Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени
Рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора сорафениба для лечения рака почек и печени. Biochemical and clinical substantiation of the use of multikinase inhibitor Sorafenib in treatment of cancer of the liver and kidneys are discussed....
Saved in:
| Published in: | Международный медицинский журнал |
|---|---|
| Date: | 2008 |
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2008
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53905 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 3. — С. 108-111. — Бібліогр.: 24 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860266659217932288 |
|---|---|
| author | Шимановский, Н.Л. |
| author_facet | Шимановский, Н.Л. |
| citation_txt | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 3. — С. 108-111. — Бібліогр.: 24 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Международный медицинский журнал |
| description | Рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора сорафениба для лечения рака почек и печени.
Biochemical and clinical substantiation of the use of multikinase inhibitor Sorafenib in treatment of cancer of the liver and kidneys are discussed.
|
| first_indexed | 2025-12-07T19:01:51Z |
| format | Article |
| fulltext |
108 МЕждУНАРОдНый МЕдИцИНСкИй жУРНАл № 3’2008
КЛиНичеСКАя ФАРМАКОЛОгия
Среди злокачественных новообразований рак
почки по уровню заболеваемости занимает 10-е ме-
сто, но по уровню прироста уступает только раку
предстательной железы.
до настоящего времени наиболее эффектив-
ным методом лечения почечно-клеточного рака
был хирургический. Однако его использование
при диссеминированных формах заболевания
имеет достаточно узкие показания, которые, как
правило, ограничиваются паллиативной нефрэк-
томией [3, 4] и удалением солитарных метастазов
различной локализации [5].
Трудность химиотерапии рака почек опреде-
ляется гиперэкспрессией в опухолевых клетках
гена множественной лекарственной устойчивости
Mdr-1, кодирующего мембранный гликопротеин
Р-170, который удаляет из клетки цитостатики.
При использовании обычных цитостатиков сред-
няя частота достижения объективного ответа на
лечение препаратами составляет 4 % (от 0 до 6,4 %)
[6–8]. Несколько лучшие результаты иногда до-
стигались с помощью иммунотерапии с использо-
ванием интерферона-2 альфа (иФН-α) и интер-
лейкина-2 (иЛ-2). Объективный ответ на терапию
интерфероном альфа был получен в 10–20 % слу-
чаев при частоте полных эффектов 2 % [9].
В 2002 г. r. Motzler et al. [10], проанализировав
результаты лечения 463 больных интерфероном-
альфа, выявили факторы неблагоприятного про-
гноза, к которым были отнесены соматический ста-
тус (< 80% по шкале Карновского), высокий уро-
вень лактатдегидрогеназы (Лдг) — в 1,5 раза выше
нормы, гиперкальциемия (концентрация каль-
ция > 10 мг/дл), анемия (гемоглобин < 13 г/дл)
и время от первичного диагноза до начала систем-
ного лечения менее года. На основании получен-
ных результатов была разработана прогностическая
модель MsKcc (Memorial sloan-Kettering cancer
center), выделяющая группу плохого (более 3
факторов риска, медиана выживаемости 6 мес),
умеренного (1–2 фактора риска, медиана выжива-
емости 14 мес) и благоприятного прогноза. Было
показано, что стандартная терапия цитокинами вы-
сокоэффективна в группе хорошего прогноза (от-
сутствие факторов риска, медиана выживаемости
30 мес), малоэффективна у пациентов с умеренным
и неэффективна у больных с плохим прогнозом:
соматический статус (< 80 % по шкале Карнов-
ского), высокий уровень лактатдегидрогеназы
(Лдг в 1,5 раза выше нормы), гиперкальциемия
(концентрация скорректированного кальция > 10
мг/дл), анемия (гемоглобин < 13 г/дл) и время
от первичного диагноза до начала системного ле-
чения менее года.
Общая эффективность лечения иЛ-2 в дозе
600 000–720 000 Ме/кг (в виде 15-минутных вну-
тривенных инфузий каждые 8 ч в течение 5 дней;
аналогичный цикл повторялся через 5–9 дней; ин-
тервал между курсами — 1,5–2,5 мес) составила
15 % при частоте полных и частичных ремиссий
7 и 8 % соответственно [11]. Заметного успеха не
было достигнуто при комбинации иНФ и иЛ-
2, а также в результате сочетанного использо-
вания цитокинов и цитостатических препаратов
[12, 13].
Поэтому современная онкология нужда-
ется в принципиально новых фармакологиче-
ских средствах для лечения неоперабельного
местно-распространенного и диссеминированного
почечно-клеточного рака.
К таким средствам можно отнести препарат
для таргетной (целевой) терапии нексавар (сора-
фениб), который действует как ингибитор ангио-
генеза через подавление сигнальных путей (c-raf,
Удк [616.36+616.61]-006-085.277.3
ПерсПективы ПриМенения таргетной тераПии
При раке Почек и Печени
чл.-корр. РАМН Н. Л. шиМАНОВСКий
The prospecTs of TargeT Therapy in cancer of The liver and kidneys
n. a. shIManoVsKy
Российский государственный медицинский университет, Москва,
Российская Федерация
рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора
сорафениба для лечения рака почек и печени.
Ключевые слова: рак почек, рак печени, сорафениб.
biochemical and clinical substantiation of the use of multikinase inhibitor sorafenib in treatment of cancer
of the liver and kidneys are discussed.
Key words: liver cancer, renal cancer, sorafenib.
109
VegF-r, PdgF-r, c-kit и Flt-3), определяющих
патологическую пролиферацию раковых клеток.
Активация сигнального пути ras-raf-MeK-erK
играет важную роль в процессах клеточного роста
и пролиферации. Патологические изменения бел-
ков ras и raF приводят к гиперактивации мито-
генактивируемой протеинкиназы (MeK), а также
внеклеточной сигналпередающей киназы (erK) и,
как следствие, нарушению роста клетки и ее ми-
тотической активности [14]. Сорафениб связывает
raf, блокируя киназную активность за счет под-
держания ее в виде неактивной конфигурации. Это
приводит к снижению активации erK и блокаде
роста и пролиферации опухолевых клеток [15].
Кроме того, сорафениб способен ингибировать
киназную активность рецепторов эндотелиального
сосудистого фактора роста (VegF) и тромбоци-
тарного фактора роста (PdgF), ответственных за
ангиогенез, без которого невозможен рост опухо-
ли. ингибируя киназную активность рецепторов
VegFr-2 и VegFr-3, а также PdgFr-b, c-KIt
и Flt-3, сорафениб подавляет ключевые этапы
ангиогенеза, такие как дифференцировка, проли-
ферация, миграция эндотелиоцитов [16]. Способ-
ность сорафениба ингибировать тирозинкиназную
активность рецепторов VegFr и PdgFr, а так-
же серин/треонинкиназую активность рецепторов
raF-MeK-erK продемонстрирована в биохими-
ческих исследованиях in vitro [16,17].
Антиангиогенное действие сорафениба под-
тверждено на этапе доклинических испытаний
при нескольких видах опухолей человека, в том
числе раке почки [18].
Нексавар стал первым препаратом, одобрен-
ным Fda в качестве лекарственного средства про-
тив рака почки за последние 14 лет. Препарат для
перорального приема был одобрен в декабре 2005 г.
Основанием для этого стали обширные клиниче-
ские исследования, проведенные у 903 больных
почечно-клеточным раком, которые были разделе-
ны случайным образом на группы лечения и пла-
цебо [19]. Несмотря на то, что в группе лечения
имел место только один случай полного ответа,
стабилизация наблюдалась у 74 % больных по
сравнению с 53 % в группе плацебо, а прогрессия
опухоли только в 12 % при приеме нексавара по
сравнению с 37 % в группе плацебо. Анализ вы-
живаемости без прогрессии показал преимущество
нексавара (медиана 24 нед) по сравнению с пла-
цебо (12 нед, p < 0,00001).
Преимущество сорафениба в выживаемости без
признаков прогрессирования по сравнению плаце-
бо сохранялось во всех подгруппах, независимо от
возраста, соматического статуса, прогностической
группы MsKcc, предшествующей терапии по по-
воду метастазов, ранее проводившегося лечения
цитокинами, времени от выявления рака почки,
наличия метастазов в печени и легких [19].
Проведенный анализ указал на необходимость
радикально изменить данное исследование и на-
значить сорафениб пациентам, ранее рандоми-
зированным в группу плацебо. дополнительный
анализ, включивший оценку общей выживаемости
через 6 мес после перевода этих больных в группу
терапии сорафенибом, выявил преимущество по
общей выживаемости среди больных, рандомизи-
рованных на сорафениб, по сравнению с плацебо
(19,3 и 15,9 мес соответственно) [20].
В III фазе сорафениб также продемонстри-
ровал удовлетворительный профиль толерантно-
сти при хорошей управляемости побочными эф-
фектами. Большинство проявлений токсичности
имели 1-ю и 2-ю степень тяжести и включали
гипертензию, слабость, гастроинтестинальные,
дерматологические и неврологические симптомы.
гематологические и биохимические отклонения
3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом
развились только у 2 % пациентов. частота преры-
вания терапии в исследовании III фазы составила
10 %, что сравнимо с 8 % в группе плацебо.
Сорафениб относительно малотоксичен. Наи-
большими токсическими проявлениями были
сыпь (40 % по сравнению с 16 % при назначении
плацебо), диарея (43 и 13 %), и реакция кожи (30
и 7 %). Токсические эффекты 3-й степени были
обнаружены менее чем у 11 % больных, прини-
мавших сорафениб.
Хороший профиль переносимости нексава-
ра указывает на возможность его комбинации
с другими препаратами, в том числе с высокой
цитотоскичностью, которые потенциально могут
повысить противоопухолевый эффект [21]. В двух
исследованиях оценивалась роль дополнительного
назначения сорафениба к терапии интерфероном-
альфа у ранее нелеченых больных диссеминиро-
ванным раком почки. В протокол gollob et al. [22]
включен 31 пациент с метастатическим почечно-
клеточным раком, не получавший предшествую-
щего лечения. Терапия включает 8-недельные
курсы сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки
per os в сочетании с интерфероном-альфа 10 млн
ед 3 раза в неделю. Среди 24 пациентов, у ко-
торых была проведена оценка эффекта, частота
объективных ответов по критериям recIst со-
ставила 42 % (частичная регрессия — 38 %, пол-
ная регрессия — 4 %). Стабилизация опухолево-
го процесса после завершения по крайней мере
одного лечебного цикла была достигнута в 46 %
наблюдений. В большинстве случаев проявления
токсичности имели 1-ю и 2-ю степень тяжести
и включали слабость (78 %), анорексию (74 %),
сыпь (70 %; 3-я степень — 11 %), диарею (67 %),
снижение массы тела (63 %), гипофосфатемию
(59 %; 3-я степень — 33 %), тошноту (56 %), ней-
тропению (48 %; 3-я степень — 19 %), алопецию
(44 %) и стоматит (26 %) [22].
В исследовании sWog также оценива-
лась эффективность комбинации сорафениба
и интерферона-альфа у 58 ранее нелеченых боль-
ных диссеминированным раком почки. Режим
лечения был аналогичен таковому в протоколе
gollob et al. частота ответов на лечение состави-
Н. Л. шиМАНОВСКий. ПеРСПеКТиВы ПРиМеНеНия ТАРгеТНОй ТеРАПии ПРи РАКе ПОчеК и ПечеНи
110
КЛиНичеСКАя ФАРМАКОЛОгия
ла 19 %. Проявления токсичности зарегистриро-
ваны у 50 % больных [23]. данные исследования
свидетельствуют о возможности использования
комбинированной терапии сорафенибом и цито-
кинами. для подтверждения преимуществ подоб-
ной комбинации перед монотерапией необходимо
ее дальнейшее изучение.
другим типом рака, в лечении которого до
настоящего времени были огромные трудности,
является гепатоцеллюлярная карцинома (гЦК) —
самая распространенная форма рака печени, ко-
торая встречается у 90 % взрослых больных зло-
качественными опухолями печени. Рак печени
занимает шестое место по частоте онкологических
заболеваний и третье место по частоте смертности
среди онкологических больных в мире. Каждый год
регистрируется более 600 тыс. случаев рака печени
по всему миру (более 400 тыс.— в Китае, Южной
Корее, японии, Тайване, 54 тыс.— в европейском
Союзе и 15 тыс.— в Соединенных штатах), при
этом частота заболевания возрастает.
В 2002 г. от рака печени умерли около 600 тыс.
человек, включая около 370 тыс. В Китае, Южной
Корее и японии, 57 тыс. смертей в европейском
Союзе и 13 тыс. в СшА.
Медицинский журнал Новой Англии опу-
бликовал убедительные результаты исследования
применения нексавара в лечении рака печени [24].
В рамках международного рандомизированного
плацебо-контролируемого исследования III фазы
для оценки эффективности сорафениба при гЦК
были обследованы 602 больных раком печени, не
получавших предварительной системной терапии.
Основная цель исследования заключалась в срав-
нении общей выживаемости и времени наступле-
ния симптоматического улучшения у пациентов,
получавших нексавар, и тех, кто получал плацебо.
Вторичная цель исследования состояла в изуче-
нии показателя общего ответа, уровня контроля
заболевания и безопасности препарата.
Медиана общей выживаемости в группе нек-
савара® составила 10,7 мес, тогда как в груп-
пе плацебо этот показатель был равен 7,9 мес
(hr = 0,69; p = 0,0006). При этом не было за-
фиксировано различий между группами по вре-
мени наступления симптоматических улучшений
[24]. для сравнения этого показателя использо-
вался вопросник, заполняемый самими пациен-
тами. Медиана беспрогрессивной выживаемо-
сти в группе нексавара составила 5,5 мес, тогда
как в группе плацебо этот показатель был равен
2,8 мес (hr = 0,58; p = < 0,001). Между этими
группами не отмечалось существенных различий
в отношении серьезных нежелательных явлений;
наиболее частыми нежелательными явлениями,
которые наблюдались у пациентов на фоне лече-
ния нексаваром, были диарея и кожная реакция
ладоней и ступней.
Результаты исследования III фазы показали,
что абсолютный риск летального исхода у пациен-
тов, получавших таблетки нексавара (сорафениба),
был на 31 % ниже, чем у больных неоперабельной
гЦК (или раком печени), которые получали плаце-
бо. Это также означает увеличение медианы общей
выживаемости на 44 % у пациентов, получавших
нексавар. На основе этих впечатляющих результа-
тов в 2007 г. нексавар был одобрен к применению
для лечения гЦК в СшА и европе.
В настоящее время международными иссле-
довательскими группами, правительственными
учреждениями, фармацевтическими компаниями
и независимыми учеными проводятся клинические
исследования для оценки применения нексавара
в монотерапии или в составе комбинированных
схем при целом ряде других видов онкологических
заболеваний, включая адъювантную терапию рака
почки, метастатической меланомы, рака молочной
железы и немелкоклеточного рака легкого.
Таким образом, сорафениб — мультикиназный
ингибитор, действует на различных клеточных
уровнях, подавляя пролиферацию опухолевых
клеток и васкуляризацию опухоли — два важных
процесса, которые обеспечивают рост злокаче-
ственного новообразования. имеются как научные,
так и клинические доказательства для его назна-
чения больным неоперабельным местнораспро-
страненным и диссеминированным раком почки
групп хорошего и умеренного прогноза MsKcc
в качестве первой линии терапии, второй линии
лечения при опухолях, рефрактерных к цитоки-
нам, а также при раке печени. На данный момент
одобрен в более чем 40 странах для лечения рака
печени и более чем в 70 странах — для лечения
рака почек. В европе nexavar утвержден для
лечения больных гЦК и для лечения пациентов
с прогрессирующей карциномой почек, которым
не помогла терапия интерфероном-альфа или
иЛ-2, или же больных, которым подобная тера-
пия не подходит. Нексавар имеет также большой
потенциал как препарат монотерапии или ком-
плексного лечения других форм рака, включая
метастатическую меланому, рак легких, рак мо-
лочной железы.
Л и т е р а т у р а
1. Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными ново-
образованиями мочевых и мужских половых органов
в России в 2003 г. // Онкоурология.— 2005.— № 1.—
С. 6–9.
2. Linechan S. H., Shipley W. U., Parkinson D. R. cancer
of the kidney and ureter // de Vita V. t. Ir., ed.
cancer: principles and practice of oncology. 4th ed.,
Philadelphia: J. b. lippincot.— 1993.—
3. nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared
with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell
cancer / r. c. Flanigan, s. e. salmon, b. a. blumen-
stein et al. // n. engl. J. Med.— 2001.— Vol. 345.—
Р. 1655–1659.
111
4. radical nephrectomy plus interferon-alfa-based im-
munotherapy compared with interferon alfa alone in
metastatic renal-cell carcinoma: a randomized trial /
g. h. Mickisch, a. garin, h. van Poppel et al. //
lancet.— 2001.— Vol. 358.— Р. 966–970.
5. resection of metastatic renal cell carcinoma / r. c. Flan-
igan, g. Mickisch, r. sylvester et al. // J. clin. on-
col.— 1998.— Vol. 16.— Р. 2261–2266.
6. Yagoda A. Petrylak D., Thompson S. cytotoxic chemo-
therapy for advanced renal cell carcinoma // urol.
clin. n. am.— 1993.— Vol. 20.— 303 p.
7. Kriegmair M., Oberneder R., Hofstetter A. Interferon alfa
and vinblastine versus medroxyprogesterone acetate
in the treatment of metastatic renal cell carcinoma //
urology.— 1995.— Vol. 45.— 458 p.
8. Papac R. J., Keohane M. F. hormonal therapy for
metastatic renal cell carcinoma combined androgent
and prover followed by high dose tamoxifen // eur.
J. cancer.— 1993.— Vol. 29 a.— 997 р.
9. Savage P. D., Muss H. B. renal cell cancer.— Philadel-
phia: lippincott co.— 1995.— P. 373–387.
10. Prognostic factors for survival in previously treated
patients with metastatic renal cell carcinoma /
r. J. Motzer, J. bacik, l. h. schwartz et al. // J. clin.
oncol.— 2004.— Vol. 22.— Р. 454–463.
11. high-dose aldesleukin in renal cell carcinoma: long-term
survival update / r. I. Fisher, s. a. rosenberg, M. sznol
et al. // cancer. J. sci. am.— 1997.— Vol. 3.— P. 70–72.
12. recombinant human interleukin-2, recombinant human
interferon-alpha-2a, or both in metastatic renal cell
carcinoma / s. negrier, b. escudier, c. lasset et al. //
n. engl. J. Med.— 1998.— Vol. 338.— P. 1272–1278.
13. randomized study of interleukin-2 (Il-2) and inter-
feron (IFn) with or without 5-Fu (Fucy study) in
metastatic renal cell carcinoma (Mrcc) / s. negrier,
b. escudier, J. y. dovillard et al. // Proc. am. soc.
clin. oncol.— 1997.— Vol. 16.— № 32 a.
14. Mercer K. e., Pritchard c. a. raf proteins and cancer:
b-raf is identified as a mutational target // biochim.
biophys. acta.— 2003.— 1653.— Р. 25–40.
15. discovery of a novel raf kinase inhibitor / J. F. lyons,
s. Wilhelm, b. hibner, g. bollag // endocr. relat.
cancer.— 2001.— Vol. 8.— Р. 219–225.
16. bay 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor
activity and targets the raF/MeK/erK pathway and
receptor tyrosine kinases involved in tumor progres-
sion and angiogenesis / s. M. Wilhelm, c. carter,
l. tang et al. // cancer res.— 2004.— Vol. 64.—
Р. 7099–7109.
17. analysis of transcription and protein expression
changes in the 786-o human renal cell carcinoma
tumor xenograft model in response to treatment with
the multi-kinase inhibitor sorafenib (bay 43–9006) /
a. P. levy, n. Pauloski, d. braun et al. // Proc. am.
assoc. cancer. res.— 2006.— Vol. 47.— Р. 213–214.
18. sorafenib (bay 43–9006) inhibits tumor growth and
vascularization and induces tumor necrosis in the hu-
man rcc xenograft model, 786-o / y. s. chang, l.
adnane, a. henderson et al. // clin. cancer. res.—
2005.— Vol. 11.— Р. 9011 s.
19. randomized phase III trial of the multi-kinase inhibitor
sorafenib (bay 43–9006) in patients with advanced
renal cell carcinoma (rcc) / b. escudier, c. szczylik,
t. eisen et al. // eur. J. cancer.— suppl.— 2005.—
Vol. 3.— 226 р.
20. randomized phase III trial of sorafenib in advanced
renal cell carcinoma (rcc): Impact of crossover
on survival [abstract] / t. eisen, r. M. bukowski,
M. staehler et al. // J. clin. oncol.— 2006.— Vol. 24
(suppl.).— 4524.
21. randomized phase II trial of the multi-kinase inhibitor
sorafenib versus interferon (IFn) in treatment-naive
patients with metastatic renal cell carcinoma (mrcc)
[abstract] / b. escudier, c. szczylik, t. demkow
et al. // J. clin. oncol.— 2006.— Vol. 24 (suppl.).—
4501.
22. Phase II trial of sorafenib plus interferon-alpha 2b (IFn-
α2b) as first- or second-line therapy in patients (pts)
with metastatic renal cell cancer (rcc) [abstract] /
J. gollob, t. richmond, J. Jones et al. // J. clin. on-
col.— 2006.— Vol. 24 (suppl.).— 4538.
23. sorafenib plus interferon-a2b (IFn) as first-line therapy
for advanced renal cell carcinoma (rcc): sWog 0412
[abstract] / c. W. ryan, b. h. goldman, P. n. lara
et al. // J. clin. oncol.— 2006.— Vol. 24 (suppl.).—
4525.
24. sorafenib in advanced hepatocellular carcino-
ma / J. M. llovet, s. ricci, V. Mazzaferro et al. //
n. engl. J. Med.— 2008.— Vol. 359.— P. 378–390.
Поступила 29.08.2008
Н. Л. шиМАНОВСКий. ПеРСПеКТиВы ПРиМеНеНия ТАРгеТНОй ТеРАПии ПРи РАКе ПОчеК и ПечеНи
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-53905 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 2308-5274 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T19:01:51Z |
| publishDate | 2008 |
| publisher | Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Шимановский, Н.Л. 2014-01-28T19:11:47Z 2014-01-28T19:11:47Z 2008 Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 3. — С. 108-111. — Бібліогр.: 24 назв. — рос. 2308-5274 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53905 [616.36+616.61]-006-085.277.3 Рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора сорафениба для лечения рака почек и печени. Biochemical and clinical substantiation of the use of multikinase inhibitor Sorafenib in treatment of cancer of the liver and kidneys are discussed. ru Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України Международный медицинский журнал Клиническая фармакология Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени The prospects of target therapy in cancer of the liver and kidneys Article published earlier |
| spellingShingle | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология |
| title | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени |
| title_alt | The prospects of target therapy in cancer of the liver and kidneys |
| title_full | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени |
| title_fullStr | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени |
| title_full_unstemmed | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени |
| title_short | Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени |
| title_sort | перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени |
| topic | Клиническая фармакология |
| topic_facet | Клиническая фармакология |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/53905 |
| work_keys_str_mv | AT šimanovskiinl perspektivyprimeneniâtargetnoiterapiiprirakepočekipečeni AT šimanovskiinl theprospectsoftargettherapyincanceroftheliverandkidneys |