Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа

Показана необходимость комбинированной терапии статины/фибраты для контроля нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме и диабете. The necessity of combined therapy with statins/fibrates for control of lipid metabolism disorders at metabolic syndrome and diabetes mellitus is shown....

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Published in:	Международный медицинский журнал
Date:	2008
Main Authors:	Ковалева, О.Н., Кравченко, Н.А.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2008
Subjects:	Терапия
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53841
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа / О.Н. Ковалева, Н.А. Кравченко // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 71-78. — Бібліогр.: 29 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859693716676018176
author	Ковалева, О.Н. Кравченко, Н.А.
author_facet	Ковалева, О.Н. Кравченко, Н.А.
citation_txt	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа / О.Н. Ковалева, Н.А. Кравченко // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 71-78. — Бібліогр.: 29 назв. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Международный медицинский журнал
description	Показана необходимость комбинированной терапии статины/фибраты для контроля нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме и диабете. The necessity of combined therapy with statins/fibrates for control of lipid metabolism disorders at metabolic syndrome and diabetes mellitus is shown.
first_indexed	2025-12-01T00:10:10Z
format	Article
fulltext	71МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 1’2008 Повышенный уровень триглицеридов (ТГ) яв- ляется независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС). Некоторые ремнанты бо- гатых ТГ липопротеидных частиц также обладают атерогенными свойствами [1]. Преобладание этих частиц в плазме является предиктором будущих коронарных событий у пациентов с ИБС незави- симо от других факторов риска [2]. Смешанный тип дислипидемии — липидный квартет, включа- ющий гипертриглицеридемию, высокий уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), низ- кий уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), преобладание ма- леньких плотных частиц ЛПНП и аккумуляция ремнантных липопротеидных частиц с высоким содержанием ТГ или высокий уровень аполипо- протеина (аро)В,— в настоящее время является самым большим «конкурентом» среди факторов риска по сравнению с уровнем ХС ЛПНП и дру- гими липидными факторами риска атеросклероза, ИБС, метаболического синдрома (МС). National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Tretment Panel (ATP-III) для того, что- бы влиять на дислипидемию у пациентов с МС и диабетом 2-го типа (Д2), предлагает следующие рекомендации по изменению образа жизни: сни- зить потребление насыщенных жиров и продуктов с высоким содержанием ХС, снизить массу тела и увеличить физические нагрузки [2]. Если из- менение образа жизни не приводит к желаемым результатам у пациентов с высоким риском ате- росклероза или при атерогенных дислипидемиях, то в этом случае необходимо медикаментозное лечение. Для достижения целевых уровней липидных фракций комбинированная терапия, включающая фибраты и статины, признана целесообразной при дислипидемиях, характерных для МС. Статины контролируют уровень ХС ЛПНП, в то время как уровни ХС ЛПВП и ТГ, которые при МС и Д2 не соответствуют норме, корректируются фибратами. В этом случае фибраты необходимы для норма- лизации названных показателей, и в результате комбинированной терапии достигаются лучшие результаты, чем при монотерапии статинами. Ком- бинация препаратов статины/фибраты необходима для контроля всех нарушений липидного обмена у пациентов с МС и диабетом [3–5]. Результаты последних расширенных испы- таний фибратов (BIP — Bezafibrate Infarction Prevention study, HHS — Helsinki Heart Study, VAHIT — Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial и FIELD — Fenofib- rate Intervention and Event Lowering in Diabetes) подтверждают гипотезу, что применение фибра- тов у пациентов с инсулинорезистентностью (ИР) и Д2 и/или МС может быть достаточно эффек- тивным. Однако у разных препаратов этого клас- са может быть несколько различающийся спектр эффектов [6–9]. Другие терапевтические стратегии, направ- ленные на модификацию уровня липидов плаз- мы, включают использование ниацина, эзетимиба, секвестрантов желчной кислоты и ингибиторов белка, переносящего эфиры ХС Cholesterol Ester Transport Protein (СЕТР). Кроме того, фибраты, которые являются агонистами ядерных α-рецеп- торов, активируемых пролифератором перокси- сом Peroxisome Proleferator-Activated Receptor α (PPARα), демонстрируют выгодные плейотроп- ные эффекты, связанные с метаболизмом глюко- зы и чувствительностью к инсулину. Поскольку УДК 616.379-008.64+616.12-008.331.1 [-056.52:616.153.915-008.9]-085 ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ ДИСЛИПИДЕМИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И ДИАБЕТЕ 2-го ТИПА Проф. О. Н. КОВАЛЕВА, канд. биол. наук Н. А. КРАВЧЕНКО ADVANTAGES OF COMBINATION DRUG THERAPY IN CORRECTION OF DYSLIPIDEMIA IN METABOLIC SYNDROME AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS O. N. KOVALIOVA, N. A. KRAVCHENKO Харьковский национальный медицинский университет Показана необходимость комбинированной терапии статины/фибраты для контроля нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме и диабете. Ключевые слова: метаболический синдром, гиполипидемическя терапия, статины, фибраты. The necessity of combined therapy with statins/fibrates for control of lipid metabolism disorders at metabolic syndrome and diabetes mellitus is shown. Key words: metabolic syndrome, hypolipidemic therapy, statins, fibrates. ТЕРАПИЯ 72 ТЕРАПИЯ фибраты, ниацин, эзетимиб и статины регулируют липидный обмен различными механизмами, ком- бинированная терапия, основанная на безопас- ности и эффективности препаратов, может быть предложена с учетом желательных для пациента результатов при сочетанной дислипидемии в ка- честве альтернативного варианта монотерапии статинами [9–13]. СТАТИНЫ: ЖЕЛАЕМОЕ И ВОЗМОЖНОЕ Гиполипидемический эффект статинов связан с предупреждением ИБС [10] (таблица). Имеется опыт применения гиполипидеми- ческой терапии у больных сахарным диабетом (СД) и МС. В исследованиях Provastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-II) и Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (ALLIANCE) пациенты с диабетом составляли всего 30 % [12]. Многими исследова- ниями показано снижение прогрессии и числа кардиоваскулярных событий у пациентов с диа- бетом или нарушением толерантности к глюкозе на фоне приема статинов [5, 10]. Эффективность снижения ХС ЛПНП розувастатином у пациентов с Д2 сравнивали с таковой аторвастатином. Было установлено, что через четыре недели у 65 % паци- ентов, принимавших розувастатин, были достиг- нуты целевые уровни ХС ЛПНП (< 2,5 ммоль/л) по сравнению с 33 % пациентов, принимавших аторвастатин. Механизм, лежащий в основе этих статистически значимых отличий, неясен. Воз- можно, эффект связан с отличиями в метаболизме препаратов печенью. Аторвастатин отличается от- носительной липофильностью, розувастатин — от- носительной гидрофильностью, и роль ферментов Р450 в его метаболизме незначительна. Нарушение функции изоформ Р450 при диабете как в услови- ях эксперимента, так и в клинических исследова- ниях было описано в работах [5, 10–12]. Но все же стратегия гиполипидемической терапии при МС и Д2 направлена не только на снижение уровня ХС ЛПНП, как это имеет ме- сто при применении статинов. Другие гиполипи- демические препараты, такие как фибраты, могут выступать в качестве альтернативы в терапии пациентов с атерогенным липидным профилем, типичным для МС, который характеризуется по- вышенным уровнем ТГ, сниженным уровнем ХС ЛПВП и преобладанием в кровотоке маленьких плотных частиц ЛПНП. В настоящее время при- менение статинов в качестве монотерапии даже в оптимальных дозах и при достижении целевых уровней ХС ЛПНП все еще является недостаточно эффективным у пациентов со смешанным атероген- ным профилем дислипидемии при высоком риске коронарных событий. Проведен анализ результа- тов ряда исследований относительно применения гиполипидемических препаратов (не относящихся к статинам или при комбинированной стратегии) у пациентов со смешанным атерогенным профи- лем дислипидемии [9, 11, 13–15]. ФИБРАТЫ: НОВЫЕ ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ HHS, BIP И FIELD Производные фибриковой кислоты, такие как гемфиброзил, безафибрат и фенофибрат, эффек- тивны при гипертриглицеридемии. Препараты этого ряда способны снижать уровень ТГ на 50 % и повышать уровень ХС ЛПВП более чем на 20 % (таблица). Комплексный механизм действия фи- братов включает модуляцию активности PPARα в печени, которая сопровождается снижением се- креции ЛПНП печенью и повышением липолиза плазменных ТГ. Фибраты снижают количество маленьких плотных частиц ЛПНП и обычно хо- рошо переносятся, но есть сведения об их гепа- и миотоксичности [11, 16–18]. Через PPARα фибраты существенно влияют на синтез нескольких аполипопротеинов и актив- Эффективность фармакотерапии в коррекции дислипидемий, характерных для метаболического синдрома и диабета 2-го типа Терапия Снижение уровня ТГ, % Изменение уровня ХС ЛПНП, % Повышение уровня ХС ЛПВП, % Возможные побочные эффекты препарата Статины 20–40 18–55 ↓ 5–15 Миалгия, рабдомиолиз, повышение уровня ферментов печени Фибраты 40–60 5–30 ↑ 15–25 Рабдомиолиз в комбинации гемфибро- зила со статинами Ниацин 30–50 5–25 ↓ 20–30 Покраснения кожи, зуд, ухудшение гликемического контроля, повышение уровня ферментов печени Секвестранты жир- ных кислот 15–26 ↓ Нарушение желудочно-кишечной функции, запор Ингибиторы СЕТР JTT-705 Торцетрапиб 7 ↓ 34 46–106 Не вызывают существенных побочных эффектов в монотерапии и при комби- нированной терапии Тиазолидиндионы 14 16 Отеки, застойная сердечная недоста- точность 73 О. Н. КОВАЛЕВА... ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ ДИСЛИПИДЕМИЙ... ность ферментов метаболизма липопротеинов, а также на экспрессию некоторых генов, вовле- ченных в фибринолиз и воспаление. Эти свойства фибратов обеспечивают позитивные изменения, связанные с улучшением катаболизма богатых ТГ липопротеинов, ведут к существенному повыше- нию уровня ХС ЛПВП, которое сопровождается изменениями в размере и плотности частиц ЛПНП: от маленьких плотных до больших менее плот- ных ЛПНП, богатых эфирами ХС. Эти свойства фибратов являются особенно важными на фоне драматического роста количества лиц с ожирени- ем, диабетом и МС — состояниями, связанными с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем ТГ и маленьких плотных частиц ЛПНП, липидным профилем, при котором фибраты могут быть наиболее эффективны [17, 18]. Однако разные препараты этой группы несколько различаются по своим эффектам. Анализ полученных данных показывает, что гемфиброзил и безафибрат ока- зывали оптимальный эффект в случае МС и при других состояниях ИР. Несмотря на то, что клинических испытаний фибратов проведено меньше, чем статинов, есть доказательства того, что применение первых сни- жает риск сердечно-сосудистой заболеваемости, особенно в случае нефатального инфаркта мио- карда (ИМ) [17]. Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости на фоне приема двух препаратов этого ряда — гемфиброзила и безафибрата — было более явно выражено у пациентов с симптомами, сходными с МС [9]. Окончательные итоги результатов клиниче- ских испытаний эффективности применения ста- тинов и фибратов еще не подведены. Однако при лечении пациентов с ожирением, ИР и МС пред- почтение отдают фибратам. При этом достигаются целевые уровни ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП и ТГ. Гемфиброзил. В исследовании VAHIT, кото- рое включало 30 % пациентов-диабетиков, гемфи- брозил снижал случаи возникновения основных сердечно-сосудистых событий на 22 % [9, 16]. Со- кращение сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения гемфиброзила было более явно выражено среди пациентов, у которых присутст- вует более трех признаков МС. Исследования HHS, проводимые в течение 18 лет, показывают, что у пациентов, принимав- ших гемфиброзил, происходит снижение риска смертности при ИБС более чем на 23 % по срав- нению с группой, принимавшей плацебо. В случае сочетания высокого значения индекса массы тела и высокого уровня ТГ отмечены самые существен- ные сокращения риска смертности от ИБС на фоне применения гемфиброзила — на 71 %, в то время как сокращение смертности от других при- чин — на 33 % [8, 9]. Фенофибрат. Последнее исследование FIELD по оценке влияния фенофибрата на сердечно-сосу- дистые события при Д2 [6, 9, 18, 19] было рандо- мизированным, двойным-слепым, плацебо-контро- лируемым и включало 9795 пациентов в возрасте 50–75 лет с Д2, которым не назначали статины. Первичной конечной точкой была смерть от ИБС или нефатальный ИМ. Конечными точками в ис- следуемых подгруппах были сердечно-сосуди- стые события (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, коронаротромбоз и состояние сонных артерий). После пяти лет приема фенофибрата пациенты имели незначащее 11 %-ное сокращение случаев первичной конечной точки — нефатально- го ИМ или смерти от кардиоваскулярных причин (на 5,2 % для группы, принимавшей фенофибрат, по сравнению с 5,9 % для группы, принимавшей плацебо, p = 0,16). Фенофибрат снижал случаи для большинства других конечных точек макро- сосудистой болезни, включая нефатальный ИМ, на 24 % (p = 0,01), коронарную реваскуляризацию на 21 % (p = 0,003) и все реваскуляризации на 20 % (p = 0,001). Фенофибрат оказывал наиболее значительный эффект у пациентов, не имевших предшествующей ИБС. В этой первичной попу- ляции предупреждения (78 % общей популяции) фенофибрат снижал первичные случаи коронарных событий на 25 % (p = 0,014) и случаи всех сердеч- но-сосудистых событий на 19 % (p = 0,004). Кроме того, фенофибрат неожиданно показал статистиче- ски достоверное снижение нескольких конечных точек, подтверждая тем самым микрососудистые эффекты препарата, включающие сокращение по- казаний для лазерной терапии (5,2 % против 3,6 %, для 30 %-ного сокращения; p = 0,0003) и снижение альбуминурии (абсолютное сокращение на 2,5 % и регресс на 1,2 %; р = 0,002). FIELD-исследованием учитывалась терапия статинами или другими гиполипидемическими препаратами, которые были добавлены к гемфи- брозилу после рандомизации или в группе, при- нимавшей плацебо. Среднее использование дру- гих гиполипидемических препаратов (главным образом статинов) составило 17 % у пациентов, принимавших плацебо, и 8 % у пациентов, прини- мавших фенофибрат (p < 0,0001). Существенные различия отмечены также в использовании других препаратов, включая ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ) (p = 0,003), бета-блокаторы (p = 0,01), диуретики (p = 0,006), и проведении процедур реваскуляризации крове- носных сосудов (p = 0,003), преимущественно у па- циентов группы плацебо. К концу исследования применение статинов составило 36 % у пациентов, принимавших плацебо, и 19 % — у принимавших фенофибрат. Инициирование терапии статинами и другой вторичной профилактической терапии (аспирин, ИАПФ и бета-блокаторы) в более вы- соких дозах было у пациентов с предшествующей историей ИБС. Дополнительная терапия стати- нами показала явное сокращение всех сердечно- сосудистых событий [6, 9, 18–19]. Результаты оценки эффективности терапии фенофибратом, установленные FIELD-исследо- ванием и связанные с изменением липидного 74 ТЕРАПИЯ спектра, были значительно ниже ожидаемых для ХС ЛПВП — отмечено всего 5 %-ное повышение по сравнению, например, с 18 %-ным увеличением этой фракции липидов, которое было установлено в исследовании BIP [6, 9, 11]. Эффективность применения безафибрата при метаболическом синдроме. Безафибрат, по сравнению с другими фибратами, имеет уни- кальную структуру, которая позволяет активи- зировать все три подтипа PPAR (альфа, гамма и дельта) в сопоставимых дозах [13–19]. Поэтому он работает как пан-агонист для всех трех изо- форм PPAR. В основном случаи ИБС у паци- ентов, принимавших безафибрат, имели тенден- цию к снижению, но эта тенденция не достигала статистического значения. Однако безафибрат значительно снижал нефатальные коронарные события, особенно у пациентов, моложе 65 лет, у которых все случаи коронарных событий так- же были снижены. В исследовании BIP отмеча- ется тенденция к сокращению на 9,4 % случаев первичной конечной точки (фатальный или не- фатальный ИМ или внезапная смерть). Сниже- ние первичной конечной точки у 459 пациентов с высоким базовым уровнем ТГ (200 мг/дл) было существенным [11]. Большая часть продолженных исследований BIP дает более значимое подтверждение тому, что пациенты с ИР, МС и Д2 в первую очередь нуж- даются в терапии фибратами [9, 14]. Безафибрат может уменьшить площадь повреждения при ИМ у пациентов с МС. В целом применение безафи- брата связано со снижением риска любого ИМ, в том числе нефатального, с относительным риском соответственно 0,1 (0,54–0,95) и 0,67 (0,49–0,91). Риск сердечной смерти имел тенденцию к сниже- нию при терапии безафибратом. Эта тенденция сохранилась у пациентов с МС, который включает не менее четырех факторов. Снижение сердечной смерти среди этих пациентов отмечено также на фоне применения безафибрата (относительный риск 0,44 (0,25–0,80). Результаты BIP-исследова- ния, полученные в процессе лечения в группе, по- лучавшей плацебо, демонстрировали естественное прогрессирование ИР [9]. Эти неблагоприятные изменения устранялись безафибратом. Кроме того, у пациентов, принимавших безафибрат, отмечено снижение случаев развития Д2 [9, 14]. Эти новые данные демонстрируют способность безафибрата и других фибратов оказывать клинически полез- ные эффекты при состояниях, включающих не только дислипидемию [15]. Безафибрат снижает уровень плазменных ТГ за счет увеличения экспрессии генов, вовлечен- ных в β-окисление жирных кислот и снижение экспрессии гена ароC-III. Фибриковые кислоты увеличивают уровень ХС ЛПВП частично, пу- тем повышения уровня экспрессии генов ароА-I и ароA-II. Их эффекты — снижение уровня ТГ и повышение ХС ЛПВП — ведут к снижению си- стемной доступности жирных кислот, снижению захвата жирных кислот мышцами, снижению ИР и уменьшению уровня глюкозы плазмы [9]. По- лучены данные, подтверждающие, что фибраты снижают риск сердечно-сосудистого заболевания, и эти данные указывают на плейотропный эффект фибратов [9]. НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА Никотиновая кислота (ниацин, витамин груп- пы B) положительно влияет на весь липидный спектр крови, связанный с увеличением уровня ХС ЛПВП и снижением уровня атерогенного липопротеина А. Никотиновая кислота приме- няется при лечении дислипидемии с 1950 г., но механизм ее действия был объяснен совсем недав- но. Является антиоксидантом и снижает уровень катаболизма apoA-I путем сокращения захвата их гепатоцитами. Ингибирует активность печеночной диацилглицеролацилтрансферазы-2 — ключевого фермента синтеза ТГ, формирующих ЛПНП. По- мимо этого, никотиновая кислота подавляет липо- лиз в жировой ткани путем ингибирования гор- мон-чувствительной триглицеридлипазы [20–23]. Благодаря этим механизмам никотиновая кис- лота способна к модификации липидного про- филя плазмы, связанного с увеличением уровня ЛПВП, снижением ЛПНП, ТГ, приводя к поло- жительным результатам этих эффектов, которые были подтверждены клиническими испытаниями (таблица). Положительные эффекты терапии ниацином при сердечно-сосудистых событиях и их влияние на уровень смертности были продемонстрированы в CDP — рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включа- ющем 8341 мужчину с ИМ в анамнезе и начатом в 1966 г. [9]. Значительно меньше случаев сердеч- но-сосудистых событий и смерти было отмечено после шестилетнего испытания, и эти результаты сохранились спустя 15 лет после начала исследо- вания [23]. Ниацин, однако, плохо переносится па- циентами прежде всего из-за побочных эффектов, связанных с покраснением кожи, зудом. У 85 % пациентов ниацин короткого действия вызывал покраснения кожи [9], фактически 75 % пациен- тов были исключены из CDP в связи с развитием у них побочных эффектов [9]. Снижение проявле- ния побочного эффекта приблизительно на 26 % происходило на фоне приема форм ниацина дли- тельного действия и при предварительном при- еме аспирина. Однако ниацины с замедленным высвобождением могут проявлять гепатоксич- ность, которая, вероятно, связана с метаболитом ниацина — никотинамидом. Несмотря на положительные эффекты тера- пии ниацином, низкая переносимость препарата пациентами значительно ограничивает его при- менение. Еще одним существенным недостатком препарата является его дисрегуляторный глике- мический эффект. Никотиновая кислота, особенно в больших дозах, может усугубить ИР и увеличить 75 О. Н. КОВАЛЕВА... ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ ДИСЛИПИДЕМИЙ... плазменный уровень глюкозы [20]. Отрицатель- ный эффект, вызываемый ниацином пролонги- рованного высвобождения, выражен в меньшей степени [21]. СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНОЙ КИСЛОТЫ К самым популярным секвестрантам желч- ной кислоты (ЖК) относятся холестерамин, ко- лесевелам и колестипол. Основным механизмом действия этих препаратов является способность связывать ЖК в просвете кишечника и таким образом снижать реабсорбцию ЖК и доступного печеночного интерцеллюлярного ХС. Секвестран- ты исчерпывают эндогенный пул ЖК приблизи- тельно на 40 %, стимулируя увеличение синтеза ЖК из ХС, снижение которого, в свою очередь, приводит к снижению ХС ЛПНП на 15–26 % (таблица). Механизм, с помощью которого про- исходит повышение уровня ЛПВП, связан с по- вышением продукции apoA-I кишечником [9]. Самым масштабным исследованием по изучению эффективности монотерапии секвестрантами ЖК при гиперхолестеринемии является Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial, вклю- чающее 3806 мужчин с гиперхолестеринемией без ИБС, в котором установлено 19 %-ное сокращение случаев ИБС среди мужчин на фоне приема холе- стерамина [9]. Секвестранты ЖК не абсорбируют- ся кишечником и не взаимодействуют с другими препаратами, но могут влиять на абсорбцию не- которых препаратов [24]. Использование секве- странтов ЖК ограничено переносимостью этих препаратов, поскольку Они вызывают желудочно- кишечные побочные эффекты, в частности запор, и требуют большой и частой дозировки. Эффект препаратов на повышение уровня ЛПВП незначи- телен. Наконец, для пациентов с дислипидемией, у которых повышен уровень ТГ, эти препараты не оказывают положительного эффекта. ИНГИБИТОРЫ БЕЛКА, ПЕРЕНОСЯЩЕГО ЭФИРЫ ХОЛЕСТЕРИНА В настоящее время интенсивно исследуется способность ингибиторов CETP повышать уро- вень ХС ЛПВП. Два низкомолекулярных компо- нента — JTT-705 и торцетрапиб способны эффек- тивно увеличить уровни ХС ЛПВП, не вызывая при этом существенных клинических побочных эффектов при монотерапии или в комбинации со статинами [25–29]. Связан ли этот эффект со снижением риска атеросклероза, еще не установ- лено. Если повышение уровня ЛПВП является вторичным по отношению к недостаточности CETP, то это повышение не может в достаточной степени обеспечить атеропротективность препара- та. Ингибирование CETP способствовало бы на- коплению перегруженных липидами ЛПВП, а не липидодефицитных ЛПВП. Одна из гипотез, ко- торая могла бы объяснить результаты эпидемио- логических данных, заключается в том, что, хотя уровень ЛПВП повышается, накапливаются более атерогенные частицы ЛПНП, и если ЛПВП уже были загружены липидами, то эти частицы явля- ются недостаточно липидодефицитными, чтобы участвовать в обратном транспорте ХС. На экс- периментальной модели животных показано, что частичное ингибирование CETP приводит к ре- грессу атеросклероза. Клинические испытания ингибиторов CETP показали, что препараты этого ряда значительно повышают уровень ЛПВП. Тор- цетрапиб — ингибитор CETP — повышает уровень ЛПВП на 46–106 % без существенного изменения других липидных фракций [25] (таблица). Другой низкомолекулярный ингибитор — JTT-705 — уве- личивал уровень ЛПВП на 34 % и только на 7 % снижал уровень ЛПНП [27] (таблица). Клини- ческие испытания торцетрапиба с анализом ко- нечных сердечно-сосудистых точек находятся на стадии исследования. ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН Эзетимиб — новый ингибитор абсорбции ХС, блокирующий транслокацию пищевого и били- арного ХС из гастроинтестинального тракта во внутриклеточное пространство энтероцитов тон- кой кишки. Подобно секвестрантам ЖК, эзетимиб снижает абсорбцию ХС кишечником, связываясь с апикальным белком помпы ABC, отвечающей за экспорт ХС. Транспортеры ABC расположены в ворсинках энтероцитов кишечника. Они спо- собствуют выходу диетического ХС и стеролов растительного происхождения из энтероцитов обратно в просвет кишечника и таким образом ограничивают поступление ХС. Применение эзе- тимиба вызывает регресс атеросклероза сонной артерии и аорты [9]. Преимущества комбиниро- ванной терапии (эзетилит + статины) по сравне- нию с монотерапией статинами или эзитимибом еще не исследованы [29]. В целом для эзетимиба характерно благоприятное взаимодействие с пре- паратами, обычно применяемыми при гиперхоле- стеринемии. Эзетимиб не оказывает существен- ного влияния на плазменный уровень статинов, фибратов, дигоксина, варфарина. Эффект эзе- тимиба был отмечен у пациентов, принимавших циклоспорин. Эзетимиб оказывал небольшое, но статистически значимое влияние на плазменный уровень циклоспорина. Тиазолидиндионы проявляют разные эффек- ты. Пиолгитазон повышает уровень ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ. Розиглитазон повышает уровень ХС ЛПВП, но в то же время и уровень ОХС и ХС ЛПНП. Есть доказательства того, что пиоглитазон снижает уровень ТГ путем повыше- ния уровня фракционного катаболизма в боль- шей степени, чем снижает его продукцию пече- нью. Помимо этого, тиазолидиндионы улучшают постпрандиальный метаболизм липидов. Все три препарата (розиглитазон, пиоглитазон и трогли- тазон) индуцируют снижение уровня маленьких плотных частиц ЛПНП и повышение больших, 76 ТЕРАПИЯ отличающихся большей плавучестью в градиенте плотности ЛПНП [ 9, 13]. Известно, что Д2 характеризуется повышением уровня маркеров воспаления, таких как С-реактив- ный белок, что также связано с риском сердечно- сосудистых событий. Исследуются противовоспа- лительные свойства агонистов PPARα и γ. Исходя из экспериментальных исследований, было вы- сказано предположение о возможной канцероген- ности двойных агонистов. Хотя канцерогенность препаратов у человека не доказана, рогаглитазор и МК-0767 были сняты с клинических испытаний. В то же время такие препараты, как тезаглитазар и мураглитазар, прошли двухлетние исследова- ния на токсичность и допущены к клиническим испытаниям для выяснения их эффективности и безопасности. Хотя троглитазон был снят с рынка из-за редких, но серьезных случаев гепатотоксичности, исследования с пиоглитазоном и розиглитазоном показали, что это побочное действие не является общим для всех препаратов данного класса. По- бочные эффекты препаратов включают увеличение массы тела, отеки, повышение уровня атерогенного липопротеина. Поскольку тиазолидиндионы вызы- вают задержку жидкости, они не рекомендуются для лечения пациентов с сердечной недостаточ- ностью III–IV функциональных классов [9]. Глитазар является двойным агонистом ядер- ных рецепторов PPARα/γ, и теоретически приме- нение этого препарата должно быть правомочно при Д2 и МС. Двойные агонисты PPARα/γ обладают ком- бинированными свойствами препаратов двух классов — тиазолидиндионов и фибратов. Раз- витие этой терапевтической стратегии является многообещающим в плане коррекции метаболи- ческих нарушений при Д2, атеросклерозе, ИБС и МС [9]. Римонабант. Активно исследуются новые направления в коррекции ожирения, связанные с эндоканнабиноидной системой и ферментом 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа как потенциальными мишенями для терапевтического вмешательства. Римонабант является антагони- стом каннабиноидных рецепторов 1-го типа, что позволяет снижать чувство голода при его при- еме. Применение препаратов этого ряда улучшало метаболические показатели, включая снижение уровня ТГ. На фоне эффективных изменений также отмечен ряд побочных эффектов — голово- кружение, депрессивные состояния, тревожность. Тем не менее римонабант считают новым много- обещающим препаратом для коррекции ожирения и дислипидемии [9]. Таким образом, представленные данные по- зволяют сделать следующее заключение. Стра- тегия гиполипидемической терапии при МС и Д2 направлена не только на снижение уровня ХС ЛПНП, хотя целевым применением статинов является существенное снижение ХС ЛПНП. Фи- браты могут выступать в качестве альтернативно- го варианта терапии у пациентов с атерогенным липидным профилем, типичным для МС, кото- рый характеризуется повышенным уровнем ТГ, сниженным уровнем ХС ЛПВП и преобладанием маленьких плотных частиц ЛПНП. В настоящее время применение статинов в качестве монотера- пии даже в оптимальных дозах и при достижении целевых уровней ХС ЛПНП все еще является не- достаточно эффективным у пациентов со смешан- ным атерогенным профилем дислипидемии при высоком риске коронарных событий. Комбинированная терапия, сочетающая ста- тины/фибраты, в частности гемфиброзил, сопро- вождается повышенным риском рабдомиолиза. Гемфиброзил усиливает миотоксический эффект статинов, его использование вызывает повыше- ние плазменного уровня статинов. Возможный механизм влияния гемфиброзила на плазменный уровень статинов заключается в ингибировании глюкуронизации статинов, что может приводить к замедлению их элиминации. Ингибирование гемфиброзилом фермента CYP2C8, участвующего в метаболизме статинов, также может препятст- вовать элиминации статинов. Низкая безопасность применения некоторых фибратов, таких как гемфиброзил, ведет к пре- увеличению предосторожности относительно при- менения фибратов, и поэтому их использование ограничено. В то же время другие фибраты, такие как безафибрат и фенофибрат, являются более без- опасными и лучше переносятся пациентами. Альтернативным путем для будущего ком- бинирования препаратов может быть сочетание эзетимиба и фибратов. Эзетимиб представляет со- бой новый класс гиполипидемических препаратов. Он ингибирует абсорбцию ворсинками тонкого ки- шечника как диетического ХС, так и билиарного, снижая ХС плазмы крови. Поскольку механизм гиполипидемического действия этого препарата отличается от механизма других препаратов, его использование приемлемо в сочетании с другими препаратами, модулирующими уровень липидов, что позволяет достичь большего эффекта. Эзети- миб получил одобрение как в монотерапии, так и в комбинации cо статинами. Анализ результатов комбинированной тера- пии, направленной на коррекцию атерогенного липидного профиля, показывает, что препаратом первого выбора остаются статины, применением которых достигаются целевые уровни ХС ЛПНП. Фибраты, ниацин или секвестранты ЖК предло- жены в качестве альтернативного вмешательства при атерогенной дислипидемии, типичной для МС в случае, когда уровень ХС ЛПНП уже бли- зок к целевым значениям. Кроме того, исполь- зование фибратов или ниацина представляется перспективным у пациентов, у которых уровень ХС ЛПНП снижен статинами, но при этом уро- вень ХС ЛПВП или уровень ТГ все еще не соот- ветствуют норме. Эта стратегия будет проверена 77 О. Н. КОВАЛЕВА... ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ ДИСЛИПИДЕМИЙ... в Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) исследовании. Фенофибрат использу- ется в ACCORD с целью коррекции диабета, как и в FIELD, но в отличие от FIELD-исследования не используются в качестве монотерапии, а толь- ко в комбинации с симвастатином для сравнения с монотерапией статинами. Этот дизайн позволит в значительной степени избежать проблемы ис- пользования препарата, с которой сталкиваются в FIELD-исследовании, и в то же время эти ис- следования дают возможность подтвердить роль фибратов в качестве дополнительной терапии к статинам при лечении диабетической дисли- пидемии. Л и т е р а т у р а 1. Effects of baseline level of triglycerides on changes in lipid levels from combined fluvastatin + fibrate (bezafibrate, fenofibrate, or gemfibrozil) / M. Farnier, T. Salko, J. L. Isaacsohn et al. // Am. J. Cardiol.— 2003.— Vol. 92.— P. 794–797. 2. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: sub- group analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT) / H. B. Rubins, S. J. Robins, D. Collins et al. // Arch. Intern. Med.— 2002.— Vol. 162.— P. 2597–2604. 3. Despres J. P., Lemieux I., Robins S. J. Role of fibric Acid derivatives in the management of risk factors for coronary heart disease // Drugs.— 2004.— Vol. 64.— P. 2177–2198. 4. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investiga- tors. Effect of fenofibrate on progression of coronary- artery disease in type 2 diabetes: the diabetes athero- sclerosis intervention study, a randomised study // Lancet.— 2001.— Vol. 357.— P. 905–910. 5. Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidaemia: efficacy and safety / D. Gavish, E. Leibovitz, I. Shapira, A. Rubinstein // J. Intern. Med.— 2000.— Vol. 247.— P. 563–569. 6. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofi- brate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial / A. Keech, R. Simes, P. Barter et al. // Lancet.— 2005.— Vol. 366.— P. 1849–1861. 7. AHA/ACC; National Heart, Lung and Blood Institute. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for pa- tients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute / S. C. Jr. Smith, J. Allen, S. N. Blair et al. // Circulation.— 2006.— Vol. 113.— P. 2363–2372. 8. Gemfibrozil in the treatment of dyslipidemia: an 18-year mortality follow-up of the Helsinki Heart Study / L. Tenkanen, M. Manttari, P. Kovanen et al. // Arch. Intern. Med.— 2006.— Vol. 166.— P. 743–748. 9. Attenuation of progression of insulin resistance in patients with coronary artery disease by bezafibrate / A. Tenenbaum, E. Z. Fisman, V. Boyko et al. // Arch. Intern. Med.— 2006.— Vol. 16.— P. 737–741. 10. Fisman E. Z. Statins research unfinished Saga: desir- ability versus feasibility // Cardiovasc. Diabetol.— 2005.— Vol. 4.— P. 16–21. 11. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study // Circulat.— 2000.— Vol. 102.— P. 21–27. 12. Koren M. J., Hunninghake D. B. ALLIANCE Inves- tigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the alliance study // J. Am. Coll. Cardiol.— 2004.— Vol. 44.— Р. 1772–1779. 13. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agоnists for the prevention of adverse event follow- ing percutaneous coronary revascularization — re- sult of the PPAR study / D. L. Bhatt, D. P. Chew, C. Grines et al. // Am. Heart J.— 2007.— Vol. 1, № 1.— P. 134–143. 14. Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients / A. Tenenbaum, M. Motro, E. Z. Fisman et al. // Eur. Heart J.— 2005.— Vol. 26.— P. 2032–2038. 15. Bloomfield H. E. The role of fibrates in a statin world // Arch. Intern. Med.— 2006.— Vol. 166.— P. 715–716. 16. Robins S. J. Cardiovascular disease with diabetes or the metabolic syndrome: should statins or fibrates be first line lipid therapy? // Curr Opin Lipidol.— 2003.— Vol. 14.— P. 575–583. 17. Robins S. J., Bloomfield H. E. Fibric acid derivatives in cardiovascular disease prevention: results from the large clinical trials // Curr. Opin. Lipidol.— 2006.— Vol. 17.— P. 431–439. 18. Verges B. Role for fibrate therapy in diabetes: evi- dence before FIELD // Curr. Opin. Lipidol.— 2005.— Vol. 16.— P. 648–651. 19. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol / M. E. Brousseau, E. J. Schaefer, M. L. Wolfe et al. // N. Engl. J. Med.— 2004.— Vol. 350.— P. 1505–1515. 20. Nicotinic acid-induced insulin resistance is related to increased circulating fatty acids and fat oxidation but not muscle lipid content / A. M. Poynten, S. K. Gan, A. D. Kriketos et al. // Metabolism.— 2003.— Vol. 52.— P. 699–704. 21. Influence of extended-release nicotinic acid on non- esterified fatty acid flux in the metabolic syndrome with atherogenic dyslipidemia / G. L. Vega, N. B. Cater, S. Meguro, S. M. Grundy // Am. J. Cardiol.— 2005.— Vol. 95.— P. 1309–1313. 22. McCormack P. L., Keating G. M. Prolonged-release nico- tinic acid: a review of its use in the treatment of dyslipi- daemia // Drugs.— 2005.— Vol. 65.— P. 2719–2740. 23. Canner P. L., Furberg C. D., McGovern M. E. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project) // Am. J. Cardiol.— 2006.— Vol. 97.— P. 477–479. 78 ТЕРАПИЯ 24. Insull W. Jr. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review // South. Med. J.— 2006.— Vol. 99.— P. 257–273. 25. Schaefer E. J., Asztalos B. F. Cholesterоl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein metabo- lism and heart disease risk reduction // Curr. Opin. Lipidol.— 2006.— Vol. 17.— P. 394–398. 26. Increasing high-density lipoprotein cholesterol through cholesterоl Ester transfer protein inhibition: a next step in the fight against cardiovascular disease? / W. A. Van der Steeg, K. El-Harchaoui, J. A. Kuiven- hoven, J. J. Kastelein // Curr. Drug. Targets Cardiovasc Haematol. Disord.— 2005.— Vol. 5.— P. 481–488. 27. Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a random- ized phase II dose-response study / G. J. de Grooth, J. A. Kuivenhoven, A. F. Stalenhoef et al. // Circula- tion.— 2002.— Vol. 105.— P. 2159–2165. 28. Toth P. P., Davidson M. H. Cholesterol absorption block- ade with ezetimibe // Curr. Drug. Targets Cardiovasc. Haematol. Disord.— 2005.— Vol. 5.— P. 455–462. 29. Toth P. P., Davidson M. H. Simvastatin plus ezetimibe: combination therapy for the management of dyslipidae- mia // Expert. Opin. Pharmacother.— 2005.— Vol. 6.— Р. 131–139. Поступила 01.02.2008
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53841
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	2308-5274
language	Russian
last_indexed	2025-12-01T00:10:10Z
publishDate	2008
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
record_format	dspace
spelling	Ковалева, О.Н. Кравченко, Н.А. 2014-01-28T16:30:21Z 2014-01-28T16:30:21Z 2008 Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа / О.Н. Ковалева, Н.А. Кравченко // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 71-78. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53841 616.379-008.64+616.12-008.331.1 [-056.52:616.153.915-008.9]-085 Показана необходимость комбинированной терапии статины/фибраты для контроля нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме и диабете. The necessity of combined therapy with statins/fibrates for control of lipid metabolism disorders at metabolic syndrome and diabetes mellitus is shown. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Терапия Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа Advantages of combination drug therapy in correction of dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus Article published earlier
spellingShingle	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа Ковалева, О.Н. Кравченко, Н.А. Терапия
title	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа
title_alt	Advantages of combination drug therapy in correction of dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus
title_full	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа
title_fullStr	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа
title_full_unstemmed	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа
title_short	Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа
title_sort	преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа
topic	Терапия
topic_facet	Терапия
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53841
work_keys_str_mv	AT kovalevaon preimuŝestvakombinirovannoifarmakoterapiivkorrekciidislipidemiiprimetaboličeskomsindromeidiabete2gotipa AT kravčenkona preimuŝestvakombinirovannoifarmakoterapiivkorrekciidislipidemiiprimetaboličeskomsindromeidiabete2gotipa AT kovalevaon advantagesofcombinationdrugtherapyincorrectionofdyslipidemiainmetabolicsyndromeandtype2diabetesmellitus AT kravčenkona advantagesofcombinationdrugtherapyincorrectionofdyslipidemiainmetabolicsyndromeandtype2diabetesmellitus

Преимущества комбинированной фармакотерапии в коррекции дислипидемий при метаболическом синдроме и диабете 2-го типа

Institution

Similar Items