Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных

Рассмотрены цитокин−опосредованные механизмы, вовлеченные в развитие анемии у онкологических больных. Представлены альтернативные подходы к лечению анемии хронических заболеваний....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Сорочан, П.П., Громакова, И.А., Прохач, Н.Э., Пономарев, И.Н., Федоренко, Н.В., Громакова, И.С.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2011
Назва видання:	Международный медицинский журнал
Теми:	Онкология
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53286
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, Н.В. Федоренко, И.С. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 75-81. — Бібліогр.: 56 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53286
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-532862025-02-09T14:31:44Z Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных Роль прозапальних цитокінів у розвитку анемії в онкологічних хворих The role of pro−inflammatory cytokines in anemia development in cancer patients Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Федоренко, Н.В. Громакова, И.С. Онкология Рассмотрены цитокин−опосредованные механизмы, вовлеченные в развитие анемии у онкологических больных. Представлены альтернативные подходы к лечению анемии хронических заболеваний. Розглянуто цитокін−опосередковані механізми, залучені у розвиток анемії в онкологічних хворих. Представлено альтернативні підходи до лікування анемії хронічних захворювань. Cytokine−mediated mechanisms involved in development of anemia in cancer patients are featured. Alternative approaches to treatment of anemia of chronic disease are presented. 2011 Article Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, Н.В. Федоренко, И.С. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 75-81. — Бібліогр.: 56 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53286 [616.155.1-007.1+616.152.72]:616-006 ru Международный медицинский журнал application/pdf Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Онкология Онкология
spellingShingle	Онкология Онкология Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Федоренко, Н.В. Громакова, И.С. Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных Международный медицинский журнал
description	Рассмотрены цитокин−опосредованные механизмы, вовлеченные в развитие анемии у онкологических больных. Представлены альтернативные подходы к лечению анемии хронических заболеваний.
format	Article
author	Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Федоренко, Н.В. Громакова, И.С.
author_facet	Сорочан, П.П. Громакова, И.А. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Федоренко, Н.В. Громакова, И.С.
author_sort	Сорочан, П.П.
title	Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных
title_short	Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных
title_full	Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных
title_fullStr	Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных
title_full_unstemmed	Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных
title_sort	роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2011
topic_facet	Онкология
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53286
citation_txt	Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, Н.В. Федоренко, И.С. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 75-81. — Бібліогр.: 56 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT soročanpp rolʹprovospalitelʹnyhcitokinovvrazvitiianemiiuonkologičeskihbolʹnyh AT gromakovaia rolʹprovospalitelʹnyhcitokinovvrazvitiianemiiuonkologičeskihbolʹnyh AT prohačné rolʹprovospalitelʹnyhcitokinovvrazvitiianemiiuonkologičeskihbolʹnyh AT ponomarevin rolʹprovospalitelʹnyhcitokinovvrazvitiianemiiuonkologičeskihbolʹnyh AT fedorenkonv rolʹprovospalitelʹnyhcitokinovvrazvitiianemiiuonkologičeskihbolʹnyh AT gromakovais rolʹprovospalitelʹnyhcitokinovvrazvitiianemiiuonkologičeskihbolʹnyh AT soročanpp rolʹprozapalʹnihcitokínívurozvitkuanemíívonkologíčnihhvorih AT gromakovaia rolʹprozapalʹnihcitokínívurozvitkuanemíívonkologíčnihhvorih AT prohačné rolʹprozapalʹnihcitokínívurozvitkuanemíívonkologíčnihhvorih AT ponomarevin rolʹprozapalʹnihcitokínívurozvitkuanemíívonkologíčnihhvorih AT fedorenkonv rolʹprozapalʹnihcitokínívurozvitkuanemíívonkologíčnihhvorih AT gromakovais rolʹprozapalʹnihcitokínívurozvitkuanemíívonkologíčnihhvorih AT soročanpp theroleofproinflammatorycytokinesinanemiadevelopmentincancerpatients AT gromakovaia theroleofproinflammatorycytokinesinanemiadevelopmentincancerpatients AT prohačné theroleofproinflammatorycytokinesinanemiadevelopmentincancerpatients AT ponomarevin theroleofproinflammatorycytokinesinanemiadevelopmentincancerpatients AT fedorenkonv theroleofproinflammatorycytokinesinanemiadevelopmentincancerpatients AT gromakovais theroleofproinflammatorycytokinesinanemiadevelopmentincancerpatients
first_indexed	2025-11-26T22:32:47Z
last_indexed	2025-11-26T22:32:47Z
_version_	1849893970586370048
fulltext	75 w w w .im j.k h. ua . МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2011, № 4 © П. П. СОРОЧАН, И. А. ГРОМАКОВА, Н. Э. ПРОХАЧ, И. Н. ПОНОМАРЕВ, Н. В. ФЕдОРЕНКО, И. С. ГРОМАКОВА, 2011 УдК [616.155.1-007.1+616.152.72]:616-006 РОЛЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ АНЕМИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Канд. мед. наук П. П. СОРОЧАН, канд. биол. наук И. А. ГРОМАКОВА, канд. мед. наук Н. Э. ПРОХАЧ, докт. мед. наук И. Н. ПОНОМАРЕВ, Н. В. ФЕДОРЕНКО, И. С. ГРОМАКОВА ГУ «Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева НАМН Украины», Харьков Рассмотрены цитокин-опосредованные механизмы, вовлеченные в развитие анемии у онкологиче- ских больных. Представлены альтернативные подходы к лечению анемии хронических заболеваний. Ключевые слова: провоспалительные цитокины, анемия, онкологические заболевания. Анемия является частым осложнением у он- кологических больных. Приблизительно у 40 % пациентов анемию отмечают уже при установ- лении диагноза [1]. При проведении лучевой те- рапии частота анемий возрастает, а у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, этот показатель достигает 90% [2]. Анемия явля- ется важной причиной связанной с раком слабо- сти, существенно ухудшающей качество жизни пациентов. Кроме того, у больных с анемией от- мечают снижение эффективности противоопу- холевого лечения. При проведении химиотера- пии больным распространенным раком грудной железы у пациенток с анемией, регистрируемой перед началом терапии, объективный эффект на- блюдали в 56,6% случаев по сравнению с 78,6% в случае отсутствия анемии (p < 0,02) [3]. По данным S. Lee et al. [4], у пациентов с локально распространенным ректальным раком при уров- не гемоглобина ниже 9,0 г/дл ответ опухоли на предоперационную химиорадиотерапию был хуже по сравнению с наблюдаемым у больных с уров- нем гемоглобина, равным или большим 9,0 г/дл. По данным австрийских исследователей, развитие анемии после адъювантной химиотерапии повы- шает относительный риск развития локального рецидива в 2,95 раза по сравнению с пациентами без анемии [5]. Анемию рассматривают также как неблагоприятный прогностический фактор исхода заболевания. Она связана с сокращением време- ни выживания пациентов с карциномой легких, цервикальной карциномой, карциномой головы и шеи, раком грудной железы, колоректальным раком, гепатоцеллюлярной карциномой, карци- номой простаты, лимфомой, множественной ми- еломой, назофарингеальной и эзофагальной кар- циномой [6, 7]. ПРИЧИНЫ АНЕМИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Развитие анемии у онкологических боль- ных обусловлено рядом факторов. Это факторы, связанные с клиническим течением основного заболевания (острое или хроническое кровотече- ние, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками или фиброз как следствие воспалитель- ных реакций), с проводимым лечением (миелосу- прессия, вызванная радиотерапией и/или цито- токсическими агентами, гемолитическая анемия), с нарушением почечной функции и сниженной продукцией эритропоэтина, а также с дефици- том пищевых веществ (фолата, витамина B12 или железа). При злокачественном процессе, так же как и при ревматоидном артрите и ряде хронических инфекционных заболеваний, помимо анемии, вы- званной вышеперечисленными причинами, разви- вается анемия хронического заболевания (АХЗ) или анемия воспаления. АХЗ возникает в резуль- тате активации иммунной системы опухолевым процессом и/или проводимым противоопухоле- вым лечением, сопровождающимся избыточным освобождением провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления. Провоспали- тельные цитокины ответственны за нарушение продукции эритропоэтина (ЭПО), пролиферации и дифференциации эритроидных клеток-предше- ственников, снижение выживаемости эритроцитов, нарушение метаболизма и утилизации железа, неадекватный ответ эритроидных предшествен- ников на ЭПО [8]. ЦИТОКИНЫ И СНИЖЕНИЕ ПРОДУКЦИИ ЭРИТРОПОЭТИНА В экспериментах in vitro и in vivo продемон- стрирован ингибиторный эффект ИФ-γ, ИЛ-1 и ФНО-α на продукцию ЭПО. Исследования влия- ния провоспалительных цитокинов на продукцию ЭПО проводили на линиях клеток гепатомы, таких как HepG2 или Hep3B, в которых в ответ на ги- поксию повышается транскрипция и трансляция ЭПО. Используя эту систему, W. Faquin et al. [9] показали дозозависимую супрессию мРНК ЭПО, а также установили иерархию эффектов различ- ных цитокинов. Супрессорный эффект ИЛ-1β, по данным авторов, был выражен в большей ОНКОЛОГИЯ 76 w w w .im j.k h. ua . ОНКОЛОГИя степени по сравнению с ИЛ-1α и ФНО-α. К. La Ferla et al. [10] сообщили, что ИЛ-1β и ФНО-α- опосредованное ингибирование продукции ЭПО в HepG2 клетках было следствием индукции экс- прессии транскрипционных факторов GATA-2 и NF-κB. Снижение продукции ЭПО под влиянием ИЛ-1 и ФНО-α установлено также на перфузи- руемых почках крыс [11]. Ингибиторный эффект цитокинов может быть опосредован птеридинами, продуцируемыми мо- ноцитами и макрофагами при активации IFN-γ, и другими провоспалительными цитокинами. Эффекты птеридинов (неоптерина и 7,8-диги- дронеоптерина) исследованы в экспериментах на изолированных почках крыс. Высокие концен- трации птеридинов в почечной ткани вызывали значительное снижение синтеза ЭПО [12]. ЦИТОКИНЫ И ЭРИТРОПОЭЗ По мнению J. Spivak [13], подавление про- дукции ЭПО в условиях воспаления, в частности при раке, не может быть единственной причиной развития анемии, поскольку уровень ЭПО суще- ственно не затронут у онкологических больных. Провоспалительные цитокины могут оказывать непосредственное влияние на клеточную диффе- ренцировку по эритроидному пути. Так, О. Tsopra et al. [14] показано, что анемия при хронической лейкоцитарной лейкемии не связана с дефектом эритроидных предшественников или нарушениями ответа на ЭПО, а является следствием прямого супрессорного влияния ФНО-α, реализуемого на ранних стадиях эритропоэза. Предположение о прямом влиянии ФНО-α на клетки-предшественники эритроидного ряда впер- вые было сделано L. Rusten и S. Jacobsen в 1995 г. [15]. Используя БОЕ-Э колонию, стимулирован- ную различными комбинациями цитокинов (ФСК, ИЛ-3, ИЛ-9) с ЭПО, авторы показали, что инги- бирующий эффект ФНО-α реализовался преиму- щественно через p55 рецептор ФНО (ФНОР1). Взаимодействие ФНО-α с ФНОР1 приводило к активации транскрипционного фактора NF-κB, вовлеченного в ингибирование эритроид-спец- ифических генов. Члены семейства NF-κB, как установлено, эффективно репрессировали промо- торы α-подобного глобина в трансфецированных K562 клетках [16]. F. Morceau et al. показана способность ФНО-α ингибировать продукцию гемоглобина в K562 клетках в присутствии аклациномицина, антраци- клина, индуцирующего сверхэкспрессию ключевых транскрипционных факторов эритропоэза GATA-1 и NF-E2 [17]. Ингибиторный эффект ФНО-α со- провождался подавлением GATA-1 и NF-E2. Исследования I. Buck et al. [18] с использова- нием клеток K562 и HEL показали, что GATA-1 является ключевой целью в достижении инги- бирующего эффекта ФНО-α. Цитокин инду- цировал снижение экспрессии FOG-1, важного кофактора GATA-1, а также вызывал снижение GATA-1 в результате протеасомной деградации. Кроме того, ФНО-α подавлял ацетилирование GATA-1, посттрансляционную модификацию, необходимую для связывания с ДНК. Этими же авторами в ЭПО-зависимой линии клеток TF-1 обнаружено опосредованное ФНО-α ингибиро- вание эритроид-специфических генов: рецептора ЭПО, α- и γ-глобина, эритроид-ассоциированного фактора, гидроксиметилбилан синтетазы и гли- кофорина A [19]. Это снижение сопровождалось уменьшением образования комплекса GATA-1/ FOG-1 и значительным и быстрым увеличением фосфорилирования МАП киназы p38. Подавление активности p38 противодействовало ингибиторно- му эффекту ФНО-α на GATA-1 и на экспрессию γ-глобина в ЭПО-индуцированных TF-1 клетках. Важным событием, приводящим к наруше- нию эритропоэза, является снижение числа актив- ных эритроидных предшественников вследствие усиленного апоптоза. Полагают, что индуцирован- ное ФНО-α подавление GATA-1 может, помимо дифференцировки, влиять на запрограммиро- ванную клеточную смерть эритробластов, запу- ская ранний апоптоз через снижение экспрессии антиапоптотического гена bcl-XL, транскрипция которого регулируется GATA-1. ФНО-α может также стимулировать апоптоз через NF-κB- опосредованный сигнальный путь [20]. Накоплены сведения о вовлечение TRAIL, цитокина, входящего в семейство ФНО, в апоп- тотическую гибель клеток эритроидного ряда. TRAIL — мембранный белок II типа, присутству- ющий также в растворимой форме. Обе формы способны индуцировать апоптоз в трансформи- рованных клеточных линиях различного проис- хождения, включая некоторые гематопоэтические линии [21]. TRAIL взаимодействует с четырьмя высокоаффинными мембранными рецепторами (R): агонистическими TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5) и антагонистическими TRAIL-R3 (DcR1) и TRAIL-R4 (DcR2), принадлежащими к апоп- тоз-индуцирующему семейству рецепторов ФНО. D. Zang et al. [22] показали, что TRAIL инду- цирует обширный апоптоз клеток костного мозга пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС). При этом увеличения апоптоза в нор- мальном костном мозге не наблюдали. Авторы установили связь апоптотической гибели клеток с высоким уровнем экспрессии на их поверхно- сти агонистических рецепторов TRAIL-R1 и R2 в костном мозге больных МДС, что объясняло селективную гибель опухолевых клеток, индуци- рованную TRAIL. Кроме того, апоптотический от- вет мог быть также вызван изменением экспрессии антиапоптозного белка FLIP. Экспрессию FLIP регистрировали в костном мозге здоровых доно- ров и не наблюдали у большинства больных МДС. D. Campioni et al. [23] отмечали увеличение экспрессии TRAIL в мононуклеарных клетках костного мозга (МККМ) пациентов с МДС. При 77 w w w .im j.k h. ua . ОНКОЛОГИя культивировании МККМ больных МДС в боль- шинстве случаев наблюдали освобождение значи- тельных количеств растворимого TRAIL в супер- натанты. TRAIL-позитивные супернатанты оказы- вали ингибиторный эффект на дифференцировку нормальных гликофорин A+-эритробластов в бес- сывороточной среде. Сравнительное исследование больных множе- ственной миеломой (MM) с анемией или бeз вы- явило обратную корреляцию между экспрессией TRAIL (и Fas-L) в злокачественных плазматиче- ских клетках и относительным числом эритро- бластов. У больных ММ с анемией наблюдали более высокий процент незрелых эритробластов в обогащенной эритробластами популяции [24]. Увеличенная чувствительность эритробластов к TRAIL- и/или Fas-L-опосредованному апоптозу при созревании, как полагают, является основным событием, приводящим к задержке эритропоэза. Кроме того, в незрелых эритробластах MM па- циентов с тяжелой анемией обнаружено умень- шение экспрессии транскрипционного фактора GATA-1. Авторы объяснили это снижение опос- редованным Fas-L и/или TRAIL расщеплением нативной формы GATA-1 [24]. Есть сообщение о расщеплении GATA-1 каспазами в эритробла- стах CD34+-клеточного происхождения при дей- ствии TRAIL [25]. Исследование эритроидной дифференцировки при культивировании гемопоэтических CD34+- клеток-предшественников, выделенных из пупо- винной крови, в присутствии TRAIL показало, что ингибиторный эффект TRAIL на нормальное эритроидное развитие опосредован активацией MAP киназы ERK1/2, но не JNK или p38 киназ [26]. Фосфорилированию ERK1/2, по мнению авторов, предшествует связывание TRAIL с его рецептором R2. Приводятся также сведения о вкладе ИНФ-γ в ингибирование роста и дифференцировки эри- троидных клеток-предшественников [27]. Как полагают, ИНФ-γ играет важную роль в ингиби- ровании эритропоэза у больных апластической анемией, что согласуется с увеличенной продук- цией цитокинов лимфоцитами этих пациентов. Микрочиповый анализ профиля РНК в CD34+- клетках и стромальных клетках костного моз- га показал, что ИНФ-γ индуцирует увеличение экспрессии генов Fas и TRAIL, причастных, как отмечено выше, к индукции анемии [28]. N. Felli et al. [29] приводят данные о вовлечении членов семейства ФНО, TRAIL, TWEAK и рецептора TWEAK Fn-14 в IFN-γ-опосредованную супрессию эритропоэза в очищенных эритробластах человека. Авторы показали, что одновременное ингибирова- ние TRAIL, TWEAK и CD95L полностью нивели- рует ингибиторный эффект IFN-γ на эритроидную пролиферацию и дифференцировку. Допускают также, что IFN-γ может влиять на функцию ство- ловых гематопоэтических клеток костного мозга, нарушая их адгезию к гемопоэз-индуцирующему микроокружению костного мозга у пациентов с AA. Показана модуляция экспрессии генов мо- лекул адгезии ICAM1 и VCAM1, интегрина-α5 и интегрина-β3 в стромальных клетках, обрабо- танных ИНФ-γ [28]. Индуцированное ИНФ-γ снижение экспрессии мРНК рецепторов ЭПО и фактора стволовых клеток также вносит вклад в ингибирование пролиферации и дифференци- ровки эритроидных клеток [30]. Представляет интерес обсуждение роли транс- крипционного фактора STAT3 в реализации эф- фектов провоспалительных цитокинов. ИНФ-γ и ИЛ-6, как известно, активируют фосфорили- рование транскрипционного фактора STAT3, что приводит к подавлению экспрессии гена γ-глобина в первичных эритроидных клетках и снижению продукции эмбрионального гемоглобина в K562 клетках. В этих экспериментах эффект STAT3 нивелировался индуцированной сверхэкспресси- ей GATA-1 [31]. R. Means et al. [32] сообщили об ингибиторном эффекте IL-1 на образование колоний КОЕ-Э. Ин- гибиторное действие опосредовалось растворимы- ми факторами, освобождаемыми Т-лимфоцитами. ЭРИТРОФАГОЦИТОЗ При воспалительных процессах цитокины сти- мулируют иммунные клетки, индуцируя освобож- дение свободных радикалов, оказывающих повреж- дающее действие на эритроцитарные мембраны. Наряду с этим цитокины активируют макрофаги, индуцируя фагоцитоз поврежденных эритроцитов. Наиболее важную роль в этом процессе, как по- лагают, играет ФНО-α. Введение ФНО-α экспе- риментальным животным приводило к снижению продолжительности жизни циркулирующих эри- троцитов и уменьшению эритроцитарной массы на 25 % [33]. Сообщают также о возможном вкладе ИЛ-1 в сокращение выживаемости эритроцитов. У больных с АХЗ, имевших более высокую кон- центрацию ИЛ-1, выживаемость эритроцитов была ниже по сравнению с регистрируемой у пациентов без анемии [34]. ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ И МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА Вызванное цитокинами нарушение мета- болизма железа считается одним из ключевых факторов в патогенезе АХЗ. Провоспалительные цитокины оказывают влияние на метаболизм же- леза посредством различных механизмов. ИНФ-γ стимулирует транскрипцию ферритина, но при этом ингибирует его трансляцию. Блокада транс- ляции ферритина IFN-γ опосредуется стимуля- цией образования оксида азота, который активи- рует связывание железо-регуляторного белка-1 (IRP-1) с железо-респонсивными элементами (IRE) мРНК ферритина. Связывание IRP с IRE репрессирует трансляцию ферритина [35]. ИНФ-γ 78 w w w .im j.k h. ua . ОНКОЛОГИя также увеличивает клеточное поглощение железа и его запасание. Цитокин индуцирует повышение экспрессии транспортера двухвалентного железа ДМТ-1, переносящего железо через клеточную мембрану, и снижение экспрессии ферропортина, единственного известного экспортера железа. Это приводит к задержке железа в моноцитах/макро- фагах, накапливающих избыточное железо в виде ферритина [36]. Вместе с тем ИНФ-γ ингибирует экспрессию мРНК рецептора трансферрина (ТфР), что ограничивает поступление железа в клетку [8]. Активированные ИНФ-γ моноциты и макрофа- ги человека, как упоминалось выше, продуцируют и освобождают неоптерин, являющийся важным индикатором клеточно-опосредованной иммунной активации. Увеличенные концентрации неопте- рина обнаружены как в сыворотке, так и в моче пациентов с различными злокачественными забо- леваниями. Установлено, что неоптерин восстанав- ливает трехвалентное железо до двухвалентного и тем самым облегчаeт депонирование железа. Это подтверждается связью высоких уровней неопте- рина с увеличенным содержанием сывороточного ферритина и сниженной концентрацией железа сыворотки [37]. Метаболизм железа контролируется также ФНО-α. Цитокин повышает синтез ферритина, снижает экспрессию ТфР и, подобно ИНФ-γ, ограничивает экспорт железа из макрофагов по- средством снижения экспрессии ферропортина [8]. ИЛ-1 регулирует синтез ферритина через трансляционный механизм и увеличивает синтез L- и H-субъединиц ферритина [38]. ИЛ-6 также стимулирует синтез ферритина [39]. Кроме того, ИЛ-6 повышает экспрессию CD163, скевенджер-рецептора, участвующего в утилизации комплекса гемоглобин — гапто- глобин [40]. Таким образом, ИЛ-6 влияет на поступление железа в макрофаги посредством увеличения поглощения железа через CD163, а также путем стимулирования трансмембранно- го импорта металла при участии DMT-1. Другая важная функция ИЛ-6 — активация продукции гепцидина печенью. Гепцидин — 25-аминокислотный полипептид- ный гормон, играющий ключевую роль в транс- порте железа. Гепцидин освобождается главным образом печенью. Вместе с тем при индукции ИЛ-6 и липополисахаридами повышение продукции гепцидина отмечают в моноцитах. Биологическое действие гепцидина опосредуется его связыванием с рецептором ферропортином, за которым следу- ет быстрая интернализация и деградация лиганд- рецепторного комплекса. Удаление ферропортина из мембран останавливает клеточный экспорт же- леза из дуоденальных энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов в циркуляцию. Без постоянного притока железа его содержание в плазме быстро истощается, что ограничивает доставку железа в созревающие эритроциты и, в конечном итоге, приводит к анемии [41, 42]. ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ЭРИТРОПОЭТИНУ При АХЗ отмечают нарушение чувствительно- сти гематопоэтических стволовых клеток к ЭПО. Провоспалительные цитокины противодействуют реализации эффектов ЭПО, оказывая прямое ин- гибиторное действие на клетки-предшественники эритроидного ряда, а также вызывая нарушение метаболизма железа. Развитию резистентности мо- жет способствовать негативный эффект цитокинов на рецепторы ЭПО и, очевидно, вмешательство цитокинов в ЭПО-зависимые пострецепторные сигнальные пути. Полагают, что чувствительность эритроидных клеток-предшественников к ЭПО находится в об- ратной связи с тяжестью хронического заболева- ния и количеством циркулирующих цитокинов. В ранних исследованиях in vitro показано, что в присутствии высоких концентраций ИФ-γ или ФНО-α требовались повышенные количества ЭПО для восстановления формирования эритроидных колониеобразующих единиц (КОЕ-Э), а ингиби- торный эффект ИФ-α и ИФ-β на пролиферацию КОЕ-Э не преодолевался высокими дозами ЭПО [43]. ИЛ-1 противодействовал способности эпоэ- тина стимулировать пролиферацию эритроидных предшественников костного мозга в культуре [44]. Значительное снижение ответа на ЭПО (оцени- ваемое по синтезу гема in vitro) наблюдали у па- циентов с солидными опухолями и лимфомами. В клинических испытаниях у пациентов с АХЗ, демонстрирующих слабый ответ на ле- чение ЭПО-стимулирующими агентами (ЭСА), наблюдали повышенную экспрессию ингибиру- ющих эритропоэз цитокинов [45]. В исследова- нии I. Pavese et al. [46] высокие уровни ФНО-α и ИЛ-6 в сыворотке онкологических больных с анемией коррелировали с негативным ответом на введение эпоэтина-α. Это позволило авторам предположить, что оценка уровней этих цитокинов до лечения поможет осуществлять отбор пациен- тов, у которых лечение ЭПО наиболее вероятно приведет к положительному результату. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ До использования ЭСА наиболее частым спо- собом лечения анемии у онкологических пациентов была трансфузия эритроцитарной массы. Клини- ческие испытания показали способность ЭПО по- вышать уровень гемоглобина и уменьшать потреб- ность в трансфузиях [47]. Вместе с тем ряд испы- таний обнаружил негативные эффекты, вызванные применением ЭСА. Помимо сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений у онкологиче- ских пациентов, получавших ЭПО, регистрировали уменьшение выживаемости в результате ускорен- ного прогрессирования заболевания [47, 48]. Неоднозначные эффекты ЭПО у онколо- гических пациентов стимулируют поиск новых 79 w w w .im j.k h. ua . ОНКОЛОГИя подходов для лечения анемии. В эксперименталь- ных и клинических испытаниях начато исследова- ние антицитокиновых препаратов как соединений, способных корректировать анемию воспаления. Потенциальной мишенью в плане лечения связанной с раком анемии может являться ИЛ-6. Уровень Hb коррелирует с уровнем ИЛ-6 у паци- ентов с распространенным эпителиальным раком яичников [49], а у больных почечно-клеточным раком, как доказано, ИЛ-6 является значимым независимым прогностическим индикатором раз- вития анемии [50]. В испытании у больных немелкоклеточным раком легких установлено, что гуманизированные десиалированные антитела к ИЛ-6 ALD518 повы- шали уровень гемоглобина, гематокрит, средне- клеточную концентрацию гемоглобина и подни- мали уровень гемоглобина выше 12 г/дл у 58 % пациентов с базовым уровнем гемоглобина ниже 11 г/дл [51]. На экспериментальной модели ане- мии воспаления у мышей доказано, что антитела к гепцитину, контролируемому ИЛ-6, могут быть эффективным средством лечения анемии у паци- ентов с анемией воспаления [52]. Ряд исследователей сконцентрировали свое внимание на стратегии подавления ФНО-α- опосредованных сигнальных путей как способе коррекции анемии. Применение этанерцепта (ин- гибитора ФНО-α) или инфликсимаба (антител к ФНО-α) у детей с ювенильным идиопатическим артритом способствовало повышению уровня ге- моглобина и восстановлению нормальных пока- зателей метаболизма железа [53]. У взрослых пациентов с АХЗ антитела cA2 к ФНО-α повышали уровень гемоглобина и при- водили к нормализации количества CD34+/CD71+ и CD36+/glycoA+-клеток, числа БОЕ-Э и доли апоптотических CD34+/CD71+ и CD36+/glycoA+- клеток в костном мозге, что коррелировало со значительным увеличением уровня гемоглобина [54]. Исследование молекулярных механизмов вызванного ФНО-α ингибирования эритроидной дифференцировки позволило обратить внимание на контролируемые ФНО-α звенья. ФНО-α, пода- вляя GATA-1, приводит к сдвигу баланса GATA-1/ GATA-2 в сторону GATA-2. Ингибиторы GATA-2, полагают, могут быть использованы для повыше- ния продукции эндогенного ЭПО и стимуляции эритроидной дифференцировки [55]. Основыва- ясь на участии p38 в ФНО-α-опосредованном ингибировании эритроидной дифференцировки, S. Miwatashi et al. применили новый ингибитор p38 TAK-715 в качестве анти-ФНО-α препарата для лечения ревматоидного артрита с анемиче- ским синдромом [56]. Оценка эффективности лечения анемии у он- кологических больных показала, что значительная часть пациентов не получает адекватного лечения, тогда как точный диагноз и соответствующая терапия могут привести к улучшению качества жизни, повышению эффективности и улучшению прогноза лечения. Очевидно, что особенности цитокинового профиля у онкологических боль- ных могут обусловливать различия в механиз- мах, ограничивающих эритропоэз, нарушающих метаболизм железа и/или усиливающих обмен эритроцитов. В связи с этим дальнейшее изуче- ние молекулярных механизмов, вносящих вклад в развитие анемии воспаления, позволит улучшить диагностику и будет способствовать разработке новых целенаправленных подходов к решению данной проблемы. Л и т е р а т у р а 1. Knight K., Wade S., Balducci L. Prevalence and out- comes of anemia in cancer: a systematic review of the literature // Am. J. Med.— 2004.— Vol. 116, № 7 (Suppl. 1).— P. 11–26. 2. Anaemia in oncology practice: relation to diseases and their therapies / F. Tas, Y. Eralp, M. Basaran et al. // Am. J. Clin. Oncol.— 2002.— Vol. 25, № 4.— Р. 371–379. 3. Pretreatment haemoglobin levels significantly predict the tumour response to primary chemotherapy in human breast cancer / A. Bottini, A. Berruti, M. P. Brizzi et al. // Br. J. Cancer.— 2003.— Vol. 89, № 6.— Р. 977–982. 4. Influence of anemia on tumor response to preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer / S. D. Lee, J. W. Park, K. S. Park et al. // Int. J. Colorec- tal. Dis.— 2009.— Vol. 24, № 12.— P. 1451–1458. 5. Anemia is a significant prognostic factor in local relapse-free survival of premenopausal primary breast cancer patients receiving adjuvant cyclophosphamide/ methotrexate/5-fluorouracil chemotherapy / P. Dubsky, P. Sevelda, R. Jakesz et al. // Clin. Cancer Res.— 2008.— Vol. 14, № 7.— P. 2082–2087. 6. Continuous fall in hemoglobin level is a poor prognos- tic factor in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy / J. Gao, J. Y. Hu, Y. F. Xia et al. // Chin. J. Cancer.— 2010.— Vol. 29, № 5.— P. 561–566. 7. Impact of pretreatment hematologic profile on survival of colorectal cancer patients / M. Z. Qiu, Z. Y. Yuan, H. Y. Luo et al. // Tumour Biol.— 2010.— Vol. 31, № 4.— P. 255–260. 8. Grotto H. Z. W. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis // Med. On- col.— 2008.— Vol. 25, № 1.— P. 12–21. 9. Faquin W. C., Schneider T. J., Goldberg M. A. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythro- poietin production // Blood.— 1992.— Vol. 79, № 8.— P. 1987–1994. 10. Inhibition of erythropoietin gene expression signal- ing involves the transcription factors GATA-2 and NF-κB / K. La Ferla, C. Reimann, W. Jelkmann, T. Hellwig-Bürgel // FASEB J.— 2002.— Vol. 16, № 13.— P. 1811–1813. 11. Monokines inhibiting erythropoietin production in human hepatoma cultures and in isolated perfused rat 80 w w w .im j.k h. ua . ОНКОЛОГИя kidneys / W. Jelkmann, H. Pagel, M. Wolff et al. // Life Sci.— 1992.— Vol. 50, № 4.— P. 301–308. 12. Effects of neopterin and 7, 8-dihydroneopterin on hypoxiainduced renal erythropoietin production / H. Pagel, J. Fandrey, W. Schobersberger et al. // Eur. J. Haematol.— 1999.— Vol. 62, № 5.— P. 341–345. 13. Spivak J. L. The anaemia of cancer: death by a thousand cuts // Nat. Rev. Cancer.— 2005.— Vol. 5, № 7.— P. 543–555. 14. Disease-related anemia in chronic lymphocytic leukemia is not due to intrinsic defects of erythroid precursors: a possible pathogenetic role for tumor necrosis factor-al- pha / O. A. Tsopra, P. G. Ziros, E. D. Lagadinou et al. // Acta Haematol.— 2009.— Vol. 121, № 4.— P. 187–195. 15. Rusten L. S., Jacobsen S. E. W. Tumor necrosis factor (TNF)-α directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors // Blood.— 1995.— Vol. 85, № 4.— P. 989–996. 16. Liu J.-J., Hou S.-C., Shen C.-K. Erythroid gene suppression by NF-κB // J. Biol. Chem.— 2003.— Vol. 278, № 21.— P. 19534–19540. 17. Evidence for distinct regulation processes in the aclacinomycin-and doxorubicinmediated differentiation of human erythroleukemic cells / F. Morceau, A. Aries, R. Lahlil et al. // Biochem. Pharmacol.— 1996.— Vol. 51, № 6.— P. 839–845. 18. The inhibitory effect of the proinflammatory cytokine TNFα on erythroid differentiation involves erythroid transcription factor modulation / I. Buck, F. Morceau, S. Cristofanon et al. // Int. J. Oncol.— 2009.— Vol. 34, № 3.— P. 853–860. 19. Tumor necrosis factor α inhibits erythroid differentia- tion in human erythropoietin-dependent cells involving p38 MAPK pathway, GATA-1 and FOG-1 downregula- tion and GATA-2 upregulation / I. Buck, F. Morceau, S. Cristofanon et al. // Biochem. Pharmacol.— 2008.— Vol. 76, № 10.— P. 1229–1239. 20. Morceau F., Dicato M., Diederich M. Pro-Inflammatory Cytokine-Mediated Anemia: Regarding Molecular Mechanisms of Erythropoiesis // Mediators Inflamm.— 2009.— Vol. 2009.— 11 p. 21. Activity of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in haematological malignancies / V. Snell, K. Clodi, S. Zhao et al. // Br. J. Haematol.— 1997.— Vol. 99, № 3.— P. 618–624. 22. Expression of tumor necrosis factor-related apoptosis- inducing ligand, Apo2L, and its receptors in myelo- dysplastic syndrome: effects on in vitro hemopoiesis / D. Y. Zang, R. G. Goodwin, M. R. Loken et al. // Blood.— 2001.— Vol. 98, № 10.— P. 3058–3065. 23. Evidence for a role of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in the anemia of myelodysplastic syn- dromes / D. Campioni, P. Secchiero, F. Corallini et al. // Am. J. Pathol.— 2005.— Vol. 166, № 2.— P. 557–563. 24. Negative regulation of erythroblast maturation by Fas- L+/TRAIL+ highly malignant plasma cells: a major pathogenetic mechanism of anemia in multiple my- eloma / F. Silvestris, P. Cafforio, M. Tucci, F. Dammacco et al. // Blood.— 2002.— Vol. 99, № 4.— P. 1305–1313. 25. Negative regulation of еrythropoiesis by caspase-me- diated cleavage of GATA-1? / R. DeMaria, A. Zeuner, A. Eramo et al. // Nature.— 1999.— Vol. 401, № 6752.— P. 489–493. 26. TRAIL regulates normal erythroid maturation through an ERK dependent pathway / P. Secchiero, E. Melloni, M. Heikinheimo et al. // Blood.— 2004.— Vol. 103, № 2.— P. 517–522. 27. Fas antigen expression on CD34+ human marrow cells is induced by interferon γ and tumor necrosis factor α and potentiates cytokine-mediated hematopoietic suppression in vitro / J. Maciejewski, C. Selleri, S. Anderson, N. S. Young // Blood.— 1995.— Vol. 85, № 11.— P. 3183–3190. 28. Interferon-γ-induced gene expression in CD34 cells: identification of pathologic cytokine-specific signature profiles, / W. Zeng, A. Miyazato, G. Chen et al. // Blood.— 2006.— Vol. 107, № 1.— P. 167–175. 29. Multiple members of the TNF superfamily contri- bute to IFN-γ-mediated inhibition of erythropoiesis / N. Felli, F. Pedini, A. Zeuner et al. // J. Immunol.— 2005.— Vol. 175, № 3.— P. 1464–1472. 30. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth fac- tor-I receptors in human erythroid colony-forming cells / S. Taniguchi, C. H. Dai, J. O. Price, S. B. Krantz // Blood.— 1997.— Vol. 90, № 6.— P. 2244–2252. 31. Role of STAT3 and GATA-1 interactions in γ-globin gene expression / X. Yao, S. Kodeboyina, L. Liu et al. // Exp. Hematol.— 2009.— Vol. 37, №8.— P. 889–900. 32. Means R. T., Dessypris E. N., Krantz S. B. Inhibition of human erythroid colony-forming units by interleukin-1 is mediated by gamma interferon // J. Cell Physiol.— 1992.— Vol. 150, № 1.— P. 59–64. 33. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo / L. L. Moldawer, M. A. Marano, H. Wei et al. // FASEB J.— 1989.— Vol. 3, № 5.— P. 1637–1643. 34. The role of interleukin 1, erythropoietin and red cell bound immunoglobulins in the anaemia of rheumatoid arthritis / C. Salvarani, B. Casali, D. Salvo et al. // Clin. Exp. Rheumatol.— 1991.— Vol. 9, № 3.— P. 241–246. 35. Ponka P., Beaumont C., Richardson D. R. Function and regulation of transferrin and ferritin // Semin. Hema- tol.— 1998.— Vol. 35, № 1.— P. 35–54. 36. Nairz M., Weiss G. Molecular and clinical aspects of iron homeostasis: from anemia to hemochromatosis // Wien. Klin. Wochenschr.— 2006.— Vol. 118, № 15–16.— P. 442–462. 37. Association between the activation of macrophages, changes of iron metabolism and the degree of anae- mia in patients with malignant disorders / Н. Denz, P. Huber, R. Landmann et al. // Eur. J. Haematol.— 1992.— Vol. 48, № 5.— Р. 244–248. 38. Translational control during the acute phase response. Ferritin synthesis in response to interleukin-1 / J. T. Ro- gers, K. R. Bridges, G. P. Durmowicz et al. // J. Biol. Chem.— 1990.— Vol. 265, № 24.— Р. 14572–14578. 39. Torti F. M., Torti S. V. Regulation of ferritin genes and protein // Blood.— 2002.— Vol. 99, № 10.— Р. 3505–3516. 40. Graversen J. H., Madsen M., Moestrup S. K. CD163: a signal receptor scavenging haptoglobin-hemoglobin 81 w w w .im j.k h. ua . ОНКОЛОГИя complexes from plasma // Int. J. Biochem. Cell. Biol.— 2002.— Vol. 34, № 4.— Р. 309–314. 41. Маянский Н. А., Семикина Е. Л. Гепцидин: основной регулятор обмена железа и новый диагностический маркер // Вопр. диагностики в педиатрии.— 2009.— № 1.— С. 18–23. 42. Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic dis- ease // ВВА.— 2009.— Vol. 1790, № 7.— P. 682–693. 43. Means R. T., Krantz S. B. Inhibition of human ery- throid colony-forming units by gamma interferon can be corrected by recombinant human erythropoietin // Blood.— 1991.— Vol. 78, № 10.— Р. 2564–2567. 44. Means R. T., Krantz S. B. Inhibition of human erythroid colonyforming units by interferons alpha and beta: differing mechanisms despite shared receptor // Exp. Hematol.— 1996.— Vol. 24, № 2.— Р. 204–208. 45. Increased expression of erythropoiesis inhibiting cytokines (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-10, and IL- 13) by T cells in patients exhibiting a poor response to erythropoietin therapy / A. C. Cooper, A. Mikhail, M. W. Lethbridge et al. // J. Am. Soc. Nephrol.— 2003.— Vol. 14, № 7.— Р. 1776–1784. 46. High serum levels of TNF-alpha and IL-6 predict the clinical outcome of treatment with human recombinant erythropoietin in anaemic cancer patients / I. Pavese, F. Satta, F. Todi et al. // Ann. Oncol.— 2010.— Vol. 21, № 7.— Р. 1523–1528. 47. Spivak J. L., Gascón P., Ludwig H. Anemia Management in Oncology and Hematology // Oncologist.— 2009.— Vol. 14 (Suppl 1).— Р. 43–56. 48. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease- related anemia / J. R. Wright, Y. C. Ung, J. A. Julian et al. // J. Clin. Oncol.— 2007.— Vol. 25.— Р. 1027–1032. 49. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia / A. Macciò, C. Madeddu, D. Massa et al. // Blood.— 2005.— Vol. 106, № 1.— P. 362–367. 50. C-reactive protein is a strong predictor for anaemia in renal cell carcinoma: role of IL-6 in overall survival / C. E. Falkensammer, M. Thurnher, N. Leonhartsberger, R. Ramoner // BJU Int.— 2011.— Vol. 107, № 12.— Р. 1893–1898. 51. Inhibition of Interleukin-6 (IL-6) Reverses Anemia In Patients with Advanced Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of a Phase II, Rando mized, Double- Blind, Placebo-Controlled Trial Blood / M. W. Schus- ter, J. R. Rigas, S. V. Orlov et al. // ASH Annual Meeting Abstracts.— 2010.— Vol. 116.— Р. 640. 52. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia / B. J. Sasu, K. S. Cooke, T. L. Arvedson // Blood.— 2010.— Vol. 115, № 17.— P. 3616–3624. 53. Aalto K., Honkanen V., Lahdenne P. Iron status during anti-TNF therapy in children with juvenile idiopathic arthritis // Clin. Rheumatol.— 2011.— Vol. 30, № 1.— P. 115–119. 54. Papadaki H. A., Kritikos H. D., Valatas V. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor- alpha antibody therapy // Blood.— 2002.— Vol. 100, № 2.— P. 474–482. 55. Oral administration of K-11706 inhibits GATA bind- ing activity, enhances hypoxia-inducible factor 1 binding activity, and restores indicators in an in vivo mouse model of anemia of chronic disease / Y. Nakano, S. Imagawa, K. Matsumoto et al. // Blood.— 2004.— Vol. 104, № 13.— P. 4300–4307. 56. Novel inhibitor of p38 MAP kinase as an anti- TNF-alpha drug: discovery of N-[4-[2-ethyl-4-(3- methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamide (TAK-715) as a potent and orally active anti-rheumatoid arthritis agent / S. Miwatashi, Y. Arikawa, E. Kotani et al. // J. Med. Chem.— 2005.— Vol. 48, № 19.— P. 5966–5979. РОЛЬ ПРОЗАПАЛЬНИХ ЦИТОКІНІВ У РОЗВИТКУ АНЕМІЇ В ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ П. П. СОРОЧАН, І. А. ГРОМАКОВА, Н. Е. ПРОХАЧ, І. М. ПОНОМАРЬОВ, Н. В. ФЕДОРЕНКО, І. С. ГРОМАКОВА Розглянуто цитокін-опосередковані механізми, залучені у розвиток анемії в онкологічних хворих. Представлено альтернативні підходи до лікування анемії хронічних захворювань. Ключові слова: прозапальні цитокіни, анемія, онкологічні захворювання. THE ROLE OF PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES IN ANEMIA DEVELOPMENT IN CANCER PATIENTS P. P. SOROCHAN, I. A. GROMAKOVA, N. E. PROKHACH, I. N. PONOMARIOV, N. V. FEDORENKO, I. S. GROMAKOVA Cytokine-mediated mechanisms involved in development of anemia in cancer patients are featured. Alternative approaches to treatment of anemia of chronic disease are presented. Key words: pro-inflammatory cytokines, anemia, oncological diseases. Поступила 10.06.2011

Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкологических больных

Репозитарії

Схожі ресурси