Патогенетические аспекты Helicobacter pylori
Представлены современные сведения о некоторых основных вопросах патогенеза инфекции Helicobacter pylori, о возможных взаимоотношениях между НР и язвенной болезнью, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и раком желудка, а также данные экспериментальных исследований на животных. Contemporary informa...
Saved in:
| Published in: | Международный медицинский журнал |
|---|---|
| Date: | 2007 |
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2007
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53758 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori / Ю.В. Васильев // Международный медицинский журнал. — 2007. — Т. 13, № 1. — С. 53-64. — Бібліогр.: 40 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860111482789822464 |
|---|---|
| author | Васильев, Ю.В. |
| author_facet | Васильев, Ю.В. |
| citation_txt | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori / Ю.В. Васильев // Международный медицинский журнал. — 2007. — Т. 13, № 1. — С. 53-64. — Бібліогр.: 40 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Международный медицинский журнал |
| description | Представлены современные сведения о некоторых основных вопросах патогенеза инфекции Helicobacter pylori, о возможных взаимоотношениях между НР и язвенной болезнью, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и раком желудка, а также данные экспериментальных исследований на животных.
Contemporary information about some main questions of pathogenesis of Helicobacter pylori infection, possible interrelations between HP and ulcer, gastroesophageal reflux disease and gastric cancer as well as the data of experiments on animals are shown.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:34:14Z |
| format | Article |
| fulltext |
53МЕждУНАРОдНый МЕдИцИНСкИй жУРНАл № 1’2007
бактерии, вегетирующие в желудке человека,
были описаны еще в начале ХХ в., однако мно-
гие из них рассматривались лишь в качестве са-
профитов. Лишь в 1981 г. австралийский патолог
J. r. Worren обратил внимание на извитые (спира-
левидные) бактерии слизистой оболочки антраль-
ного отдела желудка, которые, по его мнению,
были связаны с некоторыми желудочными забо-
леваниями. Позднее эти бактерии были выделены
и в чистой культуре. Очевидно, из-за близкого
сходства с микроорганизмами рода campylobacter
выявленные бактерии были вначале отнесены к по-
следнему под названием campylobacter piloridis,
а позднее — под названием campylobacter pylori.
Несколько позднее этот микроорганизм получил
название, под которым он известен и сейчас,—
Helicobacter pylori (НР).
В 1983 г. b. J. Marshall было высказано пред-
положение о возможной связи НР в качестве
бактериального фактора с хроническим гастритом
и язвенной болезнью. изучение возникшей про-
блемы хеликобактериоза в дальнейшем в значи-
тельной степени способствовало прогрессу в по-
нимании прежде всего этиологии и, по-видимому,
в меньшей степени — патогенеза пептических язв,
ассоциируемых с НР (язвенной болезни, прежде
всего язвенной болезни двенадцатиперстной киш-
ки). При этом возможная связь между воздейст-
вием НР на организм человека с последующим
возникновением так называемого хронического
«хеликобактерного» гастрита и язвенной болезни
стало рассматриваться многими исследователями
в качестве аксиомы. С тех пор прошло достаточ-
но времени и многое стало уже известным. Но,
как показали дальнейшие исследования, роль НР
при различных заболеваниях оказалась далеко не
однозначной.
Периодически в литературе появляются публи-
кации, в которых в большей или в меньшей сте-
пени обсуждаются вопросы этиопатогенеза хели-
кобактериоза, многие из которых до настоящего
времени остаются недостаточно ясными. В связи
с этим высказывается предположения, которые
пока можно рассматривать лишь в качестве ги-
потез. В первые годы изучения НР все сводилось
в основном к изучению вообще этиологии и/или
патогенеза НР, которые нередко рассматривались
как «единое целое», при различных заболеваниях,
ассоциируемых с НР, а также — к диагностике
НР и разработке методов лечения больных. В по-
следние годы значительное внимание уделяется
уточнению распространенности НР и многих не-
достаточно ясных аспектов патогенеза хеликобак-
териоза, в том числе и при разных заболеваниях.
Выявлено множество фактов, знание которых
позволило по-новому взглянуть на роль НР при
разных заболеваниях, уточнить ранее не совсем
ясные вопросы и в то же время с учетом новых
данных поставить новые вопросы, нуждающиеся
в изучении. В данном сообщении, не претендуя на
обсуждение всей проблемы патогенеза хеликобак-
териоза и учитывая ограниченный объем журналь-
ной статьи, мы проанализируем лишь некоторые
сведения о патогенезе НР, в том числе и пока не
совсем ясные, требующие уточнения и обсуждае-
мые в литературе еще в виде гипотез.
Helocobacter pylori и слизь желудка. В настоя-
щее время известно, что этот микроорганизм — гра-
мотрицательная бактерия, длина которой состав-
ляет от 2 до 6,5 мк, ширина — 0,5 мк. Основные
Удк [616.33:579.835.12]–092
Патогенетические асПекты helicobacter pylori
Проф. Ю. В. ВАСиЛьеВ
pathogenetic aSpectS of helicobacter pylori
yu. v. vasIlIev
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва,
Российская Федерация
Представлены современные сведения о некоторых основных вопросах патогенеза инфекции
helicobacter pylori, о возможных взаимоотношениях между нр и язвенной болезнью, гастроэзо-
фагеальной рефлюксной болезнью и раком желудка, а также данные экспериментальных иссле-
дований на животных.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, патогенез инфекции, язвенная болезнь, рак желудка, гастроэзофа-
геальный рефлюкс.
contemporary information about some main questions of pathogenesis of Helicobacter pylori infection,
possible interrelations between Hp and ulcer, gastroesophageal reflux disease and gastric cancer as well as
the data of experiments on animals are shown.
Key words: Helicobacter pylori, infection pathogenesis, ulcer, gastric cancer, gastroduodenal reflux.
гастроэнтерология
54
гАСТРОэНТеРОЛОгия
ее отличия — многослойная оболочка, один уни-
полярный жгутик и выраженная уреазная актив-
ность. Форма этого микроорганизма, наличие жгу-
тика позволяют ему проникать через барьер сли-
зистой оболочки чаще всего антрального отдела,
реже — и тела желудка. Однако чтобы добраться
до слизистой оболочки желудка, НР необходимо
преодолеть слизистый барьер.
Слизь желудка, как известно, представляет
собой гликопротеины с высоким молекулярным
весом, образующиеся в постоянном гелевом слое,
покрывающем слизистую оболочку желудка, и, как
принято считать, играет важную роль в защите
эпителия желудка от различных повреждающих
факторов. Продвижению НР к слизистой обо-
лочке желудка способствует не только его форма
и наличие жгутика, но и разрушение различными
бактериальными ферментами слизистого барьера.
Наличие более выраженного слоя слизи в теле же-
лудка, являющегося одним из местных факторов
защиты по сравнению со слизью, находящейся
в антральном отделе, очевидно, один из факто-
ров, которым частично можно объяснить более
частую обсемененность НР слизистой оболочки
антрального отдела желудка по сравнению с его
фундальным отделом. В виде гипотезы можно до-
пустить, что некоторое уменьшение толщины слизи
в антральном отделе желудка может быть связано
с несколько ускоренным опорожнением желудка
(стремлением организма человека избавиться от
слизи, адсорбирующей ненужные для организма
вещества и, соответственно, затрудняющей про-
никновение НР к слизистой оболочке желудка).
Согласно одной из гипотез, cd4*t клетки
вызывают изменения в продуцировании слизи по-
средством стимулирования ее антигенами НР, при
этом возникающие изменения в окружающей НР
слизи могут влиять на подвижность НР, вследствие
чего замедляется передвижение бактерии в слизи,
что способствует удалению НР вместе с избытком
слизи из желудка благодаря его перистальтике.
По другой точке зрения, инфекция НР умень-
шает поверхностный слой слизи в желудке, и про-
ведение эрадикации НР способствует его восста-
новлению. этот микроорганизм, по данным об
уменьшении Muc5ac и MucI экспрессии слизи
(на основании результатов проведения вестерн-
блоттинга и с помощью хроматографии), ингиби-
рует синтез желудочной слизи более чем на 80 %.
Утверждение авторов некоторых публикаций,
что НР живет лишь в слизи и именно этот НР ока-
зывает патологическое воздействие на слизистую
оболочку, лишено всяких оснований. По наличию
НР только в слизи нельзя достоверно судить об
обсемененности НР слизистой оболочки желудка.
именно слизь, постоянно выделяющаяся и пере-
мещающаяся в дистальном направлении на фоне
перистальтики желудка, убирает НР, не сумевшие
пробраться к слизистой оболочке. Задержка выве-
дения НР (допускается в виде гипотезы) возможна
только на эктопированном эпителии (желудочная
метаплазия), в луковице двенадцатиперстной киш-
ки, в дивертикуле Меккеля и в прямой кишке.
известно, что НР, который может оказывать
непосредственное патологическое действие на
организм человека, живет внутри слизистой обо-
лочки желудка или непосредственно под ней, что
в определенной степени защищает его от агрес-
сивного воздействия соляной кислоты. Высокая
уреазная активность НР позволяет осуществлять
гидролиз мочевины и гидрокарбонатов, повышая
сопротивляемость НР к низкому рН внутри желу-
дочной среды. известно также, что НР распозна-
ет и связывается со специальными рецепторами
клеток эпителия, если ему удалось добраться до
слизистой оболочки желудка, и прилипает (адгези-
руется) к поверхности клеток уже патологически
измененного эпителия слизистой оболочки.
Непосредственное прилипание НР к клеткам
эпителия, выделение аммиака, обусловленное «ра-
ботой» фермента уреазы, а также воздействие бак-
териальных токсинов могут приводить к повреж-
дению мембраны эпителиальных клеток. Усиление
выраженности и прогрессирование хронического
гастрита, очевидно, связаны с проникновением
НР в слизистую оболочку желудка. изучение
роли уреазы в адгезии НР позволило выявить
зависимую от дозы, опосредованную кислотой
адгезию НР к липополисахаридам и муцину же-
лудка. Обнаружено, что уреаза обладает большей
способностью к «связыванию» с бактериальной
поверхностью, чем с муцином. этот факт свиде-
тельствует в пользу идеи о бактериальной спо-
собности к движению с незначительной потерей
(от общего количества) выделяемой НР уреазы.
было сделано предположение, что дифференци-
рование адгезий (вариантов слипания поверхно-
стей двух разнородных твердых или жидких тел),
включая наружную мембрану протеинов, НР-nap
(Helicobacter pylori, нейтрофильно действующий
протеин) и фермент уреазу, может иметь место
при оптимальных уровнях рН, поддерживая ко-
лонизацию НР в зависимости от рН, несмотря на
«физические ограничения». Выявлена связь уреа-
зы со II классом гистосовместимости основного
комплекса клеток, а также попутно вызываемое,
зависимое от дозы, влияние уреазы на увеличе-
ние апоптоза.
helicobacter pylori и слизистая оболочка же-
лудка. Неоднократно обсуждались разные факто-
ры, способствующие повреждению НР слизистой
оболочки желудка: 1) непосредственное прилипа-
ние (адгезия) НР к клеткам эпителия; 2) аммиак,
выделяемый под действием ферментов уреазы;
3) бактериальные токсины, способные повреждать
мембраны клеток эпителия; 4) другие бактерии,
разрушающие защитный клеточный барьер и тем
самым способствующие проникновению и агрес-
сивному действию соляной кислоты на незащи-
щенные участки слизистой оболочки; 5) после-
дующее проникновение (расширение) местной
и общей воспалительной реакции приводит к бо-
55
Ю. В. ВАСиЛьеВ. ПАТОгеНеТичеСКие АСПеКТы HelIcobacter pylorI
лее глубокому повреждению стенки желудка. Од-
нако в последнее время все чаще отмечается, что
НР вызывает лишь незначительные повреждения
слизистой оболочки.
В популяции достаточно много людей, инфи-
цированных НР (если всегда рассматривать его
в качестве инфекционного фактора). Однако лишь
у 10–15 % из них развивается «пептическая» язвен-
ная болезнь или рак желудка. благодаря генетиче-
ской устойчивости некоторых людей, в частности,
постоянных жителей Африки, высокая обсемен-
ность НР не приводит к развитию язв двенадца-
типерстной кишки и желудка; среди постоянных
жителей индонезии язвенная болезнь у китайцев,
постоянно проживающих в этой стране, развива-
ется в 8 раз чаще, чем у коренных жителей этой
страны. да и одна лишь степень выраженности
колонизации НР слизистой оболочки желудка,
в противоположность некоторым утверждениям,
не имеет существенного значения, если при про-
ведении антихеликобактерной терапии исполь-
зованы препараты в рационально подобранных
дозах, обладающие определенным синергизмом,
т. е. усиливающие эффективность друг друга.
В значительной степени это связано с тем, что
у многих людей, несмотря на наличие обсеменен-
ности НР слизистой оболочки желудка, воспали-
тельные ее изменения настолько незначительны,
что не приводят к нарушению определенного био-
логического равновесия, поэтому и не влияют на
состояние людей. Не исключено, что этот факт
связан с наличием динамического равновесия
между популяцией людей с НР и факторами их
резистентности (устойчивости) к НР-инфекции,
что, возможно, обусловлено какими-то не совсем
ясными особенностями организма человека и осо-
бенностями НР-инфекции (известно достаточно
много штаммов НР, часть из которых являются
непатогенными, роль большинства штаммов НР
пока еще остается совсем неясной). Вероятно, не
все штаммы НР могут синтезировать токсин(ы),
что в подобных случаях практически сводит на
нет возможность появления очаговых поражений
(например, изъязвлений) или изменений слизи-
стой оболочки желудка.
В виде гипотезы можно допустить, что не все
штаммы НР являются патогенными; другую часть
штаммов НР, по-видимому, можно рассматривать
лишь в качестве условно-патогенных микроорга-
низмов. Очевидно и другое — в человеческой попу-
ляции встречаются лица с нормальной слизистой
оболочкой желудка, лишенной рецепторов к адге-
зинам НР, поэтому неуязвимых для него. Слизь,
постоянно вырабатываемая слизистыми клетками
слизистой оболочки желудка,— один из важных
факторов защиты, позволяющий «захватывать»
и «убирать» некоторое содержимое желудка, в том
числе и НР; смещение слизи в кишечник приво-
дит и к исключению (уменьшению) воздействия
НР на слизистую оболочку желудка (задержка
НР в организме человека возможна лишь в «эк-
топированных» участках желудочной метаплазии,
локализующихся в луковице двенадцатиперстной
кишки, в дивертикуле Меккеля, в прямой кишке
(ни в одном случае мы не наблюдали НР в пи-
щеводе барретта).
В связи с изложенным выше, НР, находящийся
лишь в желудочной слизи, обычно смещаемый вме-
сте со слизью в двенадцатиперстную кишку и да-
лее, не имеет практического значения в качестве
патологического фактора для здоровья человека.
Незначительное уменьшение толщины слоя слизи
в желудке у больных с наличием НР, по нашим
наблюдениям, связано не с прямым воздействием
НР на выделение слизи, а с защитной реакцией
организма, суть которой — ускорение опорожнения
желудка, приводящее к смещению слизи в кишеч-
ник и далее по направлению к анусу.
В различное время НР неоднократно обсуж-
дался в качестве возможного патологического фак-
тора развития многих заболеваний и возможной
связи НР с появлением воспаления слизистой
оболочки желудка и других органов. если учесть
тот факт, что НР — инвазивная бактерия, спо-
собствующая появлению воспаления слизистой
оболочки желудка не только непосредственным
воздействием, но «запуском» цитокиновых ре-
акций, следует считать, что воспаление должно
развиваться при взаимодействии, обусловленном
бактериальными факторами и клетками конкрет-
ного лица (хозяина). Очевидно, длительное эволю-
ционное взаимодействие НР и человека привело
к формированию воспалительного «ответа» сли-
зистой оболочки желудка и двенадцатиперстной
кишки как фактора цитопротекции этих отделов
желудочно-кишечного тракта.
В настоящее время уже достаточно известно,
что два таких взаимодействующих друг с другом
фактора, как бактериальный и фактор человека,
который во многих публикациях рассматривается
как «хозяин», играют более или менее значитель-
ную роль в этиопатогенезе различных болезней.
Представляется существенно важным и необходи-
мым выяснение механизмов, приводящих (способ-
ствующих) к возникновению и прогрессированию
того или иного заболевания, ассоциируемого с НР.
Как свидетельствуют наши собственные многолет-
ние наблюдения, наличия лишь одного НР явно
недостаточно для возникновения какого-либо за-
болевания. для его развития необходимо в боль-
шей или меньшей степени воздействие и других
факторов, в комплексе определяющих «взаимо-
отношения» между ними (в том числе и с НР)
и организмом конкретного лица.
Очевидно, что при морфологической оценке
диффузных изменений слизистой оболочки желуд-
ка необходимо что-то принимать за норму. Однако
известные критерии, предлагаемые разными ис-
следователями, не всегда совпадают и зависят от
интерпритации отличий неизмененной слизистой
оболочки и различных стадий патологически из-
мененной слизистой оболочки желудка, трактуе-
56
гАСТРОэНТеРОЛОгия
мых как хронический гастрит, включая и так на-
зываемый «хеликобактерный» гастрит.
Основные диагностические гистологические
признаки хеликобактерного гастрита, по наблю-
дениям некоторых исследователей, например
К. Комптона: 1) выраженная нейтрофильная ин-
фильтрация в ямочном эпителии с повреждени-
ем клеток; 2) плазмоцитарная и лимфоцитарная
инфильтрация собственной пластинки; 3) наличие
НР в виде изогнутых «стержней» на поверхности
слизистой оболочки и в просветах ямок; 4) лимфо-
идные фолликулы, которые могут быть достаточно
большими, что требует дифференцирования с же-
лудочной лимфомой. Кроме того, НР-инфекция
часто ассоциируется с хроническим воспалением
«внутри желудка» Т-клеток и е-клеток его сли-
зистой оболочки.
Факторы вирулентности. Появление большого
числа фагоцитов (клеток, способных захватывать
и переваривать микроорганизмы, особенно ней-
трофилов) в слизистой оболочке желудка — один
из характерных факторов развития воспаления,
ассоциируемого с НР. этот микроорганизм (ней-
трофильно действующий протеин), как известно,
вызывает адгезию (слипание двух разнородных
тел) нейтрофилов с эпителиальными клетками.
Уже известно, что urel ген, содержащий уреаз-
ный генный кластер, экспрессирует протеин, кото-
рый вовлечен в НР-зависимый захват мочевины.
этот факт был продемонстрирован экспрессией
НР urel в xenopus ооциты. В виде гипотезы пред-
ложено следующее: цитоплазматическая уреаза
играет значительную роль в повышении колониза-
ции НР и в ее патогенезе. Однако первоначальная
роль уреазы в способствовании колонизации НР
не ограничивается ее влиянием на эффективность
буферирования цитоплазматического кислотного
окружения (способности ослаблять «конфлик-
ты») окружающей среды с цитоплазматической
кислотой.
При изучении роли уреазы в адгезии НР выяв-
лены уровни, зависящие от дозы, опосредованной
кислотой, адгезии НР уреазы с липополисахари-
дами и муциноза желудка, а также было установ-
лено, что уреаза обладает большей способностью
к связыванию с бактериальной поверхностью, чем
с муцином. Полученные данные свидетельствуют
о способности бактерии к движению почти без по-
тери «поверхностной» уреазы. На основании этих
данных возникло предположение, суть которого
заключается в том, что различная по выражен-
ности адгезия на наружной стороне протеинов,
nap и уреазы возможна при оптимальных значе-
ниях уровней рН, поддерживая колонизацию НР
в зависимости от рН, несмотря на «физические
ограничения».
К настоящему времени известно, что участие
в патологическом процессе уреазы ведет к апопто-
зу (запрограммированной гибели клеток). Уреаза,
связанная с II классом основного комплекса кис-
лотозависимости клеток, попутно вызывает зави-
симое от дозы увеличение апоптоза. Существен-
но важное значение для хемотаксиса (движения
подвижных микроорганизмов) в подвижности
и патогенезе было выявлено путем идентифика-
ции двух компонентных рефлекторных систем
(che yI и che a) НР. Мутации (изменения на-
следственных структур) генов (носителей наслед-
ственности), которые кодируют эти протеины (che
I и che a), значительно уменьшают реакции хе-
мотаксиса и ослабляют реакцию in vitro. Кроме
того, che I и che ay2 мутанты (наследственно
измененные формы микроорганизма, отличающие-
ся от исходного типа каким-либо отклонением
и появляющиеся вследствие мутации) не способ-
ны колонизировать НР (например, мышей), хотя
они все же «приспосабливаются» и способствуют
появлению атипии (дают реакцию на атипию).
этот факт позволяет предположить, что мутанты
способны к достаточно длительной устойчивости
(«переживанию»), после которой они могут вновь
вызвать ответную иммунную реакцию (не воспри-
имчивую к заразным болезням), прежде чем они
будут удалены из желудка.
Хронический гастрит, часто связываемый с НР,
в период клинического обострения сравнительно
часто может быть и неактивным (по результа-
там обследования больных, госпитализируемых
в стационар), а активный хронический гастрит
встречается у части больных и при отсутствии
НР, т. е. хронический «активный» гастрит может
быть как при наличии, так и при отсутствии об-
семененности НР слизистой оболочки желудка.
По нашим наблюдениям последних лет, отмеча-
ется тенденция уменьшения не только частоты,
но и степени выраженности колонизации НР
слизистой оболочки желудка, как и уменьшение
частоты язвенной болезни, ассоциируемой с НР
(по результатам госпитализации больных в ста-
ционар), но возрастает частота развития гастроэ-
зофагеальной рефлюксной болезни (гэРб).
caga и cag патогенно обособленная группа
клеток (островок патогенности, состоящий из
группы клеток). еще с 1987 г. известна предло-
женная d. y. graham, M. dore гипотеза, согласно
которой поступление кислоты из желудка в луко-
вицу двенадцатиперстной кишки приводит к по-
явлению участков желудочной метаплазии в лу-
ковице, на которых «поселяется» НР, а уже после
этого возникает язва. для объяснения отсутствия
связи между значительной распространенностью
хеликобактерного гастрита и относительно редким
образованием язв двенадцатиперстной кишки и же-
лудка ранее была предложена гипотеза, согласно
которой предполагается наличие штаммов НР, вы-
зывающих НР-ассоциированные болезни. Штаммы
первого типа, обладающие фенотипическими мар-
керами,— вакуолизирующий токсин vaca и/или
цитотоксинассоциированный ген-протеин caga —
стимулируют синтез эпителием желудка провос-
палительных медиаторов цитотоксинов, затем
последующую инфильтрацию слизистой оболоч-
57
Ю. В. ВАСиЛьеВ. ПАТОгеНеТичеСКие АСПеКТы HelIcobacter pylorI
ки воспалительными клетками и высвобождение
реактивных метаболитов кислорода значительно
сильнее, чем штаммы второго типа — vaca и/или
caga-негативные. Возможно, что штаммы перво-
го типа способствуют развитию язвенной болезни,
а большинство штаммов второго типа — развитию
хронического гастрита. Однако позднее стало из-
вестно, что даже у больных язвенной болезнью
двенадцатиперстной кишки, ассоциируемой с НР,
ген СаgА, рассматриваемый в качестве вирулент-
ного фактора, при язвенной болезни встречается
не чаще, чем в 70 % случаев.
Позднее было показано, что в большинстве
культур, выявленных у больных язвенной болез-
нью, преобладает генотип vaca s1 и caga-ген.
больные с преобладанием этого типа НР, но не
страдающие язвенной болезнью, имеют более
высокий риск заболеть ею. Напротив, риск «пеп-
тической» язвенной болезни может быть досто-
верно более низким у лиц, инфицированных НР
с генотипом vaca s2 и с отсутствием антигена
caga-гена. эти факты, вероятно, можно связать
с генетической вариабельностью людей, наличием
различных по токсичности штаммов НР и с осо-
бенностями защитной устойчивости организма.
С каждым годом количество выявляемых ге-
нов, некоторые из которых считаются характер-
ными для НР (caga, cage, cagt и др.), увеличи-
вается, однако в качестве вирулентного фактора
пока наибольшее значение отводится caga. Счи-
тается, что НР цитотоксинассоциированный ген
(caga) является иммунодоминантным антигеном
(чуждым для организма веществом, вызывающим
образование антител) и маркером болезней, ассо-
циируемых с НР. этот ген находится в патогенно
обособленной группе клеток (pay).
В одном из исследований Сaga-ген (продукт
СаА) был введен в цитоплазму хозяина через Iv
тип системы секреции, фосфорилирован клеточ-
ными киназами хозяина и возвращен в тирозин-
фосфоризированный Саga. это позволило вы-
двинуть гипотезу относительно роли Саga в ток-
сичности эукариологических клеток, содержащих
оформленное ядро, отделенное от цитоплазмы,
и в высокой иммуногентности (невосприимчи-
вости). эта находка повысила интерес к изуче-
нию влияния Сaga и другого инъецированного
материала из Саg pay на иммунную (невоспри-
имчивую) реакцию, направленную на Т-хелпер
1 (функциональный фенотип).
Предполагается, что СаgА-протеин вовлекается
в снижающуюся регуляцию РНА, вызванную про-
лиферацией y- или Т-клеток, и их рост, усиливаю-
щийся fas/fas лиганд экспрессией. На основании
результатов выявления СаgА у обследованных
больных (с использованием полимеразной цепной
реакции) было выдвинуто предположение о на-
личии ассоциации множественных субгенотипов
СаgА с язвой желудка безотносительно к вариа-
циям 3’ области гена. Однако, известны и другие
данные об отсутствии связи между типом болез-
ни и количеством повторяющихся рядов 3’ конца
СаgА или наличием тирозин-фосфорилированных
лейтмотивов. Только один virВ10-гомолог (сход-
ство в строении, но выполнение разных функций)
более выражен, преимущественно в штаммах НР,
в «предрасположенности» к раку, чем в «предрас-
положенности» к хроническому гастриту.
Нередко НР рассматривался в качестве этио-
логического фактора язвенной болезни, имеющего
предположительно лишь два признака вирулент-
ности: ген СagА, кодирующий белок с не вполне
установленными функциями, выявляемый в 60–
70 % штаммов, и ген vаcА, присутствующий вo всех
штаммaх, но не продуцирующий активный цито-
токсин примерно в 50 % случаев. Пока еще оконча-
тельно не ясно, существует ли корреляция между
статусом генотипов СаgА и vасА и развитием га-
стродуоденальной патологии. В последнее время
стало известно, что у одного и того же больного
возможна колонизация смешанной популяцией
разных культур НР, имеющих гено- и фенотипи-
ческие различия по генотипам НР в двенадцати-
перстной кишке и в антральном отделе желудка,
по данным erIc-pcr в 44 % и rapo-pcr в 75 %
случаев, а также отличия во фрагментах дНК, об-
наруженных в культурах, выделенных из разных
участков двенадцатиперстной кишки. известны
также и разные антигены Льюиса.
НР цитотоксинассоциированный ген (СаgА)
является иммуно-доминантным антигеном и мар-
кером болезней, нередко рассматриваемым в ка-
честве причины их возникновения. Он находится
в Саg патогенно обособленной группе клеток (paI).
Уже показана возможность введения СаgА гена
(продукта СаgА) в цитоплазму хозяина через I тип
системы секреции, фосфорилирование клеточными
кинзами хозяина и превращения его в тирозин-
фосфорилированный СаgА. На основании этих
данных были выдвинуты гипотезы о роли СаgА
в токсичности эукариотических клеток и в наблю-
даемой высокой иммуногентности. эта находка
также стимулировала интерес к изучению влия-
ния СаgА или другого инъецированного материала
из РАI на иммунную реакцию, направленную на
Т–хелпер-I функциональный фенотип.
Можно допустить, что НР переносит СаgА-
протеин в моноцит (Iv секреции), где после фос-
форилирования белок приобретает способность
оказывать влияние на активность цитокиновых
генов, индуцирующих мононуклеары, которые
через продукцию иЛ-1 ингибируют кислотообра-
зование до уровня, необходимого для НР. Таким
образом, СаgА-протеин бактерии выступает в ка-
честве эволюционно приобретенного фактора регу-
ляции продукции соляной кислоты, в то время как
иЛ-1 является медиатором гипохлоргидрии в ор-
ганизме человека. исходя из этих соображений,
возможно допустить следующее: мононуклеарная
инфильтрация а — обеспечивает «экологию» НР,
б — является как воспалительной реакцией, так
и дополнительно сформированным фактором ре-
58
гАСТРОэНТеРОЛОгия
гуляции кислотообразования в желудке. изуче-
ние роли различных цитокинов дает возможность
предположить наличие связи между сплошным
(непрерывным) эффектом Саg РАI и наличием
1s605, а также возможностью индуцировать се-
крецию интерлейкина-8. Казалось бы, выявлена
статистически достоверная связь между наличием
гена СаgА и генотипа vaca s1 и развитием гастро-
дуоденальных язв у определеннх фенотипических
групп населения, однако корреляция других гено-
типов vaca c возникновением язвенной болезни
пока остается неясной. Несмотря на то, что СаgА
«коррелирует» с sI/mI/vaca-генoтипами и с вы-
работкой интерлейкина-8, наличия одного СаgА
явно недостаточно для проявления провоспали-
тельных возможностей НР. более того, интерлей-
кин-17, продуцируемый активированными Сd4+
Т-лимфоцитами, усиливает активность интерлей-
кина-8 в слизистой оболочке желудка, содержащей
колонии НР. Какая, собственно, роль принадлежит
другим штаммам НР? Пока достоверно никто не
знает ответа на этот вопрос.
Стало известно, что НР0638 является геном,
кодирующим «внешний» провоспалительный
протеин НР, что, в свою очередь, позволяет пред-
положить важную роль НР0638-гена как факто-
ра вирулентности, который тесно ассоциирован
с клиническими проявлениями НР-инфекции.
использование микромассы для выявления ми-
нимального функционального центра НР генов
(в сопоставлении с 15 штаммами) позволило об-
наружить отчетливые образцы гена специфиче-
ского штамма, расположенного вдоль хромосомы,
а позднее изучение осколков масс гена показало,
что существуют различия в уровнях экспрессии
каждого определяемого образца.
Предполагается, что Саg РaI (тип I) штаммы
активируют мутогенактивированный прoтеин ке-
назы и индуцируют экспрессию прото-онкогенов
с-fas и с-jun. Также предполагается участие НР
в сигнальном преобразовании ядерного фактора-
кВ и активации иммунной реакции человека.
Установлено значение цитозольной фосфолипазы
А2 в сигнализации, способствующей освобожде-
нию простагландина е2 из эпителиальных клеток
посредством протеинов gaI/gao и р38 киназы
при инфекции НР.
Наличие или отсутствие тех или иных кли-
нических симптомов у больных, страдающих раз-
личными кислотозависимыми заболеваниями, не
связано как с прямым наличием НР, независимо
от степени колонизации им слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны, так и с экспрессией
штаммами НР СаgА, vасА, cаg-генов, продуци-
рующих соответственно вакуолизирующий цито-
токсин, цитоксинассоциированный белок и белок,
близкий по структуре к ресткриционной эндону-
клеазе, а также c нарушением баланса экспрессии
определенных генов хозяина, возможно, запускаю-
щих иммунный и воспалительный ответ.
фагоцитарная резистентность. известно лишь
несколько попыток изучения резистентности НР
к фагоцитозу, такими собственно фагоцитами как
гранулоциты, моноциты и макрофаги. Описано по-
глощение НР мурином J744a.1 макрофагальных
клеток. Замечено, что замедление проникновения
штаммов типа I НР вслед за фагосомным слиянием
приводит к развитию крупной мегасомы, в которой
до 20 ч существуют («переживают») множество
Нp. Выявлен резкий контраст по сравнению со
штаммами типа II, которые быстро поглощались
фагосомой и погибали.
Функциональный тип II секретирующей си-
стемы кодируется Саg paI и вовлекается в индук-
цию резистентности и фагоцитарной активности
полиморфноядерных лимфоцитов и моноцитов.
этот факт был замечен при проведении микроско-
пии, имеющей одинаковый фокус, флюорисцентно-
активированных клеток. Представляется, что НР
ингибирует его захват собственно фагоцитами,
и инфекция НР лишает фагоциты возможности
поглощать латексные (сосковые) гранулы или
сросшиеся neisseria gonorrhoea клетки. Возмож-
но, перемещенный СаgА и не вовлекается в этот
процесс.
Однако известна и другая точка зрения, осно-
ванная на результатах изучения фагоцитоза НР
полиморфнонуклеарными лимфоцитами человека
(ТНР-i или j) и муринными (1774a.1) макрофа-
гальными клетками. Согласно ей, не существует
значительных различий в уровнях поглощения
обоих штаммов; не выявлено и различий в уров-
нях «переживаемости» фагосома (по результатам
сопоставления штаммов «дикого» типа НР с его
изогенным Саg paI делеционным мутантом).
caga и cag paI типа Iv секреторной системы.
группа (племя, род) НР, содержащая неповрежден-
ный Сag патогенно обособленной группы клеток
(paI), представляет собой 40-kb-геном сегмента,
состоящий приблизительно из 30 генов, ассоции-
руемый с более выраженным воспалительным про-
цессом, чем инфекция с группой (strains) НР при
отсутствии Сaga paI. Несколько Саg paI-генов со-
держат сходную продукцию составных частей типа
Iv секреторных систем. Секреторная система типа
Iv используется НР для доставки Сaga и, воз-
можно, других неизвестных факторов в mammalian
клеток. Анализ известных НР Сaga показывает,
что СаgА содержит тирозин-фосфорилизирующие
мотивы (epIya motif), локализующиеся в трех (3′)
«регионах». число epIya мотивов (побуждений,
движущихся сил), как стало известно, зависит от
уровней Саga фосфорилизации и цитопротектив-
ных изменений в эпителиальных клетках восточно-
азиатских групп НР и в группах НР европейского
происхождения. Согласно гипотезе, пытающейся
объяснить соотношение между числом мотивов
epIya и атрофией слизистой оболочки желудка,
число мотивов связано с выраженностью атрофии
слизистой оболочки желудка, хотя статистически
различия не являются существенно значимыми.
известна и противоположная точка зрения: ве-
59
Ю. В. ВАСиЛьеВ. ПАТОгеНеТичеСКие АСПеКТы HelIcobacter pylorI
роятно, большинство групп НР содержат то же
число мотивов.
После трансформации в клетке хозяина Саga
соединяется с фосфором (фосфорилизируется) по-
средством src семейства кинз (ферментов) и «вы-
зывает» перераспределение цитоскелета в клетках
«хозяина» (так называемый «хумминбергский фе-
нотип»). Однако выделение этого феномена оста-
ется все еще достаточно спорным. Клеточная мо-
торика и клеточное «удлинение» клеток эпителия
желудка часто возникают параллельно или после-
довательно друг за другом. Предложена гипотеза,
согласно которой моторика и клеточное «удлине-
ние» — два независимых явления, но клеточное
«удлинение» все же зависит от трансформации
и фосфорилизации Саga. Создается впечатление,
что сaga paI имеет меньшее значение для индук-
ции моторики. Обнаружено также, что ags кле-
ток желудочного эпителия, зараженных Саga paI
мутантами (Hp0524, Нр0540, Нр0542 и Нр0543),
не вызывающих трасформацию Саga, вызывают
повышенную секрецию интерлейкина-8 и все же
стимулируют клеточную моторику. Очевидно,
необходимо более точное определение феномена
Хумминбнога в свете клеточной моторики и кле-
точного «удлинения», необходимое для лучшего
понимания сигнализации Саga и молекулярного
механизма, участвующих в этом процессе.
Обычно НР вызывает клеточные процессы,
которые могут быть связаны с Сaga paI и caga-
зависимыми (так называемая индукция интерлей-
кина-8) или быть не зависимыми от них. Около
670 генов экспрессируют изменения, большинство
из которых (92%) связано с cag paI.
caga взаимодействует с рядом сигнальных
молекул хозяина, таких как тирозин фосфат
с sHp-2. изучение его функции показывает, что
sHp-2 вовлечен в ras-независимую модифици-
рованную экстраполяцию сигнала, регулирую-
щего кинез (erK), сигналов, необходимых для
морфологической активности Сaga. Тирозин-
фосфорилизированный Сaga блокирует каталаз-
ную активность src «семейного» кинеза (фермен-
тации) и вызывает тирозин-дифосфорилизацию
нескольких клеток протеинов хозяина. Одному
из этих протеинов позднее присвоено название
«ezrin» в связи с тем, что он является компонен-
том микровилла и связан linker протеином, ло-
кализующимся между actin волокнами и мембра-
нами белками (протеинными). По-видимому, эти
находки имеют важное значение для понимания
патогенеза хеликобактериоза.
vacА (НР-цитотоксин) нередко рассматрива-
ется в качестве вирулентного фактора в патогенезе
пептических изъязвлений и рака желудка. Счита-
ется, что vaca может способствовать появлению
повышенной клеточной активности, включая кле-
точную вакуолизацию, формирование мембраноз-
ных каналов, разделение эндотелия, нарушение
эндосомально-лимфосомальной функции, апоп-
тоза и иммуномодуляции. Секреторный элемент
88 kda vac может адсорбироваться в водораство-
римой структуре и благодаря этому внедряться
в анионизбранные каналы. Формирование таких
каналов необходимо для васкулизации и имеет
значение для получения хороших результатов
эрадикации НР.
антигены lewis и липополисахариды. В на-
стоящее время не совсем ясны все генетические
аспекты кислотозависимых заболеваний. Пока
лишь выделяются генетические маркеры, по-
видимому, имеющие наибольшее значение в воз-
никновении этих заболеваний, среди которых вы-
деляют и антигены Льюис (lewis) a-b. При этом
замечено, что антигены Льюис a-b+ при язвенной
болезни двенадцатиперстной кишки встречают-
ся достоверно чаще у больных с группой крови
0 (I), rh (–), фенотипом gml(–); реже — у обла-
дателей групп крови В(III), rh(+), Льюис a-b–,
фенотипа gml(+).
У части лиц, инфицированных НР, отмеча-
ется выработка антител к обкладочным клеткам
слизистой оболочки желудка. Попытка выявить
не установленный ранее аутоантиген была пред-
принята по результатам обследования 72 больных
хроническим аутоиммунным гастритом и 36 здоро-
вых лиц, у которых иммуноферментным методом
определяли аутоантитела (иммуноглобулины П)
к обкладочным клеткам желез желудка, что позво-
лило автору этого исследования d. glaeys cделать
вывод, что H+K+-aТФаза желудка является глав-
ным аутоантигеном при НР-ассоциированных ау-
тоиммунных процессах. Антитела к H+K+-АТФазе,
которые тесно связаны с клиническим аутоиммун-
ным гастритом, также являются значимыми мар-
керами атрофии слизистой оболочки тела желудка
при хроническом хеликобактерном гастрите.
Липополисахариды у многих штаммов НР от-
ражают группу антигенов крови человека: lewis
(lex, ley и H кгт 1). Установлено, что Н кгт 1
и lea детерминируют (определяют) высокочастот-
ную фазу вариации и распознают и «нераспозна-
ваемый» ген (в b3 — ga/t). В настоящее время
предполагается и следующее: 1) фаза вариации
этих генов является следствием изменения дли-
ны С-тракта; 2) продукт гена fura, возможно,
действует как Q4 — fust, однако это не совсем
ясно; 3) продукт futc гена, возможно, необходим
для биосинтеза Н типа 1.
язвенная болезнь и helicobacter pylori. гене-
тическая предрасположенность, нарушение равно-
весия между факторами агрессии и защиты, НР —
основные факторы, которые чаще всего лежат
в основе развития язвенной болезни. Однако роль
НР — далеко не однозначна. Наличия всех этих
факторов еще недостаточно для возникновения
язвенной болезни или ее рецидива, необходимо
еще дополнительное неспецифическое воздействие.
Основное в ульцерогенезе — изменения сигналь-
ных систем, обусловленных НР. В комплекс сиг-
нальных механизмов (систем) обычно включают
выделяемые различными клетками эпителия ци-
60
гАСТРОэНТеРОЛОгия
токины, контактирующие с НР. Среди цитокинов
наибольшее значение отводится интерлейкину-8,
изменяющему показатели хемотаксиса, хемоки-
неза, агрегации и высвобождения лизосомальных
ферментов из нейтрофилов. Важное значение хе-
мотаксиса в моторике и патогенезе было выявлено
путем идентификации двух компонентных регу-
ляторных систем (che yI и chea) в Hp. Мутации
генов, кодирующие эти протеины (СheyI и chea),
значительно уменьшают реакции хемотаксиса
и ослабляют реакцию in vitro. Кроме того, cheyI
и cheay2 мутанты не способны обсеменять НР
мышей, хотя они все же оказывают влияние и дают
реакцию на антитела. это позволяет предполагать,
что мутанты способны к достаточно длительному
«переживанию» (существованию), чтобы успеть
вызвать ответную иммунную реакцию прежде,
чем они будут удалены из желудка.
По результатам обследования населения Син-
гапура предложена гипотеза, согласно которой
пептическая язва ассоциируется только с увели-
чением экспрессии lewis антигена, но не с состоя-
нием СаgА, IceА или vaca генотипов Hp. известно
и другое мнение — при дуоденальной инфекции
штаммы НР дают положительную реакцию на ley
и baba, которые ассоциируются с язвой луковицы
двенадцатиперстной кишки, что можно пока рас-
сматривать лишь как выявленный факт.
Как же объяснить отсутствие НР (не только
вследствие недостаточно эффективной диагно-
стики) у части больных в период возникновения
или рецидива язвенной болезни, у которых ранее
был выявлен НР? С целью объяснения этого фе-
номена нами была предложена гипотеза, согласно
которой и при отсутствии НР включенные ими
ранее изменения сигнальных систем продолжают
вяло действовать, не нарушая в целом опреде-
ленного биологического равновесия. Активность
сигнальных систем значительно усиливается при
появлении резкого дополнительного воздействия,
что возможно как при наличии, так и при отсут-
ствии НР в этот период. это воздействие приво-
дит к возникновению или к рецидиву язвенной
болезни, которая у большинства больных в боль-
шей или меньшей степени связана с НР.
В настоящее время известно, что ульцероге-
нез — процесс, не всегда связанный с НР. Наряду
с язвенной болезнью, часто ассоциируемой с Нр,
существует и идиопатическая язвенная болезнь,
которую не удается связать ни с одним из из-
вестных этиологических факторов. Установлено,
что НР отсутствует у 8–30 % больных с эндо-
скопически диагностированной язвой луковицы
двенадцатиперстной кишки.
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
и helicobacter pylori. Проведенные в ЦНииг
исследования возможной связи между гастроэзо-
фагеальной рефлюксной болезнью (гэРб) и НР,
позволили установить следующее: 1) с умень-
шением частоты обсемененности НР слизистой
оболочки желудка возрастают частота и тяжесть
течения гэРб с увеличением частоты появления
эрозий и пептических язв пищевода; 2) эрадикаци-
онная терапия НР при гэРб в стадии эрозивного
рефлюкс-эзофагита увеличивает частоту рецидивов
рефлюкс-эзофагита уже через 6 мес после оконча-
ния лечения больных по сравнению с больными
гэРб с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, которым
не была проведена эрадикация НР. Очевидно, этот
факт в определенной степени связан с тем, что
НР играет пока еще не совсем ясную, скорее все-
го не прямую роль в защите слизистой оболочки
пищевода от агрессивного действия кислого со-
держимого желудка.
язвенная болезнь двенадцатиперстной киш-
ки, ассоциируемая с нр и сочетающаяся с гэрб.
В последнее время замечено, что язвенная болезнь
двенадцатиперстной кишки (ябдК), ассоциируе-
мая с НР, может сочетаться с гэРб. Насколько
оправдано проведение эрадикации НР в лечении
таких больных? В исследовании, осуществленном
в ЦНииг, установлено, что 7-дневная эрадикаци-
онная терапия НР (рабепразол, кларитромицин,
амоксициллин) с последующей антисекреторной
терапией позволяет за 1–2 нед достичь заживления
неосложненных язв луковицы двенадцатиперстной
кишки. Однако отдаленные результаты терапии
по частоте рецидивирования эрозивных рефлюкс-
эзофагитов оказались хуже, чем в группе боль-
ных, у которых эрадикация НР не проводилась.
Полученные данные свидетельствуют о том, что
эрадикационная терапия НР ябдК, несмотря на
положительный эффект лечения язвенной болезни,
приводит к ухудшению течения гэРб вследствие
нарушения биологического равновесия.
рак желудка и helicobacter pylori. име-
ющиеся в научной литературе сведения о вза-
имосвязи между инфекцией НР и частотой воз-
никновения рака желудка еще достаточно дис-
кутабельны. В настоящее время имеется много
публикаций, в которых без каких-либо достаточно
убедительных доказательств утверждается, что
обсемененность НР слизистой оболочки желуд-
ка приводит к развитию рака и МАlt-лимфомы
желудка. Значительно меньше опубликовано ра-
бот, в которых приводятся собственные данные,
на основании которых авторы пытаются связать
рак и МАlt–лимфому желудка с инфекцией НР.
Поэтому в данном сообщении мы решили оста-
новиться лишь на некоторых сведениях, которые,
по нашему мнению, представляют определенный
интерес. известно, что генная экспрессия и актив-
ность цикло-оксикеназы регулируются в слизистой
оболочке желудка больных, у которых обнару-
жены эрозии или язвы. Метилирование цикло-
оксикеназы-2-гена активирует последствия, облег-
чающие цикло-оксикеназы-2-ную экспрессию, что,
возможно, способствует карциногенезу желудка,
связанному с НР инфекцией. При этом полиме-
разная цепная реакция (pcr) для выявления НР
и его штаммов у больных раком желудка рассма-
тривается как «единственная нить», позволяющая
61
Ю. В. ВАСиЛьеВ. ПАТОгеНеТичеСКие АСПеКТы HelIcobacter pylorI
подтвердить или исключить полиморфизм НР.
Высказано предположение, что СаgА-позитивный
НР может играть важную роль в развитии рака
желудка у лиц, имеющих мутации в р53 (изме-
нения наследственных структур, отвечающих за
хранение генетической информации и ее передачу
от клетки к клетке, от предка к потомку).
Представляют интерес и сведения о возможной
связи рака желудка с НР vaca s1.m1 генотипом,
цитотоксической активностью и Саga. Одна из
точек зрения — рак желудка, возможно, связан
с НР vасА s1 генотипом, цитотоксической актив-
ностью и СаgА. более того, изменение активности
кислородно-реактивных «видов», убирающих «му-
сор» энзимов с помощью СаgА-позитивного НР,
вероятно, может увеличивать уже повышенный
риск развития рака желудка у лиц, индуцирован-
ных НР. Предполагается, что изменение активно-
сти указанных кислородно-реактивных «видов»
может еще более увеличивать повышенный риск
развития рака у лиц, инфицированных НР.
Однако несмотря на появление все новых со-
общений, посвященных канцерогенезу желудка,
в основе развития которого значительное место
отводится хроническому хеликобактерному гастри-
ту, на сегодня одной из самых признаваемых схем
развития канцерогенеза желудка остается схема,
предложенная Р. Сореа в 1995 г. Суть этой схе-
мы представляет собой, по нашему мнению, лишь
условный путь появления рака желудка и ухуд-
шения состояния слизистой оболочки желудка
от начала развития процесса до возникновения
хронического неатрофического гастрита, затем до
хронического атрофического гастрита, впослед-
ствии — с появлением кишечной метаплазии, позд-
нее — дисплазии эпителия на фоне хронического
атрофического гастрита и, наконец, образования
рака желудка. Очевидно, что такая схема имеет
право на существование. Но следует заметить,
что не всегда появление метаплазии и/или дис-
плазии эпителия различается по времени, а так-
же не всегда наличие этих изменений приводит
к раку желудка. Возможно и «обратное» развитие
(исчезновение) дисплазии эпителия.
Замечен ряд фактов, способствующих исчез-
новению НР,— атрофический гастрит и, конечно,
эрадикация НР. У больных с наличием НР терапия
ингибиторами протонного насоса ускоряет появле-
ние и прогрессирование атрофического гастрита,
часто рассматриваемого в качестве потенциально
предракового состояния.
Приводит ли все же наличие лишь одного НР
к раку желудка? Вопрос довольно дискутабель-
ный. Само по себе наличие НР у значительной
части людей, проживающих на земном шаре, не
подтверждает вероятность возникновения рака
у этих людей, который можно было бы убедитель-
но связать лишь с наличием НР. Видимо, только
проведение динамических рандомизированных
независимых исследований по всему земному
шару, включающих не менее 20–25 тыс лиц, про-
живающих в разных регионах, на протяжении не
менее 20 лет позволит дать конкретный ответ на
этот вопрос.
Очевидно, не меньшее значение имеет и соб-
ственно состояние лиц (резистентность к различ-
ным патологическим факторам), у которых на той
или иной стадии имеются представленные выше
возможные изменения эпителия слизистой обо-
лочки желудка. и, наконец, вероятность разви-
тия или неразвития рака желудка в значительной
степени зависит от взаимоотношений не только
одного НР, но и других сопутствующих факто-
ров и организма хозяина. В виде гипотезы можно
предположить, что при нарушении биологического
равновесия между состоянием человека (хозяина)
и состоянием некоторых факторов, в том числе
и НР, воздействующих в большей или меньшей
степени на организм человека, возможно развитие
злокачественного поражения желудка. Однако сам
по себе лишь один НР, в том числе и с наличи-
ем штамма caga, не может привести к развитию
рака желудка.
Несмотря на некоторые оптимистические за-
явления о возможностях эрадикационной терапии
НР, проводимой нередко в течение 22–24 дней
и позволяющей у части больных ликвидировать
Malt-лимфому желудка на ранней стадии, во-
прос о целесообразности эрадикационной терапии
этого заболевания еще не решен окончательно.
По существу, нет достоверных сведений об от-
даленных результатах состояния больных (через
10–15 лет после эрадикации НР, проведенной по
поводу МАlt-лимфомы желудка). Трудности про-
ведения дифференциальной диагностики между
лимфоидной тканью и лимфомой желудка на
ранних стадиях нередко вызывают сомнения, по
поводу чего же была проведена эрадикационная
терапия? известны случаи, когда больным ставил-
ся диагноз Malt-лимфомы желудка опытными
патоморфологами, а позднее эти больные погиба-
ли от рака желудка, что в определенной степени
также свидетельствует о трудностях надежной
диагностики Malt-лимфомы желудка на ранних
стадиях. Замечено также, что при прогрессиро-
вании этого заболевания желудка НР исчезает.
Очевидно, необходимо проведение дальнейших
исследований.
Положительный иммунный ответ на СаgА
у большинства больных с лимфомой желудка, по
мнению некоторых исследователей, подтверждает
гипотезу о том, что СаgА может быть вовлечен
в патогенез превращения слизистой оболочки
желудка, ассоциированной с тканью типа лим-
фоидной, в лимфому желудка. Однако трудности
проведения дифференциальной диагностики, отме-
чаемые в исследованиях, посвященных изучению
роли СаgА-позитивных штаммов НР в патогенезе
патологических изменений слизистой оболочки
желудка, между тканью типа лимфоидной и пер-
выми признаками возникновения лимфомы же-
лудка, не позволяют в 100 % случаев достоверно
62
гАСТРОэНТеРОЛОгия
судить о «чистоте» проводимых диагностических
исследований.
исследования на животных. В последние
годы уделяется все больше внимания экспери-
ментальному изучению НР на моделях различных
животных, что позволило получить большее пред-
ставление о патогенезе НР, уточнить ряд вопро-
сов и выявить противоречия в ранее полученных
результатах. Определенный интерес представляют
результаты исследований, выполненных на различ-
ных эпителиальных клетках мышей, в результате
которых установлено, что независимые СаgА-
положительные цитотоксин-продуцирующие штам-
мы НР более значительно ингибируют внутрикле-
точный синтез слизи, чем СаgА-положительные
цитотоксин-непродуцирующие штаммы НР.
В экспериментах, проведенных на мышах, ин-
фицированных сиднейским НР штаммом 1(ss1),
выявлена группа 1(ss1), получившая название
«мышиной колонии», и обнаружен интересный
факт — у этих мышей полностью отсутствовал
Сag paI. Спустя 15 мес после заражения balb
ss 2000c у мышей выявлено увеличение акку-
муляции лимфоидной ткани в слизистой обо-
лочке по сравнению с теми мышами, которые не
были заражены ss1. К тому же у ss1-зараженных
С57Вl мышей развился выраженный «агрессив-
ный» гастрит.
известно, что c57rl тип диких мышей
является важной моделью для изучения НР-
инфекции. Описана целая геномная микромасса
у НР-инфицированной модели грызунов, при этом
обнаружено, что существует возможность регули-
рования воспалительной реакции эпителиальных
клеток, которая зависит от интактного Саg paI.
В последнее время для изучения патогенеза НР
в качестве модели все чаще стал использоваться
монгольский сурок (gerbil). это связано с тем, что
при проведении исследований на мышах часто не
удается получить в полном объеме инфицирован-
ность НР слизистой оболочки желудка (возника-
ет лишь умеренно выраженное воспаление), в то
время как у монгольских сурков инфекция НР
является существенным фактором, способствую-
щим возникновению стабильных колоний НР, и,
соответственно, развитию гастрита, кишечной ме-
таплазии, у части из них — изъязвлений и (или)
рака желудка.
исследования, проведенные на монгольских
сурках, показали, что эрадикация НР имеет су-
щественное значение для предупреждения воз-
никновения рака желудка у этих животных. Вы-
яснение различий между «моделью на мышах»
и «моделью на монгольских сурках», по данным
иммуногистохимического исследования, показало,
что сульфатидная экспрессия в слизистой обо-
лочке желудка у монгольских сурков выражена
значительно сильнее, чем у мышей. Сульфатид-
ные группы «несут», как предполагают некоторые
исследователи, адгезивные рецепторы и высокие
уровни их экспрессии, способствующие более об-
ширной колонизации НР и возникновению пато-
логии желудка.
У монгольских сурков, инфицированных cage
мутантами, не обнаружено признаков изъязвлений.
На этом основании было выдвинуто предположе-
ние, что в патогенезе НР cag paI кодированная
система секреции в целом была с самого начала
эссенциальной. Однако уже тогда стало ясно, что
для выяснения точной роли cag paI необходимо
дополнительно определять мутанты других cag
paIА генов перед решительной экстраполяцией
полученных выводов на другую часть исследо-
ваний.
Насколько целесообразно создание вакцин
и проведение «поголовной» вакцинации населения
с целью предотвращения инфицирования НР? От-
вет на этот вопрос в настоящее время еще неясен.
дело не только в финансовых соображениях, но
и в том, насколько целесообразно в настоящее
время «тотальное» уничтожение НР. Очевидно,
пока еще нецелесообразно. Наличия лишь одного
НР явно недостаточно для развития тех или иных
заболеваний человека; к тому же недостаток на-
ших знаний о штаммах НР не позволяет принять
единое решение по этому вопросу.
Тем не менее неоднократно предпринимались
попытки создания вакцин. В исследованиях, вы-
полненных на различных животных, получены ин-
тересные данные, которые могут в определенной
степени дать более ясное представление о неко-
торых аспектах этиопатогенеза НР. В частности,
в экспериментах на мышах, имеющих определен-
ные генетические дефекты, было обнаружено, что
НР специфическим cd4*t клеткам принадлежит
основное значение в создании защитной вакцина-
ции. Согласно одной из гипотез, фагоциты и эпи-
телиальные клетки под воздействием вакцинации
стимулируют максимальное увеличение в попу-
ляции эффекторов, принимающих участие либо
в защитных реакциях иммунитета, либо путем
прямого взаимодействия с cd4*t клетками или
через воздействие растворимых медиаторов, таких
как цитокины. Но каким образом активация этих
cd4*Т клеток может привести к элиминации НР?
Ответ на этот вопрос также остается неясным.
В виде гипотезы выдвинуто предположение, что
осуществление этого механизма происходит неза-
висимо от наличия антител.
Также в виде гипотезы было предложено от-
водить важную роль в развитии иммунитета (не-
восприимчивости) НР-nap. это предложение
было основано на следующем. Вакцинация мышей
(применение вакцины для предупреждения ин-
фекции) с Hp-nap защищает от патологического
действия НР. В частности, она позволяет создать
защиту от действия НР (80 % мышей, иммунизи-
рованных рекомбинантными Hp-nap получили
такую защиту). Высказано предположение, что
Hp-nap играет важную роль в развитии имму-
нитета: НР-nap хемотоксичен для нейтрофилов
и моноцитов. Возможно поэтому в виде гипоте-
63
Ю. В. ВАСиЛьеВ. ПАТОгеНеТичеСКие АСПеКТы HelIcobacter pylorI
зы было предложено считать, что НР-nap вы-
зывает смещение nadpH (никотинамид аденин
динуклеотид фосфат оксизольно цитозольных
субъединиц), активируя nadpH к образованию
реактивных кислородных интермедиаторов (пере-
датчиков возбуждения).
Пока еще нет точного представления о возмож-
ной трансмиссии НР. С целью получения о ней но-
вых данных проанализированы результаты лечения
разных групп мышей (в сопоставлении с резуль-
татами обследования других групп не пролечен-
ных ранее мышей, однако содержавшихся вместе).
В одном из таких исследований, в котором при
обследовании мышей был использован метод поли-
меразной цепной реакции (pcr), НР обнаружены
в слизистой оболочке желудка, в слюне и в кале
мышей. В другом исследовании получены анало-
гичные результаты. С учетом этих данных было
решено считать, что трансмиссия НР происходит
в фекалиях и в ротовой полости. По результатам
микробиологического исследования слизистой
оболочки желудка ранее не пролеченных мышей
обеим группам исследователей не удалось полу-
чить сведений, свидетельствующих о наличии НР
в слизистой оболочке желудка мышей.
Таким образом, значительная часть опублико-
ванных в последние годы, прежде всего доступ-
ных широкому кругу читателей, работ содержит
сведения о патогенетических аспектах НР, выяв-
ленных генах и фенотипах НР, функции большей
части которых еще недостаточно известны. К со-
жалению, несмотря на проводимые исследования
и полученные отрывочные сведения о патогенезе
НР, сегодня еще нет убедительной концепции его
понимания. чаще всего полученные результаты
сводятся к предложению той или иной гипотезы,
требующей доказательств. Однако появление все
новых гипотез дает толчок к проведению дальней-
ших исследований. Развитие генной технологии,
несомненно, открывает пути к более глобальному
пониманию патогенеза хеликобактериоза. Суще-
ственный прогресс в понимании хеликобактериоза
дает возможность уточнить роль НР в этиопато-
генезе различных заболеваний и более дифферен-
цированно и эффективно подходить к лечению
больных, страдающих различными заболеваниями.
Л и т е р а т у р а
1. Васильев Ю. В. Всегда ли хеликобактер пилори — один
из факторов, характерных для язвенной болезни? //
Новое в гастроэнтерологии.— М., 1996.— С. 56–57.
2. Васильев Ю. В. болезни органов пищеварения. блока-
торы Н2-рецепторов гистиамина.— М.: дубль Фрейг,
2002.— 93 с.
3. Васильев Ю. В. язвенная болезнь и Helicobacter
pylori (вопросы для дискуссии) // губернские мед.
вести.— 2002.— № 2.— С. 8–9.
4. Васильев Ю. В., Ящина Н. В. этиопатогенез язвен-
ной болезни (основные аспекты) // Актуальные
вопросы клинической медицины (посвящается
55-летию поликлиники Мид России).— М., 2000.—
С. 82–87.
5. Васильев Ю. В., Никольская К. А. Результаты тера-
пии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки,
ассоциируемой с Helicobacter pylori и сочетающейся
с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью //
эксп. и клин. гастроэнтерология.— 2005.— № 6.
6. How cd4(+) t cells may elimate extracellular gastric
Helicobacter? / t. aebischer, b. lukas, J. Koesling
et al. // J. biotechnol.— 2000.— vol. 83.— p. 77–84.
7. virulent strains of Helicobacter pylori demonstrate de-
layed phagocytosis and shmulate homotypic phagosome
fusion in macrophages / l. a. allen, l. s. schlesinger,
b. Kang et al. // J. exp. med.—2000.— vol. 191.—
p. 115–128.
8. phase variation in H type I and lewis a epitopes of
Helicobacter pylori lipopolysacchande / b. J. ap-
pelmelk, M. c. Martino, e. veenhof et al. // Inf. im-
mun.— 2000.— vol. 68.— p. 5928–5932.
9. Implication of the structure of the Helicobacter pylori
cag pathogenicity island in induction of interleukin-8 se-
cretion / c. audubert, c. burucoa, b. Janvier et al. //
Inf. immun.— 2001.— vol. 69.— p. 1225–1229.
10. acid-induced gene expression in Helicobacter pylori:
study in genomic scale by microamay / s. ang, c. z. lee,
K. peck et al. // Inf. Immun.— 2001.— vol. 69.—
p. 1679–1686
11. analysis of the type in secretiron system-dependent
cell motility of Helicobacter pylori-infested epithelial
cells / l. al-ghol, s. Wessles, t. Hundertnark et al. //
biochem. biophs. res. common.— 2004.— vol. 322.—
p. 860–866.
12. Blaser M. I., Berg O. Helocobacter pylori genetic di-
versity and risk of human disease // J. clin. jnvest.—
2001.— vol. 107.— № 7.— p. 767–773.
13. Bravo L. E., Berg D. E. virulence-associated genetypes
of Helocobacter pylori: do the explain the aafrican
enigma? // J. clin. intest.— 2002.— vol. 97 (1).—
p. 2839–3892.
14. association between caga+ Helicobacter pylori infec-
tion and p53, bax and transforming growth factor-
b-rII gene mutations in gastric cancer patients /
r. deguchi, a. tekagi, H. Kawata et al. // Int. j. can-
cer.— 2001.— p. 91.— p. 481–485.
15. pathogenesis of Helicobacter pylori / M. gerhard,
r. rad, c. prinz et al. // Helicobacter.— 2002.—
vol. 7 (suppl. 1).— p. 17–23.
16. Haas R., Burns B. P., Asahi M. pathogenesis of
Helicobacter pylori // Helicobacter.— 2003.—
vol. 7 ( suppl. 1).— p. 15–20.
17. pathogenesis of Helicobacter pylori / p. Hofman,
b. Waidner, b. Hofman et al. // Helicobacter.— 2004.—
vol. 9 (suppl. 1).— p. 15–22.
18. Helicobacterr pylori caga induce ras-indepedent
morphogenese through sHp-2 recrument and activa-
tion / H. Hiagash, a. naky, r. tsutsumi et al. // biol.
chem.— 2004.— vol. 279.— p. 1705–1716.
64
гАСТРОэНТеРОЛОгия
19. functional variability of caga gene in Japanese isolates
of Hekicobacter pylori / y. Hirata, a. yana, H. shibata
et al. // gene.— 2004.— vol. 34.— p. 671–676.
20. pategeneses Helicobacter pylori infection /
J. c. figueiredo, y. Machido, a. yanoka еt al. // He-
licobacter.— 2005.— vol. 10 (suppl. 1).— p. 14–20.
21. Jenks P. J., Kusters J. G. pathogenesis and virulence
factors of Helicobacter pylori // Helicobacter pylori.—
2000.— vol. 16 (suppl. 1).— s. 11— s. 18.
22. composition and gene expression of the cag patho-
genicity island in Helicobacter pylori strains isolated
from gastric carcinoma and gastritis patients in costa
rica / a. occhiahni, a. Marais, M. urdaci et al. //
Inf. immunol.— 2001.— vol. 69.— p. 1902–1908.
23. Interaction of Helicobacter pylori with professional
phagocytis: role oazthe cag pathogenicity island and
translocation, phosphorylation and specific processing
of caga / s. odenbreit, d. gebert, J. puls et al. //
cell. microbiol.— 2001.— vol. 3.— p. 21–31.
24. comparativeanalysis of colonization of Helicobacter
pylori and glycolipidis receptor density in Mongolian
gerbis and mice / H. osava, K. sugano, M. Iwamori
et al. // dig. dis. sci.— 2001.— vol. 46.— p. 69–74.
25. virulence factors of Helicobacter pyloriresponsible
for gastritis diseases in Mongolian gerbil / K. ogura,
s. Maeda, M. nakao et al. // J. exp. med.— 2000.—
vol. 192.— p. 1601–1609.
26. potential role of caga in the inhibition of t cell
reactivity in Helicobcter pylori infections / b. paziak-
dormancka, M. chniela, a. Jarosinska et al. // cell.
immunol.— 2000.— vol. 15.— p. 136–139.
27. Ramarao N., Meyer T. F. Helicobacter pylori resists
phagocytosis by macrophages: Quantitative assessment
by confocal microscopy and fluorescence-activated cell
serting // Inf. immun.— 2001.— vol. 69.— p. 2604–
2611.
28. Pomorski T., Meyer T. F., Naumann M. Helicobacter
pylori-induced prostaglandin e2 synthesis involves acti-
vation of cytosolic phospholipase a2 in epithelial cells //
J. biol. chem.— 2001.— vol. 276.— p. 804–810.
29. consensus and variable region pcr analysis of Heli-
cibacter pylori’s region of caga gene is isolates from
individuales with or without peptic ulcer / c. f. rota,
J. c. pereira-lima, c. blaya et al. // J. can. microbiol.—
2001.— vol. 39.— p. 606–612.
30. Helicobacter pylori vaca genotypes and caga gene
in a series of 383 H. pylori-positive patients / J. rudi,
d. Kuck, a. pudy et al. // z. gastroenterol.— 2000.—
vol. 38.— p. 559–564.
31. Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation
is th1 mediated and exacerbated in Il-4, but Ifn-y,
gene deficient mice / I. e. smythics, K. W. Waites,
J. r. lindsey et al. // J. immunol.— 2000.— vol. 165.—
p. 1022–1029.
32. Mucosal humoral immune response to caga shows
a high prevalence in patients with gastric Malt-type
lymphoma / b. schmausser, M. eck, a. greiner et al. //
virchows arch.— 2000.— vol. 436.— p. 115–118.
33. Influence of Helicobacter pylori on reactive oxygen-
unduced gastric epithelial cell injury / d. t. soot,
t. b. elliott, H. W. verspaget et al. // carcinogen.—
2000.— vol. 21.— p. 2091–2095.
34. eradication diminishes enhancing effects of Helicobacter
pylori infection on glandular stomach cacinogenesis in
Mongolian gerbis / n. shimizu, y. Ikehara, K. Inada
et al. // canc. res.— 2000.— vol. 60.— p. 1512–1514.
35. Sulton P. Helicobacter pylori vaccines and mechanisms
of effective immunity: Is mucus the key? // Immunol.
cell. biol.— 2001.— vol. 79.— p. 67–73.
36. up-regulation of cyclooxygenase-1 and -2 in human
gastric ulcer / K. f. to, f. K. l. chan, a. s. l. cheng
et al. // aliment. pharmacol. ther.— 2001.— vol. 15.—
p. 25–34.
37. Tytgat G. M. J. non Helicobacter pylori, non He-
licobacter pylori-associated peptic ulcer disease //
aliment. pharmacol. ther.— 1999.— vol. 9 (suppl.
1).— p. 39–42.
38. transsmission of Helicobacter pylori front challengeb
in non-challengeb nude mice kept in a single cage /
n. yohimata, M. shirai, K. nagai et al. // dig. dis
sci.— 2000.— vol. 45.— p. 1747–1753.
39. characterization of caga variable region of Helicobacter
pylori isolanes from cinnese patients / y. l. zhn,
s. o. du zhe, K. o. Qia et al. // World j. gastroen-
terol.— 2005.— vol. 11.— p. 890–894.
40. Inverse bacground of Helicobacter pylori antibody
and pepsinogen in reflux esophagitis compared with
gastric cancer: analusis of 5732 Japanese subjects /
y. yamaji, u. Mitsucima, H. Ikuma et al. // gut.—
2002.— vol. 49.— p. 335–340.
Поступила 14.03.2006
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53758 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 2308-5274 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:34:14Z |
| publishDate | 2007 |
| publisher | Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Васильев, Ю.В. 2014-01-27T14:35:01Z 2014-01-27T14:35:01Z 2007 Патогенетические аспекты Helicobacter pylori / Ю.В. Васильев // Международный медицинский журнал. — 2007. — Т. 13, № 1. — С. 53-64. — Бібліогр.: 40 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53758 [616.33:579.835.12]–092 Представлены современные сведения о некоторых основных вопросах патогенеза инфекции Helicobacter pylori, о возможных взаимоотношениях между НР и язвенной болезнью, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и раком желудка, а также данные экспериментальных исследований на животных. Contemporary information about some main questions of pathogenesis of Helicobacter pylori infection, possible interrelations between HP and ulcer, gastroesophageal reflux disease and gastric cancer as well as the data of experiments on animals are shown. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Гастроэнтерология Патогенетические аспекты Helicobacter pylori Pathogenetic aspects of Helicobacter pylori Article published earlier |
| spellingShingle | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori Васильев, Ю.В. Гастроэнтерология |
| title | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori |
| title_alt | Pathogenetic aspects of Helicobacter pylori |
| title_full | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori |
| title_fullStr | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori |
| title_full_unstemmed | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori |
| title_short | Патогенетические аспекты Helicobacter pylori |
| title_sort | патогенетические аспекты helicobacter pylori |
| topic | Гастроэнтерология |
| topic_facet | Гастроэнтерология |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53758 |
| work_keys_str_mv | AT vasilʹevûv patogenetičeskieaspektyhelicobacterpylori AT vasilʹevûv pathogeneticaspectsofhelicobacterpylori |