоэтических клеток, которые, про- дуцируя специфический набор адгезионных моле- кул, протеаз и т. д. (интегрин α4β1, MMP9 и др.), привлекают опухолевые клетки и стимулируют их дальнейшее размножение. 8. Нестабильность генома неопластических клеток. Мутации, ведущие к генетической неста- бильности (т. е. увеличению вероятности возник- новения и закрепления в ряду клеточных поколе- ний разнообразных изменений генома), являются неотъемлемым этапом онкогенеза, обеспечиваю- щим неуклонную прогрессию опухолей. В основе генетической нестабильности опухо- левых клеток лежат три типа нарушений: 1) уве- личение внутриклеточного уровня активных форм кислорода (АФК) и других эндогенных мутагенов; 2) понижение точности репликации ДНК и сегре- гации хромосом во время митоза; 3) нарушения реакции клеток на изменения структуры ДНК или повреждения митотического аппарата (аномалии систем репарации ДНК; инактивация чекпойнтов клеточного цикла, предотвращающих остановку пролиферации аномальных клеток и подавление апоптоза, элиминирующего поврежденные клетки из организма). Таким образом, определение и выяснение ме- ханизмов основных молекулярно-генетических характеристик опухолевой клетки создает пред- посылки для выявления прогностических факто- ров и определения оптимальной тактики терапии онкологической патологии. Практическое приме- нение в клинической онкологии достижений мо- лекулярной онкологии было продемонстрировано в докладе С. М. Портного (ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва) «Факторы прогноза и тактика лечения местно-распространенного рака молочной железы». Автором представлена молекулярно-генети- ческая классификация рака молочной железы (РМЖ), разработанная C. M. Perou et al., T. So- rlie et al., основанная на вариациях набора экс- прессируемых генов (ERBB2+, GRB7, 17q22.24, РЭ, HER2neu) и корреляции генетических ха- рактеристик опухоли с отдаленными результата- ми лечения. Анализ результатов системной терапии в за- висимости от принадлежности опухоли к тому или иному подтипу показал предсказательную значимость новой классификации. Так, по результатам неоадъювантной терапии больных гормональнозависимым местнораспро- страненным РМЖ эффективность эндокринной терапии ингибиторами ароматазы не уступала эффективности химиотерапии по схеме АС (док- сорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2). В то же время не следует утверждать, что хими- отерапия не нужна больным с РЭ+ опухолями, так как при метаанализе рандомизированных ис- следований было показано, что адъювантная по- лихимиотерапия примерно в равной степени как при РЭ-, так и при РЭ+ опухолях улучшает без- рецидивную и общую выживаемость больных. У больных с поражением подмышечных лим- фатических узлов адъювантная химиотерапия, включающая антрациклины (CEF), имела пре- имущества перед схемой CMF при амплификации HER2neu, причем вероятность рецидива болезни была ниже почти в 2 раза. У больных с отсутстви- ем амплификации HER2neu результаты лечения по обеим схемам были одинаковы. Установлено, что гиперэкспрессия HER2neu в опухоли обусловливает низкую чувствительность к тамоксифену, но не к ингибиторам ароматазы. В частности, при проведении неоадъювантной эндокринной терапии у больных РМЖ, имевших РЭ+ опухоли и гиперэкспрессию ErbB-1 и/или ErbB-2, эффективность летрозола составила 88 % против 21 % при применении тамоксифена. В представленной классификации выде- лен отдельно базальный подтип РМЖ, РЭ-РП- HER2neu-, при котором отсутствуют молекуляр- ные «мишени» в опухоли, что делает невозможным применение таргетной терапии и обосновывает необходимость проведения химиотерапии в пол- ном объеме. Таким образом, результаты рандомизирован- ных исследований эффективности терапии в зави- симости от экспрессии различных факторов роста показали необходимость их учета при определении лечебной тактики. В продолжение данного вопроса был представлен доклад Е. Н. Имянитова (НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, Санкт-Петер- бург) «Выбор терапии на основе молекулярного портрета опухоли: миф или реальность?», в кото- ром показана целесообразность исследования ин- формативных маркеров эффективности противо- опухолевой терапии цитостатиками и таргетными препаратами. Исследования подобного рода, по мнению ав- тора, ставят две задачи: 1) молекулярно-генетическая характеристика пациента, позволяющая индивидуализировать до- зировку препаратов и уменьшить риск появления токсических реакций; 2) мутационный и экспрессионный анализ опухолевой ткани с целью предсказания чувст- вительности новообразования к лекарственным средствам. Известно, что к настоящему времени иденти- фицировано несколько генных полиморфизмов, ассоциированных с повышенной чувствительно- стью к цитостатикам. В частности, носители му- тантных аллелей гена TPMT плохо метаболизиру- ют меркаптопурин и нуждаются в 10–15-кратном 132 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ уменьшении дозировки этого препарата. Некото- рые варианты гена UGT1A1 ассоциированы с по- вышенной чувствительностью к иринотекану. Со- ответствующий лабораторный тест, направленный на выявление подобных индивидов и влекущий за собой необходимость снижения стартовой до- зировки препарата на 20–25 %, уже рекомендован к применению FDA. Вероятно, применение мето- трексата также требует пересмотра ряда количе- ственных аспектов в зависимости от полиморфиз- ма гена MTHFR. Носительство мутантных аллелей гена DPD сопряжено с риском летальных реакций в ответ на введение 5-фторурацила. Повышенная экспрессия ферментов репарации ДНК позволяет опухоли нейтрализовать воздей- ствие терапевтических средств. Подобный эффект подтвержден для препаратов платины и алкили- рующих агентов. Положительный результат при назначении антрациклинов более вероятен, когда в опухоли активирована мишень препаратов этой группы — топоизомераза II-альфа. Высокая экспрессия одной из молекул тубу- линов, а именно бета-тубулина III класса, может снизить лечебный эффект таксанов и винкаал- калоидов. Ритуксимаб (мабтера) и иматиниб (гливек) также назначаются исключительно на основании результатов молекулярного теста. Огромный инте- рес научного и онкологического сообщества вызва- ли сообщения о четкой ассоциации между присут- ствием мутации в гене EGFR и хорошими резуль- татами лечения немелкоклеточного рака легкого гефитинибом (ирессой) и эрлотинибом (тарцевой). Хорошей воспроизводимостью отличаются работы, демонстрирующие высокую чувствительность к це- туксимабу (эрбитуксу) опухолей толстой кишки, содержащих амплификацию гена EGFR. Для проведения мутационного и экспрес- сионного анализа опухолевой ткани можно ис- пользовать вполне доступные для применения в условиях повседневной клинической работы методики. В частности, экспрессию тех или иных ферментов можно исследовать как при помощи иммуногистохимии, так и посредством ПЦР-де- текции соответствующих транскриптов (RT-PCR). В первом случае тест может выполняться в усло- виях обычной патоморфологической лаборато- рии. Для применения RT-PCR требуется более сложное оборудование (в частности, прибор для мониторинга ПЦР в режиме реального времени), однако к преимуществам метода следует отнести его универсальность. В последнее время стали часто упоминаться принципиально новые технологии, предусматри- вающие комплексную одновременную оценку всех элементов генома. В частности, «микрочиповые» подходы к идентификации «экспрессионных про- филей» новообразований позволили выявить не- сколько десятков потенциальных маркеров про- гноза и химиочувствительности опухолей. Хотя приоритет подобных методов в процессе иденти- фикации новых клинически значимых молекул представляется абсолютно неоспоримым, следует подчеркнуть, что «микрочипы» не могут приме- няться в рутинной диагностике ввиду огромной стоимости, низкой чувствительности и полуколи- чественного характера измерений. Таким образом, на основании современных представлений о механизмах злокачественного роста, молекулярно-генетических характеристиках опухоли, о разной прогностической значимости этих факторов в возникновении и прогрессиро- вании злокачественной опухоли, а также об их роли в развитии разной степени чувствительно- сти к лекарственной терапии формируются новые подходы к комплексному лечению онкологической патологии. Поступила 07.12.2006
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53215
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	2308-5274
language	Russian
last_indexed	2025-12-02T01:50:36Z
publishDate	2006
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
record_format	dspace
spelling	Поповская, Т.Н. 2014-01-17T22:38:03Z 2014-01-17T22:38:03Z 2006 Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 129-132. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53215 Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно−генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных. A modern concept of carcinogenesis is described. The achievements in the area of investigation of malignant tumor molecular−genetic markers promising for purposeful treatment at treatment of cancer patients are shown. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Новости медицины Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) Prospective approaches to drug treatment of cancer patients with the consideration of molecular genetic characteristics of the tumor (Materials of X Russian Congress of Oncologists) Article published earlier
spellingShingle	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) Поповская, Т.Н. Новости медицины
title	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_alt	Prospective approaches to drug treatment of cancer patients with the consideration of molecular genetic characteristics of the tumor (Materials of X Russian Congress of Oncologists)
title_full	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_fullStr	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_full_unstemmed	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_short	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_sort	перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам х российского онкологического конгресса)
topic	Новости медицины
topic_facet	Новости медицины
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53215
work_keys_str_mv	AT popovskaâtn perspektivnyepodhodyklekarstvennoiterapiionkologičeskihbolʹnyhsučetommolekulârnogenetičeskihharakteristikopuholipomaterialamhrossiiskogoonkologičeskogokongressa AT popovskaâtn prospectiveapproachestodrugtreatmentofcancerpatientswiththeconsiderationofmoleculargeneticcharacteristicsofthetumormaterialsofxrussiancongressofoncologists

Institution

Ähnliche Einträge