Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання
Протеїнкіназа ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1) – серин/треонінова кіназа 5 кінази МАР-кінази (MAPKKK5), яка зустрічається в усіх евкаріотних організмах. ASK1 індукує апоптоз через каскади JNK і p38 у відповідь на проапоптичні стимули – активні форми оксигену, TNF-a, Fas, стрес ендоплазмат...
Saved in:
| Date: | 2009 |
|---|---|
| Main Authors: | , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
2009
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/5663 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання / Г.П. Волинець, В.Г. Бджола, О.П. Кухаренко, О.В. Совєтова, С.М. Ярмолюк // Біополімери і клітина. — 2009. — Т. 25, № 3. — С. 169–180. — Бібліогр.: 57 назв. — укp. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859811693619576832 |
|---|---|
| author | Волинець, Г.П. Бджола, В.Г. Кухаренко, О.П. Совєтова, О.В. Ярмолюк, С.М. |
| author_facet | Волинець, Г.П. Бджола, В.Г. Кухаренко, О.П. Совєтова, О.В. Ярмолюк, С.М. |
| citation_txt | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання / Г.П. Волинець, В.Г. Бджола, О.П. Кухаренко, О.В. Совєтова, С.М. Ярмолюк // Біополімери і клітина. — 2009. — Т. 25, № 3. — С. 169–180. — Бібліогр.: 57 назв. — укp. |
| collection | DSpace DC |
| description | Протеїнкіназа ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1) – серин/треонінова кіназа 5 кінази МАР-кінази (MAPKKK5), яка зустрічається в усіх евкаріотних організмах. ASK1 індукує апоптоз через каскади JNK і p38 у відповідь на проапоптичні стимули – активні форми оксигену, TNF-a, Fas, стрес ендоплазматичного ретикулуму та ін. ASK1 бере участь у процесах диференціації та загибелі нейронів. Кіназа є важливою сигнальною молекулою в гіпертрофії та апоптозі кардіоміоцитів. ASK1 залучена до розвитку імунної відповіді та до процесів старіння ендотеліальних клітин при діабеті і може бути по тенційною терапевтичною мішенню для попередження старіння судин, лікування нейродегенеративних і серцевих хвороб.
Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) is serine/threonine kinase of kinase 5 that activates MAP-kinase (MAPKKK5). ASK1 induces apoptosis via the JNK and p38 signaling pathways. This review is focused on three main characteristics of ASK1: the structure , the regulatory mechanisms of kinase activity and the physiological role. ASK1 is required for apoptosis induced by oxidative stress, TNF-a, Fas and endoplasmic reticulum. It also regulates differentiation and death of neurons. ASK1 has been shown to be required for the innate immune response. This kinase is a critical signaling molecule for cardiac hypertrophy and remodeling. ASK1 also accelerates endothelial cell senescence in diabetic patients. Inhibition of the ASK1-p38 pathway could be useful for preventing vascular ageing and treatment of neurodegenerative and cardiac diseases.
|
| first_indexed | 2025-12-07T15:19:34Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÃËßÄÈ
Ïðîòå¿íê³íàçà ASK1 ÿê ïåðñïåêòèâíà ì³øåíü äëÿ
ôàðìàêîëîã³÷íîãî âòðó÷àííÿ
Ã. Ï. Âî ëè íåöü, Â. Ã. Áäæî ëà, Î. Ï. Êó õà ðåí êî, Î. Â. Ñîâºòîâà, Ñ. Ì. ßðìî ëþê
²íñòè òóò ìî ëå êó ëÿð íî¿ á³îëî㳿 ³ ãå íå òè êè ÍÀÍ Óêðà¿ íè
Âóë. Àêàäåì³êà Çà áî ëîò íî ãî, 150, Êè¿â, Óêðà¿ íà, 03680
volinetc_galina@mail.ru
Ïðî òå¿íê³íàçà ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1) – ñå ðèí/òðå îí³íîâà ê³íàçà 5 ê³íàçè
ÌÀÐ-ê³íàçè (MAPKKK5), ÿêà çóñòð³÷àºòüñÿ â óñ³õ åâ êàð³îò íèõ îðãàí³çìàõ. ASK1 ³íäó êóº àïîï òîç ÷å -
ðåç êàñ êà äè JNK ³ p38 ó â³äïîâ³äü íà ïðî à ïîï òè÷í³ ñòè ìó ëè – àê òèâí³ ôîð ìè îêñè ãå íó, TNF-a, Fas,
ñòðåñ åí äîï ëàç ìà òè÷ íî ãî ðå òè êó ëó ìó òà ³í. ASK1 áåðå ó÷àñòü ó ïðî öå ñàõ äè ôå ðåíö³àö³¿ òà çà ãè áåë³
íå é ðîí³â. ʳíàçà º âàæ ëè âîþ ñèã íàëü íîþ ìî ëå êó ëîþ â ã³ïåð òðîô³¿ òà àïîï òîç³ êàðä³îì³îöèò³â.
ASK1 çà ëó ÷å íà äî ðîç âèò êó ³ìóí íî¿ â³äïîâ³ä³ òà äî ïðî öåñ³â ñòàð³ííÿ åí äî òåë³àëü íèõ êë³òèí ïðè
ä³àáåò³ ³ ìîæå áóòè ïî òåíö³éíîþ òå ðà ïåâ òè÷ íîþ ì³øåí íþ äëÿ ïî ïå ðåä æåí íÿ ñòàð³ííÿ ñó äèí, ë³êó -
âàí íÿ íå é ðî äå ãå íå ðà òèâ íèõ ³ ñåð öå âèõ õâîðîá.
Êëþ ÷îâ³ ñëî âà: ASK1, àïîï òîç, äè ôå ðåíö³àö³ÿ, ³ìóí íà â³äïîâ³äü, ã³ïåð òðîô³ÿ ñåð öÿ.
Âñòóï. Àïîïòîç – âè ñî êî ðå ãóëü î âà íèé ïðî öåñ çà ãè -
áåë³ êë³òèí, ùî â³ä³ãðຠâàæ ëè âó ðîëü ó íîð ìàëü íî -
ìó ðîç âèò êó òà ï³äòðè ìàíí³ ãî ìå îñ òà çó áà ãà -
òîêë³òèí íèõ îðãàí³çì³â. Ïî ðó øåí íÿ ðå ãó ëÿö³¿
àïîï òî çó ïðè çâî äèòü äî ðàêó, àâòî³ìóí íèõ òà íå é -
ðî äå ãå íå ðà òèâ íèõ õâî ðîá. Òîìó ç’ÿ ñó âàí íÿ ìå -
õàí³çì³â ðå ãó ëÿö³¿ çà ïðîã ðà ìî âà íî¿ çà ãè áåë³ êë³òèí
º ôóí äà ìåí òàëü íîþ ïðî áëå ìîþ ñó ÷àñ íî¿ êë³òèí íî¿
á³îëî㳿.
Çäàòí³ñòü êë³òèí àäåê âàò íî ðå à ãó âà òè íà çì³íè
çîâí³øí³õ óìîâ ´ðóí òóºòüñÿ íà âçàºìî䳿 âíóòð³ø-
íüîêë³òèí íèõ ñèã íàëü íèõ øëÿõ³â. ¯õ ³íòåã ðàö³ÿ ëå -
æèòü â îñíîâ³ ðå ãó ëÿö³¿ òà êèõ ô³ç³îëîã³÷íèõ ïðî -
öåñ³â, ÿê ïðîë³ôå ðàö³ÿ, äè ôå ðåíö³àö³ÿ ³ êîí òðîëü î -
âà íà çà ãè áåëü êë³òèí [1]. Íà ñüî ãîäí³ ââà æàºòüñÿ,
ùî âèð³øàëü íó ðîëü ó ðå ãó ëÿö³¿ àïîï òî çó â³ä³ãðà -
þòü ïðî òå¿íê³íà çí³ øëÿ õè òðàíñ äóêö³¿ ñèã íàë³â, ÿê³
àê òè âó þòü ñÿ ì³òî ãå íà ìè (ÌÀÐÊ). Âî íè º íàä çâè -
÷àé íî êîí ñåð âà òèâ íè ìè ³ âèç íà ÷à þòü ïðî öå ñè çà ãè -
áåë³ ³ âè æè âàí íÿ åâ êàð³îò íèõ êë³òèí â³ä äð³æäæ³â
äî ëþ äè íè. Âàæ ëè âîþ ëàí êîþ ÌÀÐÊ ñèã íàëü íèõ
êàñ êàä³â º ïðî òå¿íê³íà çà ASK1 (Apoptosis signal-
regulating kinase 1), ÿêà çäàò íà ðå à ãó âà òè íà öè -
òîê³íè (TNF-a òà ³íòåð ëåéê³í-1) ³ çîâí³øí³ ñòðå ñîâ³
ñòè ìó ëè, çîê ðå ìà, ÓÔ-âèï ðîì³íþ âàí íÿ òà àê òèâí³
ôîð ìè îêñè ãå íó. Åôåê òîð íè ìè ìî ëå êó ëà ìè ASK1
º JNK ³ p38 [2]. Ó ðå çóëü òàò³ ¿õíüîãî ôîñ ôî ðè ëþ -
âàí íÿ â êë³òèí³ àê òè âó þòü ñÿ â³äïîâ³äí³ ïî ñë³äîâ -
íîñò³ ðå àêö³é, ùî ìî æóòü ìî äèô³êó âà òè åêñïðåñ³þ
ãåí³â, çà ëó ÷å íèõ äî ïðî öåñ³â ïðîë³ôå ðàö³¿, äè ôå -
ðåíö³àö³¿ òà àïîï òî çó [3]. Çðîá ëå íî àíàë³ç ñó ÷àñ íèõ
äà íèõ, ùî ñòî ñó þòü ñÿ ñòðóêòóðè, ìåõàí³çì³â ðå ãó -
ëÿö³¿ àêòèâíîñò³ òà ôóíêö³é ASK1.
Ñòðóê òó ðà ASK1. ASK1 – ñå ðèí/òðå îí³íî âà
ê³íà çà 5 ê³íà çè ÌÀÐ-ê³íà çè (MAPKKK5, MAP3K5),
ÿêà çóñòð³÷àºòüñÿ â óñ³õ åâ êàð³îò íèõ îðãàí³çìàõ.
ASK1 º á³ëêîì ç ìî ëå êó ëÿð íîþ ìà ñîþ 170 êÄà. Ãåí
ê³íà çè ëî êàë³çî âà íèé íà 6-é õðî ìî ñîì³ â ëî êóñ³
169
ISSN 0233-7657. Biopolymers and Ñell. 2009. Vol. 25. N 3
Ó Institute of Molecular Biology and Genetics NAS of Ukraine, 2009
6q22.33. ASK1 ñêëà äàºòüñÿ ç 1374 ³ 1380 àì³íî êèñ -
ëîò íèõ çà ëèøê³â (à. ç.) ó ëþ äè íè ³ ìèø³ â³äïîâ³äíî
òà ìຠ11 ñóá äî ìåí³â. Íà Ñ- ³ N-ê³íöÿõ ðîç òà øî âàí³
có ïåðñï³ðàë³çî âàí³ ðà éî íè. Ñ-ê³íöå âà ä³ëÿí êà ìî -
ëå êó ëè íå îáõ³äíà äëÿ ôîð ìó âàí íÿ ñèã íà ëî ñî ìè òà
ñà ìî àê òè âàö³¿ ê³íà çè. N-ê³íöå âà ñëó ãóº öåí òðîì
á³ëêî âî-á³ëêî âèõ âçàºìîä³é. Ó ñå ðåäí³é ÷àñ òèí³ ìî -
ëå êó ëè ðîç òà øî âà íèé êà òàë³òè÷ íèé äî ìåí, ùî ìàº
òè ïî âó äëÿ ïðî òå¿íê³íàç óêëàä êó. ³í ñêëà äàºòüñÿ ç
äâîõ ñóá äî ìåí³â – ìà ëî ãî, óòâî ðå íî ãî ï’ÿòü ìà b-
ñêëàä êà ìè òà îäí³ºþ aC-ñï³ðàë ëþ (âêëþ ÷ຠà. ç.
670–757), òà âåëèêîãî, ùî ìຠâ îñíîâíîìó a-
ñï³ðàëüíó ñòðóêòóðó (à. ç. 761–940) [4, 5].
Ðå ãó ëÿö³ÿ àê òèâ íîñò³ ASK1. Àêòèâàö³ÿ ASK1
ñïðè ÷è íÿº òàê³ á³îëîã³÷í³ â³äïîâ³ä³, ÿê äè ôå -
ðåíö³àö³ÿ, ñòàð³ííÿ, çà ïà ëåí íÿ ³ àïîï òîç çà ëåæ íî
â³ä òè ïó òà êîí òåê ñòó êë³òèí. Çâà æà þ ÷è íà âàæ ëè âó
ô³ç³îëîã³÷íó ðîëü ASK1, íå îáõ³äíèì º äîñë³äæåí íÿ
ðå ãó ëÿö³¿ ¿¿ àê òèâ íîñò³. ³äî ìî òðè îñíîâ íèõ ìå -
õàí³çìè ïîä³áíî ãî êîí òðî ëþ: ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ,
îë³ãî ìå ðè çàö³ÿ, á³ëêî âî-á³ëêîâ³ âçàºìî䳿. Îáîâ ’ÿç -
êî âèì äëÿ àê òè âàö³¿ ASK1 º àâ òî ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ
Thr845, ùî çíàõîäèòüñÿ â àê òè âàö³éí³é ïåòë³. Ìî -
äó ëÿö³ÿ àê òèâ íîñò³ çä³éñíþºòüñÿ òà êîæ ³íøè ìè
ê³íà çà ìè, ì³øå íÿ ìè ÿêèõ º òðè àì³íî êèñ ëîò íèõ çà -
ëèø êè ASK1. Ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ Ser83, Ser967 ³
Ser1034 ïðè çâî äèòü äî çíè æåí íÿ àê òèâ íîñò³ ASK1 ³
íå ãà òèâ íî êîí òðî ëþº ïðî à ïîï òè÷ íó àê òèâí³ñòü
ê³íà çè (ðèñ. 1) [5–7].
Ïðî äå ìî íñòðî âà íî, ùî âíóòð³øíüî ìî ëå êó ëÿð -
íà âçàºìîä³ÿ ì³æ N- ³ Ñ-ê³íöå âè ìè äî ìå íà ìè ASK1
çà áåç ïå ÷óº ôîð ìó âàí íÿ íå àê òèâ íî¿ ôîð ìè, òîä³ ÿê
ãî ìî îë³ãî ìå ðè çàö³ÿ ê³íà çè êî ðå ëþº ç ¿¿ àê òè âàö³ºþ
[4]. Âçàºìîä³ÿ ì³æ ìî íî ìå ðà ìè ASK1 ´ðóí òóºòüñÿ,
â îñíîâ íî ìó, íà êîì ïëå ìåí òàð íîñò³ ïî âåð õîíü –
N-ê³íöå âèé äî ìåí îäí³º¿ ìî ëå êó ëè âçàºìî䳺 ç
Ñ-ê³íöå âèì ³íøî¿. Âçàºìîä³ÿ ì³æ ìî ëå êó ëà ìè îá -
óìîâ ëå íà íèç êîþ áåç ïî ñå ðåäí³õ âîä íå âèõ çâ’ÿçê³â
(Leu700-Asn776', Asn702-Òyr783', Gln703-Thr779',
Arg705-Thr813' ³ íà âïà êè) òà çâ’ÿçê³â, îïî ñå ðåä êî -
âà íèõ ìî ëå êó ëà ìè âî äè (Gln756-ÍÎÍ-Tyr814')
(øòðèõ âèç íà ÷ຠñè ìåòð³þ åêâ³âà ëåí òíî¿ ìî ëå êó -
ëè). Êð³ì òî ãî, çíà÷ íèé âíå ñîê ó äè ìå ðè çàö³þ ðîá -
ëÿòü òà êîæ áà ãà òî øà ðîâ³ p-ñòåê³íã ³ ã³äðîôîáí³
âçàºìî䳿 Arg705-Tyr814'-Pro758/Pro758'-Tyr814-
Arg705' [5].
Íàéá³ëüøå çíà ÷åí íÿ â ðå ãó ëÿö³¿ àê òèâ íîñò³
ASK1 â³ä³ãðà þòü á³ëêî âî-á³ëêîâ³ âçàºìî䳿. Ó
â³äïîâ³äü íà ñèã íà ëè TNF-a ³ Fas ASK1 çâ’ÿ çóºòüñÿ
ç TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) ³ á³ëêîì
Daxx â³äïîâ³äíî, ùî çà áåç ïå ÷óº ôóíêö³îíàëü íó àê -
òè âàö³þ ASK1. Öå ñïðè ÷è íÿº ³íäóêö³þ àïîï òî çó
êë³òèí ÷å ðåç àê òè âàö³þ JNK-çà ëåæ íî ãî ñèã íàëü íî -
ãî øëÿõó [8, 9].
Ïðî à ïîï òè÷ íà àê òèâí³ñòü ASK1 ³íã³áóºòüñÿ áà -
ãàòü ìà ³íøè ìè á³ëêà ìè. Ó êë³òèí³ ³ñíó þòü ïàð òíå -
ðè – àí òà ãîí³ñòè ASK1: ò³îðå äîê ñèí (Trx) [10], ãëþ -
òà ðå äîê ñèí (Grx) [11], á³ëêè 14-3-3 [12], CHIP
(C-terminus of Hsp70-interacting protein) [13],
SUMO-1 (Small ubiquitin-related modifier-1) [14],
mGSTM1-1 (mouse glutathione S-transferase Mu1-1)
[15], Raf-1 [16], ôîñ ôà òà çà Cdc25A (Cell division
cycle 25 homolog A (Schizosaccharomyces pombe))
[17] òà ³í.
Âçàºìîä³ÿ ì³æ Trx ³ ASK1 ðå ãó ëþºòüñÿ îêèñ -
íî-â³äíîâ íèì ñòà íîì êë³òè íè ³ â³äáó âàºòüñÿ ëè øå
çà â³äíîâ ëþ âàëü íèõ óìîâ. Ó ðå çóëü òàò³ îá ðîá êè
êë³òèí TNF-a àáî àê òèâ íè ìè ôîð ìà ìè îêcè ãå íó
(òà êè ìè ÿê Í2Î2) Trx äèñ îö³þº â³ä ASK1, ³
âèâ³ëüíå íà ê³íà çà àê òè âóºòüñÿ â ïðî öåñ³ îë³ãî ìå ðè -
çàö³¿ ³ ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ [18]. Íà ñüî ãîäí³ º åê ñïå ðè -
ìåí òàëüí³ äàí³ ùî äî ðå äîêñ-íå çà ëåæ íî ãî ³íã³áó -
âàí íÿ ASK1 ò³îðå äîê ñè íîì. Ó ðàç³ íàä å êñïðåñ³¿ Trx
â êóëüòóð³ åí äî òåë³àëü íèõ êë³òèí àîð òè áè êà ñïîñ -
òåð³ãàëè ³íäóêö³þ óá³êâ³òèëþâàííÿ ³ äåãðàäàö³þ
ASK1 [19].
Á³ëîê Grx çâ’ÿ çóºòüñÿ ç àì³íî êèñ ëîò íè ìè çà -
ëèø êà ìè â Ñ-ê³íöåâ³é ä³ëÿíö³ ASK1. Öåé ïðî öåñ
òà êîæ çà ëå æèòü â³ä îêèñ íî-â³äíîâ íî ãî ñòà òó ñó
170
ÂÎËÈÍÅÖÜ Ã. Ï. ÒÀ ²Í.
Ðèñ. 1. Ñõå ìà òè÷ íà ìî äåëü ðå ãó ëÿö³¿ àê òèâ íîñò³ ASK1 âíàñë³äîê
ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ. ASK1 àê òè âóºòüñÿ â ðå çóëü òàò³ àâ òî ôîñ ôî ðè ëþ -
âàí íÿ Thr845, ùî çíà õî äèòü ñÿ â àê òè âàö³éí³é ïåòë³. Ôîñ ôî ðè ëþ -
âàí íÿ Ser83, Ser967 ³ Ser1034 ïðè çâî äèòü äî çíè æåí íÿ àê òèâ íîñò³
ASK1 ³ íå ãà òèâ íî êîí òðî ëþº ïðî à ïîï òè÷ íó àê òèâí³ñòü ê³íàçè
êë³òè íè. Òà êà âçàºìîä³ÿ ³íã³áóº ASK1-îïî ñå ðåä êî -
âà íèé àïîï òîç, à íàä å êñïðåñ³ÿ Grx åôåê òèâ íî ïðè -
ãí³÷óº çàãèáåëü êë³òèí [11].
Á³ëêè 14-3-3 íà ëå æàòü äî íàä ðî äè íè àäàï òîð -
íèõ ôîñ ôî ñå ðèí/ôîñ ôîò ðå îí³í-çâ’ÿ çó âàëü íèõ ìî -
ëå êóë [20]. ³äî ìî äåê³ëüêà ìå õàí³çì³â, çà ÿêè ìè
âî íè ïðè ãí³÷ó þòü ASK1-îïî ñå ðåä êî âà íèé àïîï -
òîç. Ïðè àñîö³àö³¿ ç ASK1 á³ëêè 14-3-3 ñëó ãó þòü
³íã³á³òîð íè ìè êî ôàê òî ðà ìè ASK1 ³ áåç ïî ñå ðåä íüî
ïðè ãí³÷ó þòü êà òàë³òè÷ íó ôóíêö³þ ê³íà çè òà áëî êó -
þòü ¿¿ âçàºìîä³þ ç àê òè âà òî ðà ìè àáî ñóá ñòðà òà ìè.
Çâ’ÿ çó âàí íÿ ASK1 ç á³ëêà ìè 14-3-3 çà ëå æèòü â³ä
ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ àì³íî êèñ ëîò íî ãî çà ëèø êó
Ser967, à ñà ìå – éî ãî äå ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ êî ðå ëþº ç
äèñ îö³àö³ºþ öèõ á³ëê³â, à ìó òàö³ÿ çà öèì çà ëèø êîì
áëî êóº ¿õíþ âçàºìîä³þ [21]. Êî å êñïðåñ³ÿ á³ëê³â
14-3-3 ç ASK1 ïîâ’ÿçàíà ç òðàíñ ëî êàö³ºþ ê³íà çè ç
öè òîï ëàç ìè äî ïå ðè íóê ëå àð íî ãî ïðî ñòî ðó [12]. Ö³
äàí³ äà þòü ï³äñòàâó ñòâåðäæóâàòè, ùî á³ëêè
ðîäèíè 14-3-3 ðåãóëþþòü ôóíêö³¿ ASK1, êîí òðî -
ëþ þ ÷è ¿¿ ñóáêë³òèííèé ðîçïîä³ë.
Ùå îäèí ³ç øëÿõ³â ³íã³áó âàí íÿ ASK1 ðå -
àë³çóºòüñÿ çà äî ïî ìî ãîþ öè òî çîëü íèõ øà ïå ðîí³â
ðî äè íè Hsp70. CHIP – öå êî øà ïå ðîí ³ óá³êâ³òèí-
ë³ãà çà, ùî âçàºìî䳺 ç Hsp70 ÷å ðåç N-ê³íöå âèé òåò -
ðàò ðè êî ïåï òèä-ïî âòî ðþ âà íèé äî ìåí. Îñê³ëüêè
ASK1 ì³ñòèòü àê öåï òîð íèé ñàéò äî òà êî ãî äî ìå íó,
áó ëî ïå ðå äáà ÷å íî ôóíêö³þ CHIP ó ðå ãó ëÿö³¿ àê òèâ -
íîñò³ ASK1. Âè ÿ âè ëî ñÿ, ùî CHIP âçàºìî䳺 ç ASK1
òà ³íäó êóº ¿¿ óá³êâ³òèëþâàííÿ ³ ïðî òå à ñî ìî-çà ëåæ -
íó äåãðàäàö³þ [13].
Òà êèé íå ãà òèâ íèé ðå ãó ëÿ òîð ASK1, ÿê Raf-1,
ïðè çâ’ÿ çó âàíí³ ç N-ê³íöå âèì äî ìå íîì ê³íà çè ³íäó -
êóº óòâî ðåí íÿ ¿¿ íå àê òèâ íî¿ êîí ôîð ìàö³¿. Ìîæ ëè -
âî, öå ïî ðó øóº âçàºìîä³þ ASK1 ç òà êè ìè åôåê òî -
ðà ìè, ÿê MKK3, àáî ðå ãó ëÿ òî ðà ìè, íà ïðèê ëàä
Daxx. ²ñíóº àëü òåð íà òèâ íà äóì êà ñòî ñîâ íî
³íã³á³òîð íî¿ ôóíêö³¿ Raf-1. ²ìîâ³ðíî, îñòàíí³é
ôóíêö³îíóº ÿê àäàï òîð íèé á³ëîê, ÿêèé ðåê ðó òóº
ôàê òî ðè âè æè âàí íÿ, çîê ðå ìà Akt, ùî ñóï ðî âîä -
æóºòüñÿ ïðè ãí³÷åííÿì àêòèâíîñò³ ASK1 çà ðàõóíîê
ôîñôîðèëþâàííÿ [22].
SUMO-1 ³ mGSTM1-1 âè ÿâ ëÿ þòü íå ãà òèâ íèé
ðå ãó ëÿ òîð íèé åôåêò íà àê òèâí³ñòü ASK1 ñà ìå ÷å ðåç
á³ëêî âî-á³ëêî âó âçàºìîä³þ, à íå ÷å ðåç ôåð ìåí òà -
òèâ íó àê òèâí³ñòü [14, 15].
³äîì³ òà êîæ ôîñ ôà òà çè, çäàòí³ âçàºìîä³ÿòè ç
ASK1. CDC25A ³íã³áóº ASK1 âíàñë³äîê àñîö³àö³¿
áåç âè ÿ âó ôåð ìåí òà òèâ íî¿ ä³¿. Íà äå êñïðåñ³ÿ
CDC25A ïî ïå ðåä æຠãî ìî îë³ãî ìå ðè çàö³þ ASK1
[17], íå îáõ³äíó äëÿ ¿¿ àê òè âàö³¿ [4]. PP5 (Protein
phosphatase 5) äå ôîñ ôî ðè ëþº Thr845 â àê òè -
âàö³éí³é ïåòë³ ASK1 ³ ïðè ãí³÷óº H2O2-³íäó êî âà íó
àê òè âàö³þ ASK1 [23]. SKRP1 (Stress-activated
protein kinase pathway-regulating phosphatase 1)
ñïðèÿº àñîö³àö³¿ ASK1 ç ¿¿ ñóá ñòðà òîì MKK7, àëå
ïðè ãí³÷óº ñèã íà ëþ âàí íÿ, çà ëåæ íå â³ä JNK.
Àêòèâàö³þ ASK1 çà áåç ïå ÷óº ëè øå ôîñ ôà òà çà, ñïå -
öèô³÷íà äî çà ëèø êó ðSer967 [24].
Îòæå, àê òèâí³ñòü ASK1 êîí òðî ëþºòüñÿ çà
ó÷àñò³ ð³çíèõ ìî ëå êó ëÿð íèõ ìå õàí³çì³â íà áà ãàòü îõ
ð³âíÿõ. Îäíàê ïî âíà êàð òè íà òà êî¿ ðå ãó ëÿö³¿ â
êë³òèí³ íà ð³âí³ ìå ðåæ³ ñèã íàëü íèõ øëÿõ³â çà ëè -
øàºòüñÿ äî ê³íöÿ íå ç’ÿñîâàíîþ.
ASK1 ìî æå áó òè àê òè âî âà íà ð³çíè ìè ïðî à ïîï -
òè÷ íè ìè ñòè ìó ëà ìè, âêëþ ÷à þ ÷è îêñè äàí òè, ðå öåï -
òî ðè çà ãè áåë³, ñòðåñ åí äîï ëàç ìà òè÷ íî ãî ðå òè êó ëó -
ìó, âèê ëè êà íèé á³ëêîâîþ àãðåãàö³ºþ, òà ³í.
Çà ëåæ íî â³ä ëî êàë³çàö³¿ ó ïåâ íèõ êîì ïàð òìåí -
òàõ ASK1 çäàò íà îïî ñå ðåä êî âó âà òè â³äïîâ³äü
êë³òè íè íà ïåâ íèé ñòè ìóë. ASK1, ÿêà çíà õî äèòü ñÿ â
öè òîï ëàçì³, áå ðå ó÷àñòü â àïîï òîç³, ³íäó êî âà íî ìó
Fas àáî ñòðå ñîì åí äîï ëàç ìà òè÷ íî ãî ðå òè êó ëó ìó.
Âîä íî ÷àñ ASK1, ëî êàë³çî âà íà â ì³òî õîíäð³ÿõ, çà -
áåç ïå ÷óº çà ãè áåëü êë³òèí, âèê ëè êà íó TNF-a òà
àêòèâ íè ìè ôîðìàìè îêñèãåíó [25].
Ðîëü ASK1 ó ñèã íà ëþ âàíí³, ³íäó êî âà íî ìó
îêñè äà òèâ íèì ñòðå ñîì. Àêòèâí³ ôîð ìè îêñè ãå íó
óòâî ðþ þòü ñÿ â ðå çóëü òàò³ ð³çíèõ ïðî öåñ³â ó êë³òèí³
àáî ìà þòü åê çî ãåí íå ïî õîä æåí íÿ. Âî íè âè êî íó þòü
âàæ ëè âó ðîëü ó ðå ãó ëÿö³¿ áà ãàòü îõ ôóíêö³é êë³òè -
íè, âêëþ ÷à þ ÷è ïðîë³ôå ðàö³þ, âè æè âàí íÿ, ñòàð³ííÿ
³ àïîï òîç. Îäíàê íå êîí òðîëü î âà íå óòâî ðåí íÿ îêèñ -
íèê³â ìî æå ïðè çâî äè òè äî ïî ðó øåí íÿ ñòðóê òó ðè òà
ôóíêö³¿ êë³òèí íèõ êîì ïî íåíò³â – ÄÍÊ, á³ëê³â ³
ë³ï³ä³â, ùî, â ñâîþ ÷åð ãó, âèê ëè êຠîêñè äà òèâ íèé
ñòðåñ. Îñòàíí³é ïðè çâî äèòü äî ðîç âèò êó áà ãàòü îõ
õâî ðîá, çîê ðå ìà, àòå ðîñ êëå ðî çó, ä³àáå òó, àð òðè òó,
ðà êó ³ íå é ðî äå ãå íå ðà òèâ íèõ ïðî öåñ³â [26]. Ðî -
çóì³ííÿ âíóòð³øíüîêë³òèí íèõ ñèã íàëü íèõ øëÿõ³â,
ÿê³ ðå ãó ëþ þòü â³äïîâ³äü íà ñòðåñ, ñïðè ÷è íå íèé
îêèñ íè êà ìè, çîê ðå ìà Í2Î2, º âàæ ëè âèì äëÿ ðîç ðîá -
171
ÏÐÎÒůÍʲÍÀÇÀ ASK1 ßÊ ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÍÀ ̲ØÅÍÜ ÄËß ÔÀÐÌÀÊÎËÎò×ÍÎÃÎ ÂÒÐÓ×ÀÍÍß
êè ë³ê³â, ùî ìîæóòü áó òè âè êî ðèñ òàí³ â òåðàﳿ
çàçíà÷åíèõ õâîðîá.
Äîñë³äæåí íÿ îñòàíí³õ ðîê³â ïî êà çà ëè âàæ ëè âó
ðîëü ASK1 ó â³äïîâ³ä³ êë³òè íè íà ñòðåñ, ³íäó êî âà -
íèé Í2Î2. Ô³áðîá ëàñ òè åìáð³îí³â ìè øåé ç íî êà ó -
òîì ãå íà ASK1 áó ëè ðå çèñ òåí òíè ìè äî àïîï òî çó,
âèê ëè êà íî ãî Í2Î2 [27]. Îäíèì ³ç ìå õàí³çì³â, ÿêèé
îïî ñå ðåä êî âóº åôåêò Í2Î2 íà êë³òè íó, º äèñ îö³àö³ÿ
Trx â³ä ASK1 [18]. Í2Î2 êîí òðî ëþº òà êîæ ñòà òóñ
ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ ASK1 çà Ser967. ijÿ ïå ðîê ñè äó
âîä íþ íå îáõ³äíà äëÿ ñòè ìó ëÿö³¿ ôîñ ôà òà çè, ÿêà êà -
òàë³çóº äå ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ ASK1 çà öèì àì³íî êèñ -
ëîò íèì çà ëèø êîì ³ ïðè çâî äèòü äî äèñ îö³àö³¿ 14-3-3
á³ëê³â, àê òè âàö³¿ ASK1 òà ¿¿ åôåê òîð íèõ ê³íàç (ðèñ.
2) [27]. Ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ Ser967 ³ ðàç îì ç òèì
àñîö³àö³ÿ ç á³ëêà ìè 14-3-3 âïëè âà þòü íà âçàºìîä³þ
ASK1 ³ ç ¿¿ âíóòð³øíüîêë³òèí íè ìè ³íã³á³òî ðà ìè –
Trx ³ Grx. Äå ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ pSer967 çìåí øóº
ñïîð³äíåí³ñòü ASK1 äî öèõ á³ëê³â, çíè æó þ ÷è òà êèì
÷è íîì ¿¿ ÷óò ëèâ³ñòü äî H2O2 [28]. Îòæå, â³ðîã³äíî,
H2O2 ³íäó êóº ASK1-îïî ñå ðåä êî âà íó â³äïîâ³äü
êë³òèí íà ñòðåñ ÷å ðåç àê òè âàö³þ ñïå öèô³÷íî¿ ôîñ -
ôà òà çè, ÿêà ìî äó ëþº pSer967-çà ëåæ íó âçàºìîä³þ
ASK1 ³ç 14-3-3 òà ò³îðå äîê ñè íîì. Òàê³ äàí³ ñâ³ä÷àòü
ïðî ò³ñíèé çâ’ÿ çîê ì³æ ñèãíàëþâàííÿì, çàëåæíèì
â³ä àêòèâíèõ ôîðì îêñèãåíó, ³ ôåð ìå íòà ìè, ä³ÿ
ÿêèõ ñïåöèô³÷íî ñïðÿìîâàíà íà çàëèøîê Ser967.
Ö³êà âè ìè º ðå çóëü òà òè äîñë³äæåíü, ÿê³ ñòî ñó -
þòü ñÿ ðîë³ ³íøèõ ê³íàç, çà ëó ÷å íèõ äî ìî äó ëþ âàí íÿ
àê òèâ íîñò³ ASK1.  åí äî òåë³àëü íèõ êë³òè íàõ H2O2
³íäó êóº ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ PKD ³ ¿¿ òðàíñ ëî êàö³þ ç
ìåì áðà íè äî öè òîï ëàç ìè, äå âî íà àñîö³þº ç ASK1.
Òà êà àñîö³àö³ÿ îïî ñå ðåä êî âà íà ïëå êñòðèí-ãî ìî -
ëîã³÷íèì (PH) äî ìå íîì PKD ³ Ñ-ê³íöå âèì ðà éî íîì
ASK1. ²íã³áó âàí íÿ PKD ñòà ó ðîñ ïî ðè íîì àáî
siRNA áëî êóº H2O2-³íäó êî âà íó àê òè âàö³þ àïîï òî çó
åí äî òåë³àëü íèõ êë³òèí [29]. Akt-ê³íà çà, íà âïà êè,
çäàò íà åôåê òèâ íî ïðè ãí³÷ó âà òè â³äïîâ³äü ASK1 íà
îêñè äà òèâ íèé ñòðåñ çà ðà õó íîê ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ
Ser83 [6]. Òà êèì ÷è íîì, íà ÿâí³ äàí³ ñâ³ä÷àòü ïðî
íàä çâè ÷àé íî ñêëàäí³ ìåõàí³çìè ðåãóëÿö³¿ àê òèâ -
íîñò³ ASK1 ó ïðîöåñ³ â³äïîâ³ä³ êë³òèí íà îêñè äà -
òèâ íèé ñòðåñ.
Ó÷àñòü ASK1 â çà ãè áåë³ êë³òèí, ðå ãóëü î âàí³é
ë³ãàí äà ìè. Äî ðî äè íè ðå öåï òîð³â çà ãè áåë³ íà ëå -
æèòü Fas. ϳñëÿ âçàºìî䳿 ðå öåï òî ðà ç Fas-ë³ãàí äîì
ïðî à ïîï òè÷ íèé á³ëîê Daxx çâ’ÿ çóºòüñÿ ç N-ê³íöå -
âîþ ä³ëÿí êîþ ASK1, ùî çì³íþº àâ òî³íã³áó âàëü íó
êîí ôîð ìàö³þ ê³íà çè íà àê òèâ íó. Öå ïðè çâî äèòü äî
çà ïóñ êó JNK-çà ëåæ íî ãî ñèã íà ëþ âàí íÿ òà çàãèáåë³
êë³òèí (ðèñ. 3) [30].
Äî ïðî öå ñó àê òè âàö³¿ ASK1 ï³ä ÷àñ Fas-³íäó êî -
âà íî ãî àïîï òî çó ìî æå áó òè çàëó÷åíà ÍIPK1
(Íomeodomain-interacting protein kinase-1) – îäíà ç
Ser/Thr-ïðî òå¿íê³íàç, ùî ðå ãó ëþº àê òèâí³ñòü øè ðî -
êî ãî ñïåê òðà òðàíñ êðèïö³éíèõ ôàê òîð³â ³ ëî êàë³çî -
âà íà â ÿäð³. Ïðî òÿ ãîì ³íäóêö³¿ Fas â³äáó âàºòüñÿ
òðàíñ ëî êàö³ÿ HIPK1 äî öè òîï ëàç ìè. Ó öè òî çîë³
ê³íà çà àñîö³þº ç ñèã íàëü íèì êîì ïëåê ñîì À²Ð–
ASK1 ³ ñïðèÿº â³ä’ºäíàí íþ Òrx òà á³ëê³â 14-3-3.
Ìå õàí³çì äèñ îö³àö³¿ äî ê³íöÿ íå çðî çóì³ëèé. Ìîæ -
ëè âî, òà êà ä³ÿ çà áåç ïå ÷óºòüñÿ àêòèâàö³ºþ ðSer967-
ñïå öèô³÷íî¿ ôîñôàòàçè [31].
Íå ãà òèâ íèé ìî äó ëÿ òîð ASK1 – ãëó òàì³ë-òÐÍÊ
ñèí òå òà çà (QRS) ïî ïå ðåäæaº Fas-³íäó êî âà íèé
172
ÂÎËÈÍÅÖÜ Ã. Ï. ÒÀ ²Í.
Ðèñ. 2. Ìå õàí³çì ðå ãó ëÿö³¿ àê òèâ íîñò³ ASK1 ïðî òÿ ãîì â³äïîâ³ä³
êë³òèíè íà îêñè äà òèâ íèé ñòðåñ. Í2Î2 ³íäó êóº äèñ îö³àö³þ Trx â³ä
N-ê³íöå âî¿ ä³ëÿí êè ASK1 òà ñòè ìó ëþº ôîñ ôà òà çó, ä³ÿ ÿêî¿ ñïðÿ ìî -
âà íà íà ðSer967 ASK1. Äå ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ çà öèì àì³íî êèñ ëîò íèì
çà ëèø êîì ïðè çâî äèòü äî äèñ îö³àö³¿ á³ëê³â 14-3-3, àê òè âàö³¿ ASK1,
¿¿ åôåê òîð íèõ ê³íàç òà çà ïóñ êó àïîï òî çó
àïîï òîç. Öåé åôåêò ï³äñè ëþºòüñÿ çðîñ òàí íÿì êîí -
öåí òðàö³¿ ãëó òàì³íó â êë³òèí³ [32].
ASK1 çà TNF-âèê ëè êà íî ãî àïîï òî çó. ASK1 º
ìåä³àòî ðîì TNF-a-³íäó êî âà íî ãî àïîï òî çó.
Ô³ç³îëîã³÷íîþ ì³øåí íþ TNF-a º åí äî òåë³àëüí³
êë³òè íè ñó äèí [33]. Öè òîê³íè ðî äè íè TNF
âçàºìîä³þòü ç ÒNFR (TNF receptor). Çà â³äñóò íîñò³
䳿 öè òîê³íó ðå öåï òîð ïå ðå áó âຠâ íå àê òèâ íî ìó
ñòàí³ ó êîì ïëåêñ³ ç àäàï òîð íèì á³ëêîì, ùî îò ðè ìàâ
íà çâó SODD (Silencer of death-domains). TNF-a
³íäó êóº äèñ îö³àö³þ SODD â³ä TNFR ç íà ñòóï íèì
ðåê ðó òó âàí íÿì TRADD (TNF receptor-associated
death-domain protein) [34]. Îñòàíí³é ôóíêö³îíóº ÿê
îñíî âà äëÿ óòâî ðåí íÿ ìóëü òèá³ëêî âî ãî êîì ïëåê ñó.
³í ðåê ðó òóº RIP1 (Ser/Thr protein kinase
receptor-interacting protein 1) ³ TRAF2, ÿêèé çâ’ÿ -
çóºòüñÿ ç Ñ-ê³íöå âèì äî ìå íîì ASK1 ³ ñïðèÿº îë³ãî -
ìå ðè çàö³¿ ASK1, ùî çà áåç ïå ÷óº ¿¿ àâ òî ôîñ ôî ðè ëþ -
âàí íÿ çà Thr845 [35].
Âàæ ëè âó ðå ãó ëÿ òîð íó ðîëü ó ôîð ìó âàíí³ êîì -
ïëåê ñó TRAF2–ASK1 â³ä³ãðຠá³ëîê AIP1
(ASK1-interacting protein 1). Îñòàíí³é íà ëå æèòü äî
ðî äè íè Ras-GAP (á³ëîê, ùî àê òè âóº ÃÒÔàç íó àê -
òèâí³ñòü Ras) ³ ëî êàë³çî âà íèé ïå ðå âàæ íî íà öè òî-
ïëàç ìà òè÷ íî ìó áîö³ ìåì áðà íè ó êîì ïëåêñ³ ç
TNFR1. Ó â³äïîâ³äü íà çâ’ÿ çó âàí íÿ TNF â³äáó -
âàºòüñÿ äèñ îö³àö³ÿ êîì ïëåê ñó AIP1–TNFR1 ç íà -
ñòóï íîþ äè ôó糺þ AIP1 ó öè òîï ëàç ìó, äå â³í
âçàºìî䳺 ç ASK1, çì³íþº ¿¿ êîí ôîð ìàö³þ, ñïðè ÿ þ -
÷è àñîö³àö³¿ ç TRAF2. Îòæå, ó òà êèé ñïîñ³á ïî çè -
òèâ íî ðå ãó ëþºòüñÿ ñèã íàëü íèé øëÿõ ASK1-JNK,
ùî ïðè çâî äèòü äî ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ àí òè à ïîï òè÷ -
íî ãî á³ëêà Âñl-2 òà éîãî ³íàêòèâàö³¿ (ðèñ. 3) [36].
Àêòèâàö³ÿ TNFR çó ìîâ ëþº äèñ îö³àö³þ Trx â³ä
ASK1. Öè òîï ëàç ìà òè÷ íà ôîð ìà ASK1 îïî ñå ðåä êî -
âóº àïîï òè÷ íèé øëÿõ ÷å ðåç àê òè âàö³þ JNK òà íà -
ñòóï íå ïðî öå ñó âàí íÿ Bid ³ òðàíñ ëî êàö³þ Bax. ̳òî -
õîíäð³àëü íà ³çî ôîð ìà ASK1 îïî ñå ðåä êî âóº JNK-
íå çà ëåæ íèé øëÿõ àïîï òî çó, ìå õàí³çì ÿêî ãî íà ñüî -
ãîäí³ íå â³äî ìèé. Ïðî òå îá èä âà êàñ êà äè ñïðè ÷è íÿ -
þòü âèâ³ëüíåííÿ öèòîõðîìó Ñ ³ àêòèâàö³¿ êàñïàçè 3
[37].
²íøèì á³ëêîì-ïàð òíå ðîì òà íå ãà òèâ íèì ðå ãó -
ëÿ òî ðîì ASK1 º SOCS1 (Suppressor of cytokine sig-
naling 1). Îñòàíí³é çäàò íèé ôîð ìó âà òè ëàá³ëüíèé
êîì ïëåêñ ç ASK1 çà äî ïî ìî ãîþ Src-ãî ìî ëîã³÷íî ãî
äî ìå íó òè ïó 2 (SH2). Êðè òè÷ íó ðîëü ó ïðî öåñ³ çâ’ÿ -
çó âàí íÿ ³ç SOCS1 â³ä³ãðຠðTyr718 ASK1. Ìó òàö³ÿ
çà öèì ñàé òîì ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ áëî êóº âçàºìîä³þ
ASK1 ç SOCS1. TNF-a ìî æå ³íäó êó âà òè äèñî-
ö³àö³þ êîì ïëåê ñó ASK1–SOCS1 [38].
Ðîëü ASK1 ó ñòðåñ³ åí äîï ëàç ìà òè÷ íî ãî ðå òè -
êó ëó ìó. Ó æè âèõ êë³òè íàõ íî âî ñèí òå çî âàí³ á³ëêè
÷àñ òî íå çäàòí³ äî íîð ìàëü íî ãî çãîð òàí íÿ. Íåï ðà -
âèëü íî óêëà äåí³ á³ëêè º òîê ñè÷ íè ìè äëÿ êë³òè íè.
¯õíÿ àêó ìó ëÿö³ÿ â öèñ òåð íàõ åí äîï ëàç ìà òè÷ íî¿
ñ³òêè ïðè çâî äèòü äî ñòðå ñó, ïî òåíö³éíî çäàò íî ãî
âèê ëè êà òè òàê³ íå é ðî äå ãå íå ðà òèâí³ ïðî öå ñè, ÿê
173
ÏÐÎÒůÍʲÍÀÇÀ ASK1 ßÊ ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÍÀ ̲ØÅÍÜ ÄËß ÔÀÐÌÀÊÎËÎò×ÍÎÃÎ ÂÒÐÓ×ÀÍÍß
Ðèñ. 3. Òå î ðå òè÷ íà ìî äåëü ÒNF- òà Fas-çà ëåæ íî¿ àê òè âàö³¿ ASK1. B
ðå çóëü òàò³ àê òè âàö³¿ TNFR1 â³äáó âàºòüñÿ äèñ îö³àö³ÿ êîì ïëåê ñó
AIP1–TNFR1 ç íà ñòóï íîþ äè ôó糺þ AIP1 ó öè òîï ëàç ìó, äå â³í
âçàºìî䳺 ç ASK1 ³ çì³íþº ¿¿ êîí ôîð ìàö³þ. Öå ñïðèÿº àñîö³àö³¿
ASK1 ç TRAF2 òà çà ïóñ êó JNK-ñèã íàëü íî ãî øëÿ õó, ùî ïðè çâî äèòü
äî ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ àí òè à ïîï òè÷ íî ãî á³ëêà Âñl-2 òà éîãî ³íà êòè -
âàö³¿. ϳñëÿ ³íäóêö³¿ Fas á³ëîê Daxx çâ’ÿ çóºòüñÿ ç N-ê³íöå âîþ ä³ëÿí -
êîþ ASK1, çì³íþ þ ÷è àâòî³íã³áó þ ÷ó âíóòð³øíüî ìî ëå êó ëÿð íó
âçàºìîä³þ ì³æ N- ³ C-ê³íöÿ ìè ê³íàçè íà àê òèâ íó êîí ôîð ìàö³þ.
Îñòàííº ñïðè ÷è íÿº çà ïóñê JNK-çà ëåæ íî ãî ñèã íà ëþ âàí íÿ òà çà ãè -
áåëü êë³òèí. Íå ãà òèâ íè ìè ðå ãó ëÿ òî ðà ìè ASK1 º SOCS1 òà ãëó -
òàì³ë-òÐÍÊ ñèí òå òà çà (QRS), åôåêò ÿêî¿ ï³äñè ëþºòüñÿ çðîñ òàí íÿì
êîí öåí òðàö³¿ ãëó òàì³íó â êë³òèí³
õâî ðî áè Àëüöãåéìåðà, Ïàðê³íñî íà, ïîë³ãëó òàì³íî -
âà õâî ðî áà òà ³í. Êë³òè íè íà ìà ãà þòü ñÿ àäàï òó âà òè -
ñÿ äî ñòðå ñó åí äîï ëàç ìà òè÷ íî ãî ðå òè êó ëó ìó çà ðà -
õó íîê àê òè âàö³¿ ñòðåñ-³íäó êî âà íèõ ñèã íàëü íèõ
øëÿõ³â. Íà ñüî ãîäí³ â³äî ìî íèç êó á³ëê³â, ÿê³ îïî ñå -
ðåä êî âó þòü òà ðå àë³çó þòü ñòðåñ åí äîï ëàç ìà òè÷ íî -
ãî ðå òè êó ëó ìó: IRE1 (Inositol-requiring enzyme 1a),
ATF6 (Activating transcription factor 6), OASIS (Old
astrocyte specifically induced substance) òà ³í. [39].
Îñòàíí³ º ³íòåã ðàëü íè ìè á³ëêà ìè òà ìî æóòü ìî äó -
ëþ âà òè òðàíñ ïîðò á³ëê³â, ÿê³ ùîé íî ñèí òå çó þòü ñÿ,
âñå ðå äè íó åí äîï ëàç ìà òè÷ íî¿ ñ³òêè. ßêùî öÿ àäàï -
òàö³ÿ íå äîñ òàò íÿ äëÿ çà ïîá³ãàí íÿ ñòðå ñó, êë³òè íè
ïå ðå õî äÿòü íà øëÿõ àïîï òî çó. Âå ëè êà ê³ëüê³ñòü
ðîá³ò äî âî äèòü, ùî ASK1 áå ðå ó÷àñòü ó ðå ãó ëÿö³¿
àïîï òî çó, âèê ëè êà íî ãî ñòðå ñîì åí äîï ëàç ìà òè÷ íî -
ãî ðå òè êó ëó ìó, çîê ðå ìà, ï³ä ÷àñ ðîç âèò êó íå é ðî äå -
ãå íå ðà òèâ íèõ õâî ðîá. Ïðè çà ãè áåë³ íå é ðîí³â ASK1
âçàºìî䳺 ç TRAF2 ³ ðåê ðó òóºòüñÿ IRE1, ùî º òðàíñ -
ìåì áðàí íèì ñåí ñî ðîì åí äîï ëàç ìà òè÷ íî ãî ðå òè êó -
ëó ìó. Ôîð ìó âàí íÿ á³ëêî âî ãî êîì ïëåê ñó IRE1–
TRAF2–ASK1 ñïðèÿº àê òè âàö³¿ JNK ó ïðî öåñ³ ðå -
àë³çàö³¿ àïîï òî çó [40].
Ó íå é ðî íàõ ìè øåé ç íî êà ó òîì ãå íà ASK1 ïðè
ñòðåñ³ êë³òèí, çó ìîâ ëå íî ìó àã ðå ãàö³ºþ á³ëê³â, âè-
çíà ÷å íî çíè æåí³ ð³âí³ àê òè âàö³¿ JNK ³ àïîï òîçó
[41]. Ö³ äàí³ äå ìî íñòðó þòü âàæ ëè âó ðîëü ASK1 ó
ñòðåñ³ åí äîï ëàç ìà òè÷ íî ãî ðåòèêóëóìó.
Âíå ñîê ASK1 ó ïðî öå ñè äè ôå ðåíö³àö³¿ òà
àïîï òî çó íå é ðîí³â. ASK1 º íå ëè øå âàæ ëè âîþ
ëàí êîþ øëÿõ³â ïå ðå äà÷³ ñèã íàë³â àïîï òî çó, âèê ëè -
êà íî ãî ð³çíè ìè ôàê òî ðà ìè, à é ñóòòºâèì ÷èí íè êîì
äè ôå ðåíö³àö³¿ êë³òèí [42].
ASK1 áå ðå ó÷àñòü ó äè ôå ðåíö³àö³¿ íå é ðîí³â òà
³íã³áó âàíí³ ãë³îãå íå çó ÷å ðåç àê òè âàö³þ ð38
MAP-ê³íà çíî ãî øëÿ õó. ²íäóê òî ðîì öüî ãî êàñ êà äó
ïðè 䳿 ë³ãàíä³â íå é ðî íàëü íèõ ðå öåï òîð³â ñëó ãóº
Ñà2+/êàëü ìî äóë³í-çà ëåæ íà ïðî òå¿íê³íà çà äðó ãî ãî
òè ïó (ÑÀÌÊ2), ÿêà ôîñ ôî ðè ëþº ASK1. Îñòàí íÿ
÷å ðåç ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ ÌÊÊ3 àáî ÌÊÊ6 àê òè âóº
p38. Òà êèì ÷è íîì, ASK1 º êðè òè÷ íîþ ëàí êîþ
Ca2+-çà ëåæ íî ãî ñèã íà ëþ âàí íÿ ì³æ CaMK2 ³ p38
MAP-ê³íà çîþ [43]. Ïî êà çà íî, ùî ASK1 ³íäó êóº
åêñïðåñ³þ äå ÿ êèõ íå é ðîí-ñïå öèô³÷íèõ á³ëê³â,
ñïðèÿþ÷è äèôåðåíö³àö³¿ êë³òèí (PC12) ïî íå é ðî -
íàëü íî ìó øëÿõó [42].
Ìå õàí³çì ó÷àñò³ ASK1 ó ïðè ãí³÷åíí³ ãë³îãå íå çó
îñòà òî÷ íî íå ç’ÿ ñî âà íèé. Äè ôå ðåíö³àö³þ ñòîâ áó ðî -
âèõ êë³òèí ó ã볿 âèç íà ÷à þòü ôàê òî ðè BMPs (Âone
morphogenetic proteins). ³äïîâ³äü êë³òèí íà BMPs
çà ëå æèòü â³ä ê³ëüêîñò³ íå é ðî ãåí³íó â êë³òèí³. Çà
íèç ü êî ãî ð³âíÿ íå é ðî ãåí³íó ÂÌÐs ³íäó êó þòü ðîç -
âè òîê àñ òðîãë³àëü íèõ êë³òèí. ²ìîâ³ðíî, ASK1 ñòè -
ìó ëþº ñèí òåç íå é ðî ãåí³íó, ïî ïå ðåä æà þ ÷è óòâî -
ðåí íÿ ã볿 [44].
ASK1 º âàæ ëè âîþ ìî ëå êó ëîþ ó ïà òî ãå íåç³ íå é -
ðî äå ãå íå ðà òèâ íèõ õâî ðîá. Õâî ðî áà Àëüöãåéìåðà
çó ìîâ ëå íà íà êî ïè ÷åí íÿì b-àì³ëî¿ äó (Àb), ùî º ïðî -
äóê òîì ðîç ïà äó òðàíñ ìåì áðàí íî ãî á³ëêà, ïî ïå ðåä -
íè êà àì³ëî¿ äó AbPP (Àmyloid precursor protein),
çäàò íî ãî äî óòâî ðåí íÿ âî ëî êîí íèõ ñòðóê òóð [45].
Äîñë³äæåí íÿìè íà ìè øàõ ç íî êà ó òîì ãå íà AbPP
ïðî äå ìî íñòðî âà íî, ùî öåé á³ëîê âè êî íóº âàæ ëèâ³
ô³ç³îëîã³÷í³ ôóíêö³¿ ó ðîç âèò êó íå ðâî âî¿ ñèñ òå ìè
[46]. ASK1 çäàò íà ôîð ìó âà òè êîì ïëåêñ ç AbPP ÷å -
ðåç JIP-1b (JNK signaling scaffold protein). Ó öüî ìó
êîì ïëåêñ³ C-ê³íöå âà ä³ëÿí êà AbPP çâ’ÿ çóº JNK ³
ñïðèÿº ¿¿ àê òè âàö³¿, íà áëè æó þ ÷è îñòàí íþ äî ASK1
[47].
 åê ñïå ðè ìåí òàõ ç âè êî ðèñ òàí íÿì Àb ïî êà çà íî,
ùî ï³ñëÿ îá ðîá êè êë³òèí öèì á³ëêîì ASK1-
JNK-øëÿõ àê òè âóºòüñÿ â ðå çóëü òàò³ óòâî ðåí íÿ àê -
òèâ íèõ ôîðì îêñè ãå íó, ÿê³ âèê ëè êà þòü îêèñ íåí íÿ
Grx1 ³ Trx1. Àb-³íäó êî âà íà íå é ðî òîê ñè÷í³ñòü ó õâî -
ðîá³ Àëüöãåéìåðà åôåê òèâ íî ³íã³áóºòüñÿ íàä åêñ-
ïðåñ³ºþ Grx1 àáî Trx1. Íåé ðî íè ç íî êà ó òîì ãå íà
ASK1 áó ëè ðå çèñ òåí òíè ìè äî Àb-³íäó êî âà íî¿ êë³-
òèí íî¿ çà ãè áåë³ [48].
Îòæå, çâà æà þ ÷è íà ðîëü ASK1 ó ïðî öåñ³ ðîç -
âèò êó õâî ðî áè Àëüöãåéìåðà, ¿¿ ìîæ íà ðîç ãëÿ äà òè
ÿê ïî òåíö³éíó òå ðà ïåâ òè÷ íó ì³øåíü äëÿ ë³êó âàí íÿ
íå é ðî äå ãå íå ðà òèâ íèõ õâî ðîá.
Ðîëü ASK1 ó ã³ïåð òðîô³¿ òà àïîï òîç³
êàðä³îì³îöèò³â. Îñíîâí³ ìå õàí³çìè, çà ÿêè ìè
â³äáó âàºòüñÿ ð³ñò ì’ÿ çî âî¿ òêà íè íè ñåð öÿ – öå ã³ïåð -
òðîô³ÿ òà ã³ïåð ïëàç³ÿ êàðä³îì³îöèò³â [49]. Îáèä âà
öèõ ïðî öå ñè ðàç îì ³ç çà ïðîã ðà ìî âà íîþ çàãèáåëëþ
êë³òè íè çà áåç ïå ÷ó þòü íîð ìàëü íèé ðîç âè òîê ³ ôóíê-
ö³îíó âàí íÿ ñåðöÿ.
óïåð òðîô³ÿ êàðä³îì³îöèò³â – âàæ ëè âèé àäàï -
òèâ íèé ïðî öåñ ó â³äïîâ³äü íà òàê³ ïî çàêë³òèíí³ ñòè -
ìó ëè, ÿê ìå õàí³÷íèé ñòðåñ, öè òîê³íè ³ ôàê òî ðè ðîñ -
174
ÂÎËÈÍÅÖÜ Ã. Ï. ÒÀ ²Í.
òó. óïåð òðîô³ÿ ìî æå ïðè çâî äè òè äî ñåð öå âî¿ íå -
äîñ òàò íîñò³ òà ðîç âèò êó ñåð öå âèõ õâî ðîá.
ASK1 ³äåí òèô³êî âà íà ÿê ïî ñå ðåä íèê ó ñèã íàëü -
íèõ øëÿ õàõ, ùî àê òè âó þòü ã³ïåð òðîô³þ êàðä³î-
ì³îöèò³â. Íà äå êñïðåñ³ÿ äîì³íà íòíî-íå ãà òèâíî¿ ìó -
òàí òíî¿ ôîð ìè ÀSK1 ³íã³áóº ã³ïåð òðîô³þ, òîä³ ÿê
êîí ñòè òó òèâ íî àê òèâ íà ôîð ìà ASK1 âèê ëè êàº
ã³ïåð òðîô³þ ÷å ðåç àê òè âàö³þ NF-kB [50]. Ââà æà -
þòü, ùî àê òè âàö³ÿ ASK1 â³äáó âàºòüñÿ â ðå çóëü òàò³
çâ’ÿ çó âàí íÿ ç GPCR ë³ãàíä³â-àãîí³ñò³â. Ìî ëå êó ëà,
ÿêà çà áåç ïå ÷óº ïå ðå äà ÷ó ã³ïåð òðîô íî ãî ñèã íà ëó â³ä
GPCR äî ASK1, ùå íå ³äåí òèô³êî âà íà. Áå ðó ÷è äî
óâà ãè äàí³ ë³òå ðà òó ðè, ìîæ íà ïå ðå äáà ÷è òè, ùî òà -
êèì ïî ñå ðåä íè êîì ìî æå áó òè ÃÒÔà çà Rac1. Öåé
á³ëîê ðå ãó ëþº àê òèâí³ñòü ÍÀÄÔÍ-îêñè äàç íî¿ ñèñ -
òå ìè, çà áåç ïå ÷ó þ ÷è óòâî ðåí íÿ àê òèâ íèõ ôîðì
îêñè ãå íó, ÿê³ ñïðè ÿ þòü äèñ îö³àö³¿ ò³îðå äîê ñè íó â³ä
ASK1 òà ¿¿ àê òè âàö³¿ [51].
Ìå õàí³÷íèé ñòðåñ ìî æå ñïðè ÷è íè òè àäàï òèâ íó
ã³ïåð òðîô³þ ñåð öå âî ãî ì’ÿ çà, ùî õà ðàê òå ðè çóºòüñÿ
íîð ìàëü íîþ ðî áî òîþ ñåð öÿ òà ³íòåí ñèô³êàö³ºþ éî -
ãî ôóíêö³¿. Ó ìè øåé ç íî êà ó òîì ãå íà ASK1 ï³ñëÿ
òðè âà ëî ãî ô³çè÷ íî ãî íà âàí òà æåí íÿ ñïîñ òåð³ãà ëè
çíà÷ íèé ð³ñò ì’ÿ çî âî¿ òêà íè íè ñåð öÿ ç òè ïî âè ìè
îçíà êà ìè ô³ç³îëîã³÷íî¿ ã³ïåð òðîô³¿, òîá òî áåç ïà òî -
ëî㳿. Ðå çóëü òà òè öèõ åê ñïå ðè ìåíò³â ñâ³ä÷àòü ïðî
íå ãà òèâ íó ðîëü ASK1/p38 ñèãíàëüíîãî øëÿõó â
ïðîöåñàõ ã³ïåðòðîô³¿ ì³îêàðäà [52].
Ö³êà âîþ º òà êîæ äóì êà àâ òîð³â [53] ùî äî ó÷àñò³
ASK1 ó ïðî öå ñàõ çà ãè áåë³ êàðä³îì³îöèò³â. Ìî ëå êó -
ëÿð íà îñíî âà çà ãè áåë³ êë³òèí ñåð öÿ çà ëè øàºòüñÿ äî
ê³íöÿ íå âèçíà÷åíîþ. Ó ñåðö³ ìè øåé äè êî ãî òè ïó
³øåì³ÿ ïðè çâî äèòü äî íå êðî òè÷ íî ãî óðà æåí íÿ, òîä³
ÿê ó ìè øåé ç äå ôåê òîì ãå íà ASK1 ÷àñ òî òà âè íèê -
íåí íÿ ³íôàðêò³â çíè æå íà. Êàðä³îì³îöè òè ç íî êà ó -
òîì ãå íà ASK1 âè ÿ âè ëè ñÿ ñò³éê³øè ìè äî àïîï òî çó,
³íäó êî âà íî ãî Í2Î2 àáî Ñà2+, í³æ íîð ìàëüí³ êàð-
ä³îì³îöè òè. Ö³ äàí³ äà þòü ï³äñòà âó äëÿ ñòâåð äæåí -
íÿ, ùî ASK1 çàëó÷åíà ÿê äî àïîïòîçó, òàê ³ äî íå -
êðî çó êàðä³îì³îöèò³â [53].
Òà êèì ÷è íîì, âè ùå âèê ëà äå íå ñâ³ä÷èòü ïðî òå,
ùî ASK1 ìî æå áó òè ïðè ÷åò íà äî ðîç âèò êó ïà òî -
ëîã³÷íèõ ïðî öåñ³â ñåð öÿ – ã³ïåð òðîô³¿, íå áà æà íî ãî
àïîï òî çó òà íå êðî çó êàðä³îì³îöèò³â. Òî ìó â ïåð -
ñïåê òèâ³ ¿¿ ìîæ íà ðîç ãëÿ äà òè ÿê ïðè âàá ëè âó
ì³øåíü äëÿ ë³êóâàííÿ õâîðîá ñåðöÿ.
Ó÷àñòü ASK1 â ³ìóíí³é â³äïîâ³ä³. ϳä ÷àñ
³ìóí íî¿ â³äïîâ³ä³ ïà òî ãå íè ñïî ÷àò êó ñïðèé ìà þòü ñÿ
ïî âåð õíå âè ìè ðå öåï òî ðà ìè êë³òèí. Ñå ðåä íèõ
îñíîâ íè ìè º TLRs (Toll-like receptors), ùî ðîçï³çíà -
þòü ñòðóê òóð íî êîí ñåð âà òèâí³ ìî ëå êó ëè øè ðî êî ãî
ñïåêòðà ì³êðîîðãàí³çì³â.
ϳñëÿ çâ’ÿ çó âàí íÿ ïà òî ãåí íèõ ì³êðî îð ãàí³çì³â ç
ïî çàêë³òèí íè ìè ä³ëÿí êà ìè TLRs â³äáó âà þòü ñÿ
êîí ôîð ìàö³éí³ çì³íè ðå öåï òîð³â, óíàñë³äîê ÷î ãî
¿õí³ öè òîï ëàç ìà òè÷í³ äî ìå íè àê òè âó þòü ñèã íàëüí³
øëÿ õè, ÿê³ âêëþ ÷à þòü àê òè âàö³þ ð38 ³ JNK. Ðîëü
øëÿ õó ASK1-ð38 â ³ìóíí³é â³äïîâ³ä³ ïðî äå ìîí-
ñòðî âà íî â åê ñïå ðè ìåí òàõ ç âè êî ðèñ òàí íÿì ìè øåé
ç íî êà ó òîì ãå íà ASK1. Ó ñïëå íî öè òàõ ³ äåí äðèò íèõ
êë³òè íàõ ç äå ôåê òîì ãå íà ASK1 áó ëà â³äñóò íÿ ³íäó -
êî âà íà ë³ïî ïîë³ñà õà ðè äà ìè àê òè âàö³ÿ ð38ÌÀÐÊ.
Òà êîæ çíè æå íîþ áó ëà ïðî äóêö³ÿ öè òîê³í³â çà ïà -
ëåí íÿ – TNF, ³íòåð ëåéê³íó-6 òà ³íòåð ëåéê³íó-1b. Íà
îñíîâ³ äà íèõ ë³òå ðà òó ðè ìîæ íà ñòâåð äæó âà òè, ùî
øëÿõ ASK1–ð38 íå îáõ³äíèé äëÿ ðîç âèò êó çà ïà ëåí -
íÿ ó â³äïîâ³äü íà ë³ïî ïîë³ñà õà ðè äè. Ïå ðåä áà ÷å íî
òà êîæ ìå õàí³çì àê òè âàö³¿ ASK1 ë³ïî ïîë³ñà õà ðè äà -
ìè. ³í ïî ëÿ ãຠó òî ìó, ùî ï³ñëÿ ñòè ìó ëÿö³¿ ë³ïî -
ïîë³ñà õà ðè äà ìè ïðî äó êó þòü ñÿ àê òèâí³ ôîð ìè
îêñè ãå íó, ÿê³ ³íäó êó þòü äèñ îö³àö³þ ò³îðå äîê ñè íó
â³ä ASK1; âèâ³ëüíå íà ASK1 âçàºìî䳺 ç TRAF6 ³
ôîð ìóº àê òèâ íó ñèã íà ëî ñî ìó ASK1, ÿêà ñïðèÿº àê -
òè âàö³¿ ASK1 ³ ñå ëåê òèâí³é ³íäóêö³¿ ð38-øëÿ õó.
Åêñïå ðè ìåí òè in vivo òà êîæ ï³äòâåð äæó þòü ðîëü
ASK1 â ³ìóíí³é â³äïîâ³ä³. Êî ëè ìè øàì ç íî êà ó òîì
ãå íà ASK1 ââî äè ëè ë³ïî ïîë³ñà õà ðèä, âî íè áó ëè ðå -
çèñ òåí òíè ìè äî âè íèê íåí íÿ ñåï òè÷ íî ãî øî êó, òîä³
ÿê á³ëüø³ñòü ìè øåé äè êî ãî òè ïó ãè íó ëè ïðî òÿ ãîì
40 ãîä [4]. Ñå ëåê òèâí³ ³íã³á³òî ðè ASK1 ìî æóòü âè ÿ -
âè òè ñÿ îñíî âîþ äëÿ ðîç ðîá êè ïðî òè çà ïàëü íèõ ë³ê³â
òà áëî êà òîð³â ðîç âèò êó ñåï òè÷ íî ãî øî êó.
Àêòèâàö³ÿ ASK1 çà âè ñî êî ãî ð³âíÿ ãëþ êî çè.
Ïðè ã³ïåðãë³êåì³÷íèõ ñòà íàõ ï³äâè ùå íà àê òèâí³ñòü
ÀSK1 ñïðèÿº ñòàð³ííþ åí äî òåë³àëü íèõ êë³òèí. Âè -
ñî êèé ð³âåíü ãëþ êî çè ³íäó êóº çðîñ òàí íÿ ð³âíÿ
åêñïðåñ³¿ ASK1. ³äî ìî, ùî ³íêó áàö³ÿ åí äî òåë³àëü -
íèõ êë³òèí ó ñå ðå äî âèù³ ç ï³äâè ùå íèì ð³âíåì ãëþ -
êî çè çá³ëüøóº ê³ëüê³ñòü êë³òèí, ÿê³ åêñïðå ñó þòü
b-ãà ëàê òî çè äà çó, ùî º â³äî ìèì ô³ç³îëîã³÷íèì ìàð -
êå ðîì ïðî öå ñó ñòàð³ííÿ. Òðàí ñôåêö³ÿ êë³òèí àäå -
íîâ³ðóñ íèì âåê òî ðîì, ÿêèé òðàíñ äó êóº ãåí ìó òî âà -
175
ÏÐÎÒůÍʲÍÀÇÀ ASK1 ßÊ ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÍÀ ̲ØÅÍÜ ÄËß ÔÀÐÌÀÊÎËÎò×ÍÎÃÎ ÂÒÐÓ×ÀÍÍß
íî¿ äîì³íà íòíî-íå ãà òèâ íî¿ ôîð ìè ASK1, çíà÷ íî
çíè æóº ð³âåíü àê òèâ íîñò³ b-ãà ëàê òî çè äà çè, ³íäó êî -
âà íèé ï³äâè ùå íîþ êîí öåí òðàö³ºþ ãëþ êî çè. ² íà -
âïà êè, ââå äåí íÿ êî íñòðóêö³¿ ç ãå íîì êîí ñòè òó òèâ íî
àê òèâ íî¿ ôîð ìè ASK1 ñïðèÿº çðîñ òàí íþ ð³âíÿ b-ãà -
ëàê òî çè äàç íî¿ àê òèâ íîñò³ [54].
Àêòèâàö³ÿ ASK1 çà ï³äâè ùå íî¿ êîí öåí òðàö³¿
ãëþ êî çè ìî æå áó òè çó ìîâ ëå íà çðîñ òàí íÿì âíóò-
ð³øíüîêë³òèí íî ãî ð³âíÿ Í2Î2 òà îêèñ íå íî ãî ãëó -
òàò³îíó, ùî ïðè çâî äèòü äî äèñ îö³àö³¿ ò³îðå äîê ñè íó
òà ãëþ òà ðå äîê ñè íó ³ çà ïóñ êó JNK-çà ëåæ íî ãî øëÿ õó
àïîï òî çó (ðèñ. 4) [55]. Îêð³ì òî ãî, ï³ä ÷àñ åê ñïî -
çèö³¿ êë³òèí ç ãëþ êî çîþ çðîñ òà þòü åêñïðåñ³ÿ ³ àê -
òèâí³ñòü SLK (Ste20-like kinase), ÿêà ôîñ ôî ðè ëþº
ASK1 ³ ñïå öèô³÷íî àê òè âóº øëÿõ àïîï òî çó, çà ëåæ -
íèé â³ä p38ÌÀÐÊ [56].
Âîä íî ÷àñ íà êë³òè íàõ àäå íî êàð öè íî ìè ïðî ñòà -
òè ëþ äè íè (DU-145) ïî êà çà íî, ùî âíóòð³øíüî-
êë³òèí íà ê³ëüê³ñòü Í2Î2 çðîñ òຠïðè çíè æåíí³ ð³âíÿ
ãëþ êî çè â ñå ðå äî âèù³. Çà öèõ óìîâ àê òè âóºòüñÿ
ñèã íàëü íèé øëÿõ ASK1–MEK–MAPK–HIPK1.
Àêòèâîâàíà HIPK1 ôîñ ôî ðè ëþº Daxx, ùî ïðè çâî -
äèòü äî ðå ëî êàë³çàö³¿ Daxx ç ÿä ðà â öè òîï ëàç ìó.
Òðàí ñëî êî âà íà ôîð ìà Daxx çâ’ÿ çóºòüñÿ ç ASK1 ³ çó -
ìîâ ëþº ¿¿ îë³ãî ìå ðè çàö³þ ³, îò æå, ôóíêö³îíóº ÿê
ïî çè òèâ íèé ðå ãó ëÿ òîð àê òè âàö³¿ øëÿ õó òðàíñ äóêö³¿
ASK1–MEK–MAPK (ðèñ. 5) [57]. Òàê³ ñó ïåðå÷ëèâ³
ðå çóëü òà òè ñâ³ä÷àòü ïðî íàä çâè ÷àé íî ñêëàäí³ ìå -
õàí³çìè ðå ãó ëÿö³¿ ASK1-çà ëåæ íî ãî ñèã íà ëþ âàí íÿ,
ùî ï³äòâåðäæóº íåîáõ³äí³ñòü ïîä àëü øèõ äîñë³ä-
æåíü ó ö³é ãàëóç³.
Ôàð ìà êî ëîã³÷íà ïåð ñïåê òè âà ³íã³á³òîð³â
ASK1. Äîñë³äæåí íÿ ìè îñòàíí³õ ðîê³â, ñïðÿ ìî âà -
íè ìè íà ç’ÿ ñó âàí íÿ ðîë³ ASK1 ó ôóíêö³îíó âàíí³
ñèã íàëü íèõ ìå ðåæ êë³òè íè òà ¿¿ áåç ïî ñå ðåä íüî¿
ó÷àñò³ ó ðå ãó ëÿö³¿ âè æè âàí íÿ òà çàãèáåë³ êë³òèí,
âñòà íîâ ëå íî çâ’ÿ çîê ï³äâè ùå íî¿ àê òèâ íîñò³ ê³íà çè ç
âè íèê íåí íÿì áà ãàòü îõ ïà òî ëîã³é. Öå º ïå ðå äó ìî -
âîþ äëÿ ïî øó êó ïåð ñïåê òèâ íèõ ³íã³á³òîð³â ASK1,
ÿê³ ìî æóòü áó òè âè êî ðèñ òàí³ ó ìå äè÷í³é òå ðàﳿ.
Ïðî òå¿íê³íà çà ASK1 º âàæ ëè âèì ïðî à ïîï òè÷ íèì
³íòåð ìåä³àòîì êë³òè íè ó â³äïîâ³äü íà ä³þ àê òèâ íèõ
ôîðì îêñè ãå íó, Fas, TNF-a, íå ïðà âèëü íî ãî ôîë -
äèí ãó á³ëê³â òà ³í. Îêð³ì ðå ãó ëþ âàí íÿ ñèã íàëü íèõ
øëÿõ³â, ³íäó êî âà íèõ ñòðå ñîì, ASK1 âè êî íóº íèç êó
³íøèõ á³îëîã³÷íèõ ôóíêö³é, çîê ðå ìà, ìî äó ëþº ïðî -
öå ñè äè ôå ðåíö³àö³¿ òà ñòàð³ííÿ êë³òèí. ʳíà çà çà ëó -
÷å íà äî ð³çíèõ ïà òî ëîã³÷íèõ ïðî öåñ³â. Íàï ðèê ëàä,
àê òè âàö³ÿ ASK1 îêèñ íè êà ìè º êëþ ÷î âèì ìå -
õàí³çìîì Àb-³íäó êî âà íî¿ íå é ðî òîê ñè÷ íîñò³ ïðè
õâî ðîá³ Àëüöãåéìåðà. Îõà ðàê òå ðè çî âà íî ¿¿ ðîëü â
³ìóíí³é â³äïîâ³ä³ òà ðîç âèò êó çà ïà ëåí íÿ. Çðîñ òàº
176
ÂÎËÈÍÅÖÜ Ã. Ï. ÒÀ ²Í.
Ðèñ. 4. Àêòèâàö³ÿ ASK1 çà óìî âè ï³äâè ùåí íÿ êîí öåí òðàö³¿ ãëþ êî -
çè. ASK1 àê òè âóºòüñÿ ïðè çá³ëüøåíí³ êîí öåí òðàö³¿ ãëþ êî çè
âíàñë³äîê çðîñ òàí íÿ âíóòð³øíüîêë³òèí íî ãî ð³âíÿ Í2Î2 òà îêèñ íå -
íî ãî ãëó òàò³îíó, ùî ïðè çâî äèòü äî äèñ îö³àö³¿ ãëþ òà ðå äîê ñè íó ³ çà -
ïóñ êó JNK-çà ëåæ íî ãî ñèã íàëü íî ãî øëÿ õó òà öè òî òîê ñè÷ íîñò³
Ðèñ. 5. Ñõå ìà òè÷ íà ìî äåëü àê òè âàö³¿ ASK1 çà óìî âè çíè æåí íÿ
ð³âíÿ ãëþ êî çè â ñå ðå äî âèù³. Ó êë³òè íàõ àäå íî êàð öè íî ìè ïðî ñòà òè
ëþ äè íè (DU-145) ïðè ïàä³íí³ ð³âíÿ ãëþ êî çè çðîñ òàº
âíóòð³øíüîêë³òèí íà ê³ëüê³ñòü Í2Î2, ùî ïðè çâî äèòü äî äèñ îö³àö³¿
ò³î- òà ãëþ òà ðå äîê ñè íó, àê òè âàö³¿ ASK1–MKK–JNK-ñèã íàëü íî ãî
øëÿ õó. Çà öèõ óìîâ àê òè âóºòüñÿ HIPK1, ÿêà ôîñ ôî ðè ëþº Daxx, ùî
ñïðè ÷è íÿº éîãî ðå ëî êàë³çàö³þ ç ÿäðà â öè òîï ëàç ìó. Òðàí ñëî êî âà íà
ôîð ìà Daxx çâ’ÿ çóºòüñÿ ç ASK1 ³ çó ìîâ ëþº ¿¿ îë³ãî ìå ðè çàö³þ ³,
îòæå, ôóíêö³îíóº ÿê ïî çè òèâ íèé ðå ãó ëÿ òîð àê òè âàö³¿ øëÿ õó òðàíñ -
äóêö³¿ ASK1–MEK–MAPK
ê³ëüê³ñòü äà íèõ, ùî ñâ³ä÷àòü ïðî ¿¿ ó÷àñòü ó ã³ïåð -
òðîô³¿ ñåð öÿ òà ñòàð³íí³ åí äî òåë³àëü íèõ êë³òèí ï³ä
÷àñ ä³àáåòó.
Åêñïå ðè ìåí òè ç áëî êó âàí íÿ ôóíêö³¿ ö³º¿ ì³øåí³
³ç çà ñòî ñó âàí íÿì ð³çíèõ ãå íå òè÷ íèõ, á³îõ³ì³÷íèõ òà
õ³ì³÷íèõ ï³äõîä³â, ïðÿ ìî ÷è îïî ñå ðåä êî âà íî – ÷å -
ðåç ³íø³ ìî ëå êó ëè-ïàð òíå ðè ³ ðå ãó ëÿ òîðí³ øëÿ õè,
ïðî âåäåí³ in vitro òà in vivo, âæå çà ðàç äî âî äÿòü, ùî
ñèì ïòî ìè òà íà ñë³äêè çà çíà ÷å íèõ âèùå ïà òî ëîã³é
ìîæ íà çíà÷ íî ïî ñëà áè òè. Âñå âèê ëà äå íå, áåç ïå ðå÷ -
íî, áó äå ïî çèö³îíó âà òè âêàçàíó òå ðà ïåâ òè÷ íó
ì³øåíü ÿê îá’ºêò ðå òåëü íî¿ óâà ãè äëÿ áà ãàòü îõ ôàð -
ìà öåâ òè÷ íèõ êîì ïàí³é òà ñïî íó êà òè ìå íà óêîâö³â
äî ïî øó êó ë³êàðñüêèõ çà ñîá³â âïëè âó íà öåé á³ëîê.
Òà êèé ïî øóê òðè âà òè ìå, àæ ïîêè êë³í³÷íè ìè âè-
ïðî áó âàí íÿ ìè íå áó äå ç’ÿ ñî âà íî åôåê òèâí³ñòü òå -
ðà ïåâ òè÷ íèõ ïðå ïà ðàò³â òà ìîæ ëèâ³ íå ãà òèâí³ íà -
ñë³äêè ¿õíüî ãî çà ñòî ñó âàí íÿ.
Íà ñüî ãîäí³ öåé ïðî öåñ ò³ëüêè ðîç ïî ÷àâ ñÿ,
îñê³ëüêè ëè øå ïðî òÿ ãîì 2006–2007 ðîê³â îò ðè ìà íî
íà é âàæ ëèâ³øó íà óêî âó ïå ðå äó ìî âó ïîä³áíî ãî ïî -
øó êó íà ð³âí³, ùî â³äïîâ³äຠñó ÷àñ íèì ï³äõî äàì
ñïðÿ ìî âà íî¿ ðàö³îíàëü íî¿ ðîç ðîá êè ñïå öèô³÷íèõ
³íã³á³òîð³â ê³íàç: âñòà íîâ ëå íî ïðî ñòî ðî âó áó äî âó
ìî ëå êó ëè ö³º¿ ê³íà çè ìå òî äîì ðåí òãå íîñ òðóê òóð íî -
ãî àíàë³çó. Ïðîâ³äí³ á³îëîã³÷íî-ôàð ìà öåâ òè÷í³
êîì ïàí³¿, ÿê³ ñïåö³àë³çó þòü ñÿ íà äèç àéí³ ³íã³á³òîð³â
ïðî òå¿íê³íàç, ùå äåê³ëüêà ðîê³â òî ìó âêëþ ÷è ëè çãà -
äà íó ì³øåíü äî ïà íåë³ ñêðèí³íãó õ³ì³÷íèõ á³áë³î-
òåê. Îäíàê äî òå ïåð îô³ö³éíî íå îïóáë³êî âà íî æîä -
íèõ ðå çóëü òàò³â ùî äî óñï³õ³â ó ïî øóêó ñèí òå òè÷ -
íèõ ³íã³á³òîð³â, ÿê³ á ìàëè âèñîêó àêòèâí³ñòü òà ñïå -
öèô³÷í³ñòü ñòîñîâíî ASK1.
ßêùî ñïðî áó âà òè ñïðîã íî çó âà òè ìîæ ëèâ³
êë³í³÷í³ åôåê òè â³ä çà ñòî ñó âàí íÿ ASK1-ñïå -
öèô³÷íî ãî ³íã³á³òî ðà, òîá òî éî ãî ôàð ìà êî ëîã³÷íèé
ñïåêòð 䳿, òî â ïåð øó ÷åð ãó âàð òî î÷³êó âà òè âèï ðî -
áó âàíü ïðè ïà òî ëîã³ÿõ, ÿê³ íà ñüî ãîäí³ ïî â’ÿ çó þòü
³ç ôóíêö³ÿìè ê³íàç ðî äè íè JNK, ùî º íè æ÷å ðîç òà -
øî âà íè ìè ì³øå íÿ ìè ñèã íàëü íî ãî øëÿ õó ASK1.
Äå ùî ìåí øîþ ì³ðîþ ³íã³á³òî ðè ASK1 ìî æóòü òà -
êîæ âèñ òó ïà òè áëî êà òî ðà ìè øëÿ õó ð38ÌÀÐÊ.
Ïðå ïà ðà òè, ä³ÿ ÿêèõ ñïðÿ ìî âà íà íà ïðè ãí³÷åí íÿ
ôóíêö³¿ ïðî òå¿íê³íà çè ASK1, ïî òåíö³éíî ìî æóòü
ñëó ãó âà òè ë³êà ìè íåâ³äêëàä íî¿ ä³¿ ó ãîñ òðèõ
ïåð³îäàõ ï³ñëÿ öå ðåá ðàëü íèõ ³íñóëüò³â òà ñåð öå âèõ
³íôàðêò³â. ª ïåâ íèé ñåíñ ó òèì ÷à ñî âîìó ¿õíüîìó
âæèâàíí³ ïðè ñåï òè÷ íî ìó øî êó, ëî êàëü íèõ ãîñ òðèõ
çà ïàëü íèõ ïðî öå ñàõ òà òîê ñè÷ íèõ óðà æåí íÿõ îêðå -
ìèõ îðãàí³â, ÿê³ ìî æóòü ñïðè ÷è íÿ òè óòâî ðåí íÿ
çíà÷ íèõ çîí íå êðî çó òà äåñ òðóêö³¿ ÷å ðåç ãîñ òðó àê -
òè âàö³þ àïîï òî çó. Ñå ðåä çãà äàíèõ ïà òî ëîã³é ìî æå
áó òè ãîñ òðèé òîê ñè÷ íèé ãëî ìå ðó ëî íåô ðèò, ãå ïà òèò
³ ïàí êðå à òèò. ² íàâïà êè, ãîñ òðèé ³íôåêö³éíèé ïðî -
öåñ, îñîá ëè âî ñïå öèô³÷íî ãî õà ðàê òå ðó – â³ðóñ íî ãî
àáî áàê òåð³àëü íî ãî, ðî áèòü, øâèä øå, íå áà æà íèì
áëî êó âàí íÿ MAPK-ñèã íàëü íèõ øëÿõ³â ÷å ðåç ìîæ -
ëè âå ïðè ãí³÷åí íÿ ³ìóí íî¿ â³äïîâ³ä³. Êð³ì òî ãî, òðè -
âà ëèé ïðè é îì ñïî ëóê, ÿê³ êðè òè÷ íî âïëè âà òè ìóòü
íà îäèí ³ç âàæëèâèõ äëÿ ôóíêö³îíóâàííÿ êë³òèíè
ñèãíàëüíèõ øëÿõ³â, ìîæå ìàòè íåãàòèâí³ åôåêòè íà
ðåãóëÿòîðí³ ñèñòåìè êë³òèí.
Ñå ðåä ìîæ ëè âèõ íà ñë³äê³â çíè æåí íÿ ôóíêö³é
ASK1 º ïî ðó øåí íÿ á³îõ³ì³÷íèõ ðå àêö³é êë³òèí íà
ð³âí³ ñèñ òåì ðå ïà ðàö³¿/ðå ìî äå ëþ âàí íÿ òêà íè íè,
áëî êó âàí íÿ êë³òèí íî ãî öèê ëó, ïðî òè䳿 îêñè äà òèâ -
íèì ñòðå ñàì, ìó òàö³ÿì òà çíè æåí íÿ áåç ïå êè òðàíñ -
ôîð ìàö³¿ êë³òèí ïåâ íèõ òèï³â. Òà êîæ ìî æóòü âè íè -
êà òè ³ìó íî äåô³öèò òà íå ñïå öèô³÷í³ ³íôåêö³éí³ ïðî -
öå ñè. Òðè âà ëå çà ñòî ñó âàí íÿ ³íã³á³òîð³â MAPK-
ê³íà çíî ãî øëÿ õó ñèã íà ëþ âàí íÿ ³íêî ëè ïðè çâî äèòü
äî çðîñ òàí íÿ â îêðå ìèõ òè ïàõ òêà íèí â³ðîã³äíîñò³
óòâî ðåí íÿ ïóõ ëèí. Òèì íå ìåí øå, ë³êè – àí òà -
ãîí³ñòè ÌÀÐÊ-êàñ êà äó, ÿê³ º ³íã³á³òî ðà ìè ê³íàç,
åôåê òîð íè ìè â³äíîñ íî ASK1, âæå ïðî õî äÿòü ïå -
ðåäêë³í³÷í³ âèï ðî áó âàí íÿ. Îòæå, ³íã³á³òîðè ASK1
âèãëÿäàþòü ö³ëêîì ðàö³îíàëüíèì òåðàïåâòè÷íèì
çàñîáîì.
G. P. Volynets, V. G. Bdzhola, O. P. Kukharenko, O. V. Sovetova,
S. M. Yarmoluk
Protein kinase ASK1 as potential therapeutic target
Summary
Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) is serine/threonine
kinase of kinase 5 that activates MAP-kinase (MAPKKK5). ASK1
induces apoptosis via the JNK and p38 signaling pathways. This
review is focused on three main characteristics of ASK1: the
structure , the regulatory mechanisms of kinase activity and the
physiological role. ASK1 is required for apoptosis induced by
oxidative stress, TNF-a, Fas and endoplasmic reticulum. It also
regulates differentiation and death of neurons. ASK1 has been
shown to be required for the innate immune response. This kinase is
a critical signaling molecule for cardiac hypertrophy and
remodeling. ASK1 also accelerates endothelial cell senescence in
diabetic patients. Inhibition of the ASK1-p38 pathway could be
177
ÏÐÎÒůÍʲÍÀÇÀ ASK1 ßÊ ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÍÀ ̲ØÅÍÜ ÄËß ÔÀÐÌÀÊÎËÎò×ÍÎÃÎ ÂÒÐÓ×ÀÍÍß
useful for preventing vascular ageing and treatment of
neurodegenerative and cardiac diseases.
Keywords: ASK1, apoptosis, differentiation, immune response,
cardiac hypertrophy.
Ã. Ï. Âî ëè íåö, Â. Ã. Áäæî ëà, Î. Ï. Êó õà ðåí êî, Î. Â. Ñî âå òî âà,
Ñ. Ì. ßðìî ëþê
Ïðî òå èí êè íà çà ASK1 êàê ïåð ñïåê òèâ íàÿ ôàð ìà êî ëî ãè ÷åñ êàÿ
ìè øåíü
Ðå çþ ìå
Ïðî òå èí êè íà çà ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1) – ñå -
ðèí/òðå î íè íî âàÿ êè íà çà 5 êè íà çû ÌÀÐ-êè íà çû (ÌÀÐÊÊÊ5) –
îá íà ðó æå íà âî âñåõ ýó êà ðè îò íûõ îðãà íèç ìàõ. ASK1 èí äó öè ðó -
åò àïîï òîç ïî ñðå äñòâîì àê òè âà öèè ïó òåé ñèã íà ëèí ãà JNK è
p38 â îò âåò íà ïðî à ïîï òè ÷åñ êèå ñòè ìó ëû – àê òèâ íûå ôîð ìû
êèñ ëî ðî äà, TNF-a, Fas, ñòðåññ ýí äîï ëàç ìà òè ÷åñ êî ãî ðå òè êó -
ëó ìà è äð. ASK1 íå îá õî äè ìà â ïðî öåñ ñàõ äèô ôå ðåí öè à öèè è ãè -
áå ëè íå é ðî íîâ. Êè íà çà ó÷àñ òâó åò â ðàç âè òèè èììóí íî ãî
îò âå òà è â ïðî öåñ ñàõ ñòà ðå íèÿ ýí äî òå ëè àëü íûõ êëå òîê ïðè
äè à áå òå. ASK1 ÿâ ëÿ åò ñÿ êëþ ÷å âîé ìî ëå êó ëîé â ãè ïåð òðî ôèè è
àïîï òî çå êàð äè î ìè î öè òîâ è ìî æåò áûòü ïî òåí öè àëü íîé òå -
ðà ïåâ òè ÷åñ êîé ìè øåíüþ äëÿ ïðåä óïðåæ äå íèÿ ñòà ðå íèÿ ñî ñó -
äîâ è ëå ÷å íèÿ íå é ðî äå ãå íå ðà òèâ íûõ è êàð äè î ëî ãè ÷åñ êèõ
çà áî ëå âà íèé.
Êëþ ÷å âûå ñëî âà: ASK1, àïîï òîç, äèô ôå ðåí öè à öèÿ, èì ìóí -
íûé îò âåò, ãè ïåð òðî ôèÿ ñåð äöà.
ÏÅÐÅË²Ê Ë²ÒÅÐÀÒÓÐÈ
1. Tibbles L. A., Woodgett J. R. The stress-activated protein ki-
nase pathways // Cell Mol. Life Sci.–1999.–55, N 10.–
P. 1230–1254.
2. Tobiume K., Matsuzawa A., Takahashi T., Nishitoh H., Mo-
rita K., Takeda K., Minowa O., Miyazono K., Noda T., Ichijo
H. ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38
MAP kinase and apoptosis // EMBO Rep.–2001.–2, N 3.–
P. 222–228.
3. Kyriakis J. M. Activation of the AP-1 transcription factor by
inflammatory cytokines of the TNF family // Gene Exp.–
1999.–7, N 4–6.–P. 217–231.
4. Hayakawa T., Matsuzawa A., Noguchi T., Takeda K., Ichijo
H. The ASK1-MAP kinase pathways in immune and stress
responses // Microbes Infect.–2006.–8, N 4.–P. 1098–1107.
5. Bunkoczi G., Salah E., Filippakopoulos P., Fedorov O., Mul-
ler S., Sobott F., Parker S. A., Zhang H., Min W., Turk B. E.,
Knapp S. Structural and functional characterization of the
human protein kinase ASK1 // Structure.–2007.–15, N 10.–
P. 1215–1226.
6. Kim A. H., Khursigara G., Sun X., Franke T. F., Chao M. V.
Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis
signal-regulating kinase 1 // Mol. Cell Biol.– 2001.–21, N 3.–
P. 893–901.
7. Fujii K., Goldman E., Park H. R., Zhang L., Chen J., Fu H.
Negative control of apoptosis signal-regulating kinase 1
through phosphorylation of Ser-1034 // Oncogene.–2004.–
23, N 29.–P. 5099–5104.
8. Ichijo H., Nishida E., Irie K., Dijke P., Saitoh M., Moriguchi
T., Takagi M., Matsumoto K., Miyazono K., Gotoh Y. Induc-
tion of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that
activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways // Science.–
1997.–275, N 5296.–P. 90–99.
9. Chang H. Y., Nishitoh H., Yang X., Ichijo H., Baltimore D.
Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) by
the adapter protein Daxx // Science.–1998.–281, N 5384.–
P. 1860–1863.
10. Yamawaki H., Haendeler J., Berk B. C. Thioredoxin: a key re-
gulator of cardiovascular homeostasis // Circ. Res.–2003.–
93, N 11.–P. 1029–1033.
11. Song J. J., Rhee J. G., Suntharalingam M., Walsh S. A., Spitz
D. R., Lee Y. J. Role of glutaredoxin in metabolic oxidative
stress. Glutaredoxin as a sensor of oxidative stress mediated
by H2O2 // J. Biol. Chem.–2002.–277, N 48.–P. 46566–
46575.
12. Subramanian R. R., Zhang H., Wang H., Ichijo H., Miyashita
T., Fu H. Interaction of apoptosis signal-regulating kinase 1
with isoforms of 14-3-3 proteins // Exp. Cell Res.–2004.–
294, N 2.–P. 581–591.
13. Hwang J. R., Zhang C., Patterson C. C-terminus of heat
shock protein 70-interacting protein facilitates degradation of
apoptosis signal-regulating kinase 1 and inhibits apoptosis
signal-regulating kinase 1-dependent apoptosis // Cell Stress
Chaperones.–2005.–10, N 2.–P. 147–156.
14. Lee Y. S., Jang M. S., Lee J. S., Choi E. J., Kim E. SUMO-1
represses apoptosis signal-regulating kinase 1 activation
through physical interaction and not through covalent
modification // EMBO Reports.–2005.–6, N 10.–P. 949–955.
15. Cho S. G., Lee Y. H., Park H. S., Ryoo K., Kang K. W., Park
J., Eom S.-J., Kim M. J., Chang T. S., Choi S. Y., Shim J., Kim
Y., Dong M. S., Lee M. J., Kim S. G., Ichijo H., Choi E. J.
Glutathione S-transferase Mu modulates the stress-activated
signals by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1 //
J. Biol. Chem.–2001.–276, N 16.–P. 12749–12755.
16. Chen J., Fujii K., Zhang L., Roberts T., Fu H. Raf-1 promotes
cell survival by antagonizing apoptosis signal-regulating
kinase 1 through a MEK-ERK independent mechanism //
Proc. Nat. Acad. Sci. USA.–2001.–98, N 14.–P. 7783–7788.
17. Zou X., Tsutsui T., Ray D., Blomquist J. F., Ichijo H., Ucker
D. S., Kiyokawa H. The cell cycle-regulatory CDC25A phos-
phatase inhibits apoptosis signal-regulating kinase 1 // Mol.
and Cell. Biol.–2001.–21, N 14.–P. 4818–4828.
18. Bishopric N. H., Webster K. A. Preventing apoptosis with
thioredoxin. Ask me how // Circ. Res.–2002.–90.–P. 1237–
1239.
19. Liu Y., Min W. Thioredoxin promotes ASK1 ubiquitination
and degradation to inhibit ASK1-mediated apoptosis in a re-
dox activity-independent manner // Circ. Res.–2002.–90,
N 12.–P. 1259–1266.
20. Yaffe M. B. How do 14-3-3 proteins work? – Gatekeeper pho-
sphorylation and the molecular anvil hypothesis // FEBS
Lett.–2002.–513, N 1.–P. 53–57.
21. Zhang L., Chen J., Fu H. Suppression of apoptosis signal-
regulating kinase 1-induced cell death by 14-3-3 proteins //
Proc. Nat. Acad. Sci. USA.–1999.–96, N 15.–P. 8511–8515.
22. Rommel C., Clarke B. A., Zimmermann S., Nunez L., Rossman
R., Reid K., Moelling K., Yancopoulos G. D., Glass D. J.
Differentiation stage-specific inhibition of the Raf-MEK-
ERK pathway by Akt // Science.–1999.–286, N 5445.–
P. 1738–1741.
23. Morita K., Saitoh M., Tobiume K., Matsuura H., Enomoto S.,
Nishitoh H., Ichijo H. Negative feedback regulation of ASK1
by protein phosphatase 5 (PP5) in response to oxidative stress
// EMBO J.–2001.–20.–P. 6028–6036.
178
ÂÎËÈÍÅÖÜ Ã. Ï. ÒÀ ²Í.
24. Zama T., Aoki R., Kamimoto T., Inoue K., Ikeda Y., Hagiwara
M. Scaffold role of a mitogen-activated protein kinase
phosphatase, SKRP1, for the JNK signaling pathway // J.
Biol. Chem.–2002.–277, N 26.–P. 23919–23926.
25. Hatai T., Matsuzawa A., Inoshita S., Mochida Y., Kuroda T.,
Sakamaki K., Kuida K., Yonehara S., Ichijo H., Takeda K.
Execution of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-
induced apoptosis by the mitochondria-dependent caspase
activation // J. Biol. Chem.–2000.–275, N 34.–P. 26576–
26581.
26. Martindale J. L., Holbrook N. J. Cellular response to oxidati-
ve stress: signaling for suicide and survival // J. Cell Physiol.–
2002.–192, N 1.–P. 1–15.
27. Matsukawa J., Matsuzawa A., Takeda K., Ichijo H. The
ASK1-MAP kinase cascades in mammalian stress response //
J. Biochem.–2004.–136, N 3.–P. 261–265.
28. Goldman E. H., Chen L., Fu H. Activation of apoptosis sig-
nal-regulating kinase 1 by reactive oxygen species through
dephosphorylation at serine 967 and 14-3-3 dissociation // J.
Biol. Chem.–2004.–279, N 11.–P. 10442–10449.
29. Zhang W., Zheng S., Storz P., Min W. Protein kinase D speci-
fically mediates apoptosis signal-regulating kinase 1-JNK
signaling induced by H2O2 but not tumor necrosis factor // J.
Biol. Chem.–2005.–280, N 19.–P. 19036–19044.
30. Song J. J., Lee Y. J. Dissociation of Akt1 from its negative re-
gulator JIP1 is mediated through the ASK1-MEK-JNK signal
transduction pathway during metabolic oxidative stress: a
negative feedback loop // J. Cell Biol.–2005.–170, N 1.–
P. 61–72.
31. Li X., Zhang R., Luo D., Park S. J., Wang Q., Kim Y., Min W.
Tumor necrosis factor-induced desumoylation and cyto-
plasmic translocation of homeodomain-interacting protein
kinase 1 are critical for apoptosis signal-regulating kinase
1-JNK/p38 activation // J. Biol. Chem.–2005.–280, N 15.–
P. 15061–15070.
32. Ko Y. G., Kim E. K., Kim T., Park H., Park H. S., Choi E. J.,
Kim S. Glutamine-dependent antiapoptotic interaction of hu-
man glutaminyl-tRNA synthetase with apoptosis signal-
regulating kinase 1 // J. Biol. Chem.–2001.–276, N 8.–
P. 6030–6036.
33. Madge L. A., Pober J. S. TNF signaling in vascular endo-
thelial cells // Exp. Mol. Pathol.–2001.–70, N 3.–P. 317–325.
34. Jiang Y., Woronicz J. D., Liu W., Goeddel D. V. Prevention of
constitutive TNF receptor 1 signaling by silencer of death
domains // Science.–1999.–283, N 5401.–P. 543–546.
35. Tobiume K., Saitoh M., Ichijo H. Activation of apoptosis sig-
nal-regulating kinase 1 by the stress-induced activating
phosphorylation of preformed oligomer // J. Cell Physiol.–
2002.–191, N 1.–P. 95–104.
36. Zhang H., Zhang R., Luo Y., D’Alessio A., Pober J. S., Min W.
AIP1/DAB2IP, a novel member of the Ras-GAP family,
transduces TRAF2-induced ASK1-JNK activation // J. Biol.
Chem.–2004.–279, N 43.–P. 44955–44965.
37. Lim P. L. K., Liu J., Go M. L., Boelsterli U. A. The mitochon-
drial superoxide/thioredoxin-2/ASK1 signaling pathway is
critically involved in troglitazone-induced cell injury to hu-
man hepatocytes//Toxicol. Sci.–2008.–101,N 2.–P. 341–349.
38. He Y., Zhang W., Zhang R., Zhang H., Min W. SOCS1 inhibits
tumor necrosis factor-induced activation of ASK1-JNK
inflammatory signaling by mediating ASK1 degradation // J.
Biol. Chem.–2006.–281, N 9.–P. 5559–5566.
39. Kondo S., Saito A., Hino S., Murakami T., Ogata M., Ka-
nemoto S., Nara S., Yamashita A., Yoshinaga K., Hara H.,
Imaizumi K. BBF2H7, a novel transmembrane bZIP
trans-cription factor, is a new type of endoplasmic reticulum
stress transducer // Mol. Cell Biol.–2007.–27, N 5.–P. 1716–
1729.
40. Sekine Y., Takeda K., Ichijo H. The ASK1-MAP kinase sig-
naling in ER stress and neurodegenerative diseases // Curr.
Mol. Med.–2006.–6, N 1.–P. 87–97.
41. Nishitoh H., Matsuzawa A., Tobiume K., Saegusa K., Takeda
K., Inoue K., Hori S., Kakizuka A., Ichijo H. ASK1 is essential
for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death
triggered by expanded polyglutamine repeats // Res. Paper.–
2002.–16, N11.–P. 1345–1355.
42. Takeda K., Hatai T., Hamazaki T. S., Nishitoh H., Saitoh M.,
Ichijo H. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)
induces neuronal differentiation and survival of PC12 cells //
J. Biol. Chem.–2000.–275, N 13.–P. 9805–9813.
43. Takeda K., Matsuzawa A., Nishitoh H., Tobiume K., Kishida
S., Ninomiya-Tsuji J., Matsumoto K., Ichijo H. Involvement
of ASK1 in Ca2+-induced p38 MAP kinase activation //
EMBO Rep.–2004.–5, N 2.–P. 161–166.
44. Faigle R., Brederlau A., Elmi M., Arvidsson Y., Hamazaki T.
S., Uramoto H., Funa K. ASK1 inhibits astroglial develop-
ment via p38 mitogen-activated protein kinase and promotes
neuronal differentiation in adult hippocampus-derived proge-
nitor cells // Mol. and Cell. Biol.–2004.–24, N 1.–P. 280–293.
45. Kang J., Lemaire H. G., Unterbeck A., Salbaum J. M., Mas-
ters C. L., Grzeschik K. H., Multhaup G., Beyreuther K., Mul-
ler-Hill B. The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4
protein resembles a cell-surface receptor // Nature.–1987.–
325, N 6106.–P. 733–736.
46. Heber S., Herms J., Gajic V., Hainfellner J., Aguzzi A., Ru-
licke T., von Kretyschmar H., von Koch C., Sisodia S.,
Tremml P., Lipp H. P., Wolfer D. P., Muller U. Mice with
combined gene knock-outs reveal essential and partially
redundant functions of amyloid precursor protein family
members // J. Neurosci.–2000.–20, N 21.–P. 7951–7963.
47. Scheinfeld M. H., Roncarati R., Vito P., Lopez P. A., Abdal-
lah M., D’Adamio l. Jun NH2-terminal kinase (JNK) inter-
acting protein 1 (JIP1) binds the cytoplasmic domain of the
Alzheimer’s beta-amyloid precursor protein (APP) // J. Biol.
Chem.–2002.–277, N 5.–P. 3767–3775.
48. Akterin S., Cowburn R. F., Miranda-Vizuete A., Jimenez A.,
Bogdanovic N., Winblad B., Cedazo-Minguez A. Involvement
of glutaredoxin-1 and thioredoxin-1 in beta-amyloid toxicity
and Alzheimer’s disease // Cell Death Differ.–2006.–13,
N 9.–P. 1454–1465.
49. Cataldi A., Rapino C., Bianchi G., Centurione L., Zingariello
M., Di Giulio C., Antonucci A. Balance between hypertrophic
and hypoxic stimulus in caspase-3 activation during rat heart
development // J. Mol. Histol.–2005.–36, N 3.–P. 217–224.
50. Kashiwase K., Higuchi Y., Hirotani S., Yamaguchi O., Hiko-
so S., Takeda T., Watanabe T., Taniike M., Nakai A., Tsuji-
moto I., Matsumura Y., Ueno H., Nishida K., Hori M., Otsu K.
CAMK2 activates ASK1 and NF-kappaB to induce
cardiomyocyte hypertrophy // Biochem. and Biophys. Res.
Communs.–2005.–327, N 1.–P. 136–142.
51. Higuchi Y., Otsu K., Nishida K., Hirotani S., Nakayama H.,
Yamaguchi O., Hikoso S., Kashiwase K., Takeda T.,
Watanabe T., Mano T., Matsumura Y., Ueno H., Hori M. The
small GTP-binding protein Rac1 induces cardiac myocyte
hypertrophy through the activation of apoptosis signal-
regulating kinase 1 and nuclear factor-kB // J. Biol. Chem.–
2003.–278, N 23.–P. 20770–20777.
179
ÏÐÎÒůÍʲÍÀÇÀ ASK1 ßÊ ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÍÀ ̲ØÅÍÜ ÄËß ÔÀÐÌÀÊÎËÎò×ÍÎÃÎ ÂÒÐÓ×ÀÍÍß
52. Taniike M., Yamaguchi O., Tsujimoto I., Hikoso S., Takeda
T., Nakai A., Omiya S., Mizote I., Nakano Y., Higuchi Y.,
Matsumura Y., Nishida K., Ichijo H., Hori M., Otsu K. Apop-
tosis signal-regulating kinase 1/p38 signaling pathway nega-
tively regulates physiological hypertrophy // Circulation.–
2008.–117, N 4.–P. 545–552.
53. Watanabe T., Otsu K., Takeda T., Yamaguchi O., Hikoso S.,
Kashiwase K., Higuchi Y., Taniike M., Nakai A., Matsumura
Y., Nishida K., Ichijo H., Hori M. Apoptosis signal-regulating
kinase 1 is involved not only in apoptosis but also in
non-apoptotic cardiomyocyte death // Biochem. and Biophys.
Res. Communs.–2005.–333, N 2.–P. 562–567.
54. Yokoi T., Fukuo K., Yasuda O., Hotta M., Miyazaki J., Take-
mura Y., Kawamoto H., Ichijo H., Ogihara T. Apoptosis
signal-regulating kinase 1 mediates cellular senescence indu-
ced by high glucose in endothelial cells // Diabetes.–2006.–
55, N 5.–P. 1197–1204.
55. Imoto K., Kukidome D., Nishikawa T., Matsuhisa T., Sonoda
K., Fujisawa K., Yano M., Motoshima H., Taguchi T.,
Tsuruzoe K., Matsumura T., Ichijo H., Araki E. Impact of
mitochondrial reactive oxygen species and apoptosis
signal-regulating kinase 1 on insulin signaling // Diabetes
Res. Clin. Pract.–2007.–77.–P. 161–164.
56. Hao W., Takano T., Guillemette J., Papillon J., Ren G., Cybu-
lsky A. V. Induction of apoptosis by the Ste20-like kinase
SLK, a germinal center kinase that activates apoptosis signal-
regulating kinase and p38 // J. Biol. Chem.–2006.–281, N 6.–
Ð. 3075–3084.
57. Song J. J., Lee Y. J. Role of the ASK1-SEK1-JNK1-HIPK1
signal in Daxx trafficking and ASK1 oligomerization // J.
Biol. Chem.–2003.–278, N 47.–Ð. 47245–47252.
ÓÄÊ 577.151.6
Íàä³éøëà äî ðå äàêö³¿ 15.05.08
180
ÂÎËÈÍÅÖÜ Ã. Ï. ÒÀ ²Í.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-5663 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 0233-7657 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T15:19:34Z |
| publishDate | 2009 |
| publisher | Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Волинець, Г.П. Бджола, В.Г. Кухаренко, О.П. Совєтова, О.В. Ярмолюк, С.М. 2010-02-01T16:25:23Z 2010-02-01T16:25:23Z 2009 Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання / Г.П. Волинець, В.Г. Бджола, О.П. Кухаренко, О.В. Совєтова, С.М. Ярмолюк // Біополімери і клітина. — 2009. — Т. 25, № 3. — С. 169–180. — Бібліогр.: 57 назв. — укp. 0233-7657 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/5663 577.151.6 Протеїнкіназа ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1) – серин/треонінова кіназа 5 кінази МАР-кінази (MAPKKK5), яка зустрічається в усіх евкаріотних організмах. ASK1 індукує апоптоз через каскади JNK і p38 у відповідь на проапоптичні стимули – активні форми оксигену, TNF-a, Fas, стрес ендоплазматичного ретикулуму та ін. ASK1 бере участь у процесах диференціації та загибелі нейронів. Кіназа є важливою сигнальною молекулою в гіпертрофії та апоптозі кардіоміоцитів. ASK1 залучена до розвитку імунної відповіді та до процесів старіння ендотеліальних клітин при діабеті і може бути по тенційною терапевтичною мішенню для попередження старіння судин, лікування нейродегенеративних і серцевих хвороб. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) is serine/threonine kinase of kinase 5 that activates MAP-kinase (MAPKKK5). ASK1 induces apoptosis via the JNK and p38 signaling pathways. This review is focused on three main characteristics of ASK1: the structure , the regulatory mechanisms of kinase activity and the physiological role. ASK1 is required for apoptosis induced by oxidative stress, TNF-a, Fas and endoplasmic reticulum. It also regulates differentiation and death of neurons. ASK1 has been shown to be required for the innate immune response. This kinase is a critical signaling molecule for cardiac hypertrophy and remodeling. ASK1 also accelerates endothelial cell senescence in diabetic patients. Inhibition of the ASK1-p38 pathway could be useful for preventing vascular ageing and treatment of neurodegenerative and cardiac diseases. uk Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Огляди Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання Протеинкиназа ASK1 как перспективная фармакологическая мишень Protein kinase ASK1 as potential therapeutic target Article published earlier |
| spellingShingle | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання Волинець, Г.П. Бджола, В.Г. Кухаренко, О.П. Совєтова, О.В. Ярмолюк, С.М. Огляди |
| title | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання |
| title_alt | Протеинкиназа ASK1 как перспективная фармакологическая мишень Protein kinase ASK1 as potential therapeutic target |
| title_full | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання |
| title_fullStr | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання |
| title_full_unstemmed | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання |
| title_short | Протеїнкіназа ASK1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання |
| title_sort | протеїнкіназа ask1 як перспективна мішень для фармакологічного втручання |
| topic | Огляди |
| topic_facet | Огляди |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/5663 |
| work_keys_str_mv | AT volinecʹgp proteínkínazaask1âkperspektivnamíšenʹdlâfarmakologíčnogovtručannâ AT bdžolavg proteínkínazaask1âkperspektivnamíšenʹdlâfarmakologíčnogovtručannâ AT kuharenkoop proteínkínazaask1âkperspektivnamíšenʹdlâfarmakologíčnogovtručannâ AT sovêtovaov proteínkínazaask1âkperspektivnamíšenʹdlâfarmakologíčnogovtručannâ AT ârmolûksm proteínkínazaask1âkperspektivnamíšenʹdlâfarmakologíčnogovtručannâ AT volinecʹgp proteinkinazaask1kakperspektivnaâfarmakologičeskaâmišenʹ AT bdžolavg proteinkinazaask1kakperspektivnaâfarmakologičeskaâmišenʹ AT kuharenkoop proteinkinazaask1kakperspektivnaâfarmakologičeskaâmišenʹ AT sovêtovaov proteinkinazaask1kakperspektivnaâfarmakologičeskaâmišenʹ AT ârmolûksm proteinkinazaask1kakperspektivnaâfarmakologičeskaâmišenʹ AT volinecʹgp proteinkinaseask1aspotentialtherapeutictarget AT bdžolavg proteinkinaseask1aspotentialtherapeutictarget AT kuharenkoop proteinkinaseask1aspotentialtherapeutictarget AT sovêtovaov proteinkinaseask1aspotentialtherapeutictarget AT ârmolûksm proteinkinaseask1aspotentialtherapeutictarget |