Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму
We have studied the development of tolerance to the hypnotic, sedative, and motor coordination activities of cinazepam under its durable administration for 14 and 30 days to mice. The durable cinazepam administation for 30 days in a doze of 0.4 mg/kg (ED50) conserves the hypnotyc activity, while the...
Збережено в:
| Дата: | 2008 |
|---|---|
| Автори: | , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2008
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/5671 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму / Т.Л. Карасева, Л.В. Попова, О.В. Онуфриенко, К.С. Андронати, С.А. Андронати // Доп. НАН України. — 2008. — № 7. — С. 157-161. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-5671 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-56712025-02-05T20:29:42Z Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму Карасева, Т.Л. Попова, Л.В. Онуфриенко, О.В. Андронати, К.С. Андронати, С.А. Біологія We have studied the development of tolerance to the hypnotic, sedative, and motor coordination activities of cinazepam under its durable administration for 14 and 30 days to mice. The durable cinazepam administation for 30 days in a doze of 0.4 mg/kg (ED50) conserves the hypnotyc activity, while the tolerance to the motor coordination and sedative effects is developed. 2008 Article Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму / Т.Л. Карасева, Л.В. Попова, О.В. Онуфриенко, К.С. Андронати, С.А. Андронати // Доп. НАН України. — 2008. — № 7. — С. 157-161. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/5671 615.214+615.46+547 ru application/pdf Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Біологія Біологія |
| spellingShingle |
Біологія Біологія Карасева, Т.Л. Попова, Л.В. Онуфриенко, О.В. Андронати, К.С. Андронати, С.А. Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму |
| description |
We have studied the development of tolerance to the hypnotic, sedative, and motor coordination activities of cinazepam under its durable administration for 14 and 30 days to mice. The durable cinazepam administation for 30 days in a doze of 0.4 mg/kg (ED50) conserves the hypnotyc activity, while the tolerance to the motor coordination and sedative effects is developed. |
| format |
Article |
| author |
Карасева, Т.Л. Попова, Л.В. Онуфриенко, О.В. Андронати, К.С. Андронати, С.А. |
| author_facet |
Карасева, Т.Л. Попова, Л.В. Онуфриенко, О.В. Андронати, К.С. Андронати, С.А. |
| author_sort |
Карасева, Т.Л. |
| title |
Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму |
| title_short |
Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму |
| title_full |
Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму |
| title_fullStr |
Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму |
| title_full_unstemmed |
Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму |
| title_sort |
экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| publishDate |
2008 |
| topic_facet |
Біологія |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/5671 |
| citation_txt |
Экспериментальное изучение развития толерантности к циназепаму / Т.Л. Карасева, Л.В. Попова, О.В. Онуфриенко, К.С. Андронати, С.А. Андронати // Доп. НАН України. — 2008. — № 7. — С. 157-161. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT karasevatl éksperimentalʹnoeizučenierazvitiâtolerantnostikcinazepamu AT popovalv éksperimentalʹnoeizučenierazvitiâtolerantnostikcinazepamu AT onufrienkoov éksperimentalʹnoeizučenierazvitiâtolerantnostikcinazepamu AT andronatiks éksperimentalʹnoeizučenierazvitiâtolerantnostikcinazepamu AT andronatisa éksperimentalʹnoeizučenierazvitiâtolerantnostikcinazepamu |
| first_indexed |
2025-11-25T09:01:29Z |
| last_indexed |
2025-11-25T09:01:29Z |
| _version_ |
1849752335287320576 |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
7 • 2008
БIОЛОГIЯ
УДК 615.214+615.46+547
© 2008
Т.Л. Карасева, Л. В. Попова, О. В. Онуфриенко, К. С. Андронати,
академик НАН Украины С.А. Андронати
Экспериментальное изучение развития толерантности
к циназепаму
We have studied the development of tolerance to the hypnotic, sedative, and motor coordination
activities of cinazepam under its durable administration for 14 and 30 days to mice. The durable
cinazepam administation for 30 days in a doze of 0.4 mg/kg (ED50) conserves the hypnotyc
activity, while the tolerance to the motor coordination and sedative effects is developed.
Известна возможность развития толерантности и зависимости к бенздиазепиновым пре-
паратам при их длительном применении, хотя эти проявления значительно менее выра-
жены по сравнению с эффектами мепробамата и барбитуратов. Привыкание развивается
практически ко всем бенздиазепинам и зависит от используемой дозы, продолжительности
введения, вида животных и др. Однако механизм толерантности к бенздиазепинам пока
недостаточно ясен [1]. Некоторые исследователи предполагают, что механизм явлений то-
лерантности к бенздиазепинам может быть обусловлен изменением их фармакокинетики
и метаболизма при длительном введении, повышением адаптации клеток ЦНС к постоян-
ному присутствию в организме анксиолитиков [2, 3].
Отмечается, что толерантность и зависимость развиваются в значительно меньшей сте-
пени к селективным агонистам бенздиазепиновым рецепторам 1-го типа (БД-Р 1) (алпи-
дему, золпидему, квазепаму) и частичным агонистам БД-Р (бретазенил), чем к полным
агонистам (лоразепам). С другой стороны, данные поведенческих и электрофизиологиче-
ских экспериментов свидетельствуют в пользу концепции о постепенно развивающейся ги-
пофункции ГАМК-системы мозга, что, как считают некоторые исследователи, является
основой для проявления толерантности и зависимости к бенздиазепинам при их длитель-
ном введении [1, 2].
Экспериментальные исследования показали, что при длительном введении лоразепама,
бромазепама [3], феназепама, гидазепама [4] и других бенздиазепинов имеет место толе-
рантность по миорелаксантному и седативному действию и отсутствие толерантности по
анксиолитическому эффекту [5, 6].
Существенным преимуществом циназепама (1) является диссоциация седативного и мио-
релаксирующего действия, так как в отличие от известных анксиолитиков, миорелаксант-
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №7 157
ный эффект циназепама развивается при использовании более высоких доз, чем седатив-
ные [7].
Показано, что циназепам сочетает мощный снотворный, седативный и анксиолитичес-
кий эффекты. В дозе 1 мг/кг он оказывает существенное влияние на параметры сна крыс,
причем особенностью снотворного действия препарата, в отличие от других снотворных
из группы бенздиазепинов (феназепам, нитразепам, флунитразепам), является его способ-
ность увеличивать длительность не только медленноволнового, но и парадоксального сна
при неизменном количестве его эпизодов, что делает снотворный эффект этого средства
более физиологичным [7, 8].
Цель нашего исследования состояла в изучении развития толерантности к циназепаму
по снотворному действию и угнетению ориентировочных рефлексов (нарушение координа-
ции движений) после его длительного внутрибрюшинного введения: 14 и 30 сут.
Методы исследования. В исследовании использованы белые беспородные мыши-сам-
цы массой 18–22 г. Циназепам в виде суспензии с Твин-80 вводили мышам внутрибрюшин-
но в дозе 0,07 и 0,4 мг/кг один раз в сутки. Контрольным животным вводили суспензию
с Твин-80. Животные были разделены на четыре группы: I — контроль (длительное вве-
дение суспензии с Твин-80); II — однократное введение циназепама; III и IV — длительное
введение циназепама: соответственно 14 и 30 сут. Регистрацию эффектов вещества осу-
ществляли через 30 мин после его введения. Для оценки снотворного действия использо-
вали методики “потенцирования и пролонгирования снотворного действия барбитуратов”.
Потенцирование снотворного действия циназепама оценивали по способности циназепама
увеличивать число заснувших от барбитурата мышей. Гексенал в дозе, вызывающей сон
у 5% мышей (ЭД5 = 50 мг/кг), вводили внутрибрюшинно через 40 мин после внутрибрю-
шинной инъекции циназепама с последующей регистрацией числа заснувших мышей по
критерию утраты ими рефлекса переворачивания. Устанавливали дозу ЭД50, при которой
у 50% животных угнетается рефлекс переворачивания [9].
Пролонгирование снотворного действия оценивали по изменению времени засыпания,
пробуждения и продолжительности сна, вызванного введением гексенала (50 мг/кг). Про-
должительность сна у 50% животных вычисляли по разнице показателей времени засыпа-
ния (момент утраты рефлекса переворачивания) и времени пробуждения (восстановление
рефлекса переворачивания). Гексенал вводили внутрибрюшинно через 15 мин после инъек-
ции циназепама [10].
Нарушение координации движений изучали по тесту залезания на сетку [9]. Регистри-
ровали количество мышей, поднявшихся в течение 5 мин по проволочной сетке, натянутой
под углом 60◦ в верхний затемненный отсек камеры. В контрольной группе животных за-
лезание достигало 100%.
Общую двигательную активность определяли по тесту открытого поля [10]. В течение
2,5 мин пребывания мышей в открытом поле регистрировали число вставания на задние
158 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №7
Рис. 1. Влияние циназепама в дозе 0,4 мг/кг (ЭД50) при его однократном и хроническом введении (14
и 30 сут) на “потенцирование” (а) и “пролонгирование снотворного действия барбитуратов” (б ) в исследо-
ваниях на мышах. ∗
P < 0,01 — достоверность отличий по сравнению с контрольными данными
лапки (вертикальная двигательная активность), переходов с квадрата на квадрат (горизон-
тальная двигательная активность) и заглядывания в отверстия.
Результаты и их обсуждение. Как показано в предыдущих исследованиях [9], цина-
зепам при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 0,4 мг/кг (ЭД50) давал выра-
женный снотворный эффект по методикам потенцирования и пролонгирования снотвор-
ного действия барбитуратов, при этом количество животных, которые утратили рефлекс
переворачивания, составлял 50%, а общая длительность гексеналового сна при введении
циназепама составляла 45 мин (в контроле 23 мин) (рис. 1).
В группе животных, получавших в течение 14 и 30 сут циназепам в дозе 0,4 мг/кг,
наблюдалось сохранение снотворного эффекта, и у 50% мышей отмечалось развитие боко-
вого положения (см. рис. 1, а), а общая продолжительность сна увеличивалась в 2 раза по
сравнению с контролем (см. рис. 1, б ).
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №7 159
Рис. 2. Влияние циназепама в дозе 0,4 мг/кг при его однократном и хроническом введении (14 и 30 сут)
на нарушение координации движений по тесту “залезания на сетку” в опытах на мышах. ∗
P < 0,05 —
достоверность отличий по сравнению с контрольными данными
Рис. 3. Влияние циназепама в дозе 0,4 мг/кг при его однократном и хроническом введении (14 и 30 сут) на
общую двигательную активность мышей по тесту “открытого поля” в сравнении с контрольными значениями
Как показали наши исследования, при длительном использовании циназепама снотвор-
ное действие препарата (ЭД50 0,4 мг/кг) сохраняется, развитие толерантности по этому
эффекту отсутствует.
Циназепам в дозе ЭД50 0,4 мг/кг при однократном применении нарушал координацию
движений у мышей в тесте “залезания на сетку” (рис. 2). Уже на 14-е сут введения регист-
рировалось полное исчезновение нарушения ориентировочных реакций у этих животных.
Аналогичные эффекты наблюдались и на 30-е сут (см. рис. 2).
Полученные данные свидетельствуют о том, что при длительном введении циназепама
имеет место развитие толерантности по нарушению координации движений у мышей.
При однократном введении циназепама в дозе 0,4 мг/кг наблюдается седативный эф-
фект и снижение уровня общей двигательной активности в 4 раза по сравнению с контро-
лем (рис. 3). На 14-е и 30-е сут введения регистрировалось ослабление и отсутствие седации
у этих животных и отмечалась тенденция к усилению общей двигательной активности за
счет вертикальных стоек и исследовательского поведения животных (см. рис. 3).
160 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №7
Таким образом, согласно результатам исследования, при длительном введении циназе-
пама мышам на протяжении 14 и 30 сут сохраняется основное снотворное действие и раз-
вивается толерантность по нарушению координации движений и седативному действию.
1. Bergman J., France C. P., Holtzman S.D. et. al. Agonist efficacy, drug dependence, and medications
development, preclinical evaluation of opioid, dopaminergic, and GABAA-ergic ligands // Psychophar-
macological. – 2000. – 153. – P. 67–84.
2. Бойко I. А., Макан С.Ю., Смульський С.П., Андронатi С.А. Вплив одноразового i тривалого введен-
ня потенцiйного гiпнотiка циназепаму на функцiональну спряженiсть ГАМКА-бенздiазепiн-рецептор-
ного комплексу // Фармацевт. журн. – 2005. – № 5. – С. 93–97.
3. Plaznik A. Pharmacology of tolerance to benzodiazepine receptor ligands // Pol. J. Pharmacol. – 1995. –
47. – P. 489–499.
4. Гарибова Т.Л., Жердев В.П., Воронина Т.А. и др. Эксперементальное изучение фармакологических
механизмов развития толерантности к гидазепаму // Эксперим. и клинич. фармакология. – 1993. –
56, № 6. – С. 48–50.
5. Bateson A.N. Tolerance and Withdrawal // Curr. Pharmacol. Des. – 2002. – 97, No 5. – P. 2314–2319.
6. Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я. Гидазепам. – Киев: Наук. думка, 1992. – С. 63–75.
7. Пат. 19803 Украина, МПК7 С07D 243/14, A 61 K 31/55. Гемисукцинил-3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фе-
нил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он, обладающий снотворной, седативной и транквилизирую-
щей активностью / С. А. Андронати, Л.Н. Якубовская, А.С. Яворский и др. – Опубл. 25.12.97,
Бюл. № 6.
8. Годлевський Л.С., Карасьова Т.Л., Попова Л.В., Степаненко К. I., Андронатi С.А. Вплив циназе-
паму на структуру циклу спання-неспання у щурiв // Досягнення бiологiї та медицини. – 2005. –
№ 2. – С. 22–26.
9. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробкова Л.Н. и др. Характеристика фармакологических свойств
феназепама // Феназепам. – Киев: Наук. думка, 1982. – С. 146–150.
10. Андронати С.А., Карасева Т.Л., Попова Л.В. и др. ГАМК-эргические снотворные средства // Вiсн.
психiатрiї та психофармакотерапiї. – 2004. – № 1(5). – С. 6–17.
Поступило в редакцию 14.12.2007Физико-химический институт
им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №7 161
|