Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов
Рассмотрены современные представления о роли нервных рефлексов в регуляции иммунного гомеостаза. Розглянуто сучасні уявлення щодо ролі нервових рефлексів у регуляції імунного гомеостазу. The modern ideas about the role of nerve reflexes in the regulation of immune homeostasis are discussed....
Saved in:
| Published in: | Международный медицинский журнал |
|---|---|
| Date: | 2013 |
| Main Authors: | , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2013
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53348 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов / И.А. Громакова, П.П. Сорочан, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, И.С. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2013. — Т. 19, № 2. — С. 100-105. — Бібліогр.: 50 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860267037452926976 |
|---|---|
| author | Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Громакова, И.С. |
| author_facet | Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Громакова, И.С. |
| citation_txt | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов / И.А. Громакова, П.П. Сорочан, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, И.С. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2013. — Т. 19, № 2. — С. 100-105. — Бібліогр.: 50 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Международный медицинский журнал |
| description | Рассмотрены современные представления о роли нервных рефлексов в регуляции иммунного гомеостаза.
Розглянуто сучасні уявлення щодо ролі нервових рефлексів у регуляції імунного гомеостазу.
The modern ideas about the role of nerve reflexes in the regulation of immune homeostasis are discussed.
|
| first_indexed | 2025-12-07T19:01:51Z |
| format | Article |
| fulltext |
100
МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013, № 2
© И. А. ГРОМАКОВА, П. П. СОРОЧАН, Н. Э. ПРОХАЧ, И. Н. ПОНОМАРЕВ, И. С. ГРОМАКОВА, 2013
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
УДК 616.839:612.017.1
НЕРВНЫЕ РЕФЛЕКСЫ
В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННЫХ ОТВЕТОВ
Канд. биол. наук И. А. ГРОМАКОВА, канд. мед. наук П. П. СОРОЧАН,
канд. мед. наук Н. Э. ПРОХАЧ, д-р мед. наук И. Н. ПОНОМАРЕВ,
И. С. ГРОМАКОВА
ГУ «Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева НАМН Украины», Харьков
Рассмотрены современные представления о роли нервных рефлексов в регуляции иммунного
гомеостаза.
Ключевые слова: воспалительный рефлекс, иммунитет, блуждающий нерв.
Достижения в нейробиологии и иммунологии
позволили установить анатомические и �унк�ио-и �унк�ио-�унк�ио-
нальные связи между нервной и иммунной систе-и иммунной систе-иммунной систе-
мами. Результаты исследований последних деся-
тилетий свидетельствуют о том, что подобно всем
другим системам организма иммунная система
контролируется нервными ре�лексами, регули-
руемыми �ентральной нервной системой (ЦНС).
Данный обзор литературы освещает роль нервных
ре�лексов в регуля�ии врожденных и адаптивных
иммунных ответов.
АФФЕРЕНТНАЯ ОСЬ РЕФЛЕКТОРНОЙ ДУГИ
ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО РЕФЛЕКСА
Восприятие угрозы и ответ на угрозу � важ-и ответ на угрозу � важ-ответ на угрозу � важ-
ные задачи нервной системы. Пери�ерическими
сигналами опасности являются молекулярные
продукты воспаления, которые освобождаются
�итокин-проду�ирующими иммунными клетками
в ответ на патоген-ассо�иированные молекулярные
паттерны (PAMPs) и молекулярные паттерны, свя-и молекулярные паттерны, свя-молекулярные паттерны, свя-
занные с опасностью (DAMPs) микроорганизмов
или поврежденных тканей организма. Сигналы
опасности с пери�ерии передаются в мозг раз-с пери�ерии передаются в мозг раз-пери�ерии передаются в мозг раз-в мозг раз-мозг раз-
личными путями, включая спе�иализированные
клетки сосудов мозга, хориоидного сплетения
и �иркумвентрикулярных органов, через Toll-like-
ре�епторы и ре�епторы �итокинов [1, 2].
Важным путем передачи сигналов опасности
в мозг являются а��ерентные волокна блужда-мозг являются а��ерентные волокна блужда-
ющего нерва. Пери�ерические а��ерентные не-
рвы передают сигналы опасности и инду�ируют
нервные ре�лексы, участвующие в регуля�ии
воспаления и иммунного гомеостаза. Примером
нервной ре�лекторной дуги такого типа явля-
ется открытый K. J. Trasey [3] воспалительный
ре�лекс, который включает сенсорную ветвь а�-
�ерентного и моторную ветвь ���ерентного блу-и моторную ветвь ���ерентного блу-моторную ветвь ���ерентного блу-
ждающего нерва.
К настоящему времени появились свидетель-настоящему времени появились свидетель-
ства вовлечения медиаторов воспаления в актива-в актива-актива-
�ию а��ерентных волокон блуждающего нерва.
Актива�ию а��ерентных нейронов регистриро-
вали при внутривенных или внутрибрюшинных
инъек�иях липополисахаридов (ЛПС) [4], пери�е-
рическом введении интерлейкина-1β (ИЛ-1β) [5].
Актива�ия а��ерентных волокон, как полагают,
осуществляется ре�епторопосредованным путем.
Продемонстрирована �кпрессия ре�епторов ИЛ-1β
а��ерентными нейронами блуждающего нерва.
Белок TLR4, распознающий ЛПС, и его мРНК
обнаружены в узловатом ганглии а��ерентного
блуждающего нерва [6] и в каротидном теле [7].
Молекулярные механизмы, объясняющие сенсор-
ную ре�епторопосредованную генера�ию потен�и-
алов действия в ответ на иммунные медиаторы,
остаются невыясненными.
Наличие �унк�иональных нервных �епей
и их актива�ия в ответ на воспаление подтвер-их актива�ия в ответ на воспаление подтвер-в ответ на воспаление подтвер-ответ на воспаление подтвер-
ждены �кспериментальными данными. В иссле-В иссле-иссле-
довании [8], в котором окрашивание �-�os � мар-в котором окрашивание �-�os � мар-котором окрашивание �-�os � мар- � мар- мар-
кера нейрональной активности � комбинирова- � комбинирова- комбинирова-
ли с ретроградным мечением вагусных волокон,
иннервирующих кишечник, показана актива�ия
нейронов солитарного тракта и дорсального ядра
вагуса вслед за локальным воспалением, вызван-
ным хирургическим вмешательством. Вагусная
денерва�ия кишечника приводила к прекраще-к прекраще-прекраще-
нию �кспрессии �-�os в ядрах мозга, вовлечен-в ядрах мозга, вовлечен-ядрах мозга, вовлечен-
ных в нервную сеть, активируемую воспалением
кишечника.
Установлено также, что пери�ерическое введе-
ние различных микроорганизмов замедляет сердеч-
ный ритм, что является классическим признаком
увеличения ���ерентной вагусной активности.
Обширные �армакологические и �изиоло-и �изиоло-�изиоло-
гические исследования показали, что активность
блуждающего нерва связана с повышением вариа-с повышением вариа-повышением вариа-
бельности сердечного ритма (ВСР). Уменьшение
ВСР связано с восприятием повышенных уров-с восприятием повышенных уров-восприятием повышенных уров-
ней �итокинов, PAMPs, DAMPs, бактериальной
и грибковой ин�ек�ии [7, 9, 10]. Установлена
также существенная корреля�ия между уменьше-
нием ВСР и заболеваемостью и смертностью при
многих болезнях, связанных с чрезмерным вос-с чрезмерным вос-чрезмерным вос-
палением, включая ин�аркт миокарда, ревмато-
идный артрит, язвенный колит и множественные
ВОПРОСЫ ИММУНОЛОГИИ
101
ВОПРОСЫ ИММУНОЛОГИИ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
органные повреждения. Антивоспалительные ��-
�екты, реализуемые при участии ���ерентных
волокон блуждающего нерва, вероятно, вносят
свой вклад в �ту связь.
Сигналы, передающиеся через а��ерентные
волокна блуждающего нерва, достигают ядра со-
литарного тракта (ЯСТ) в продолговатом мозге,
который связан с дорсальным моторным ядром,
откуда берет начало большинство ���ерентных
вагусных волокон. А��ерентные сигналы активи-
руют также �ентральные нейроны, которые про-
е�ируются в гипоталамус и другие ядра ЦНС [1].
Это приводит к актива�ии гипоталамо-гипо�и-к актива�ии гипоталамо-гипо�и-актива�ии гипоталамо-гипо�и-
зарно-адреналовой оси, связанному с ней пери-с ней пери-ней пери-
�ерическому освобождению глюкокортикоидов,
а также к индук�ии лихорадки [11, 12]. Кро-также к индук�ии лихорадки [11, 12]. Кро-к индук�ии лихорадки [11, 12]. Кро-индук�ии лихорадки [11, 12]. Кро-
ме того, а��ерентная активность блуждающего
нерва в ответ на пери�ерическое введение ЛПС
или ИЛ-1β вызывает передачу ���ерентного ва-
гусного сигнала в тимус и усиливает активность
селезеночного нерва [13, 14].
Отмечено, что сенсорные а��ерентные нити
блуждающего нерва могут обнаруживать неболь-
шое локальное повышение уровней �итокинов
и других медиаторов воспаления и через восходя-других медиаторов воспаления и через восходя-и через восходя-через восходя-
щие волокна ин�ормировать мозг о воспалении на
пери�ерии [3]. Показано, что субдиа�рагмальная
ваготомия препятствовала развитию лихорадки
у животных, которым вводились внутрибрюшин-животных, которым вводились внутрибрюшин-
но низкие дозы ИЛ-1 или �ндотоксина, поскольку
мозг не получал сообщения о воспалении [3, 15].
При субдиа�рагмальной ваготомии отсутствовали
���екты внутрибрюшинного введения ЛПС или
ИЛ-1β [1, 16] на адренокортикотропин до тех пор,
пока системные уровни ИЛ-1β не достигали высо-
ких значений [1]. Эти результаты дают основание
полагать, что пери�ерические нервы ин�ормируют
ЦНС об угрозе, прежде чем состояние становится
настолько серьезным, чтобы инду�ировать систем-
ное повышение уровней медиаторов воспаления,
которые могут непосредственно активировать ре-
�епторы в мозге.
Механизмы обработки в ЦНС а��ерентных
нервных сигналов, активированных пери�ериче-
ским воспалением, исследованы недостаточно. Вос-
приятие воспаления ЦНС изменяет поведение, ряд
�изиологических параметров и вызывает нервные
сигналы, которые регулируют иммунный ответ на
пери�ерии. Установлено, что �армакологическая
актива�ия ЦНС может защищать от избыточной
продук�ии �итокинов посредством ���ерентной
передачи сигнала через блуждающий нерв. Аго-
нисты М1-холинергических ре�епторов, �кспрес-
сированных холинергическими нейронами мозга,
стимулировали активность блуждающего нерва,
приводя к подавлению освобождения �актора
некроза опухолей (ФНО) при сепсисе [17]. Ин-
тратекальное введение CNI-1493, тетравалентного
гуанилгидразона, ингибитора �ос�орилирования
p38 MAP киназы подавляло пери�ерическое вос-
паление, и �тот ���ект устранялся ваготомией [18,
19]. Введение галантамина, �ентрально действу-
ющего ингибитора а�етилхолин�стеразы, исполь-
зуемого в клинике для увеличения �ентральной
холинергической передачи сигналов при болез-
ни Аль�геймера, также снижало уровни сыворо-
точного ФНО и предотвращало летальность при
�ндотоксемии у мышей, и �тот ���ект нивели-у мышей, и �тот ���ект нивели-мышей, и �тот ���ект нивели-и �тот ���ект нивели-�тот ���ект нивели-
ровался ваготомией [20]. Очевидно, что лучшее
понимание сигнальных путей, лежащих в основе
про�ессов восприятия и обработки иммунных
сигналов в ЦНС, может способствовать созданию
действующих на уровне ЦНС агентов для подав-
ления системного воспаления.
ЭФФЕРЕНТНАЯ ОСЬ РЕФЛЕКТОРНОЙ ДУГИ
ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО РЕФЛЕКСА
Передача сигнала по ���ерентным волокнам
воспалительного ре�лекса называется «холинер-
гический антивоспалительный путь» [3]. Э��е- [3]. Э��е- Э��е-
рентные сигналы от двойного ядра и дорсального
моторного ядра нисходят по блуждающему нерву
к чревным ганглиям [21]. Эти сигналы переда-чревным ганглиям [21]. Эти сигналы переда-
ются находящимся в чревном нервном узле се-в чревном нервном узле се-чревном нервном узле се-
лезеночным нейронам, которые идут в селезенку
и оканчиваются в синапсоподобных структурах,
смежных с T-клетками в белой пульпе [22]. В пре-с T-клетками в белой пульпе [22]. В пре-T-клетками в белой пульпе [22]. В пре-в белой пульпе [22]. В пре-белой пульпе [22]. В пре-В пре-пре-
делах чревных ганглиев ���еренты блуждающего
нерва могут передавать ин�орма�ию либо через
интернейроны [23], либо на постсинаптические,
катехоламин�ргические нейроны непосредственно.
Недавние исследования на мышах показали, что
а�етилхолин, освобождаемый блуждающим не-
рвом в чревно-брыжеечных ганглиях, активиру-в чревно-брыжеечных ганглиях, активиру-чревно-брыжеечных ганглиях, активиру-
ет постсинаптический α7nAChR селезеночного
нерва, приводя к высвобождению норадреналина
в селезенке [24].
Селезенка, как установлено, является основ-
ным источником системного ФНО: в ней проду�и-в ней проду�и-ней проду�и-
руется более 90 % общего количества ФНО, посту-
пающего в �иркуля�ию [25, 26]. Естественно, что
она служит главной �елью сигналов ���ерентного
пути воспалительного ре�лекса. Функ�иональ-
ная связь между вагусными холинергическими
и селезеночными катехолергическими нервными
волокнами подтверждена �кспериментальными
исследованиями. Показано, что стимуля�ия блу-
ждающего нерва не способна подавлять системную
продук�ию ФНО у сплен�ктомированных мышей,
у мышей с повреждением общей брюшной ветви
блуждающего нерва, при хирургическом удалении
селезеночного нерва или истощении катехолами-
нов резерпином [25, 27].
Адренергические селезеночные нервные во-
локна анатомически заканчиваются в богатых
Т-клетками областях и �ормируют синапсопо-и �ормируют синапсопо-�ормируют синапсопо-
добные структуры с иммунными клетками [28].
Адренергическое возбуждение инду�ирует ос-
вобождение а�етилхолина из T-клеток [22]. Эти
а�етилхолинсинтезирующие T-клетки �кспресси-
руют холина�етилтранс�еразу (ChAT) и имеют
102
ВОПРОСЫ ИММУНОЛОГИИ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
�енотип CD3+CD4+CD44highCD62LlowChAT+.
Они составляют менее 3 % общего количества
T-клеточной популя�ии и 10 % общей популя�ии
T-клеток памяти. ChAT+-T-клетки �кспрессиру-
ют, главным образом, β2-адреноре�епторы. Э�-
�ект актива�ии β2-адренергических ре�епторов
на T-клетках сложен. Полагают, что актива�ия
β2-адреноре�епторов приводит к индук�ии опо-
средованного Th2-клетками иммунного ответа [29].
Анатомическое распределение ChAT+T-клеток
установлено лишь частично, они составляют
приблизительно 2–3 % CD4+T-клеток в селезен-в селезен-селезен-
ке, примерно 1 % CD4+T-клеток в паховых лим-в паховых лим-паховых лим-
�атических узлах и около 10 % CD4+T-клеток
пейеровых бляшек. При стимуля�ии антителами
к CD3 клетки проду�ируют IL-17A, IL-10 и IFN-γ,
значительно более низкие уровни IL-2, но не про--2, но не про-, но не про-
ду�ируют IL-4 и IL-6 [22].
А�етилхолин, освобождаемый T-клетками,
связывается с никотиновыми а�етилхолиновы-с никотиновыми а�етилхолиновы-никотиновыми а�етилхолиновы-
ми ре�епторами, содержащими α7 субъедини�у
(α7nAChR), �кспрессированными на макро�агах
в красной пульпе и маргинальной зоне селезенки
[22]. Установлено, что �кспрессия α7nAChR крайне
необходима для опосредованного а�етилхолином
подавления воспаления. Холинергические агони-
сты не в состоянии ингибировать освобождение
ФНО макро�агами с супрессированной антисмыс-с супрессированной антисмыс-супрессированной антисмыс-
ловыми олигонуклеотидами �кспрессией α7nAChR
[30] или макро�агами a7αAChR-де�и�итных мы-
шей [32].
Открытие �ентральной роли α7nAChR в опо-в опо-опо-
средовании холинергической антивоспалительной
передачи сигналов привело к использованию ни-к использованию ни-использованию ни-
котина и других агонистов α7nAChR для выяс-
нения внутриклеточных �елей холинергического
антивоспалительного сигнала.
Установлено, что актива�ия α7nAChR приво-
дит к подавлению активности ядерного транскрип-к подавлению активности ядерного транскрип-подавлению активности ядерного транскрип-
�ионного �актора каппа B (NF-κB), ключевого
�актора транскрип�ии, вовлеченного в регуля�ию
синтеза ФНО и других �итокинов и медиаторов
воспаления. Никотин, как показано, ингибировал
транслока�ию NF-κB к ядру в �ндотоксинстиму-к ядру в �ндотоксинстиму-ядру в �ндотоксинстиму-в �ндотоксинстиму-�ндотоксинстиму-
лированных RAW 264.7 макро�агах [32] и снижал
транскрип�ионную активность NF-κB в ЛПС-
активированных моно�итах клеточной линии U937
[33]. Возбуждение блуждающего нерва вызывало
никотинзависимое подавление актива�ии NF-κB
и снижение мРНК ФНО в печени, а также при-снижение мРНК ФНО в печени, а также при-в печени, а также при-печени, а также при-а также при-также при-
водило к снижению уровня �итокина в сыворот-к снижению уровня �итокина в сыворот-снижению уровня �итокина в сыворот-в сыворот-сыворот-
ке крови крыс при остром геморрагическом шоке
[34]. Сообщают, что ингибирование NF-kB-пути
холинергическими агонистами опосредовано ин-
гибированием JAK2-инду�ированного �ос�ори-
лирования STAT3 [35, 36].
В дополнение к ингибированию ФНО и дру-дополнение к ингибированию ФНО и дру-к ингибированию ФНО и дру-ингибированию ФНО и дру-и дру-дру-
гих «ранних» провоспалительных �итокинов
α7nAChR вовлечен также в подавление осво-в подавление осво-подавление осво-
бождения HMGB1 (high mobility group box 1),
«позднего» �итокинового медиатора системного
воспаления [32]. Применение никотина снижало
системные уровни HMGB1 при �ксперименталь-
ной �ндотоксемии и сепсисе у мышей и значи-и сепсисе у мышей и значи-сепсисе у мышей и значи-у мышей и значи-мышей и значи-и значи-значи-
тельно увеличивало показатели выживания по
сравнению с контролем [32]. Никотин уменьшал
продук�ию ФНО-α, ИЛ-1β и HMGB-1 и повышал
выживаемость мышей с ЛПС-инду�ированными
повреждениями легких [37]. Снижение �кспрессии
и транслока�ии HMGB1 в воспаленных суставах
при введении никотина отмечено при коллаген-
инду�ированном артрите у мышей [38]. В недавнем
исследовании [39] высказывается предположение
о вовлечении гемоксигеназы-1 (ГО-1) в никотино-вовлечении гемоксигеназы-1 (ГО-1) в никотино--1 (ГО-1) в никотино- (ГО-1) в никотино--1) в никотино-) в никотино-в никотино-никотино-
посредованное подавление ЛПС-инду�ированной
�кспрессии ФНО-α и HMGB1. Авторы проде-HMGB1. Авторы проде-
монстрировали, что ингибиторное действие ни-
котина на продук�ию �тих медиаторов воспале-
ния в макро�агах нивелировалось супрессией
ГО-1. В исследовании установлено, что индук--1. В исследовании установлено, что индук-. В исследовании установлено, что индук-В исследовании установлено, что индук-исследовании установлено, что индук-
�ия ГО-1 никотином опосредована последова--1 никотином опосредована последова- никотином опосредована последова-
тельно происходящими событиями: транспор-
том каль�ия, актива�ией протеинкиназы С, про-
дук�ией активных �орм кислорода, актива�ией
phosphoinositol-3-kinase/Akt/Nr�-2-пути.
Следует отметить, что воспалительный нерв-
ный ре�лекс регулирует не только врожденные,
но и адаптивные иммунные ответы. Так, установ-и адаптивные иммунные ответы. Так, установ-адаптивные иммунные ответы. Так, установ-
лено вовлечение ���ерентных нервных сигналов
в регуля�ию Т-независимого иммунного ответа
на живые и убитые нагреванием Streptococcus
pneumonia. Ежедневная обработка никотином
или селективным агонистом α7nAChR, GTS-21
уменьшала продук�ию антител приблизительно
на 50 %. Фармакологическая актива�ия α7nAChR
или �лектрическая актива�ия блуждающего нерва
блокировала нормальную мигра�ию В-клеток
маргинальной зоны к красной пульпе и ингиби-к красной пульпе и ингиби-красной пульпе и ингиби-и ингиби-ингиби-
ровала продук�ию антител. Э��ект отсутство-
вал при пересечении селезеночного нерва [40].
Экстра�олликулярные плазматические клетки
CD138+ были обнаружены главным образом в не-в не-не-
посредственной близости от селезеночного нерва.
Блокированные клетки �кспрессировали CD11b,
β2-интегрин, вовлеченный в клеточную адгезию,
и их распределение изменялось при нарушении
передачи сигнала через селезеночный нерв. Эти
данные подтверждают результаты более ранних
исследований, в которых показано, что регуля�ия
никотином �кспрессии CD11b+ управляет мигра-
�ией лейко�итов [41].
ВАГУСНЫЕ ЭФФЕРЕНТНЫЕ СИГНАЛЫ,
ПЕРЕДАВАЕМЫЕ БЕЗ УЧАСТИЯ СЕЛЕЗЕНКИ
В тканях, непосредственно иннервированных
блуждающим нервом, реализуются воспалительные
ре�лексы, не требующие вовлечения селезенки
в ���ерентную дугу ре�лекса. W. J. de Jonge et al.
[42] продемонстрировали, что стимуля�ия блужда-
ющего нерва уменьшает воспаление в кишечни-в кишечни-кишечни-
ке и улучшает моторику при постопера�ионной
103
ВОПРОСЫ ИММУНОЛОГИИ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
непроходимости кишечника у мышей. Этот ��-у мышей. Этот ��-мышей. Этот ��-
�ект, как полагают, опосредован никотиновыми
ре�епторами макро�агов, поскольку вагусная
стимуля�ия блокировалась при инкуба�ии кишеч-
ника с гексаметонием, антагонистом никотиновых
ре�епторов. Применение ретроградного мечения
показало, что после постопера�ионной непрохо-
димости кишечника происходит значительная ак-
тива�ия спе�и�ических для кишечника моторных
нейронов и относительно ограниченная актива�ия
спе�и�ических для селезенки моторных нейро-
нов в дорсальном моторном ядре блуждающего
нерва. Это указывает на то, что большая часть
вагусного подавления воспаления опосредована
���ерентными волокнами блуждающего нерва,
направленными не к селезенке, а к воспаленной
ткани кишечника. Данные W. J. de Jonge et al.
подтверждены результатами других исследований
[43], показавших, что стимуля�ия блуждающего,
но не селезеночного нерва, уменьшает область
повреждения в стандартной модели изъязвления
тонкого кишечника у крыс, вызванного метиндо-у крыс, вызванного метиндо-крыс, вызванного метиндо-
лом. В отличие от результатов, установленных при
�кспериментальной �ндотоксемии, выполненная до
вагусной стимуля�ии сплен�ктомия не препятство-
вала реализа�ии антивоспалительных ���ектов
вагусной стимуля�ии в кишечнике.
Установлено также, что актива�ия антивоспа-
лительного ре�лекса может быть вызвана диетой
с высоким содержанием жира [44]. Холе�истоки-высоким содержанием жира [44]. Холе�истоки-
нин, освобождаемый при поступлении жирных
кислот, стимулирует сенсорные окончания блужда-
ющего нерва [45]. Поступление сенсорных сигна-
лов в ЦНС приводит к актива�ии ���ерентных
сигналов блуждающего нерва и ингибированию
продук�ии ФНО и ИЛ-6 в ответ на �ндотоксин
или геморрагический шок. Введение �армаколо-
гических антагонистов α7nAChR или ХЦK либо
пересечение блуждающего нерва нивелировали
защитный ���ект пищи с высоким содержанием
жиров в отношении инду�ированной воспалением
прони�аемости кишечника. Обсуждается потен�и-
альная роль прессорных ре�лексов �изических
упражнений в уменьшении воспаления. Антивос-в уменьшении воспаления. Антивос-уменьшении воспаления. Антивос-
палительные ���екты �изической активности
подтверждены результатами многочисленных ис-
следований [�ит. по 46].
ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ НЕРВНЫЕ ЦЕПИ,
НЕ СВЯЗАННЫЕ С ВОСПАЛЕНИЕМ
Помимо воспалительных ре�лексов, обнару-
жены другие иммунорегуляторные нервные �епи,
в частности освещается вклад нервных �епей
в иммуносупрессию после инсульта. Установле-иммуносупрессию после инсульта. Установле-
но, что после смоделированного инсульта у мы-у мы-мы-
шей значительно увеличивалась чувствительность
к спонтанному бактериальному сепсису и пневмо-спонтанному бактериальному сепсису и пневмо-и пневмо-пневмо-
нии [47]. Инсульт инду�ировал массированный
апоптоз лим�о�итов и вызывал сдвиг баланса
продук�ии �итокинов от Тх1- к Тх2-про�илю.
Риск бактериальной ин�ек�иии значительно сни-
жался при адаптивном переносе Т- и NK-клеток
от мышей дикого типа, а также при подавлении
адренергического сигнала пропранололом [47].
Нарушение антибактериального иммунного ответа
после инсульта, согласно �тим данным, вызвано
катехоламинопосредованным де�ектом актива�ии
лим�о�итов.
Результаты другого исследования показали,
что иммуносупрессорная активность адренер-
гических нейронов при инсульте опосредова-
на инвариантными натуральными киллерными
Т-клетками (iNKT) [48]. Истощение печеноч-
ных адренергических терминалей и блокада
β-адренергических ре�епторов пропранололом
модулировали продук�ию �итокинов iNKT-
клетками, снижали иммуносупрессию, степень
бактериального ин�и�ирования и смертность.
Эти меры были не���ективны у мышей с iNKT-
клеточным де�и�итом, в то время как прямое
введение норадреналина в печень мышей дико-в печень мышей дико-печень мышей дико-
го типа усиливало иммуносупрессию и степень
бактериального ин�и�ирования.
В исследованиях [49, 50] описана ре�лектор-исследованиях [49, 50] описана ре�лектор-
ная �епь, зависимая от мышечного сокращения.
Продемонстрировано, что при �кспериментальном
рассеянном склерозе доступ в ЦНС через гемато-в ЦНС через гемато-ЦНС через гемато-
�н�е�алический барьер аутореактивных Т-клеток
опосредован локальной индук�ией хемокина
CCL20 в дорсальных сосудах поясничного отде-в дорсальных сосудах поясничного отде-дорсальных сосудах поясничного отде-
ла. Экспрессия CCL20 позитивно регулировалась
нервными сигналами в ответ на сенсорную ней-в ответ на сенсорную ней-ответ на сенсорную ней-
ронную активность камбаловидных мыш�.
Приведенные нами данные свидетельствуют
о важной роли антивоспалительного сигнала, пе-важной роли антивоспалительного сигнала, пе-
редаваемого ���ерентными волокнами блужда-
ющего нерва, в контроле иммунного гомеостаза
и воспалительных ответов. Дальнейшее изучение
нервных механизмов, вовлеченных в подавление
воспалительного ответа, может расширить пред-
ставления о механизмах патогенеза острых и хро-о механизмах патогенеза острых и хро-механизмах патогенеза острых и хро-и хро-хро-
нических воспалительных заболеваний, а также
способствовать разработке новых, направленных
на увеличение активности вагуса стратегий, ко-
торые усилят действие или заменят современные
препараты, применяемые для лечения воспали-
тельных заболеваний.
С п и с о к л и т е р а т у р ы
1. Vagal immune-to-brain �ommuni�ation: a �is�eral �he-a �is�eral �he-�is�eral �he-
mosensory pathway / L. E. Goehler, R. P. Gaykema,
M. K. Hansen [et al.] // Auton. Neuros�i.� 2000.�
Vol. 85, № 1–3.� Р. 49–59.
2. Tanga F. Y. The CNS role o� Toll-like re�eptor 4 in innate
neuroimmunity and pain�ul neuropathy / F. Y. Tanga,
N. Nutile-M�Menemy, J. A. DeLeo // Pro�. Nat. A�ad.
S�i. USA.� 2005.� Vol. 102, № 16.� Р. 5856–5861.
104
ВОПРОСЫ ИММУНОЛОГИИ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
3. Tracey K. J. The in�lammatory re�lex / K. J. Tra�ey //
Nature.� 2002.� Vol. 420, № 6917.� Р. 853–859.
4. Ba�terial endotoxin indu�es �os immunorea�ti �ity
in primary a��erent neurons o� the �agus ner�e /
R. P. Gaykema, L. E. Goehler, F. J. Tilders [et al.] //
Neuroimmunomodulation.� 1998.� Vol. 5, № 5.�
Р. 234–240.
5. Interleukin-1 indu�es �-Fos immunorea�ti�ity in pri-
mary a��erent neurons o� the �agus ner�e / L. E. Goehler,
R. P. Gaykema, S.E. Hamma�k [et al.] // Brain Res.�
1998.� Vol. 804, № 2.� Р. 306–310.
6. No�el pathway �or LPS-indu�ed a��erent �agus ner�e
a�ti�ation: possible role o� nodose ganglion / T. Hosoi,
Y. Okuma, T. Matsuda [et al.] // Auton. Neuros�i.�
2005.� Vol. 120, № 1–2.� Р. 104–107.
7. Lipopolysa��haride signaling in the �arotid �hemore�ep-
tor pathway o� rats with sepsis syndrome / R. Fernan- / R. Fernan-/ R. Fernan-R. Fernan-Fernan-
dez, G. Nardo��i, F. Simon [et al.] // Respir. Physiol.
Neurobiol.� 2011.� Vol. 175, № 3.� Р. 336–348.
8. Neuroanatomi�al e�iden�e demonstrating the existen�e
o� the �agal anti-in�lammatory re�lex in the intestine /
C. Cailotto, L. M. Costes, J. �an der Vliet [et al.] //
Neurogastroenterol. Motil.� 2012.� Vol. 24, № 2.�
Р. 191–193.
9. Stimulated produ�tion o� proin�lammatory �yto-
kines �o�aries in�ersely with heart rate �ariability /
A. L. Marsland, P. J. Gianaros, A. A. Prather [et al.] //
Psy�hosom. Med.� 2007.� Vol. 69, № 8.� Р. 709–716.
10. Pathogen-indu�ed heart rate �hanges asso�iated with
�holinergi� ner�ous system a�ti�ation / K. D. Fair- / K. D. Fair-/ K. D. Fair-K. D. Fair-Fair-
�hild, V. Srini�asan, J. R. Moorman [et al.] // Physiol.
Regul. Integr. Comp. Physiol.� 2011.� Vol. 300,
№ 2.� Р. 330–339.
11. The sympatheti� ner�e � an integrati�e inter�a�e
between two supersystems: the brain and the immune
system / I. J. Elenko�, R. L. Wilder, G. P. Chrousos
[et al.] // Pharma�ol. Re�.� 2000.� Vol. 52, № 4.�
Р. 595–638.
12. Organization o� immune-responsi�e medullary pro-
je�tions to the bed nu�leus o� the stria terminalis,
�entral amygdala, and para�entri�ular nu�leus o� the
hypothalamus: e�iden�e �or parallel �is�erosensory
pathways in the rat brain / R. P. Gaykema, C. C. Chen,
L. E. Goehler [et al.] // Brain Res.� 2007.� Vol. 1130,
№ 1.� Р. 130–145.
13. The e��e�ts o� interleukin-1 beta on the a�ti�ity o�
adrenal, spleni� and renal sympatheti�ner�es in the
rat / A. Niijima, T. Hori, S. Aou [et al.] // Auton. Ner�.
Syst.� 1991.� Vol. 36, № 3.� Р. 183–192.
14. Niijima A. An ele�trophysiologi�al study on the �agal
inner�ation o� the thymus in the rat / A. Niijima //
Brain Res. Bull.� 1995.� Vol. 38, № 4.� Р. 319–323.
15. Blo�kade o� interleukin-1 indu�ed hyperthermia by
subdiaphragmati� �agotomy: e�iden�e �or �agal media-
tion o� immune-brain �ommuni�ation / L. R. Watkins,
L. E. Goehler, J. K. Relton [et al.] // Neuros�i. Lett.�
1995.� Vol. 183, № 1–2.� Р. 27–31.
16. Watkins L. R. Cytokine-to-brain �ommuni�ation: a re-a re-re-
�iew & analysis o� alternati�e me�hanisms / L. R. Wat- / L. R. Wat-/ L. R. Wat-L. R. Wat-Wat-
kins, S. F. Maier, L. E. Goehler // Li�e S�i.� 1995.�
Vol. 57, № 11.� Р. 1011–1026.
17. Central mus�arini� �holinergi� regulation o� the sys-
temi� in�lammatory response during endotoxemia /
V. A. Pa�lo�, M. O�hani, M. Gallowits�h-Puerta [et
al.] // Pro�. Nat. A�ad. S�i. USA.� 2006.� Vol. 103,
№ 13.� Р. 5219–5223.
18. Oke S. L. From CNI-1493 to the immunologi�al
homun�ulus: physiology o� the in�lammatory re�lex /
S. L. Oke, K. J. Tra�ey // J. Leuko�. Biol.� 2008.�
Vol. 83, № 3.� Р. 512–517.
19. Cholinergi� anti-in�lammatory pathway inhibition o�
tumor ne�rosis �a�tor during is�hemia reper�usion /
T. R. Bernik, S. G. Friedman, M. O�hani [et al.] //
J. Vas�. Surg.� 2002.� Vol. 36, № 6.� Р. 1231–1236.
20. Brain a�etyl�holinesterase a�ti�ity �ontrols systemi� �y-
tokine le�els through the �holinergi� anti-in�lammatory
pathway / V. A. Pa�lo�, W. R. Parrish, M. Rosas-Ballina
[et al.] // Brain Beha�. Immun.� 2009.� Vol. 23,
№1.� Р. 41–45.
21. Vagus ner�e stimulation attenuates the systemi� in-
�lammatory response to endotoxin / L. V. Boro�iko�a,
S. I�ano�a, M. Zhang [et al.] // Nature.� 2000.�
Vol. 405, № 6785.� Р. 458–462.
22. A�etyl�holine-synthesizing T �ells relay neural signals
in a �agus ner�e �ir�uit / M. Rosas-Ballina, P. S. Olo�s-a �agus ner�e �ir�uit / M. Rosas-Ballina, P. S. Olo�s-�agus ner�e �ir�uit / M. Rosas-Ballina, P. S. Olo�s- / M. Rosas-Ballina, P. S. Olo�s-/ M. Rosas-Ballina, P. S. Olo�s-M. Rosas-Ballina, P. S. Olo�s-Rosas-Ballina, P. S. Olo�s-P. S. Olo�s-Olo�s-
son, M. O�hani [et al.] // S�ien�e.� 2011.� Vol. 334,
№ 6052.� Р. 98–101.
23. Smolen A. J. Morphology o� synapses in the autonomi�
ner�ous system / A. J. Smolen // J. Ele�tron. Mi�ros�.
Te�h.� 1988.� Vol. 10, № 2.� Р. 187–204.
24. α7-�holinergi� re�eptor mediates �agal indu�tion o�
spleni� norepinephrine / G. Vida, G. Peña, E. A. Deit�h
[et al.] // J. Immunol.� 2011.� Vol. 186, № 7.�
Р. 4340–4346.
25. Splene�tomy ina�ti�ates the �holinergi� antiin�lamma-
tory pathway during lethal endotoxemia and polymi-
�robial sepsis / J. M. Huston, M. O�hani, М. Rosas-
Ballina [et al.] // J. Exp. Med.� 2006.� Vol. 203,
№ 7.� Р. 1623–1628.
26. Splene�tomy prote�ts against sepsis lethality and re-
du�es serum HMGB1 le�els / J. M. Huston, H. Wang,
M. O�hani [et al.] // J. Immunol.� 2008.� Vol. 181,
№ 5.� Р. 3535–3539.
27. Rosas-Ballina M. The neurology o� the immune system:
neural re�lexes regulate immunity / M. Rosas-Ballina,
K. J. Tra�ey // Neuron.� 2009.� Vol. 64, № 1.�
Р. 28–32.
28. Felten S. Y. Noradrenergi� sympatheti� inner�ation o�
the spleen: II. Tyrosine hydroxylase (TH)-positi�e ner�e
terminals �orm synapti�like �onta�ts on lympho�ytes in
the spleni� white pulp / S. Y. Felten, J. Ols�howka //
J. Neuros�i. Res.� 1987.� Vol. 18, № 1.� Р. 37–48.
29. The sympatheti� ner�e-an integrati�e inter�a�e between
two supersystems: the brain and the immune system /
I. J. Elenko�, R. L. Wilder, G. P. Chrousos [et al.] //
Pharma�ol. Re�.� 2000.� Vol. 52, № 4.� Р. 595–638.
30. Ni�otini� a�etyl�holine re�eptor alpha7 subunit is an
essential regulator o� in�lammation / H. Wang, M. Yu,
M. O�hani [et al.] // Nature.� 2003.� Vol. 421,
№ 6921.� Р. 384–388.
31. Modulation o� TNF release by �holine requires alpha7
subunit ni�otini� a�etyl�holine re�eptor-mediated
105
ВОПРОСЫ ИММУНОЛОГИИ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
signaling / W. R. Parrish, M. Rosas-Ballina, M. Gal- / W. R. Parrish, M. Rosas-Ballina, M. Gal-/ W. R. Parrish, M. Rosas-Ballina, M. Gal-W. R. Parrish, M. Rosas-Ballina, M. Gal-Parrish, M. Rosas-Ballina, M. Gal-M. Rosas-Ballina, M. Gal-Rosas-Ballina, M. Gal-M. Gal-Gal-
lowits�h-Puerta [et al.] // Mol. Med.� 2008.� Vol. 14,
№ 9–10.� Р. 567–574.
32. Cholinergi� agonists inhibit HMGB1 release and
impro�e sur�i�al in experimental sepsis / H. Wang,
H. Liao, M. O�hani [et al.] // Nat. Med.� 2004.�
Vol. 10, № 11.� Р. 1216–1221.
33. Ni�otine inhibits the produ�tion o� proin�lamma-
tory mediators in human mono�ytes by suppression o�
I-kappaB phosphorylation and nu�lear �a�tor-kappaB
trans�riptional a�ti�ity through ni�otini� a�etyl�holine
re�eptor alpha7 / H. Yoshikawa, M. Kurokawa, N. Ozaki
[et al.] // Clin. Exp. Immunol.� 2006.� Vol. 146,
№ 1.� Р. 116–123.
34. E��erent �agal �ibre stimulation blunts nu�lear �a�tor-
kappaB a�ti�ation and prote�ts against hypo�ole-
mi� hemorrhagi� sho�k / S. Guarini, D. Alta�illa,
M. M. Cainazzo [et al.] // Cir�ulation.� 2003.�
Vol. 107, № 8.� Р. 1189–1194.
35. JAK2 inhibition pre�ents innate immune responses
and res�ues animals �rom sepsis / G. Peña, B. Cai,
E. A. Deit�h [et al.] // J. Mol. Med.� 2010.� Vol. 88,
№ 8.� Р. 851–859.
36. Unphosphorylated STAT3 modulates alpha 7 ni�otini�
re�eptor signaling and �ytokine produ�tion in sepsis /
G. Peña, B. Cai, J. LiuEur. [et al.] // J. Immunol.�
2010.� Vol. 40, № 9.� Р. 2580–2589.
37. Prote�ti�e e��e�t o� ni�otine on lipopolysa��haride-
indu�ed a�ute lung injury in mi�e / Y. F. Ni, F. Tian,
Z. F. Lu [et al.] // Respiration.� 2011.� Vol. 81,
№ 1.� Р. 39–46.
38. The �agus ner�e and ni�otini� re�eptors in�ol�e inhi-
bition o� HMGB1 release and early pro-in�lammatory
�ytokines �un�tion in �ollagen-indu�ed arthritis / T. Li,
X. Zuo, Y. Zhou [et al.] // J. Clin. Immunol.� 2010.�
Vol. 30, № 2.� Р. 213–220.
39. Stimulation o� alpha7 ni�otini� a�etyl�holine re�ep-
tor by ni�otine attenuates in�lammatory response in
ma�rophages and impro�es sur�i�al in experimental
model o� sepsis through heme oxygenase-1 indu�tion /
K. Tsoyi, H. J. Jang, J. W. Kim [et al.] // Antioxid.
Redox. Signal.� 2011.� Vol. 14, № 11.� Р. 2057–2070.
40. Neural signaling in the spleen �ontrols B �ell responses
to blood-borne antigen / P. Mina-Osorio, M. Rosas-
Ballina, S. I. Valdes-Ferrer [et al.] // Mol. Med.�
2012.� Vol. 18.� Р. 618–627.
41. Cholinergi� neural signals to the spleen down-regulate
leuko�yte tra��i�king �ia CD11b / J. M. Huston,
M. Rosas-Ballina, X. Xue [et al.] // J. Immunol.�
2009.� Vol. 183, № 1.� Р. 552–559.
42. Stimulation o� the �agus ner�e attenuates ma�rophage
a�ti�ation by a�ti�ating the Jak2-STAT3 signaling
pathway / W. J. de Jonge, E. P. �an der Zanden,
F. O. The [et al.] // Nat. Immunol.� 2005.� Vol. 6,
№ 8.� Р. 844–851.
43. Rethinking in�lammation: neural �ir�uits in the regula-
tion o� immunity / P. S. Olo�sson, M. Rosas-Ballina,
Y. A. Le�ine [et al.] // Immunol. Re�.� 2012.� Vol. 248,
№ 1.� Р. 188–204.
44. Nutritional stimulation o� �hole�ystokinin re�eptors
inhibits in�lammation �ia the �agus ner�e / M. D. Luyer,
J. W. Gre�e, M. Had�oune [et al.] // J. Exp. Med.�
2005.� Vol. 202, № 8.� Р. 1023–1029.
45. Covasa M. CCK- and leptin-indu�ed �agal a��erent
a�ti�ation: a model �or organ-spe�i�i� endo�rine modu-a model �or organ-spe�i�i� endo�rine modu-model �or organ-spe�i�i� endo�rine modu-
lation o� �is�eral sensory in�ormation / M. Co�asa //
Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.� 2006.�
Vol. 290, № 6.� Р. 1542–1543.
46. Position statement. Part one: Immune �un�tion and
exer�ise / N. P. Walsh, M. Gleeson, R. J. Shephard [et
al.] // Exer�. Immunol. Re�.� 2011.� Vol. 17.� Р. 6–63.
47. Stroke-indu�ed immunode�i�ien�y promotes sponta-
neous ba�terial in�e�tions and is mediated by sympa-
theti� a�ti�ation re�ersal by poststroke T helper �ell
type 1-like immunostimulation / K. Prass, C. Meisel,
C. Hö�li�h [et al.] // J. Exp. Med.� 2003.� Vol. 198,
№ 5.� Р. 725–736.
48. Fun�tional inner�ation o� hepati� iNKT �ells is im-
munosuppressi�e �ollowing stroke / C. H. Wong,
C. N. Jenne, W. Y. Lee [et al.] // S�ien�e.� 2011.�
Vol. 334, № 6052.� Р. 101–105.
49. Regional neural a�ti�ation de�ines a gateway �or au-a gateway �or au-gateway �or au-
torea�ti�e T �ells to �ross the blood-brain barrier /
Y. Arima, M. Harada, D. Kamimura [et al.] // Cell.�
2012.� Vol. 148, № 3.� Р. 447–457.
50. Tracey K. J. Immune �ells exploit a neural �ir�uit to
enter the CNS / K. J. Tra�ey // Cell.� 2012.� Vol. 148,
№ 3.� Р. 392–394.
НЕРВОВІ РЕФЛЕКСИ В РЕГУЛЯЦІЇ ІМУННИХ ВІДПОВІДЕЙ
І. А. ГРОМАКОВА, П. П. СОРОЧАН, Н. Е. ПРОХАЧ, І. М. ПОНОМАРЬОВ, І. С. ГРОМАКОВА
Розглянуто сучасні уявлення щодо ролі нервових рефлексів у регуляції імунного гомеостазу.
Ключові слова: запальний рефлекс, імунітет, блукаючий нерв.
NERVE REFLEXES IN THE REGULATION OF IMMUNE RESPONSES
I. A. GROMAKOVA, P. P. SOROCHAN, N. E. PROKHACH, I. N. PONOMAREV, I. S. GROMAKOVA
The modern ideas about the role of nerve reflexes in the regulation of immune homeostasis are
discussed.
Key words: inflammatory reflex, immunity, vagus nerve.
Поступила 17.01.2013
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53348 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 2308-5274 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T19:01:51Z |
| publishDate | 2013 |
| publisher | Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Громакова, И.С. 2014-01-19T17:56:00Z 2014-01-19T17:56:00Z 2013 Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов / И.А. Громакова, П.П. Сорочан, Н.Э. Прохач, И.Н. Пономарев, И.С. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2013. — Т. 19, № 2. — С. 100-105. — Бібліогр.: 50 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53348 616.839:612.017.1 Рассмотрены современные представления о роли нервных рефлексов в регуляции иммунного гомеостаза. Розглянуто сучасні уявлення щодо ролі нервових рефлексів у регуляції імунного гомеостазу. The modern ideas about the role of nerve reflexes in the regulation of immune homeostasis are discussed. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Вопросы иммуногенеза Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов Нервові рефлекси в регуляції імунних відповідей Nerve reflexes in the regulation of immune responses Article published earlier |
| spellingShingle | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов Громакова, И.А. Сорочан, П.П. Прохач, Н.Э. Пономарев, И.Н. Громакова, И.С. Вопросы иммуногенеза |
| title | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов |
| title_alt | Нервові рефлекси в регуляції імунних відповідей Nerve reflexes in the regulation of immune responses |
| title_full | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов |
| title_fullStr | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов |
| title_full_unstemmed | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов |
| title_short | Нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов |
| title_sort | нервные рефлексы в регуляции иммунных ответов |
| topic | Вопросы иммуногенеза |
| topic_facet | Вопросы иммуногенеза |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53348 |
| work_keys_str_mv | AT gromakovaia nervnyerefleksyvregulâciiimmunnyhotvetov AT soročanpp nervnyerefleksyvregulâciiimmunnyhotvetov AT prohačné nervnyerefleksyvregulâciiimmunnyhotvetov AT ponomarevin nervnyerefleksyvregulâciiimmunnyhotvetov AT gromakovais nervnyerefleksyvregulâciiimmunnyhotvetov AT gromakovaia nervovírefleksivregulâcííímunnihvídpovídei AT soročanpp nervovírefleksivregulâcííímunnihvídpovídei AT prohačné nervovírefleksivregulâcííímunnihvídpovídei AT ponomarevin nervovírefleksivregulâcííímunnihvídpovídei AT gromakovais nervovírefleksivregulâcííímunnihvídpovídei AT gromakovaia nervereflexesintheregulationofimmuneresponses AT soročanpp nervereflexesintheregulationofimmuneresponses AT prohačné nervereflexesintheregulationofimmuneresponses AT ponomarevin nervereflexesintheregulationofimmuneresponses AT gromakovais nervereflexesintheregulationofimmuneresponses |