Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов

Представлены современные литературные данные о клеточно−молекулярных механизмах развития патогенеза остеопороза и кальцификации сосудов (атеросклероза) с освещением роли RANKL−RANK−OPG−цитокиновой системы в этих процессах. Показаны клеточные и молекулярные механизмы развития остеопороза и атеросклер...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :	Международный медицинский журнал
Дата:	2012
Автори:	Сагаловски, С., Рихтер, Т.
Формат:	Стаття
Мова:	Російська
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2012
Теми:	Ортопедия
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53495
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов / С. Сагаловски, Т. Рихтер // Международный медицинский журнал. — 2012. — Т. 18, № 4. — С. 71-78. — Бібліогр.: 55 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859702683941732352
author	Сагаловски, С. Рихтер, Т.
author_facet	Сагаловски, С. Рихтер, Т.
citation_txt	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов / С. Сагаловски, Т. Рихтер // Международный медицинский журнал. — 2012. — Т. 18, № 4. — С. 71-78. — Бібліогр.: 55 назв. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Международный медицинский журнал
description	Представлены современные литературные данные о клеточно−молекулярных механизмах развития патогенеза остеопороза и кальцификации сосудов (атеросклероза) с освещением роли RANKL−RANK−OPG−цитокиновой системы в этих процессах. Показаны клеточные и молекулярные механизмы развития остеопороза и атеросклероза, позволившие разработать новый препарат деносумаб для лечения этих заболеваний. Наведено сучасні літературні дані щодо клітинно−молекулярних механізмів розвитку патогенезу остеопорозу і кальцифікації судин (атеросклерозу) з висвітленням ролі RANKL−RANK−OPG−цитокінової системи у цих процесах. Показано клітинні та молекулярні механізми розвитку остеопорозу й атеросклерозу, що дали змогу розробити новий препарат деносумаб для лікування цих захворювань. Up−to−date literature data about cellulomolecular mechanisms of the pathogenesis of osteoporosis and vascular calcification (atherosclerosis) are presented featuring the role of RANKL−RANK−OPG−cytokine system in these processes. Cellular and molecular mechanisms of development of osteoporosis and atherosclerosis, which allowed to work out a new drug Denosumab for treatment of these diseases, are shown.
first_indexed	2025-12-01T01:43:36Z
format	Article
fulltext	71 МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012, № 4 © С. САГАЛОВСКИ, Т. РИхТеР, 2012 w w w .im j.k h. ua УДК 616-092:616-71-007:616-13-004.6 ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЕДИНСТВО КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА И АТЕРОСКЛЕРОЗА СОСУДОВ С. САГАЛОВСКИ1, Т. РИХТЕР2 1 Отделение ортопедии, 2 Отделение кардиологии клиники Медиан, Бад Лаузик, Германия Представлены современные литературные данные о клеточно-молекулярных механизмах развития патогенеза остеопороза и кальцификации сосудов (атеросклероза) с освещением роли RANKL- RANK-OPG-цитокиновой системы в этих процессах. Показаны клеточные и молекулярные меха- низмы развития остеопороза и атеросклероза, позволившие разработать новый препарат деносумаб для лечения этих заболеваний. Ключевые слова: остеопороз, атеросклероз, RANKL-RANK-OPG-цитокиновая система, деносумаб. В структуре смертности населения развитых стран ведущее место занимают болезни системы органов кровообращения [1, 2]. Сердечнососу- дистые заболевания (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), в основе которых лежит атеросклероз, справедли- во называют эпидемией XXI в. По данным ВОЗ, в мире за год от сердечнососудистых заболеваний погибает более 17 млн человек и к 2015 г. чис- ло смертельных исходов увеличится до 20 млн [3]. Наряду с этим одной из лидирующих при- чин функциональной недостаточности и потери трудоспособности у взрослого населения явля- ется остеопороз (ОП) — самое известное и ча- сто встречающееся в мире заболевание костной системы с возраст-ассоциированной распростра- ненностью [4]. ОП является многофакторным полигенным заболеванием скелета, представля- ющим собой наиболее распространенную форму метаболических остеопатий. Заболевание харак- теризуется потерей массы костей, нарушением их микроархитектоники (разрушением трабекул), снижением прочности и сопровождается высо- ким риском переломов [5]. Именно переломы, из которых наиболее тяжелые — переломы шей- ки бедренной кости и лучевой кости в нижней трети предплечья,— определяют медицинскую и медико-социальную значимость заболевания, в том числе повышение смертности и связан- ные с ними значительные экономические потери [6, 7]. Особенность ОП заключается в том, что это заболевание поражает преимущественно лиц пожилого и старческого возраста. Существенное повышение заболеваемости ОП, наблюдающееся со второй половины ХХ в., закономерно отра- жает демографические изменения, которые про- исходят в популяции и проявляются постарени- ем населения во всех индустриальных странах мира [8]. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в последнее время в мире [9, 10] и Европе [11, 12], свидетельствуют о положительной корреляционной взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и патологий костной системы. При этом многие авторы свя- зывают ОП с прогрессированием атеросклероза, в том числе с кальцификацией стенок сосудов [13, 14]. У женщин с остеопоротическими пере- ломами отмечено нарастание частоты кальцифика- ции аорты и коронарных артерий, выраженность которой коррелирует со снижением минеральной плотности кости (МПК) [15, 16]. Исследования- ми S. O. Song и соавт. [17] выявлена связь между снижением МПК позвоночника и проксимального отдела бедренной кости и увеличением содержа- ния кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии. M. Naves и соавт. [18] установили, что у женщин с постменопаузальным ОП снижение МПК на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43 % и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии. В других ис- следованиях также выявлено, что у пациентов со снижением показателей МПК чаще наблюдается повышение концентрации липидов в крови, раз- вивается более тяжелый коронарный атероскле- роз, значительно увеличивается риск развития инсульта и инфаркта миокарда [19]. Приведенные данные позволяют предположить, что нараста- ние частоты ОП, эктопической кальцификации и атеросклероза у одних и тех же пациентов име- ет общую патогенетическую основу. Концепция, в соответствии с которой кардиоваскулярные за- болевания и ОП связаны посредством маркеров, одновременно влияющих на сосудистые и костные клетки, нашла подтверждение в широких экспе- риментальных исследованиях [10, 12, 13]. Пре- тендентом на роль такого маркера является не- давно выявленный белок остеопротегерин (OPG), относящийся к семейству рецепторов фактора ОРТОПЕДИЯ 72 ОРТОПЕДИя w w w .im j.k h. ua некроза опухоли и входящий в RANKL-RANK- OPG-цитокиновую систему. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ КОСТИ И РОЛЬ RANKL-RANK-OPG-СИСТЕМЫ ОП — заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и сни- жением синтеза кости [20]. Оба процесса образо- вания костной ткани тесно взаимосвязаны и яв- ляются результатом клеточного взаимодействия остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), берущих начало от предшественников различных клеточ- ных линий: ОБ — из мезенхимальных стволовых клеток, ОК — из макрофагально-моноцитарных клеток костного мозга. ОБ — мононуклеарная клетка, участвующая в процессе образования ко- сти и минерализации клеток костного матрикса. ОБ играют фундаментальную роль в модуляции костного ремоделирования и регуляции метабо- лической активности других клеток костной тка- ни. Они секретируют ряд биологически активных веществ, посредством которых влияют на процесс созревания клетки — предшественницы ОК, пре- вращая ее в большую многоядерную клетку, спо- собную участвовать в резорбции, т. е. рассасыва- нии костной ткани, действуя только на минера- лизованную кость, не изменяя собственно матри- кса костной ткани. Созревание и дифференциация ОБ осуществляются под влиянием различных специфических факторов, воздействующих на про- цесс транскрипции, важнейшим из которых явля- ется протеин Cbfa1 (core-binding factor α1; из- вестный также как runt related transcription factor 2; RUNX2) [21]. У мышей с недостаточно- стью Cbfa1/RUNX2 наблюдается существенное замедление процесса костеобразования, не про- слеживается созревание ОБ-клеток. Напротив, введение животным рекомбинантного Cbfa1 вы- зывает экспрессию в неостеогенных клетках генов, присущих ОБ [22]. Значимая роль, выполняемая Cbfa1/RUNX2 в дифференциации и созревании ОБ, проявляется также в способности белка ре- гулировать функцию многих генов, участвующих в синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа 1, остеопонтина (OPN), остеокальцина и си- алопротеина. На рост и функциональную способ- ность ОБ оказывают влияние также паракринные и/или аутокринные факторы, регулирующие ак- тивность процессов внутриядерной транскрипции, синтез OPN и остеокальцина. К ним относится ряд факторов роста клеток, модуляторы цитоки- нов, гормональные биологически активные веще- ства [23]. Предположение, что активация и регу- ляция ремоделирования костной ткани являются следствием взаимодействия ОБ и ОК, получило подтверждение в многочисленных исследователь- ских работах [24, 25]. Значительный прогресс в понимании процессов костного ремоделирования был достигнут с открытием цитокиновой RANKL- RANK-OPG-системы [26], играющей ключевую роль в формировании, дифференцировке и актив- ности ОК. Открытие этой системы стало крае- угольным камнем для понимания патогенеза ОП, остеокластогенеза и регуляции костной резорбции, а также других процессов, вовлеченных в локаль- ное ремоделирование кости. Регуляция остеокла- стогенеза осуществляется в основном при помощи двух цитокинов: лиганда рецептора — активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) и OPG на фоне пермиссивного действия макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) [27]. RANKL — это гликопротеин, продуцируемый клетками остеобластного ряда, активированными Т-лимфоцитами, который принадлежит к супер- семейству лигандов фактора некроза опухоли (TNF) и является главным стимулом созревания ОК. Молекулярная основа межклеточного вза- имодействия с участием RANKL-RANK-OPG- системы может быть представлена следующим образом (рис. 1): RANKL, экспрессированный на поверхности ОБ, связывается с RANK-рецептором, расположенным на мембранах клеток — предше- ственников ОК, и индуцирует процесс дифферен- цировки и активации ОК [24]. Одновременно стволовые клетки костного мозга и ОБ высвобож- дают M-CSF [27]. Этот полипептидный фактор роста, взаимодействуя с его высокоаффинным трансмембранным рецептором (c-fms), активиру- ет внутриклеточную тирозинкиназу, стимулируя пролиферацию и дифференциацию клетки — пред- шественницы ОК [28]. Пролиферативная актив- ность M-CSF значительно повышается при воз- действии на ОБ паратиреоидного гормона, вита- мина D3, интерлейкина 1 (IL-1), TNF и, напротив, понижается под влиянием эстрогенов и OPG. Эстрогены, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами ОБ, повышают пролиферативную и функциональную активность клетки, одновре- менно понижая функцию ОК, стимулируя про- дукцию остеобластом OPG [29]. OPG — раство- римый рецептор для RANKL, синтезируемый и высвобождаемый остеобластными клетками, а также клетками стромы, эндотелиальными клет- ками сосудов и В-лимфоцитами. OPG действует как эндогенный рецептор-ловушка для RANKL, блокируя его взаимодействие с собственным ре- цептором (RANK), и таким образом угнетает фор- мирование зрелых многоядерных клеток ОК, на- рушая процесс остеокластогенеза, понижая актив- ность резорбции костной ткани [24, 27]. Синте- зируемый и высвобождаемый ОБ-клетками RANKL является специфическим фактором, не- обходимым для развития и функционирования ОК. RANKL вступает во взаимодействие с троп- ным к нему рецептором RANK на мембране клет- ки — предшественницы ОК (общий предшествен- ник для ОК и моноцитов/макрофагов), приводя к внутриклеточным каскадным геномным транс- формациям (рис. 1). RANK воздействует на ядер- ный фактор каппа-В (NF-kB) через сопряженный 73 ОРТОПЕДИя w w w .im j.k h. ua с рецептором протеин TRAF6, который активи- рует и транслокирует NF-kB из цитоплазмы в кле- точное ядро [20]. Накопление активированного NF-kВ повышает экспрессию протеина NFATc1, являющегося специфическим триггером, запуска- ющим процесс транскрипции внутриклеточных генов, формирующих процесс остеокластогенеза [30]. Дифференцированный ОК принимает опре- деленное положение на поверхности кости и раз- вивает специализированный цитоскелет, который позволяет ему создавать изолированную полость резорбции, микросреду между ОК и костью [24]. Мембрана ОК, обращенная в образованную клет- кой полость, формирует множество складок, при- обретает гофрированный вид, что значительно увеличивает резорбирующую поверхность. Микро- среда созданной полости резорбции подкисляется посредством электрогенной подкачки в нее про- тонов. Внутриклеточный рН ОК поддерживается с участием карбоангидразы II посредством обме- на ионами НСО3/Сl через антирезорбтивную мембрану клетки. Ионизированный хлор по ани- онным каналам гофрированной резорбтивной мембраны проникает в микрополость резорбции, в результате чего рН в полости достигает величин 4,2–4,5. Кислая среда создает условия для моби- лизации минеральной фазы кости и формирует оптимальные условия для деградации органиче- ского матрикса костной ткани с участием кате- псина К, фермента, синтезируемого и высвобож- даемого в полость резорбции «кислыми везику- лами» ОК [31]. Повышение экспрессии RANKL непосредственно ведет к активации резорбции кости и снижению МПК скелета. Введение ре- комбинантного RANKL уже к концу первых суток приводило к развитию гиперкальциемии, а к кон- цу третих — существенной потере костной массы и снижению показателей МПК [32]. Баланс меж- ду RANKL и OPG фактически обусловливает ко- личество резорбированной кости и степень изме- нения МПК. В экспериментах на животных уста- новлено, что повышенная экспрессия OPG у мы- шей приводит к увеличению костной массы, остеопетрозу и характеризуется снижением коли- чества и активности ОК. Напротив, при выклю- чении гена OPG наблюдается понижение МПК, существенное повышение количества зрелых, многоядерных ОК, снижение плотности костной ткани и возникновение спонтанных переломов позвонков [33]. Подкожное введение мышам ре- комбинантного OPG в дозе 4 мг/кг/сут в течение недели восстанавливало показатели МПК. На мо- дели адъювантного артрита у крыс введение OPG (2,5 и 10 мг/кг/сут) в течение 9 дн в начальной стадии патологического процесса блокировало функцию RANKL и предотвращало потерю массы костной и хрящевой ткани [33]. Проведенные экс- перименты указывают на то, что функция OPG в основном заключается в понижении или значи- тельном «выключении» эффектов, обусловленных RANKL. В настоящее время стало очевидным, что поддержание взаимосвязи между RANKL и OPG является важным условием сохранения равнове- сия между резорбцией и формированием костной ткани. Сопряженность этих двух процессов, от- носительные концентрации RANKL и OPG в кост- ной ткани определяют главные детерминанты массы и прочности кости. С момента открытия системы RANKL-RAMK-OPG как конечного пути формирования и дифференциации ОК многими исследователями подтверждена ведущая роль это- го клеточно-молекулярного механизма патогенеза ОП [24, 26, 27]. РОЛЬ RANKL-RANK-OPG-ЦИТОКИНОВОЙ СИСТЕМЫ В ПРОЦЕССЕ КАЛЬЦИФИКАЦИИ СОСУДОВ Предположение о наличии общей для ОП и атеросклероза патогенетической основы, опре- деленном сходстве между механизмами развития ОП и кальцификации сосудов находит подтверж- дение во многих экспериментальных и клиниче- ских наблюдениях [34, 35]. Было продемонстри- ровано, что костная и сосудистая ткани обладают многими идентичными свойствами как на кле- точном, так и на молекулярном уровне. Костная ткань и костный мозг содержат эндотелиальные клетки, преостеобласты и остеокласты — произ- водные моноцитов, при этом все они являются также нормальными компонентами клеточных популяций сосудистой стенки. Как костная ткань, так и стенка артериальных сосудов в условиях атеросклеротического процесса содержат OPN, остеокальцин, морфогенетический костный про- теин, матриксный Gla-протеин, коллаген типа I, а также матриксные везикулы. В патогенезе атеро- склероза и ОП задействованы моноциты с диффе- ренциацией в макрофаги с пенистой цитоплазмой в пределах сосудистой стенки и в остеокласты в костной ткани. В сосудистой стенке находятся клеточные элементы, дифференцирующиеся в ОБ в соответствии со стадиями образования костных ОБ, продуцирующих минеральный компонент кости. Принципиально значимым является факт, что RANKL-RANK-OPG-цитокиновая система, инициирующая остеобласто- и остеокластогенез в костной ткани, индуцирует в том числе диф- ференциацию ОБ и ОК, а также процесс минера- лизации стенки сосуда [36]. Среди компонентов этой системы, непосредственно указывающей на существование взаимосвязи между ОП и атеро- склерозом, OPG привлекает наибольшее вни- мание исследователей [37]. Известно, что OPG экспрессируется не только клетками костной тка- ни, но и клетками сердечнососудистой системы: миокардиоцитами, гладкомышечными клетками артерий и вен, эндотелиальными клетками сосу- дов [38]. OPG является модулятором кальцфика- ции сосудов, что получило подтверждение в экс- периментальной работе S. Morony и соавт. [39], выполненной на интактных мышах и животных 74 ОРТОПЕДИя w w w .im j.k h. ua с нарушением/отсутствием гена, обеспечивающе- го экспрессию OPG. Установлено, что у мышей с нарушенной способностью синтезировать OPG (OPG-/-), в отличие от контрольной группы жи- вотных отмечается активация процесса кальци- фикации артерий в сочетании с развитием ОП и множественными переломами костей. Напротив, введение животным с недостаточной экспрессией OPG синтезирующего его гена способствовало угнетению как процесса резорбции кости, так и кальцификации сосудов [40, 41]. Воспаление играет ключевую роль во всех стадиях развития атеросклероза [42], сопрово- ждающегося существенным повышением в плазме крови концентрации маркеров воспаления — цито- кинов (интерлейкина-1, α-TNF), которые, в свою очередь, индуцируют резорбцию костной ткани [25]. Согласно воспалительной природе разви- тия атеросклероза экспрессия и высвобождение в ток крови и окружающие ткани OPG клетками эндотелия и гладкомышечными клетками стенок сосудов осуществляются под влиянием указанных провоспалительных факторов (рис. 2). В отличие от стромальных клеток, эндотелиальные клетки и гладкомышечная ткань сосудов не реагируют повышением синтеза и высвобождением OPG на изменение содержания витамина D3 или парат- гормона (РТН) в плазме крови. OPG предупреж- дает обусловленную витамином D3 эктопическую кальцификацию в сосудах, одновременно повы- шая содержание OPN, основного неколлагенового матриксного белка костей, который действует как ингибитор минерализации сосудов и как триг- гер синтеза и высвобождения эндотелиальными и гладкомышечными клетками OPG [43]. OPN, угнетая процесс образования гидроксиапатитного матрикса (in vitro) и кальцификацию сосудов (in vivo), в достаточно высоких концентрациях син- тезируется и высвобождается гладкомышечными клетками media стенки сосудов и макрофагами интимы. Синтез OPN осуществляется в местах с преимущественной минерализацией сосуди- стой стенки и регулируется провоспалительны- ми и остеогенными факторами [44]. Совместно с avb3-интегрином, синтезируемым клетками эн- дотелия в местах атерогенеза, OPN обусловливает NF-kB-зависимое влияние OPG на сохранение це- лостности клеток эндотелия [36]. Таким образом, повышение концентрации в плазме крови и тка- нях сосудов OPG, наблюдаемом при сердечно-со- судистых заболеваниях, может быть следствием активности клеток эндотелия как под влиянием маркеров воспаления, так и в результате воздей- ствия OPN/avb3-интегринового механизма. Акти- вация NF-kB в макрофагах артериальной стенки и в ОК также является одним из важных меха- низмов, связывающих ОП и атеросклероз [45]. Повышение активности NF-kB происходит в ре- Рис. 1. Схема межклеточного (остеобласт-остеокласт) взаимодействия и роль цитокиновой RANKL-RANK- OPG-системы в развитии остеокластогенеза. Условные обозначения: TNF — фактор некроза опухоли и его рецептор (TNFR); EST — эстроген и его рецептор (TSTR); IL-1-интерлейкин-1 и его рецептор (IL-1R); PTH — паратиреоидный гормон и его рецептор (PTHR); Vit D3 — витамин D3 и его рецептор (VitD3R); ADC — аденилатциклаза; РКА — протеинкиназа А; RUNX2 — внутриядерный фактор транскрипции; OPG — остеопротегерин; RANK — рецептор активатор ядерного фактора NF-kB; RANKL — лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа В (NF-kB); TRAF 6 и TRAF2 — рецепторы фактора некроза опухоли TNF, сопряженные с RANK и TNF соответственно; NFATc1 — ядерный фактор, активируемый Т-лимфоцитом; M-CSF — макрофагальный колониестимулирующий фактор; c-fms — протеин, сопряженный с рецептором макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); c-Fos — фактор транскрипции; ERK — протеин, переносящий сигнал от рецептора к ДНК, регулятор трансляции и транскрипции; АКТ/РКВ — протеины внутриклеточной сигнальной системы — протеинкиназа В и фосфаинозитид 3-киназа; р38 — митогенактивируемая протеинкиназа; IKK — комплекс ферментов, часть NF-kB каскада транскрипции; JNK — внутриклеточный регулятор экспрессии генов 75 ОРТОПЕДИя w w w .im j.k h. ua зультате воздействия цитокинов, высвобождаемых активированными Т-клетками в интиме сосудов, что способствует повышению активности киназы серина/треонина (Akt, протеинкиназы В), важного фактора для функции, в первую очередь, клеток эндотелия сосудов (рис. 2). Установлено, что в ре- зультате повышения активности протеинкиназы В наблюдается стимуляция eNOS и повышение син- теза оксида азота (NO), участвующего в механиз- ме сохранения целостности эндотелиальных кле- ток [46]. Подобно OPG, синтез и высвобождение RANKL клетками эндотелия осуществляется под влиянием цитокинов воспаления, но не в резуль- тате воздействия витамина D3 или РТН, которые способны повышать концентрацию RANKL в ОБ или стромальных клетках [47]. Повышение кон- центрации RANKL в артериальных и венозных сосудах осуществляется также в результате ин- гибирующего воздействия трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) на процесс экспрессии OPG, содержание которого существенно понижа- ется под влиянием этого фактора [36, 48]. TGF-β1 оказывает разнонаправленное влияние на содер- жание RANKL в кости и сосудах: в костной ткани TGF-β1 способствует экспрессии OPG ОБ и, как результат, OPG, связывая RANKL, понижает его концентрацию и активность остеокластогенеза. В стенках сосудов TGF-β1 повышает соотноше- ние RANKL/OPG и, как следствие, содержание RANKL, взаимодействуя с его рецептором RANK на поверхности мембран клеток эндотелия при участии внутриклеточных сигнальных систем (рис. 2), стимулирует остеогенез сосудистых кле- ток, активирует процесс кальцификации, проли- ферации и миграции клеток, ремоделирование матрикса [48, 49]. Результатом новой концепции на основе современного представления о клеточ- но-молекулярном механизме развития ремодели- рования кости при ОП и процесса атеросклеро- зирования, выяснения ведущей роли цитокиновой RANKL-RANK-OPG-системы в реализации этих заболеваний, явился синтез препарата нового по- коления — деносумаба. Деносумаб (Prolia; Amgen Incorporation) — специфическое человеческое Рис. 2. Схема, отражающая роль цитокиновой RANKL-RANK-OPG-системы в процессе кальцификации (атеросклероза) сосудов. Условные обозначения: AKT — протеинкиназа В; ALP — щелочная фосфотаза; Ang II — ангиотензин II; CA — кальций; CVC — обызвествленные клетки сосудов; CYT — цитокины; EC — эндотелиальная клетка; IKK — комплекс ферментов, часть NF-kB каскада транскрипции; IL-1 — интерлейкин-1; MN — моноцит/макро- фаг; NF-kB — ядерный фактор каппа В; OC — остеокласт; OCN — остеокальцин; OPG — остеопротегерин; OPN — остеопонтин; PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа; PLC — фосфолипаза С; RANK — рецептор лиганда ядерного фактора каппа В (NF-kB); RANKL — лиганд рецептора ядерного фактора каппа В (NF-kB); RUNX2 — внутриядерный фактор транскрипции; Scr — тирозин-протеин киназа; T-cell — Т-лимфоидная клетка; TGF-β — трансформирующий фактор роста; TNF — фактор (альфа) некроза опухоли; VSMC — гладкомышечные клетки стенки сосуда 76 ОРТОПЕДИя w w w .im j.k h. ua моноклональное антитело с высокой степенью тропности к RANKL, блокирующий функцию этого протеина. В многочисленных лаборатор- ных [50, 51] и клинических [52, 53] исследова- ниях установлено, что деносумаб, проявляя вы- сокую способность понижать активность RANKL, значительно замедляет и ослабляет степень ре- зорбции кости. В настоящее время деносумаб применяют как препарат первого ряда, наряду с бисфосфонатами, у пациентов с системным ОП с целью предупреждения переломов костей [54]. Одновременно S. Helas и соавт. [55] установили ингибирующее влияние деносумаба на способ- ность RANKL реализовать процесс кальцифика- ции сосудов. Таким образом, полученные данные открывают новые возможности для замедления прогрессирования ОП и атеросклероза сосудов, предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений при ОП, сохранения здоровья и жиз- ни пациентов. Л и т е р а т у р а 1. Institute of medical committee on preventing the global epidemic of cardiovascular disease: мeeting the challenges in developing countries / Ed. by K. Fuster, B. B. Kelly.— Washington: National Academies Press, 2010.— 112 р. 2. Ireland R. Recent trends in cardiovascular epidemiology in Europe. Euro Heart Conference.— Brusseles, 2009. 3. WHO. World health statistics 2009.— Geneva: World Health Organisation, 2009.— 290 р. 4. Dennison E. M., Cooper C. Osteoporosis in 2010: build- ing bones and (safely) preventing breaks // Nat. Rev. Rheumatol.— 2011.— Vol. 7, Suppl. 1.— P. 80–82. 5. Reda A., Bartoletti M. G. Osteoporosis: epidemiology, clinical and biological aspects // BMC Geriatrics.— 2010.— Vol. 10, Suppl. 1.— P. 71–75. 6. IOF World Congress on Osteoporosis and 10th European Congress of Clinical and Economic aspects of Osteo- porosis and Osteoarthritis // IOF World Congress. Osteoporosis Int.— 2010.— Vol. 21, Suppl. 5.— P. 1–6. 7. Harvey N., Dennison E. M., Cooper C. Osteoporosis: impact on health and economics // Nat. Rev. Rheu- matol.— 2010.— Vol. 6, Suppl. 1.— P. 99–105. 8. Epidemiology of hip fracture: worldwide geographic variation / D. K. Dhanwal, E. M. Dennison, N. C. Har- vey et al. // Indian J. Orthop.— 2011.— Vol. 45, Suppl. 1.— P. 15–22. 9. Peripheral arterial disease and osteoporosis in older adults: the Rancho Bernardo Study / D. von Mühlen, M. Allison, S. K. Jassal, E. Barrett-Connor // Osteopo- rosis Int.— 2009.— Vol. 20, Suppl. 12.— P. 2071–2078. 10. Crepaldi G., Maggi S. Epidemiologic link between os- teoporosis and cardiovascular disease // J. Endocrinol. Invest.— 2009.— Vol. 32, Suppl. 4.— P. 2–5. 11. Relationship between decreased bone mineral den- sity and subclinical atherosclerosis in postmenopausal wo men / C. Celik, S. Altunkan, M. O. Yildirim, M. Akyuz // Climacteric.— 2010.— Vol. 13, Suppl. 3.— P. 254–258. 12. Dobnig H., Hofbauer L. Osteoporosis and atherosclerosis: common pathway // J. Clin. Endocrinol.— 2009.— Vol. 2, Suppl. 3.— P. 12–16. 13. (Sub)clinical cardiovascular disease is associated with increased bone loss and fracture risk: a systematic review of the association between cardiovascular disease and osteoporosis / D. den Uyl, M. T. Nurmohamed, L. H. van Tuyl et al. // Arthritis Res. Ther.— 2011.— Vol. 13, Suppl. 1.— Р. 5. 14. Lee H. T. The relationship between coronary artery calcification and bone mineral density in patient according to their metabolic syndrome status // Corean Circ. J.— 2011.— Vol. 41, Suppl. 2.— P. 76–82. 15. Aortic calcification and risk of osteoporotic fractures / D. Periard, A. Folly, M. A. Meyer et al. // Rev. Med. Suisse.— 2010.— Vol. 6, Suppl. 271.— P. 2200–2203. 16. Association of coronary artery and aortic calcium with lumbar bone density / J. A. Hyder, M. A. Allison, N. Wong et al. // Am. J. Epidemiol.— 2009.— Vol. 169, Suppl. 2.— P. 186–194. 17. Association of coronary artery disease and osteopo- rotic vertebral fracture in Korean men and women / S. O. Song, K.- W. Park, S.- H. Yoo et al. // Endocrinol. Metab.— 2012.— Vol. 27, Suppl. 1.— P. 39–44. 18. Progression of vascular calcifications is associated with greater bone loss and increased bone fractures / M. Naves, M. Rodriguez-Garcia, J. B. Diaz-Lopez et al. // Osteo- porosis Int.— 2008.— Vol. 19, Suppl. 8.— P. 1161–1166. 19. Persy V., D’Haese P. Vascular calcification and bone disease: the calcification paradox // Trends Mol. Med.— 2009.— Vol. 15, Suppl. 9.— P. 405–416. 20. Raggatt L. J., Partridge N. C. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling // J. Biol. Chem.— 2010.— Vol. 285, Suppl. 33.— P. 25 103–25 108. 21. Komori T. Regulation of osteoblast differentiation by RUNX2 // Osteoimmunology.— 2010.— Vol. 658, Suppl. 1.— P. 43–49. 22. RUNX2 overexpression in bone marrow stromal cells accelerates bone formation in critical-sized femoral de- fects / A. M. Wojtowicz, K. L. Templeman, D. W. Hut- macher et al. // Tissue Engineering. Part A. — 2010.— Vol. 16, Suppl. 9.— P. 2795–2808. 23. The cell biology of bone metabolism / H. K. Datta, W. F. Ng, J. A. Walker et al. // J. Clin. Pathol.— 2008.— Vol. 61, Suppl. 5.— P. 577–587. 24. Rucci N. Molecular biology of bone remodeling // Clin. Cases Miner. Bone Metab.— 2008.— Vol. 5, Suppl. 1.— P. 49–56. 25. Bone remodeling at a glance / J. C. Crockett, M. J. Rog- ers, F. P. Coxon et al. // J. Cell. Sci.— 2011.— Vol. 124, Suppl. 7.— P. 991–998. 26. Sagalovsky S., Schönert M. RANKL-RANK-OPG system and bone remodeling: a new approach to the treatment of osteoporosis // Clin. Exp. Pathol.— 2011.— Vol. 10, Suppl. 2.— P. 146–153. 27. Hofbauer L., Rachner T. Die rolle des RANKL-RANK- OPG-Signalwegs in Knochenstoffwechsel // Forbildung Osteoiogie.— 2010.— Vol. 3, Suppl. 8.— P. 118–121. 77 ОРТОПЕДИя w w w .im j.k h. ua 28. GM-CSF regulates fusion of mononuclear osteoclasts into bone-resorbing osteoclasts by activating the Ras/ERK pathway / M. S. Lee, H. S. Kim, T. Yeon et al. // J. Immunol.— 2009.— Vol. 183, Suppl. 5.— P. 3390–3399. 29. Kato S. Hormones and osteoporosis update. Estrogen and bone remodeling // Clin. Calcium.— 2009.— Vol. 19, Suppl. 7.— P. 951–956. 30. NFATc1: functions in osteoblasts / Q. Zhao, X. Wang, Y. Liu et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol.— 2009.— Vol. 42, Suppl. 5.— P. 576–579. 31. Cathepsin K activity-dependent regulation of osteoclast actin ring formation and bone resorption / S. R. Wilson, C. Petersilso, P. Saftig, D. Brömme // J. Biol. Chem.— 2009.— Vol. 284, Suppl. 4.— P. 2584–2592. 32. Jules J., Ashley J. W., Feng X. Selective targeting of RANKL signaling pathways as new therapeutic strate- gies for osteoporosis // Expert. Opin Ther. Targets.— 2010.— Vol. 14, Suppl. 9.— P. 923–934. 33. RANK, RANKL and osteoprotegerin in bone biology and disease / H. L. Wright, H. S. McCarthy, J. Mid- dleton, M. J. Marshall // Curr. Rev. Musculoskelet Med.— 2009.— Vol. 2, Suppl. 1.— P. 56–64. 34. Estrogen inhibits vascular calcification via vascular RANKL system: common mechanism of osteoporosis and vascular calcification / M. K. Osako, H. Nakagami, N. Koibuchi et al. // Circ. Res.— 2010.— Vol. 107, Suppl. 4.— P. 466–475. 35. Demer L. L., Tintut J. Mechanisms linking osteoporosis with cardiovascular calcification // Curr. Osteoporosis Rep.— 2009.— Vol. 7, Suppl. 2.— P. 42–46. 36. Sage A. P., Tintut J., Demer L. L. Regulatory mechanisms in vascular calcification // Nat. Rev. Cardiol.— 2010.— Vol. 7, Suppl. 9.— P. 528–536. 37. Caidahl K., Ueland T., Aukrust P. Osteoprotegerin: a bio- marker with many faces // Atherosclerosis, Thrombosis Vasc. Biol.— 2010.— Vol. 30, Suppl. 9.— P. 1684–1686. 38. Van Compenhout A., Golledge J. Osteoprotegerin, vascular calcification and atherosclerosis // Athero- sclerosis.— 2009.— Vol. 204, Suppl. 2.— P. 321–329. 39. Osteoprotegerin inhibits vascular calcification without affecting atherosclerosis in IdIr (-/-) mice / S. Morony, J. Tintut, Z. Zhang et al. // Circulation.— 2008.— Vol. 117, Suppl. 3.— P. 411–420. 40. Fili S., Karalaki M., Schaller B. Therapeutic implications of osteoprotegerin // Cancer Cell Int.— 2009.— Vol. 9, Suppl. 1.— P. 26. 41. Role of osteoprotegerin in arterial calcification: deve- lopment on new animal model / J. Orita, H. Jamamoto, N. Kohno et al. // Atherosclerosis, Thrombosis Vasc. Biol.— 2007.— Vol. 27, Suppl. 12.— P. 2058–2064. 42. The mechanism of vascular calcification — a systematic review / W. Karwowski, B. Naumnik, M. Szcepariski, M. Mysliwiec // Med. Sci. Monit.— 2011.— Vol. 18, Suppl. 1.— P. 1–11. 43. Osteoprotegerin, but not osteopontin, as a potential predictor of vascular calcification in normotensivw sub- jects / E. Stepien, D. Fedok, P. Klimeczek et al. // Hy- pertens. Res.— 2012.— Vol. 35, Suppl. 5.— P. 531–538. 44. Lund S. A., Giachelli C. M., Scatena M. The role of osteopontin in inflammatory process // J. Cell Com- mun. Signal.— 2009.— Vol. 3, Suppl. 3–4.— P. 311–322. 45. Role of the OPG/RANK/RANKL triad in calcification of the atheromathous plaques: comparison between ca- rotid and femoral beds / M. F. Heymann, F. Herisson, J. M. Dovaine et al. // Cytokine.— 2012.— Vol. 58, Suppl. 2.— P. 300–306. 46. Fukumara D., Jain R. K. Novel function of RANKL: eNOS activator // Blood.— 2007.— Vol. 109, Suppl. 4.— P. 1339–1340. 47. Hsu J. J., Tintut Y., Demer L. L. Vitamin D and osteogenic differentiation in the artery wall // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.— 2008.— Vol. 3, Suppl. 5.— P. 1542–1547. 48. Pardoli E., ten Dijke P. TGF-β signaling and cardio- vascular disease // Int. J. Biol. Sci.— 2012.— Vol. 8, Suppl. 2.— P. 195–213. 49. Demer L. L., Tintut J. Vascular calcification: pathobio- logy of a multifaceted disease // Circulation.— 2008.— Vol. 117, Suppl. 22.— P. 2938–2948. 50. Sugimoto T. Anti-RANKL monoclonal antibody deno- sumab (AMG 162) // Clin. Calcium.— 2011.— Vol. 21, Suppl. 1.— P. 46–53. 51. Varenna M., Gatti D. The role of RANKL-ligand inhibi- tion in the treatment of postmenopausal osteoporosis // Reumatismo.— 2010.— Vol. 62, Suppl. 3.— P. 163–171. 52. Lewiecki E. M. Clinical use of denosumab for the treat- ment for postmenopausal osteoporosis // Curr. Med. Res. Opin.— 2010.— Vol. 26, Suppl. 12.— P. 2807–2812. 53. Moen M. D., Keam S. J. Denosumab: a review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis // Drug Aging.— 2011.— Vol. 28, suppl. 1.— P. 63–82. 54. Baron R., Ferrari S., Russel R. G. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and ef- fects // Bone.— 2011.— Vol. 48, Suppl. 4.— P. 677–692. 55. Inhibition of receptor activator of NF-kB ligand by denosumab attenuates vascular calcium deposition in mice / S. Helas, C. Goettsch, M. Schoppet et al. // Amer. J. Pathol.— 2009.— Vol. 175, Suppl. 2.— P. 473–478. ПАТОФІЗІОЛОГІЧНА ЄДНІСТЬ КЛІТИННО-МОЛЕКУЛЯРНИХ МЕХАНІЗМІВ РОЗВИТКУ ОСТЕОПОРОЗУ Й АТЕРОСКЛЕРОЗУ СУДИН С. САГАЛОВСЬКІ, Т. РІХТЕР Наведено сучасні літературні дані щодо клітинно-молекулярних механізмів розвитку патогенезу остеопорозу і кальцифікації судин (атеросклерозу) з висвітленням ролі RANKL-RANK-OPG- цитокінової системи у цих процесах. Показано клітинні та молекулярні механізми розвитку остео- порозу й атеросклерозу, що дали змогу розробити новий препарат деносумаб для лікування цих захворювань. Ключові слова: остеопороз, атеросклероз, RANKL-RANK-OPG-цитокінова система, деносумаб. 78 МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012, № 4 w w w .im j.k h. ua PATHOPHYSIOLOGICAL ENTITY OF CELLULOMOLECULAR MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF OSTEOPOROSIS AND ATHEROSCLEROSIS OF VESSELS S. SAGALOVSKY, T. RICHTER Up-to-date literature data about cellulomolecular mechanisms of the pathogenesis of osteoporosis and vascular calcification (atherosclerosis) are presented featuring the role of RANKL-RANK-OPG- cytokine system in these processes. Cellular and molecular mechanisms of development of osteoporosis and atherosclerosis, which allowed to work out a new drug Denosumab for treatment of these diseases, are shown. Key words: osteoporosis, atherosclerosis, RANKL-RANK-OPG-cytokine system, Denosumab. Поступила 13.08.2012 ОРТОПЕДИЯ
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53495
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	2308-5274
language	Russian
last_indexed	2025-12-01T01:43:36Z
publishDate	2012
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
record_format	dspace
spelling	Сагаловски, С. Рихтер, Т. 2014-01-20T23:06:24Z 2014-01-20T23:06:24Z 2012 Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов / С. Сагаловски, Т. Рихтер // Международный медицинский журнал. — 2012. — Т. 18, № 4. — С. 71-78. — Бібліогр.: 55 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53495 616-092:616-71-007:616-13-004.6 Представлены современные литературные данные о клеточно−молекулярных механизмах развития патогенеза остеопороза и кальцификации сосудов (атеросклероза) с освещением роли RANKL−RANK−OPG−цитокиновой системы в этих процессах. Показаны клеточные и молекулярные механизмы развития остеопороза и атеросклероза, позволившие разработать новый препарат деносумаб для лечения этих заболеваний. Наведено сучасні літературні дані щодо клітинно−молекулярних механізмів розвитку патогенезу остеопорозу і кальцифікації судин (атеросклерозу) з висвітленням ролі RANKL−RANK−OPG−цитокінової системи у цих процесах. Показано клітинні та молекулярні механізми розвитку остеопорозу й атеросклерозу, що дали змогу розробити новий препарат деносумаб для лікування цих захворювань. Up−to−date literature data about cellulomolecular mechanisms of the pathogenesis of osteoporosis and vascular calcification (atherosclerosis) are presented featuring the role of RANKL−RANK−OPG−cytokine system in these processes. Cellular and molecular mechanisms of development of osteoporosis and atherosclerosis, which allowed to work out a new drug Denosumab for treatment of these diseases, are shown. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Ортопедия Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов Патофізіологічна єдність клітинно−молекулярних механізмів розвитку остеопорозу й атеросклерозу судин Pathophysiological entity of cellulomolecular mechanisms of development of osteoporosis and atherosclerosis of vessels Article published earlier
spellingShingle	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов Сагаловски, С. Рихтер, Т. Ортопедия
title	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
title_alt	Патофізіологічна єдність клітинно−молекулярних механізмів розвитку остеопорозу й атеросклерозу судин Pathophysiological entity of cellulomolecular mechanisms of development of osteoporosis and atherosclerosis of vessels
title_full	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
title_fullStr	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
title_full_unstemmed	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
title_short	Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
title_sort	патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
topic	Ортопедия
topic_facet	Ортопедия
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53495
work_keys_str_mv	AT sagalovskis patofiziologičeskoeedinstvokletočnomolekulârnyhmehanizmovrazvitiâosteoporozaiaterosklerozasosudov AT rihtert patofiziologičeskoeedinstvokletočnomolekulârnyhmehanizmovrazvitiâosteoporozaiaterosklerozasosudov AT sagalovskis patofízíologíčnaêdnístʹklítinnomolekulârnihmehanízmívrozvitkuosteoporozuiaterosklerozusudin AT rihtert patofízíologíčnaêdnístʹklítinnomolekulârnihmehanízmívrozvitkuosteoporozuiaterosklerozusudin AT sagalovskis pathophysiologicalentityofcellulomolecularmechanismsofdevelopmentofosteoporosisandatherosclerosisofvessels AT rihtert pathophysiologicalentityofcellulomolecularmechanismsofdevelopmentofosteoporosisandatherosclerosisofvessels

Патофизиологическое единство клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов

Репозитарії

Схожі ресурси