Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях
Резюме. У роботі розглянуто структуру і функції, механізми регуляції синтезу та активності желатиназ А і В у клітинах крові на різних ета- пах гемопоезу. Узагальнено дані щодо ролі желатиназ у патогенезі пухлин- них захворювань кровотворної та лімфоїдної тканин, можливостей їх ви- користання як...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2011 |
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2011
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/58970 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях / Ю.А. Гордієнко, А.І. Шевцова, Т.П. Ніколаєнко-Камишова // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 180-187. — Бібліогр.: 72 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-58970 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Гордієнко, Ю.А. Шевцова, А.І. Ніколаєнко-Камишова, Т.П. 2014-04-03T12:42:26Z 2014-04-03T12:42:26Z 2011 Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях / Ю.А. Гордієнко, А.І. Шевцова, Т.П. Ніколаєнко-Камишова // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 180-187. — Бібліогр.: 72 назв. — укр. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/58970 Резюме. У роботі розглянуто структуру і функції, механізми регуляції синтезу та активності желатиназ А і В у клітинах крові на різних ета- пах гемопоезу. Узагальнено дані щодо ролі желатиназ у патогенезі пухлин- них захворювань кровотворної та лімфоїдної тканин, можливостей їх ви- користання як діагностичних і прогностичних маркерів. Досліджено пер- спективи використання природних і синтетичних інгібіторів желатиназ як терапевтичних агентів. Ключові слова: желатинази А і В, онкогематологічні захворювання, інгібітори металопротеїназ. Summary. In the review the structure and function, the mechanisms of regulation of synthesis and activity of gelatinase A and B in blood cells at different stages of hemopoiesis are discussed. The data about the role of gelatinase in pathogenesis of cancer diseases of blood and lymphoid tissues are summarized. The possibility of their use as diagnostic and prognostic markers and the perspectives of use of natural and synthetic inhibitors of gelatinase as therapeutic agents are considered. Key Words: gelatinase A and B, oncohematological diseases, inhibitors of metallopreoteinases. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Обзор Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях Gelatinase A and B in Oncohematological Diseases Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях |
| spellingShingle |
Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях Гордієнко, Ю.А. Шевцова, А.І. Ніколаєнко-Камишова, Т.П. Обзор |
| title_short |
Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях |
| title_full |
Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях |
| title_fullStr |
Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях |
| title_full_unstemmed |
Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях |
| title_sort |
желатинази а і в при онкогематологічних захворюваннях |
| author |
Гордієнко, Ю.А. Шевцова, А.І. Ніколаєнко-Камишова, Т.П. |
| author_facet |
Гордієнко, Ю.А. Шевцова, А.І. Ніколаєнко-Камишова, Т.П. |
| topic |
Обзор |
| topic_facet |
Обзор |
| publishDate |
2011 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Онкологія |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| format |
Article |
| title_alt |
Gelatinase A and B in Oncohematological Diseases |
| description |
Резюме. У роботі розглянуто структуру і функції, механізми регуляції
синтезу та активності желатиназ А і В у клітинах крові на різних ета-
пах гемопоезу. Узагальнено дані щодо ролі желатиназ у патогенезі пухлин-
них захворювань кровотворної та лімфоїдної тканин, можливостей їх ви-
користання як діагностичних і прогностичних маркерів. Досліджено пер-
спективи використання природних і синтетичних інгібіторів желатиназ
як терапевтичних агентів. Ключові слова: желатинази А і В, онкогематологічні
захворювання, інгібітори металопротеїназ.
Summary. In the review the structure and function, the
mechanisms of regulation of synthesis and activity of
gelatinase A and B in blood cells at different stages of
hemopoiesis are discussed. The data about the role of
gelatinase in pathogenesis of cancer diseases of blood
and lymphoid tissues are summarized. The possibility of
their use as diagnostic and prognostic markers and the
perspectives of use of natural and synthetic inhibitors of
gelatinase as therapeutic agents are considered.
Key Words: gelatinase A and B, oncohematological
diseases, inhibitors of metallopreoteinases.
|
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/58970 |
| citation_txt |
Желатинази А і В при онкогематологічних захворюваннях / Ю.А. Гордієнко, А.І. Шевцова, Т.П. Ніколаєнко-Камишова // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 180-187. — Бібліогр.: 72 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT gordíênkoûa želatinaziaívprionkogematologíčnihzahvorûvannâh AT ševcovaaí želatinaziaívprionkogematologíčnihzahvorûvannâh AT níkolaênkokamišovatp želatinaziaívprionkogematologíčnihzahvorûvannâh AT gordíênkoûa gelatinaseaandbinoncohematologicaldiseases AT ševcovaaí gelatinaseaandbinoncohematologicaldiseases AT níkolaênkokamišovatp gelatinaseaandbinoncohematologicaldiseases |
| first_indexed |
2025-11-26T00:17:34Z |
| last_indexed |
2025-11-26T00:17:34Z |
| _version_ |
1850594016126566400 |
| fulltext |
ÎÁÇÎÐ
180 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
Желатинази належать до сімейства матриксних
металопротеїназ (ММП) — матриксинів, що є каль-
цій-залежними цинк-вмісними ендопептидазами,
які гідролізують білки екстрацелюлярного матрик-
су (ЕЦМ). Нині відомо приблизно 30 різних ММП,
які на основі субстратної специфічності розділено на
5 груп: колагенази; желатинази (Ж); стромелізини;
мембранозв’язані ММП; інші матриксини, не зарахо-
вані до вищезазначених груп. Субсімейство Ж включає
2 ферменти — желатиназу А (ММП-2) і желатиназу В
(ММП-9). Обидві ММП виявляють високу спорідне-
ність до колагену IV типу, тому іноді їх називають ко-
лагеназами IV типу. Першою в 1982 р. ідентифікува-
ли ММП-9 як желатин-зв’язуючий білок, що синте-
зується макрофагами людини [1], а у 1983 р. з клітин
саркоми мишей було виділено та очищено ММП-2 [2].
Ж займають центральну позицію в регулюванні
балансу між процесами синтезу та протеолізу в ЕЦМ
і значно впливають на реалізацію фізіологічних про-
цесів та патологічних змін в організмі. Зокрема, за-
вдяки своїй здатності руйнувати колаген базальних
мембран і ремоделювати ЕЦМ у мікрооточенні клі-
тин-попередників крові вони відіграють важливу
роль у забезпеченні гемопоезу [3]. Останнім часом
ці ферменти активно досліджуються як прогностичні
чинники при солідних пухлинах [4– 6]. Водночас ін-
формація про роль та клініко-біохімічне значення Ж
при розвитку пухлинних захворювань кровотворної
та лімфоїдної тканин розрізнена та вкрай обмежена.
Метою цього огляду є узагальнення сучасних да-
них щодо ролі та структурно-функціональних змін
Ж при онкогематологічних захворюваннях, обго-
ворення діагностичного значення цих ферментів і
можливостей застосування їх інгібіторів у терапії
відповідної категорії хворих.
Структурно-функціональна характеристика. Ж син-
тезуються як препробілки і секретуються у вигляді
проферментів або зимогенів, що мають характерну
доменну структуру. Як й інші ММП, прожелатинази
містять продомен, каталітичний та гемопексиновий
домени (рис.1). До складу продомену входить консер-
вативна послідовність PRCGXPD, неспарений зали-
шок цистеїну якої утворює координаційний зв’язок
з іоном Zn2+ активного центру і в такий спосіб утри-
мує фермент у латентній формі. Гемопексиновий до-
мен відповідає за зв’язування із субстратами та інгі-
біторами [7]. За даними Dufour A. et al, гемопексино-
вий домен проММП-9 також може бути задіяний у
міграції епітеліальних клітин [8]. Між каталітичним
та гемопексиновим доменами знаходиться шарнір-
ний (h inge) регіон, який бере участь у зв’язуванні та
перетворенні субстрату [9].
Рис. 1. Доменна структура желатиназ А (а) і В (б): 1 —
предомен, 2 — продомен, 3 — каталітичний домен, 4 —
шарнірний регіон, 5 — колагеноподібний домен, 6 — ге-
мопексиновий домен
На відміну від інших ММП у каталітичному до-
мені Ж визначають 3 фібронектинові послідовності
ІІ типу, тому було запропоновано зазначити цю ді-
лянку як фібронектиновий домен. Визначення три-
мірної структури Ж показало, що прожелатинази А
і В відрізняються розташуванням 2-го фібронекти-
нового модуля: у проММП-2 він знаходиться в ді-
лянці, що взаємодіє з каталітичним доменом, а в
проММП-9 — закручений та розгорнутий у проти-
лежну сторону від нього. Фібронектиновий домен
бере участь у зв’язуванні желатинів, колагену І та ІV
типів і ламінину [10].
Порівняльну характеристику Ж наведено в табли-
ці. Желатиназа А синтезується у вигляді попередни-
ка з Мм 72 кДа, активна форма має Мм 62– 65 кДа
[11]. Желатиназа В синтезується у вигляді пробілку
з Мм 78 кДа, потім глікозилюється в апараті Голь-
джі і секретується як проензим із Мм 91–96 кДа,
який містить збагачену проліном додаткову встав-
ЖЕЛАТИНАЗИ А І В
ПРИ ОНКОГЕМАТОЛОГІЧНИХ
ЗАХВОРЮВАННЯХ
Резюме. У роботі розглянуто структуру і функції, механізми регуляції
синтезу та активності желатиназ А і В у клітинах крові на різних ета-
пах гемопоезу. Узагальнено дані щодо ролі желатиназ у патогенезі пухлин-
них захворювань кровотворної та лімфоїдної тканин, можливостей їх ви-
користання як діагностичних і прогностичних маркерів. Досліджено пер-
спективи використання природних і синтетичних інгібіторів желатиназ
як терапевтичних агентів.
Ю.А. Гордієнко
А.І. Шевцова
Т.П. Ніколаєнко-Камишова
КЗ «Міська багатопрофільна
клінічна лікарня №4»
Дніпропетровська державна
медична академія,
Дніпропетровськ, Україна
Ключові слова: желатинази
А і В, онкогематологічні
захворювання, інгібітори
металопротеїназ.
ÎÁÇ ÎÐ
181Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
ку між каталітичним та гемопексиновим доменами
[12]. Протеолітичний гідроліз призводить до появи
активної форми з Мм 82–85 кДа. Слід відзначити,
що прожелатиназа В може утворювати димери з Мм
210–220 кДа за рахунок дисульфідних зв’язків, при-
чому димеризація відбувається одночасно з глікози-
люванням [13]. Прожелатиназа В також здатна утво-
рювати комплекс із ліпокаліном із Мм 125–130 кДа,
який захищає ММП-9 від аутодеградації, зберігаю-
чи її ферментативну активність [14].
Регуляція синтезу та активності Ж. Більшість типів
тканин постійно синтезують желатиназу А, натомість
желатиназа В є індуцибельним ферментом, експресія
якого залежить від наявності цитокінів [15, 16], сте-
роїдних та тиреоїдних гормонів [17], хімічних аген-
тів (ліпополісахариди, форболовий ефір та ін.) [18] і
фізичних чинників (гіпертермія, низький рН, опро-
мінення тощо) [19].
Регулятором експресії Ж може бути індуктор
екстрацелюлярної матриксної металопротеїна-
зи EMMPRIN, також відомий як М6 антиген, або
CD147. Цей глікопротеїн сімейства імуноглобу-
лінових адгезивних молекул синтезується багать-
ма нормальними і малігнізованими тканинами [20,
21], проте індукує синтез Ж тільки його глікози-
льована форма [22]. Крім того, індукція експресії
Ж може здійснюватися фібронектином через інте-
грин-опосередковані сигнальні шляхи за участю Src-
тирозинкінази [23].
Активація Ж відбувається шляхом часткового про-
теолізу під дією різних ферментів, а також тіолмоди-
фікуючих агентів, фрагментів фібронектину. Окрім
цього, ММП-2 може активуватись через дефосфори-
лювання [24], а ММП-9 – S-нітрозування [25].
У фізіологічних умовах антагоністами Ж є тка-
нинні інгібітори ММП – ТІМП (ТІМП-1, ТІМП-
2, ТІМП-3, TIMП-4). Усі 4 групи ТІМП здатні при-
гнічувати протеоліз латентних форм та інгібувати
активні форми Ж, але ТІМП-1 активніший щодо
ММП-9, а ТІМП-2 виявляє специфічність стосов-
но ММП-2 [26].
Цікаво, що ТІМП-2 не тільки інгібує ММП-2, а
й бере участь в активації її попередника. Встанов-
лено, що активація проММП-2 відбувається за по-
середництвом мембранозв’язаної металопротеїнази
1-го типу (МТ1-ММП), яка є рецептором ТІМП-2,
що, зв’язуючись із МТ1-ММП, одночасно приєднує
проММП-2. У складі цього потрійного комплексу від-
бувається відщеплення пропептиду та утворення актив-
ної ММП-2 із Мм 62 кДа, яка залишається зв’язаною з
ТІМП-2. Приєднання до комплексу ММП-2/ТІМП-2
2-ї молекули ТІМП-2 призводить до інактивації фер-
менту [27]. Желатиназа В також синтезується у вигляді
попередника, зв’язаного з ТІМП-1, але на відміну від
желатинази А цей фермент може знаходитись у цито-
плазмі клітин як в латентній, так і в активній формі [28].
У тканинах Ж інгібуються й α2-макро глобуліном
(α2-МГ). Комплекс α2-МГ/ММП видаляється за до-
помогою scavenger-рецепторів під час ендоцитозу —
отже, відбувається незворотне видалення ММП.
Припускають, що α2-МГ є основним регулятором
колагенолізу у фізіологічних рідинах [9].
Експресія та локалізація Ж в клітинах крові. Рух
клітин крові з кісткового мозку (КМ) в кровообіг,
а потім у тканини потребує перетинання стінок ка-
пілярів, міграції через базальну мембрану та попа-
дання в строму органів. Базальна мембрана і струк-
турні компоненти ЕЦМ перешкоджають міграції та
проліферації клітин, утворюючи головний бар’єр на
цьому шляху. Для подолання сполучнотканинно-
го бар’єра клітини крові секретують ММП, у тому
числі й Ж. Нині встановлено, що синтез та експре-
сія Ж відбувається в зрілих лімфоцитах, грануло-
цитах, моноцитах і тромбоцитах, а також у деяких
клітинах-попередниках, причому одні клітини про-
являють постійну желатиназну активність, а інші –
лише після стимуляції цитокінами. Спрощену схе-
му диференціювання клітин крові та експресію Ж
на різних стадіях гемопоезу представлено на рис. 2.
Характерно, що гемопоетичні стовбурові кліти-
ни, які є прямими попередниками клітин КМ, у ста-
ні спокою не експресують Ж. У серії елегантних екс-
периментів Janowska-Wieczorek А. та співробітники
показали, що в CD34+-клітинах, виділених із КМ, не
визначається мРНК Ж, а аналогічна популяція клі-
тин периферичної крові має високий рівень експресії
генів цих ферментів і здатна до міграції крізь штучну
модель базальної мембрани. Експресія Ж у CD34+
Таблиця
Порівняльна характеристика Ж
Желатиназа А (ММП-2) Желатиназа В (ММП-9) Літературне джерело
Молекулярна маса 72 кДa латентна форма
62–64 кДa активна форма
91–96 кДa латентна форма
82–85 кДa активна форма
210–220 кДа димерний комплекс
125–130 кДа комплекс із ліпокаліном
[11, 12, 13]
Місце синтезу Майже всі нормальні та пухлинні клітини Трофобласт, остеобласти, лейкоцити та їхні попередники,
тромбоцити, пухлинні клітини
[27, 51, 56]
Активатори Окиснений глутатіон, МТ1-ММП, тромбін,
активатор плазміногену урокіназного типу,
лужна фосфатаза
Окиснений глутатіон, катепсин G, трипсин, α-хімотрипсин,
стромелізин, плазмін, колагеназа 1, хімаза тучних клітин,
ММП-2, нейтрофільна еластаза, матрилізин
[9, 19, 24]
Інгібітори ТІМП-1, ТІМП-2, ТІМП-3, ТІМП-4, α2-макроглобулін [10, 26]
Підвищена афінність до
ТІМП-2 ТІМП-1
Субстрати Колаген IV, V, VII, X, ХІ, XIV типів, желатин, еластин, остеонектин, ІЛ-1β, галектин-3, вітронектин,
фібронектин
[9, 10, 16]
Колаген I, ІІ, ІІІ, XI типів, ламінін-1, -5,
MMП-1, -9, -13
Колаген ХІІІ типу, плазміноген
ÎÁÇÎÐ
182 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
клітинах периферичної крові стимулюється грану-
лоцит- та макрофаг-колонієстимулюючими факто-
рами, а також інтерлейкінами (ІЛ) 3, 6, 8. На думку
авторів, цитокінова стимуляція експресії Ж відбува-
ється на рівні диференціації ембріональних стовбу-
рових клітин у попередники лімфопоезу та мієлопо-
езу і забезпечує міграцію клітин із КМ у периферич-
ну кров [29].
Рис. 2. Основні етапи гемопоезу та експресія Ж окреми-
ми клітинами на різних стадіях диференціації за умов нор-
ми. Примітка: КУО – колонієутворююча одиниця, БУО –
бурстоутворююча одиниця
У літературі відсутні відомості щодо желатино-
літичної активності проміжних форм Т- і В-лімфо-
цитів, а всі проведені дослідження стосуються остан-
ніх етапів їх дозрівання та функціонування. Вста-
новлено, що за відсутності зовнішнього запального
стимулу всі субпопуляції Т-лімфоцитів секретують
і ММП-2, і ММП-9 у невеликій кількості [30]. На
ранніх стадіях запального процесу Т-лімфоцити в
тканинах знаходяться разом із нейтрофілами та мо-
ноцитами/макрофагами, які генерують реактив-
ні форми кисню та азоту, протеолітичні ферменти,
цитокіни (особливо ІЛ-8), що стимулюють експре-
сію Ж у лімфоцитах. Експресія Ж у лімфоцитах та-
кож потребує контакту з молекулою внутрішньо-
клітинної адгезії-1, фібронектином та вітронекти-
ном [31]. Посилення синтезу та секреції Ж, у свою
чергу, стимулює міграцію лімфоцитів через базаль-
ну мембрану у фокус запалення [32]. Згідно з дани-
ми Abraham M. та ін., міграційна активність різних
підгруп Т-хелперів (Th) суттєво відрізняється: у Тh1
вища, ніж у Тh2 та Th0, та обумовлена підвищеним
рівнем активності ММП-2 і ММП-9 [33]. Натураль-
ні кілери (NK) у фізіологічних умовах продукують
ці ензими на пороговому рівні, але під дією ІЛ-2
експресія генів Ж у NK значно підвищується [34].
В-лімфоцити синтезують ММП-9, кількість якої
залежить від балансу між про- та протизапальними
цитокінами. Так, прозапальні ІЛ-1β та ІЛ-8 поси-
люють синтез проММП-9 у В-лімфоцитах, нато-
мість ІЛ-6 та фактор некрозу пухлин α (ФНПα) не
мають значного впливу. Той факт, що ФНПβ при-
гнічує активність ММП-9 В-лімфоцитів і посилює
її в Т-лімфоцитах, свідчить про реципрокність ре-
гулювання експресії генів Ж у цих клітинах [35].
Функціонально активні нейтрофіли не синтезу-
ють ММП-2, але синтезують ММП-9, тому остан-
ній фермент розглядають як маркер циркулюючих
нейтрофілів. ММП-9 міститься в третинних (желати-
назних) гранулах, які формуються ще на ранніх ста-
діях диференціації нейтрофілів пізніше специфіч-
них (вторинних) та складають приблизно 25% усіх
пероксидазо-негативних гранул. Основна функція
желатиназних гранул полягає в стимуляції активності
оксидазного комплексу нейтрофілу і реалізації його
секреторної та фагоцитарної активності. Після сти-
муляції нейтрофілу прозапальними медіаторами типу
ІЛ-8 відбувається швидка мобілізація желатиназних
гранул і вивільнення проММП-9 [36]. Цей фермент
може активувати нейтрофільна еластаза, що вивіль-
няється з азурофільних гранул, або метаболіти актив-
ного кисню, генеровані НАД(Ф)Н-оксидазою [37].
Циркулюючі еозинофіли синтезують незначну
кількість ММП-9. Стимуляція цих клітин ІЛ-5, ІЛ-8,
ФНПα, ТФРβ та нейтрофільною еластазою призво-
дить до посилення експресії та активації ММП-2 і
ММП-9 [38, 39]. Базофіли також синтезують пере-
важно ММП-9, синтез ММП-2 відбувається в незна-
чній кількості. Слід зазначити, що деградація ЕЦМ
під впливом ММП-9 інтенсивніша, ніж під впли-
вом ММП-2, тому превалювання синтезу ММП-9 в
означених клітинах сприяє їх міграції в тканини [40].
Моноцити займають одне з провідних місць у
здійсненні контролю за перебудовою ЕЦМ, що пе-
редбачає як пряму деструкцію тканин безпосередньо
за рахунок синтезу Ж, так і непряму за рахунок ви-
ділення низки цитокінів (ІЛ-1β, ФНПα та ін.), які їх
активують. Моноцити секретують невелику кількість
ММП-2 та ММП-9 [27]. Під час диференціюван-
ня моноцитів у макрофаги експресія ММП-9 може
ÎÁÇ ÎÐ
183Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
підвищуватись у 15 разів, що дає змогу моноцитам
та макрофагам мігрувати до фокуса запалення [41].
Мегакаріоцити синтезують обидві Ж. ММП-2
знаходиться в цитоплазмі, вважають, що вона може
бути асоційована з α-гранулами цих клітин. ММП-9
локалізується в демаркаційній мембранній системі
і відповідає за тромбопоез. Експресію та секрецію
ММП-9 мегакаріоцитами стимулюють хемокіни,
такі як стромальний фактор-1, цитокіни ІЛ-3, ІЛ-6,
мегакаріоцит-стимулюючий фактор та ін. [42, 43].
Що стосується проММП-2, то в тромбоцитах ця
желатиназа не асоційована ні з α-, ні зі щільними
δ-гранулами, а розподілена в цитоплазмі [44]. Ад-
гезія тромбоцитів під дією різних факторів призво-
дить до вивільнення проММП-2 та МТ-ММП-1,
їхньої активації та подальшого зв’язування з β3-
інтегринами, що є рецепторами для багатьох ліган-
дів. Колокалізація ММП-2 із β3-інтегринами при-
зводить до активації адгезії та агрегації тромбоци-
тів [45]. Як було показано, кількість вивільненої
ММП-2 корелює з рівнем агрегації тромбоцитів
in vitro, а ММП-9 проявляє антиагрегаційні влас-
тивості [46]. Застосування інгібіторів агрегації або
анти-ММП-2 антитіл зумовлює зниження секре-
ції Ж А [27]. Цікаво те, що в тромбоцитах поряд із
Ж виявляються їх специфічні інгібітори ТІМП-1 і
ТІМП-2. Співвідношення цих інгібіторів впливає
на активність ММП-2, а також на колаген- та АДФ-
індуковану агрегацію тромбоцитів. У невеликій кіль-
кості ТІМП-2 сприяє утворенню тримолекулярно-
го комплексу МТ-ММП/ТІМП-2/проММП-2 та
активує проММП-2 й агрегацію тромбоцитів, а за
значного збільшення цього інгібітора відмічається
протилежний ефект. Навпаки, ТІМП-1 не здатний
утворити комплекс із МТ-ММП і є ефективним ін-
гібітором ММП-2, тому за його підвищення агрега-
ція тромбоцитів пригнічується [47].
Отже, усі зрілі клітини периферичної крові, крім
еритроцитів, постійно синтезують ММП-9, у той
час як ММП-2 знайдено лише в Т-лімфоцитах, ба-
зофілах, моноцитах, мегакаріоцитах і тромбоцитах.
Ж клітин крові відіграють важливу роль не тільки в
процесах міграції клітин, а й у регуляції гемостазу.
Експресія та активність Ж при пухлинних захво-
рюваннях кровотворної і лімфоїдної тканин. Онкоге-
матологічні захворювання крові характеризуються
пригніченням і витісненням нормального гемопо-
езу, структурними змінами мікрооточення, локаль-
ним розростанням та дисемінацією пухлинних клі-
тин через периферичну кров із наступною інфіль-
трацією внутрішніх органів, слизових оболонок,
шкіри тощо. Прогресування захворювання відбува-
ється завдяки специфічно зміненим процесам ма-
триксної деградації та клітинної адгезії. Дослідження
останніх років встановили, що існує механістичний
і функціональний зв’язок між двома цими процеса-
ми, а Ж беруть участь у них через множинні коор-
диновані взаємодії для полегшення руху клітин че-
рез ЕЦМ [48].
Оцінка рівня експресії ММП-2 і ММП-9 при го-
стрих лейкозах має діагностичне значення. Рівень Ж
при гострому мієлоїдному (ГМЛ) і гострому лімфо-
бластному (ГЛЛ) лейкозах значно підвищується по-
рівняно з контролем. Крім того, експресія Ж у КМ
не корелює з кількістю бластних клітин у перифе-
ричній крові. У той самий час експресія ММП-2 ко-
релює з високою кількістю бластних клітин у КМ і
тому може бути пов’язана з агресивністю процесу.
За даними Lin L.I. та співавторів, при ГМЛ у пацієн-
тів, які досягли ремісії, рівень ММП-9 був вищим,
ніж за резистентних форм захворювання [49]. Екс-
пресія цього ферменту також посилюється при ре-
цидиві, що вказує на зв’язок активності ММП-9 із
фазою захворювання. Наявність функціонального
зв’язку між експресією ММП-9 та ІЛ-18 при ГМЛ
передбачає підвищення її продукування та посилен-
ня інвазивності лейкемічних клітин [50]. За даними
Гайдамаки Н. та співавторів, ММП-2 експресують
100% бластів, а ММП-9 — приблизно 53%. Автори
пов’язують це з тим, що ММП-9 синтезують тіль-
ки функціонально зрілі лейкоцити, тому за повно-
го витіснення нормальних елементів КМ бластни-
ми експресія ММП-9 значно знижується [51]. Qing
Rao та ін. отримали аналогічні результати, які по-
казали, що зниження активності ММП-9 при за-
лученні продукції макрофаг-колонієстимулюючо-
го фактора сприяє бурхливому росту лейкемічних
клітин лінії J6-1 [52].
Цікавим є той факт, що під час досліджен-
ня Ж на поверхні лейкемічних клітин ліній HL-
60 і NB4 та ex vivo на поверхні бластних клітин по-
ряд із 94 кДа проММП-9 виявили унікальну 82 кДа
проММП-9. Науковці припустили, що в ендоплаз-
матичному ретикулумі та апараті Гольджі пору-
шується N-термінальний процесінг і, як наслідок,
O-глікозилювання. Також було продемонстровано,
що асоційована з мембраною 82 кДа проММП-9
трансформується в активну форму з Мм 35 кДа, суб-
стратна специфічність якої суттєво не відрізняєть-
ся від такої 82 кДа ММП-9. Вивчення впливу ТІМП
на 82 кДа проММП-9 показало, що для збереження
останньої в неактивному стані необхідна кількість
ТІМП-1 у 80 разів більша, ніж зазвичай потрібна для
дезактивації 94 кДа проММП-9 [53].
Активність Ж у клітинах КМ може поінфор-
мувати про перебіг хронічного мієлоїдного лейко-
зу (ХМЛ). Імуногістохімічне виявлення ММП-2-
позитивних зразків КМ вказує на прискорення роз-
витку бластного кризу у таких пацієнтів, причому
може відмічатися прогресування ХМЛ та мієлоди-
спластичного синдрому (МДС) у гостру форму за-
хворювання [54]. Виживаність у групах хворих із
нижчим рівнем ММП-2 значно вища і пов’язана зі
сприятливим прогнозом подальшого перебігу пато-
логії [55]. Характерно, що в пацієнтів із МДС еритро-
бласти експресують ММП-2. Виявлено позитивну
кореляцію між експресією ММП-2 та еритроїдною
дисплазією, а між експресією ММП-9 мієлоїдними
ÎÁÇÎÐ
184 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
та бластними клітинами – зворотній зв’язок [56]. За
власними даними, у плазмі крові хворих на сублей-
кемічний мієлоз та еритремію відмічається стій-
ке підвищення активності Ж, причому активність
ММП-9 у середньому становила 435,6 та 264,0%
відповідно [57].
Інша тенденція простежується при лімфо-
мі Ходжкіна. Стійка експресія ММП-2 корелює
зі сприятливим прогнозом, у той час як експресія
ММП-9 є індикатором швидкого розвитку пухлини
[58]. Виявлення ММП-9 при неходжкінських лім-
фомах — негативна ознака, що свідчить про дисемі-
націю та неоваскуляризацію пухлин [59].
Важливу роль Ж відіграють у розвитку і прогре-
суванні множинної мієломи (ММ) [60]. Як було
показано, мієломні клітини постійно експресують
ММП-9, але кореляції між експресією цього ензи-
му та агресивністю захворювання не виявлено. Слід
відзначити, що активність ММП-2 корелює з пух-
линною інвазією та дисемінацією клітин ММ. У
разі ММ у мишей блокування остеолізу і зниження
кількості кісткових ушкоджень досягається завдяки
SC-964 інгібітора ММП, який прямо діє на Ж і низ-
ку цитокінів типу ІЛ-6 [61].
Розлади гемостазу в загальній патології людини і,
зокрема, при онкогематологічних процесах відзнача-
ються високою небезпекою тромбогеморагічних за-
хворювань та синдромів. Гемодинамічні порушен-
ня є значною ланкою патогенезу пухлинних захво-
рювань крові і також не обходяться без участі Ж. Ще
наприкінці 90-х років ХХ ст. доведено проагрегацій-
ну роль ММП-2 [44]. Як було показано, пухлинні клі-
тини набувають здатності «прикриватися» тромбоци-
тами, тому імунна система організму їх не розпізнає.
Така властивість сприяє дисемінації пухлини і метаста-
зуванню. Ступінь ММП-2-залежної агрегації визнача-
ється експресією цього ферменту. Крім того, спільним
шляхом опосередкування агрегаційного ефекту є взає-
модія інтегринів тромбоцитів і пухлинних клітин [62].
Наведені в цьому розділі дані свідчать про мож-
ливість використання Ж як діагностичних і прогнос-
тичних маркерів.
Перспективи терапевтичного використання Ж та
їх інгібіторів. Експресія та активація ММП — бага-
тостадійний процес, який передбачає транскрип-
цію ММП генів, секрецію й активацію зимогенів в
ЕЦМ. На кожній стадії може проводитися фарма-
кологічне втручання.
Одним із перспективних напрямків лікування
онкологічних та онкогематологічних хворих вважа-
ють пригнічення експресії та активності Ж, що стало
підставою для розробки антагоністів цих ензимів —
синтетичних інгібіторів ММП (СІММП). Починаю-
чи з кінця 70-х років ХХ ст., було синтезовано при-
близно 56 СІММП, щонайменше 24 з них — із ме-
тою застосування в онкології та онкогематології. Всі
СІММП поділено на наступні фармакологічні ка-
тегорії: пептидоміметики колагену та непептидо-
міметики, похідні тетрацикліну, біфосфонати [63].
До 1-ї групи належать псевдопептидні похід-
ні, здатні імітувати структуру колагену в ділянках
зв’язування з ММП, виступаючи як хелатуючий
агент. До них зараховують карбоксилати, амінокар-
боксилати, сульфгідрили, похідні фосфорної кисло-
ти та гідроксамати, причому більшість ІММП, які
використовують у клінічній практиці, є саме гідро-
ксаматними похідними (батимастат, маримастат,
приномастат, таномастат). Однак використання цих
препаратів в онкологічній практиці нині обмеже-
но, бо вже на початку терапії у хворих з’являються
болі в м’язах і активуються запальні процеси (від-
сутні в доклінічних моделях). Ці ускладнення ма-
ють зворотній характер, проте зумовлюють вико-
ристання мінімальних ефективних доз гідроксама-
тів [64]. Тобто головним недоліком застосування
псевдопептидних ІММП є відсутність специфіч-
ності дії. Із метою уникнення зазначених проблем
розробляють інгібітори наступного покоління, що
відзначаються високою специфічністю до окре-
мих ММП. Так, група непептидних інгібіторів
(AG3340, BAY 12-9566, іBMS-275291), синтезована
на основі тривимірної рентгеноструктурної конфор-
мації активного центру желатинази А, специфічно
інгібує цей фермент і була використана при кістко-
во-суглобових захворюваннях. Нині проводять клі-
нічне оцінювання цих СІММП у хворих із різними
видами пухлинної патології [65].
До складу 2-ї групи ІММП входять класичний
антибіотик тетрациклін і такі його похідні, як до-
ксициклін, міноциклін та хімічно модифіковані ана-
логи тетрацикліну. У культурі клітин раку молочної
залози MDA-MB-435 доксициклін інгібує секрецію
та активність желатиназ А і В, сприяє зниженню ін-
вазивності пухлини [66].
Протягом останніх 3-х десятиліть було розробле-
но нову групу лікарських засобів — біфосфонати. Це
препарати паліативної дії на кісткові метастази у хво-
рих із солідними пухлинами та ММ. Механізм їхньої
дії остаточно не з’ясовано, однак, очевидно, він пе-
редбачає пряме гальмування функції остеокластів [67].
Kruger A. та співробітники запропонували се-
лективний інгібітор желатинази А SB-3CT, під
час застосування якого в дослідженнях на моделі
Т-клітинної лімфоми в мишей підвищувалося вижи-
вання тварин на тлі зменшення загальної кількості
метастазів [68]. 2-й селективний інгібітор желатиназ
та ММП-14, що за хімічною природою є синтетич-
ним сульфоніловим деріватом амінокислот (MMI-
166), досліджували при раку легені в мишей. Пере-
дусім оцінювали ефективність впливу MMI-166 на
розростання пухлини, кількість метастазів у лім-
фатичних вузлах середостіння та тривалість життя.
Виявлено, що цей інгібітор дозозалежно пригнічує
експресію ММП-2 та ММП-9 in vitro, а in vivo зна-
чно знижує метастазування і подовжує термін ви-
живання тварин [69].
Ще одним кроком у вивченні ІММП стало до-
слідження специфічних інгібіторів MAP-кіназ (PD
ÎÁÇ ÎÐ
185Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
98059, SB 203560), у разі застосування яких поміт-
но знижується експресія ММП та інвазивний по-
тенціал ліній ракових клітин. Позитивні результати
отримано в доклінічних випробуваннях специфіч-
них антисенсових олігонуклеотидів, які гальмують
експресію окремих ММП, інвазивність, метаста-
зування [63].
Не можна залишити без уваги ММП-інгібуючу
активність рослинних препаратів. Останнім ча-
сом вивчають ефективність алілізотіоціонату і його
N-ацетилцистеїнових кон’югатів, які естрагують з
овочів сімейства хрестоцвітих. Встановлено дозоза-
лежний інгібіторний ефект цих метаболітів на екс-
пресію ММП-2 та ММП-9, рівень їх мРНК, адге-
зію, інвазію, міграцію і проліферативну активність
клітин лінії SK-Hep-1 (гепатома людини). Так, об-
робка клітин алілізотіоціонатом (5 та 10 μM) при-
зводила до зниження клітинної проліферації на 20
і 53% відповідно. Цікавим є той факт, що досліджу-
вані препарати не впливали на активність ТІМП-1
і ТІМП-2 [70]. Продемонстровані результати дають
змогу розглядати ці рослинні метаболіти як перспек-
тивні лікувальні засоби при онкологічних і онкоге-
матологічних захворюваннях.
Слід зазначити, що чайний катехін епігалокатехін-
3-галат (ЕГКГ) теж здатен знижувати міграційну та
інвазивну активність пухлинних клітин, послаблю-
вати їх метастатичний потенціал. ЕГКГ у мікромо-
лярній концентрації пригнічує активність Ж, при-
чому желатинази А більшою мірою, ніж желатинази
В. Також було з’ясовано, що активність ЕГКГ на 2
порядки вища за активність ТІМП і не виявляє по-
бічної дії [71].
Основним недоліком сучасних системних ме-
тодів лікування онкологічних хворих є токсич-
ність застосовуваних фармакологічних препаратів.
Подолати цю проблему можна завдяки викорис-
танню нетоксичних «проліків», які буде активува-
ти сама пухлина. На моделі ММ в мишей показа-
но, що стромальні клітини КМ здатні до посиле-
ної експресії ММП-9 і подальшої активації різних
цитотоксичних агентів. E. Van Valckenborgh та ін.
з’ясовано, що ММП-9 може розщеплювати «про-
препарат» Echovirus Type 1 (EV1), в результаті чого
відбувається вивільнення активної форми терапев-
тичного агента, який пригнічує активність ДНК то-
поізомераз I та II in vivo. EV1 зв’язується на поверх-
ні клітини зі специфічним рецептором інтегрином
α2β1 і в такий спосіб інфікує клітину-мішень [61].
Для лікування пацієнтів із ММ, ГЛЛ та МДС про-
тягом останніх 10 років використовують синтетичну
похідну глутамінової кислоти — талідомід. Виявлено
вплив талідоміду на продукцію Ж лінією В-клітин та
клітинами первинної мієломи у відповідь на стимуля-
цію фібронектином. Також з’ясовано, що талідомід зда-
тен руйнувати інтегрин-опосередкований сигнальний
шлях індукції та експресії желатиназ А і В за участю Src-
тирозинкінази і МAP-кінази, унаслідок чого знижуєть-
ся рухливість клітин та інвазивність [72].
ВИСНОВКИ
Отже, клінічні дослідження останніх років зна-
чною мірою зосередилися на вивченні прогнос-
тичного значення ММП і TIMП та випробуванні
ІММП як потенційних протипухлинних агентів при
солідних пухлинах. Актуальним і своєчасним є до-
слідження желатиназ як мішеней на різних стадіях
пухлинної інвазії та метастазування при несолідних
пухлинах. Результати клінічних досліджень показу-
ють, що желатинази є не тільки гарними мішенями
в протипухлинній терапії, а й можуть бути корис-
ними у визначенні підгруп пацієнтів зі збільшеним
ризиком розвитку рецидивів і метастазів, прогнозу-
ванні існування прихованих метастазів.
ЛІТЕРАТУРА
1. Vartio T, Hovi T, Vaheri A. Human macrophages synthesize
and secrete a major 95,000-dalton gelatin binding protein distinct
from fibronectin. J Biol Chem 1982; 257: 8862–6.
2. Salo T, Liotta LA, Tryggvason K. Purification and char-
acterization of a murine basement membrane collagen-degrad-
ing enzyme secreted be metastatic tumor cells. J Biol Chem 1983;
258: 3058–63.
3. Yu XF, Han ZC. Matrix metalloproteinases in bone marrow:
roles of gelatinases in physiological hematopoiesis and hematopoi-
etic malignancies. Histol Histopathol 2006; 21 (5): 519–31.
4. Karahan N, Guney M, Baspinar S, et al. Expression of gela-
tinase (MMP-2 and MMP-9) and cyclooxygenase-2 (COX-2) in
endometrial carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 2007; 28 (3): 184–8.
5. Turpeenniemi-Hujanen T. Gelatinases (MMP-2 and -9) and
their natural inhibitors as prognostic indicators in solid cancers.
Biochimie 2005; 87 (3–4): 287–97.
6. Ганусевич ИИ. Роль матриксных металлопротеиназ
(ММП) при злокачественных новообразованиях. ІІ. Участие
ММП в ангиогенезе, инвазии и метастазировании опухолей.
Онкология 2010; 12 (2): 108–17.
7. Piccard H, Van den Steen PE, Opdenakker GH. Hemopexin
domains as multifunctional liganding modules in matrix metallo-
proteinases and other proteins. J Leukocyt Biol 2007; 81: 870–2.
8. Dufour A, Sampson NS, Zucker S, et al. Role of the hemo-
pexin domain of matrix metalloproteinases in cell migration. J Cel
Physiol 2008; 217: 643–51.
9. Murphy G, Nagase H. Progress in matrix metalloproteinase
research. Mol Aspects Med 2008; 29: 290–308.
10. Visse R, Nagase H. Matrix Metalloproteinases and Tissue
Inhibitors of Metalloproteinases: Structure, Function, and Bio-
chemistry. Circ Res 2003; 92: 827–39.
11. Kyllonen H. Gelatinases, their tissue inhibitors and p53 in
lymphomas. Oulu, 2009: 134 p.
12. Opdenakker GH, Van den Steen PE, Van Damme J. Gela-
tinase B: a tuner and amplifier of immune functions. Trends Im-
munol 2001; 22 (10): 571–9.
13. Olson M, Bernardo MM, Pietila M, et al. Characterization
of the Monomeric and Dimeric Forms of Latent and Active Matrix
Metalloproteinase-9. J Biol Chem 2000; 275: 2661–8.
14. Yan L, Borregaard N, Kjeldsen L, et al. The high molecular
weight urinary matrix metalloproteinase (MMP) activity is a com-
plex of gelatinase B/MMP-9 and neutrophil gelatinase-associat-
ed lipocalin (NGAL). Modulation of MMP-9 activity by NGAL.
J Biol Chem 2001; 276: 37258–65.
15. Hashimoto G, Inoki I, Fujii YU, et al. Matrix Metallopro-
teinases Cleave Connective Tissue Growth Factor and Reactivate
Angiogenic Activity of Vascular Endothelial Growth Factor 165.
J Biol Chem 2002; 277: 36288–95.
16. Mott JD, Werb Z. Regulation of matrix biology by ma-
trix metalloproteinases. Current Opin Cell Biol 2004; 16: 558–64.
ÎÁÇÎÐ
186 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
17. Collette T, Bellehumeur C, Maheux R, et al. Evidence for
an increased release of proteolytic activity by the eutopic endo-
metrial tissue in women with endometriosis and for involvement
of matrix metalloproteinase-9. Hum Reprod 2004; 19: 1257–64.
18. Lai WCH, Zhou M, Shankavaram U, et al. Differential Reg-
ulation of Lipopolysaccharide-induced monocyte matrix metal-
loproteinase (MMP)-1 and MMP-9 by p38 and extracellular sig-
nal-regulated kinase ½ mitogen-activated protein kinases. J Im-
munol 2003; 170: 6244–9.
19. Соловьева НИ. Матриксные металлопротеиназы: ре-
гуляция активности и роль в процессе онкогенеза. Структу-
ра и функции протеолитических ферментов: материалы кон-
ференции. Москва, 2000. http://medi.ru/pbmc/8800506.htm.
20. Li CH, Belton RJ, Nowak RA, et al. Basigin-Mediated Gene
Expression Changes in Mouse Uterine Stromal Cells during Im-
plantation. Endocrinol 2007; 150 (2): 966–76.
21. Zheng HC, Takahashi H, Murai Y, et al. Upregulated
EMMPRIN/CD147 might contribute to growth and angiogenesis
of gastric carcinoma: a good marker for local invasion and prog-
nosis. BJC 2006; 95 (10): 1371–8.
22. Sun J, Hemler ME. Regulation of MMP-1 and MMP-2
production through CD147/extracellular matrix metalloproteinase
inducer interactions. Cancer Res 2001; 61: 2276–81.
23. Han SHW, Ritzenthaler J, Sitaraman SHV. Fibronectin In-
creases Matrix Metalloproteinase 9 Expression through activation
of c-Fos via extracellular-regulated kinase and phosphatidylinosi-
tol 3-kinase pathways in human lung carcinoma cells. J Biol Chem
2006; 281 (40): 29614–24.
24. Sariahmetoglu M, Crawford BD, Leon H, et al. Regulation
of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) activity by phosphoryla-
tion. FASEB J 2007; 21: 2486–95.
25. Gu Z, Kaul M, Yan B, et al. S-nitrosylation of matrix me-
talloproteinases: signaling pathway to neuronal cell death. Science
2002; 297: 1186–90.
26. Fassina G, Ferrari N, Brigati C, et al. Tissue inhibitors of
metalloproteases: Regulation and biological activities. Clin Exper-
im Metastas 2000; 18: 111–20.
27. Kuittinen О. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and
-9 (MMP-9) in hematological malignancies. Oulu, 2003: 80 p.
28. Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I, et al. Biochem-
istry and Molecular Biology of Gelatinase B or Matrix Metallo-
proteinase-9 (MMP-9). Critic Rev Biochem Mol Biol 2002; 37
(6): 375–536.
29. Janowska-Wieczorek A, Marquez LA, Nabholtz JM, et al.
Growth factors and cytokines upregulate gelatinase expression in
bone marrow CD34+ cells and their transmigration through recon-
stituted basement membrane. Blood 1999; 93: 3379–90.
30. Oviedo-Orta E, Bermudez-Fajardo A, Karanam S, et al.
Comparison of MMP-2 and MMP-9 secretion from T helper 0, 1
and 2 lymphocytes alone and in coculture with macrophages. Im-
munology 2008; 124 (1): 42–50.
31. Dayer JM. How T-lymphocytes are activated and become
activators by cell-cell interaction. Eur Respir J 2003; 22 (44): 10–15.
32. Пелешенко АБ, Шевцова АИ, Бразалук АЗ и др.
Фрагменты фибронектина в патогенезе, диагностике и
лечении заболеваний. Лабор диагностика 2004; 2: 3–9.
33. Abraham M, Shapiro S, Karni A, et al. Gelatinases (MMP-
2 and MMP-9) are preferentially expressed by Th1 vs. Th2 cells. J
Neuroimmunol 2005; 163 (1–2): 157–64.
34. Albertsson MK, Goldfarb G, Goldfarb RH, et al. IL-2-Ac-
tivated NK Cells. J Immunol 1998; 160: 4248–53.
35. Trocme C, Gaudin P, Berthier S, et al. Human B Lympho-
cytes Synthesize the 92-kDa Gelatinase, Matrix Metalloprotein-
ase-9. J Biol Chem 1998; 273 (32): 20677–84.
36. Opdenakker GH, Van den Steen PE, Dubois B, et al. Ge-
latinase B functions as regulator and effector in leukocyte biology.
J Leukocyt Biol 2001; 69: 851–9.
37. Spallarossa P, Altieri P, Garibaldi S, et al. Matrix metallo-
proteinase-2 and -9 are induced differently by doxorubicin in H9c2
cells: The role of MAP kinases and NAD(P)H oxidase. Cardio-
vasc Res 2006; 69: 736–45.
38. Simpson JL, Scott RJ, Boyle MJ, et al. Differential Pro-
teolytic Enzyme Activity in Eosinophilic and Neutrophilic Asth-
ma. Am J Respir Critic Care Med 2005; 172: 559–65.
39. Sauter A, Stern-Straeter J, Sodna K, et al. Regulation of
Matrix Metalloproteinases (MMP)-2/-9 Expression in Eosino-
philic Chronic Rhinosinusitis – Cell Culture by Interleukin-5 and
-13? In Vivo 2008; 22: 415–22.
40. Suzukawa M, Komiyam A, Iikura M, et al. Trans-basement
membrane migration of human basophils: role of matrix metallo-
proteinase-9. Int Immunol 2006; 18 (11): 1575–83.
41. Xie B, Laouar A, Huberman E. Fibronectin-mediated cell
adhesion is required for induction of 92-kDa type IV collagenase/
gelatinase (MMP-9) gene expression during macrophage differen-
tiation. The signaling role of protein kinase C-beta. J Biol Chem
1998; 273: 11576–82.
42. Lane WJ, Dias S, Hattori K, et al. Stromal-derived factor
1-induced megakaryocyte migration and platelet production is de-
pendent on matrix metalloproteinases. Blood 2000; 96: 4152–9.
43. Marquez-Curtis LA, Dobrowsky A, Montano J, et al. Ma-
trix metalloproteinase and tissue inhibitors of metalloproteinase
secretion by hematopoietic and stromal precursors and their pro-
duction in normal and leukemic long-term marrow cultures. Br J
Haematol 2001; 115 (3): 595–604.
44. Sawicki G, Sanders ES, Salas E, et al. Localization and
translocation of MMP-2 during aggregation of human platelets.
Thromb Haemost 1998; 80: 836–9.
45. Galt SW, Lindemann S, Allen L, et al. Outside-in signals
delivered by matrix metalloproteinase-1 regulate platelet function.
Circ Res 2002; 90: 1093–9.
46. Jurasz P, Chung Ada WY, Radomski A, et al. Nonremod-
eling Properties of Matrix Metalloproteinases. The Platelet Con-
nection. Circ Res 2002; 90: 1041–3.
47. Kazes I, Elalamy I, Sraer JD, et al. Platelet release of tri-
molecular complex components MT1-MMP/TIMP2/MMP2:
involvement in MMP2 activation and platelet aggregation. Blood
2000; 96: 3064–9.
48. Новик АА, Камилова ТА, Цыган ВН. Введение в мо-
лекулярную биологию канцерогенеза. Москва: Гэотар-Мед,
2004: 224 с.
49. Lin LI, Lin DT, Chang CJ, et al. Marrow matrix metallo-
proteinases (MMPs) and tissue inhibitors of MMP in acute leu-
kemia: potential role of MMP-9 as a surrogate marker to monitor
leukemic status in patients with acute myelogenous leukemia. Br
J Haematol 2002; 117 (4): 835–41.
50. Zhang B, Wu KF, Cao ZY, et al. IL-18 increases invasiveness
of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metallo-
proteinases-9 (MMP-9) expression. Leuk Res 2004; 28 (1): 91–5.
51. Гайдамака НВ, Паровичникова ЕН, Завалишина ЛЭ
и др. Экспрессия матриксных металлопротеиназ и их инги-
биторов в костном мозге у больных острыми лейкозами. Ге-
матол трансфузиол 2009; 54 (2): 3–10.
52. Rao Q, Zheng GG, Li GE, et al. Membrane-Bound Mac-
rophage Colony-Stimulating Factor Mediated Auto-Juxtacrine
Downregulates Matrix Metalloproteinase-9 Release on J6-1 Leu-
kemic Cell. Exp Biol Med 2004; 229: 946–53.
53. Ries CH, Pitsch TH, Mentele R, et al. Identification of a
novel 82 kDa proMMP-9 species associated with the surface of
leukemic cells: autocatalytic activation and resistance to inhibi-
tion by TIMP-1. Biochem J 2007; 405: 547–58.
54. Ries CH, Loher F, Zang CH, et al. Matrix Metallopro-
teinase Production by Bone Marrow Mononuclear Cells from
Normal Individuals and Patients with Acute and Chronic My-
eloid Leukemia or Myelodysplastic Syndromes. Clin Cancer Res
1999; 5: 1115–24.
55. Salah Aref E, Osman S, Mansy N, et al. Prognostic rele-
vance of circulating matrix metalloproteinase-2 in acute myeloid
leukaemia patients. Hematol Oncol 2007; 25 (3): 121–6.
ÎÁÇ ÎÐ
187Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
56. Travaglino E, Benatti CH, Malcovati L, et al. Biological
and clinical relevance of matrix metalloproteinases 2 and 9 in acute
myeloid leukaemias and myelodysplastic syndromes. Eur J Hae-
matol 2007; 80 (3): 216–26.
57. Гордієнко ЮА, Кулініч АО, Ніколаєнко-Камишова
ТП та ін. Активність желатиназ і деградація фібронектину
при метаболічних порушеннях та проліферативних
захворюваннях крові. Мед хімія 2009; 3: 74–6.
58. Kuittinen O, Soini Y, Turpeenniemi-Hujanen T. Diverse
role of MMP-2 and MMP-9 in the clinicopathological behavior
of Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haematol 2002; 69 (4): 205–12.
59. Kuittinen O, Apaja-Sarkkinen M, Turpeenniemi-Hujanen T.
Gelatinases (MMP-2 and MMP-9), TIMP-1 expression and the
extent of neovascularization in aggressive non-Hodgkin’s lympho-
mas. Eur J Haematol 2003; 71 (2): 91–9.
60. Barille S, Akhoundi C, Collette M, et al. Metalloproteinas-
es in multiple myeloma: production of matrix metalloproteinase-9
(MMP-9), activation of proMMP-2, and induction of MMP-1 by
myeloma cells. Blood 1997; 90: 1649–55.
61. Van Valckenborgh E, Croucher PI, De Raeve H, et al. Multifunc-
tional Role of Matrix Metalloproteinases in Multiple Myeloma. A Study
in the 5T2MM Mouse Model. Am J Pathol 2004; 165 (3): 869–78.
62. Jurasz P, Sawicki G, Duszyk M, et al. Matrix Metallopro-
teinase 2 in Tumor Cell-induced Platelet Aggregation: Regulation
by Nitric Oxide. Cancer Res 2001; 61: 376–82.
63. Hidalgo M, Eckhardt SG. Development of Matrix Me-
talloproteinase Inhibitors in Cancer Therapy. J Natl Cancer Inst
2001; 93 (3): 178–93.
64. Kruger A, Soeltl R, Sopov I, et al. Hydroxamate-Type Ma-
trix Metalloproteinase Inhibitor Batimastat Promotes Liver Me-
tastasis. Cancer Res 2001; 61: 1272–5.
65. Roopali R, Yang J, Moses MA. Matrix Metalloproteinas-
es as Novel Biomarker s and Potential Therapeutic Targets in Hu-
man Cancer. JCO 2009; 27 (31): 5287–97.
66. Bowcock AM. Breast cancer: molecular genetics, patho-
genesis, and therapeutics. New Jersey, 1999: 582 p.
67. Winding B, NicAmhlaoibh R, Misander H, et al. Synthet-
ic Matrix Metalloproteinase Inhibitors Inhibit Growth of Estab-
lished Breast Cancer Osteolytic Lesions and Prolong Survival in
Mice. Clin Cancer Res 2002; 8: 1932–9.
68. Kruger A, Arlt MJE, Gerg M, et al. Antimetastatic Activi-
ty of a Novel Mechanism-Based Gelatinase Inhibitor. Cancer Res
2005; 65: 3523–6.
69. Fujino H, Kondo K, Ishikura H, et al. Matrix metallopro-
teinase inhibitor MMI-166 inhibits lymphogenous metastasis in
an orthotopically implanted model of lung cancer. Mol Cancer
Ther 2005; 4: 1409–16.
70. Hwang ES, Lee HJ. Allyl Isothiocyanate and Its N-Acetyl-
cysteine Conjugate Suppress Metastasis via Inhibition of Invasion,
Migration, and Matrix Metalloproteinase-2/-9 Activities in SK-
Hep1 Human Hepatoma Cells. Exp Biol Med 2006; 231: 421–30.
71. Giannelli G, Antonaci S. Gelatinases and their inhibitors
in tumor metastasis: from biological research to medical applica-
tions. Histol Histopathol 2002; 17: 339–45.
72. Segarra M, Lozano E, Corbera-Bellalta C, et al. Thalid-
omide decreases gelatinase production by malignant B lymphoid
cell lines through disruption of multiple integrin-mediated signal-
ing pathways. Haematologica 2010; 95 (3): 456–63.
GELATINASE A AND B
IN ONCOHEMATOLOGICAL DISEASES
Y.A. Gordiyenko, A.I. Shevtsova,
T.P. Nikolayenko-Kamishova
Summary. In the review the structure and function, the
mechanisms of regulation of synthesis and activity of
gelatinase A and B in blood cells at different stages of
hemopoiesis are discussed. The data about the role of
gelatinase in pathogenesis of cancer diseases of blood
and lymphoid tissues are summarized. The possibility of
their use as diagnostic and prognostic markers and the
perspectives of use of natural and synthetic inhibitors of
gelatinase as therapeutic agents are considered.
Key Words: gelatinase A and B, oncohematological
diseases, inhibitors of metallopreoteinases.
Адреса для листування:
Гордієнко Ю.А.
49044, Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9
Дніпропетровська державна медична академія
E-mail: gordienko.ju@gmail.com
|