Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера (БА) проявляется в прогрессивном нейродегенеративном расстройстве,
 которое характеризуется клинически прогрессивным ухудшением когнитивных функций, потерей
 памяти и изменений в поведении и личности. В обзоре рассматривается роль митохондрий в развитии
 Б...
Saved in:
| Published in: | Таврический медико-биологический вестник |
|---|---|
| Date: | 2012 |
| Main Authors: | , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Кримський науковий центр НАН України і МОН України
2012
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/57521 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера / Є.В. Кравенська, В.В. Чоповська, О.М. Яворська, О.О. Лук’янець // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 3, ч. 2 (59). — С. 147-149. — Бібліогр.: 7 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860242019391111168 |
|---|---|
| author | Кравенська, Є.В. Чоповська, В.В. Яворська, О.М. Лук’янець, О.О. |
| author_facet | Кравенська, Є.В. Чоповська, В.В. Яворська, О.М. Лук’янець, О.О. |
| citation_txt | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера / Є.В. Кравенська, В.В. Чоповська, О.М. Яворська, О.О. Лук’янець // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 3, ч. 2 (59). — С. 147-149. — Бібліогр.: 7 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Таврический медико-биологический вестник |
| description | Болезнь Альцгеймера (БА) проявляется в прогрессивном нейродегенеративном расстройстве,
которое характеризуется клинически прогрессивным ухудшением когнитивных функций, потерей
памяти и изменений в поведении и личности. В обзоре рассматривается роль митохондрий в развитии
БА и перспективы лечения этого заболевания.
Alzheimer’s Disease (AD) is manifested in the progressive neurodegenerative disorder, characterized
by clinically progressive deterioration of cognitive functions, memory loss and changes in behavior and
personality. The review considers the role of mitochondria in the development of AD and the prospects of
treating this disease.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:30:52Z |
| format | Article |
| fulltext |
147
О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И
УДК 612.825.8:616.89–008.46+577.352.4
© Колектив авторів, 2012.
РОЛЬ МІТОХОНДРІЙ У РОЗВИТКУ ХВОРОБИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Є.В. Кравенська, В.В. Чоповська, О.М. Яворська, О.О. Лук’янець
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України, лабораторія біофізики іонних каналів, відділ загальної
фізіології нервової системи (зав. – проф. д.б.н. О.О. Лук’янець), м. Київ.
THE ROLE OF MITOCHONDRIA IN ALZHEIMER’S DISEASE
E.V. Kravenska, V.V. Chopovska, V.A. Yavorsky, E.A. Lukyanetz
SUMMARY
Alzheimer’s Disease (AD) is manifested in the progressive neurodegenerative disorder, characterized
by clinically progressive deterioration of cognitive functions, memory loss and changes in behavior and
personality. The review considers the role of mitochondria in the development of AD and the prospects of
treating this disease.
РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ В РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Е.В. Кравенська, В.В. Чоповска, Е.Н. Яворская, Е.А. Лукьянец
РЕЗЮМЕ
Болезнь Альцгеймера (БА) проявляется в прогрессивном нейродегенеративном расстройстве,
которое характеризуется клинически прогрессивным ухудшением когнитивных функций, потерей
памяти и изменений в поведении и личности. В обзоре рассматривается роль митохондрий в развитии
БА и перспективы лечения этого заболевания.
Ключові слова: хвороба Альцгеймера, бета-амілоїд, кальцій, нейрони гіпокампу, мітохондрії.
Хвороба Альцгеймера (ХА) проявляється в
прогресивному нейродегенеративному розладі, що
характеризується клінічно прогресивним
погіршенням когнітивних функцій, втратою пам’яті і
змін в поведінці і особистості. Патологічні ознаки
захворювання характеризуються при розтині
наявністю бляшок у мозку, які складаються з
позаклітинних білкових агрегатів β-амілоїду (Aв),
внутрішньоклітинних нейрофібрилярних клубків
(NFT), що формуються із мікротрубочок пов’язаних
з гіпер-фосфорильованим t-протеїном, у вигляді
ниткоподібних агрегатів, і зменшення об’єму кори
головного мозку у зв’язку з великою втратою
нейронів. На сьогоднішній день не існує єдиної теорії,
яка пояснює виникнення та розвиток усього спектру
аномалій, що супроводжують ХА. Втім, існуює ряд
досліджень, які проливають світло на ті чи інші
аспекти цього захворювання. В цьому огляді ми
зупинимось на мітохондріальному аспекті
захворювання.
Першочерговим «індикатором» порушень, які
супроводжують ХА (ще до появи клінічних
симптомів патології) є синапси, які потребують
значного енергозабезпечення. Тому, зміни
функціонування енергопродукуючих структур –
мітохондрій, і можуть бути вагомою причиною
розладу нормальної роботи синапсів за умов
розвитку ХА. Існує багато даних щодо порушень
функцій мітохондрій при розвитку ХА. В основному,
вони пов’язані із порушеннями функції дихального
ланцюга мітохондрій, їх кальцій-депонуючої функції
та ряду мітохондріальних ферментів. Так, є дані про
значне виснаження запасів НАД + за умов розвитку
ХА. Про це свідчать полі(АДФ-рибоза)-полімераза
та полі(AДФ-рибоза), виявлені у лобній та скроневій
корі великих півкуль хворих. Як виявилося, ХА
супроводжується також порушенням експресії
мітохондріальних генів. Зокрема, з’ясувалося, що у
скроневій ділянці кори великих півкуль пацієнтів з ХА
кількість мРНК комплексу I, цитохромоксидази (у т.ч.,
ядерної) та АТФази зменшується. Продемонстровано
супресію мітохондріальних генів комплексу І та
підсилену експресію генів комплексів III і IV у зразках
мозку пацієнтів як на ранній, так і на пізній стадіях
розвитку ХА. Крім того, з використанням гомогенату
сенільних бляшок виявлено тенденцію до зміни
активності НАДН-дегідрогенази (частини комплексу
I) . На ізольованих мітохондріях мозку щурів показано
безпосередній вплив в-амілоїду на мітохондріальне
дихання, синтез АТФ, а також діяльність ферментів,
що беруть участь в енергетичному обміні.
Розвиток ХА також супроводжується зниженням
активності мітохондріальних ферментів, зокрема,
гексокінази та фосфофруктокінази, що відіграють
важливу роль у гліколізі, піруватдегідрогенази і α-
кетоглутаратдегідрогенази, задіяних у цикл Кребса, а
також цитохромоксидази – компонента дихального
ланцюга. Спостерігається послаблення
функціонування α-кетоглутаратдегідрогенази,
активність якої краще корелює зі ступенем когнітивних
порушень, ніж кількість амілоїдних бляшок або
нейрофібрилярних тяжів
Мітохондріальна ДНК є чутливою до
метаболічних потреб нейронів та кодує рівень мРНК
для субодиниць І та ІІІ цитохромоксидази. За умов
ХА він зменшується у нейропатологічних областях
мозку (скронева ділянка неокортексу), проте не
змінюється у відносно інтактній первинній сенсорній
148
ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК2012, том 15, № 3, ч. 2 (59)
та моторній корі.
Без сумніву, однією з ланок патогенезу ХА є
порушення регуляції внутрішньоклітинної Са2+-
сигналізації, що має місце на початковій стадії
патології, ще до розвитку її основних симптомів. На
користь цього свідчать нетипові зміни у процесах
регуляції Са2+ та підвищення синтезу нейротоксичної
форми в-амілоїду, а також мутації його білка-
попередника та пресеніліну-1. Підвищена акумуляція
внутрішньоклітинного Са2+ викликає накопичення в-
амілоїду та гіперфосфорилювання -білка, а також
загибель нейронів.
Патогенез ХА також включає в себе активацію
пори неспецифічної проникності (ПНП) мітохондрій,
що, як правило, передує загибелі клітин. ПНП це
мультипротеїновий комплекс мембран мітохондрій
відповідальний за регуляцію транспорту іонів та білків,
а отже, задіяний у підтримання внутрішньоклітинного
Са2+-гомеостазу. На ранній стадії розвитку
патологічних явищ, що супроводжують ХА,
порушення процесів окиснення та інші процеси
можуть призвести до незворотного відкривання
мітохондріальної пори, що викликає апоптоз. За
деякими даними, β-амілоїд також здатний
безпосередньо впливати на проникність пори
мітохондрій.
Окисний стрес та утворення вільних радикалів
тісно пов’язані з патогенезом ХА. Депонування в-
амілоїду стимулює синтез H2O2 у культурах клітин, а
також призводить до індукції оксидативного стресу.
Припускається, що вікові коливання протеолітичного
процесінгу білка-попередника в-амілоїду відіграють
головну роль у підсиленні окисного стресу у
нейронах за умов ХА. Цей процес призводить до
клітинної смерті, що проявляється як когнітивне
порушення та розвиток патології мозку. Досі не
зрозуміло, чи є оксидативний стрес першочерговим
явищем, чи він є результатом вторинної відповіді,
пов’язаної з нейродегенерацією, викликаною ХА.
Показано також, що важливу роль у розвитку
індукованих β-амілоїдом мітохондріальних
дисфункцій та загибелі нейронів відіграє оксид азоту
(NO), синтезований цими ж органелами [4]. Втім, роль
даної сполуки у регуляції мітохондріального
гомеостазу на сьогодні досліджена недостатньо.
Відомо, що ексайтотоксічність частково
пов’язана з гіперактивацією NMDA-рецепторів,
надмірним поглинанням Са2+, утворенням вільних
радикалів, а також стимуляцією протеолітичних
процесів, задіяних у пошкодження і загибель
нейронів. Існує кілька доказів задіяності
ексайтотоксичності у патогенез ХА: індукція
окисного стресу і підвищення концентрації
внутрішньоклітинного Са2+ під впливомβ-амілоїду;
підвищення активності NMDA-рецепторів під
впливом β-амілоїду; супресія переносників
глутамату за умов ХА; інгібування зворотного
поглинання глутамату під впливом в-амілоїду;
гіперфосфорилювання -білка у зв’язку з активацією
NMDA-рецепторів; попередження
внутрішньогіпокампального надходження в-амілоїду
за допомогою антагоністу NMDA-рецепторів
мемантину [5]; клінічна ефективність мемантину.
Експерименти свідчать про аномальний процесінг
білка-попередника β-амілоїду, а також підвищену
схильність нейронів до апоптозу та
ексайтотоксичності.
Не зважаючи на актуальність боротьби із
захворюванням, на сьогоднішній день не існує
повноцінного фармакологічного підходу щодо
діагностики та лікування ХА. Втім, варто відзначити
результати, отримані завдяки деяким профілактичним
заходам – антиоксидантній та протизапальній терапії,
стабілізації мітохондріальної динаміки, а також
використання препаратів, здатних знижувати рівень
холестерину.
Зокрема, на додаток до природних вітамінів, на
даний час тривають дослідження інших препаратів,
що проявляють антиоксидантні властивості. Одним з
таких є коензим Q10 (убіхінон) – білок, відповідальний
за перенесення електронів з комплексів I і II
дихального ланцюга з їх наступним окисленням та
відновленням. Дослідження вказують на потенційно
нейропротекторний ефект коензиму Q10, зокрема,
редукцію утворення вільних радикалів, послаблення
пошкоджуючої дії активних форм кисню, стабілізацію
функції мітохондрій. Тим не менше, існують значні
перешкоди на шляху клінічного застосування
коензиму Q10. Інша сполука – похідне убіхінону –
відома як MitoQ. Як і коензим Q10, MitoQ інгібує
синтез активних форм кисню, підтримує процес
окисного фосфорилювання, зберігає структурну
цілісність мітохондрій і, в кінцевому підсумку,
запобігає загибелі клітин. До того ж, MitoQ не має
тих самих клінічних недоліків, що й коензим Q10.
З метою лікування ХА у майбутньому планується
застосування й інших антиоксидантів – ацетил-L-
карнітину та R-α-ліпоєвої кислоти. Різні комбінації цих
препаратів знижують клітинні ушкодження під
впливом активних форм кисню, зокрема, є
запобіжними щодо мітохондріальних патологій за
умов модельної ХА на тваринах.
Вважається, що окрім згаданих антиоксидантів,
здатністю запобігати мітохондріальні пошкодження
має препарат димебон. Зокрема, є дані, що димебон
звязується з мітохондріальною порою та блокує її
проникність [1]. Втім, хоча дімебон продемонстрував
безпрецедентні результати лікування початкової,
відносно помірної II фази у пацієнтів з неважкою
формою ХА, нещодавно проведені масштабні
клінічні дослідження III фази захворювання здивували
подібністю результатів контрольної та дослідної (за
умов застосування димебону) груп.
149
О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И
Білки теплового шоку, зростання кількості яких
можна досягнути за допомогою дієти, експресуються
у коркових, стріарних та гіпокампальних нейронах за
ХА. Ці сполуки мають цитопротекторні функції в
умовах нейродегенеративних захворювань та
старіння.
Деякі дослідження in vivo та in vitro
продемонстрували нейропротекторний потенціал
енергетичних субстратів щодо нейрональних
ушкоджень, індукованих ексайтотоксічністю,
оксидативним стресом та пригніченням метаболізму.
Піруват виконує нейропротекторну функцію щодо
глутамат-опосередкованого пошкодження клітин [6].
Нещодавно було показано, що підвищення
концентрації білка β-амілоїду відбувається в результаті
порушення базового рівня активності молекул
сигнального шляху інсуліну в мозку [2, 7]. Ці
дослідження дозволили вченим умовно віднести ХА
до діабету третього типу. Як відомо, фермент під
назвою сіртуїн (Sirt3), що міститься в мітохондріях,
збіднюється в мускулатурі хворого цукровим
діабетом, а це може провокувати резистентність до
інсуліну [3]. Дослідження показали чіткий зв’язок між
стійкістю клітин до інсуліну і хворобою Альцгеймера
[2, 7]. Антидіабетичний препарат ексенатід (exendin-
4) нормалізував активність молекул сигнальних шляхів
інсуліну в мозку і суттєво покращував когнітивну
функцію у дослідних тварин [2].
Таким чином, порушення енергетичного та Са2+-
гомеостазу мітохондрій на сьогодні розглядається в
якості ймовірного патогенного механізму перебігу
ХА та є однією з основних терапевтичних мішеней у
лікуванні цієї патології.
ЛІТЕРАТУРА
1. Bachurin S.O., Shevtsova E.P., Kireeva E.G.,
Oxenkrug G.F.,Sablin S.O. Mitochondria as a target for
neurotoxins and neuroprotective agents //
Ann.N.Y.Acad.Sci. - 2003. - 993. - P. 334-344.
2. Bomfim T.R., Forny-Germano L., Sathler L.B.,
Brito-Moreira J., Houzel J.C., Decker H., Silverman M.A.,
Kazi H., Melo H.M., McClean P.L., Holscher C., Arnold
S.E., Talbot K., Klein W.L., Munoz D.P., Ferreira S.T.,De
Felice F.G. An anti-diabetes agent protects the mouse
brain from defective insulin signaling caused by
Alzheimer’s disease- associated Abeta oligomers //
J.Clin.Invest - 2012. - 122. - P. 1339-1353.
3. Jing E., Emanuelli B., Hirschey M.D., Boucher J.,
Lee K.Y., Lombard D., Verdin E.M.,Kahn C.R. Sirtuin-3
(Sirt3) regulates skeletal muscle metabolism and insulin
signaling via altered mitochondrial oxidation and
reactive oxygen species production //
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A - 2011. - 108. - P. 14608-14613.
4. Keil U., Bonert A., Marques C.A., Strosznajder
J.B., Muller-Spahn F., Muller W.E.,Eckert A. Elevated
nitric oxide production mediates beta-amyloid-induced
mitochondria failure // Pol.J.Pharmacol. - 2004. - 56. - P.
631-634.
5. Lipton S.A. Paradigm shift in neuroprotection by
NMDA receptor blockade: memantine and beyond //
Nat.Rev.Drug Discov. - 2006. - 5. - P. 160-170.
6. Massieu L., Del R.P.,Montiel T. Neurotoxicity of
glutamate uptake inhibition in vivo: correlation with
succinate dehydrogenase activity and prevention by energy
substrates // Neuroscience - 2001. - 106. - P. 669-677.
7. Talbot K., Wang H.Y., Kazi H., Han L.Y., Bakshi
K.P., Stucky A., Fuino R.L., Kawaguchi K.R., Samoyedny
A.J., Wilson R.S., Arvanitakis Z., Schneider J.A., Wolf
B.A., Bennett D.A., Trojanowski J.Q.,Arnold S.E.
Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s
disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-
1 dysregulation, and cognitive decline // J.Clin.Invest -
2012. - 122. - P. 1316-1338.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-57521 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 2070-8092 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:30:52Z |
| publishDate | 2012 |
| publisher | Кримський науковий центр НАН України і МОН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Кравенська, Є.В. Чоповська, В.В. Яворська, О.М. Лук’янець, О.О. 2014-03-10T19:04:09Z 2014-03-10T19:04:09Z 2012 Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера / Є.В. Кравенська, В.В. Чоповська, О.М. Яворська, О.О. Лук’янець // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 3, ч. 2 (59). — С. 147-149. — Бібліогр.: 7 назв. — укр. 2070-8092 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/57521 612.825.8:616.89–008.46+577.352.4 Болезнь Альцгеймера (БА) проявляется в прогрессивном нейродегенеративном расстройстве,
 которое характеризуется клинически прогрессивным ухудшением когнитивных функций, потерей
 памяти и изменений в поведении и личности. В обзоре рассматривается роль митохондрий в развитии
 БА и перспективы лечения этого заболевания. Alzheimer’s Disease (AD) is manifested in the progressive neurodegenerative disorder, characterized
 by clinically progressive deterioration of cognitive functions, memory loss and changes in behavior and
 personality. The review considers the role of mitochondria in the development of AD and the prospects of
 treating this disease. uk Кримський науковий центр НАН України і МОН України Таврический медико-биологический вестник Оригинальные статьи Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера Роль митохондрий в развитии болезни Альцгеймера The role of mitochondria in Alzheimer’s disease Article published earlier |
| spellingShingle | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера Кравенська, Є.В. Чоповська, В.В. Яворська, О.М. Лук’янець, О.О. Оригинальные статьи |
| title | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера |
| title_alt | Роль митохондрий в развитии болезни Альцгеймера The role of mitochondria in Alzheimer’s disease |
| title_full | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера |
| title_fullStr | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера |
| title_full_unstemmed | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера |
| title_short | Роль мітохондрій у розвитку хвороби Альцгеймера |
| title_sort | роль мітохондрій у розвитку хвороби альцгеймера |
| topic | Оригинальные статьи |
| topic_facet | Оригинальные статьи |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/57521 |
| work_keys_str_mv | AT kravensʹkaêv rolʹmítohondríiurozvitkuhvorobialʹcgeimera AT čopovsʹkavv rolʹmítohondríiurozvitkuhvorobialʹcgeimera AT âvorsʹkaom rolʹmítohondríiurozvitkuhvorobialʹcgeimera AT lukânecʹoo rolʹmítohondríiurozvitkuhvorobialʹcgeimera AT kravensʹkaêv rolʹmitohondriivrazvitiiboleznialʹcgeimera AT čopovsʹkavv rolʹmitohondriivrazvitiiboleznialʹcgeimera AT âvorsʹkaom rolʹmitohondriivrazvitiiboleznialʹcgeimera AT lukânecʹoo rolʹmitohondriivrazvitiiboleznialʹcgeimera AT kravensʹkaêv theroleofmitochondriainalzheimersdisease AT čopovsʹkavv theroleofmitochondriainalzheimersdisease AT âvorsʹkaom theroleofmitochondriainalzheimersdisease AT lukânecʹoo theroleofmitochondriainalzheimersdisease |