Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011)
Проанализированы данные о молекулярно-биологических характе-
 ристиках тройного негативного подтипа рака молочной железы (РМЖ),
 результатах применяемого в настоящее время медикаментозного лечения
 больных и новых подходах к классической химиотерапии и таргетной те-
...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Онкологія |
|---|---|
| Datum: | 2011 |
| 1. Verfasser: | |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russisch |
| Veröffentlicht: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2011
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/58972 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) / О.В. Пономарева // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 214-223. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860154556246130688 |
|---|---|
| author | Пономарева, О.В. |
| author_facet | Пономарева, О.В. |
| citation_txt | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) / О.В. Пономарева // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 214-223. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Проанализированы данные о молекулярно-биологических характе-
ристиках тройного негативного подтипа рака молочной железы (РМЖ),
результатах применяемого в настоящее время медикаментозного лечения
больных и новых подходах к классической химиотерапии и таргетной те-
рапии. Тройной негативный РМЖ — заболевание, в последнее десятилетие
активно изучаемое и обсуждаемое в мировой литературе, которое харак-
теризуется агрессивностью клинического течения и незначительным чис-
лом молекулярных мишеней, обеспечивающих стабильный ответ на лекар-
ственное воздействие. Однако детальное изучение данного подтипа РМЖ
и поиск на этой основе новых средств и схем медикаментозного лечения по-
зволяют ожидать оптимизацию результатов последнего. Ключевые слова: рак
молочной железы (тройной
негативный), рак молочной
железы (базальноподобный),
химиотерапия, таргетная
терапия.
The data about molecular-biological features
of triple negative subtype breast cancer (BC), the
results of the medicinal treatment of patients and new
approaches to classic chemo- and target therapy are
analyzed. Triple negative breast cancer is a disease, in
the last decade actively studied and discussed in world
literature, which is characterized by aggressiveness of
clinical flow and insignificant number of molecular
targets, providing a stable answer for medicinal
influence. However detailed study of this subtype of BC
and search on this basis of new facilities and charts of
medicinal treatment allow to expect much optimizations
of results of the last.
Key Words: breast cancer (triple negative), breast
cancer (basal like), chemotherapy, target therapy.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:52:27Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó
214 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
Значительное число молекулярно-биологиче-
ских исследований, относящихся к прогнозирова-
нию течения рака молочной железы (РМЖ) и по-
иску факторов, прогнозирующих чувствительность
опухоли к различным способам лечения, привело
к созданию молекулярно-генетической классифика-
ции РМЖ, учитывающей корреляцию между отдель-
ными молекулярными характеристиками и длитель-
ностью жизни больных [1]. Уже достаточно давно
как неблагоприятный фактор прогноза РМЖ рас-
сматривается гиперэкспрессия HER2/neu [2], раз-
работаны препараты целенаправленного молеку-
лярного действия, эффективно применяемые в раз-
ных режимах лечения больных с такими опухолями
[3]. Прогностическое значение трижды негативного
подтипа РМЖ (ER-/PR-/HER2/neu-), характеризу-
ющего отсутствием экспрессии рецепторов половых
стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона) и
рецепторов эпидермального фактора роста челове-
ка ІІ типа, оценено относительно недавно: показа-
но неблагоприятное течение опухолей, имеющих
такие характеристики [4]. Вследствие отсутствия
хорошо изученных молекулярных мишеней в опу-
холевых клетках (ОК) и, соответственно, ограниче-
ния возможностей таргетной терапии при опухолях
этого подтипа, постулирована необходимость про-
ведения цитотоксической химиотерапии (ХТ) с уче-
том молекулярного профиля ОК [5]. Тройной нега-
тивный РМЖ, частота которого составляет 10–24%,
в последние годы является одним из наиболее изу-
чаемых подтипов в связи с агрессивностью клини-
ческого течения и незначительным числом молеку-
лярных мишеней, обеспечивающих стабильный от-
вет на медикаментозное воздействие.
Молекулярно-генетические особенности тройно-
го негативного РМЖ. Классификация РМЖ, осно-
ванная на вариациях набора экспрессируемых ге-
нов и корреляции генетических характеристик ОК
с отдаленными результатами лечения, была пред-
ложена в 2000 г. [6]. На материале сравнительного
исследования образцов нормальной ткани молоч-
ной железы (МЖ), ее доброкачественных и злока-
чественных опухолей из 8102 исследованных генов
были выбраны 427 с наибольшей вариабельностью
экспрессии между различными подтипами опухо-
лей. При изучении корреляции между выраженно-
стью экспрессии 1753 генов с длительностью жиз-
ни пациенток оказалось, что влияние на последнюю
имеют 264 гена [7]. На основании результатов мно-
гофакторного анализа все опухоли были разделены
на 2 большие группы. Первая включала 3 подгруппы,
ОК которых характеризовались низкой экспрессией
(или ее отсутствием) рецепторов эстрогенов (ER-)
и некоторых дополнительных транскрипционных
факторов, экспрессируемых ER+ опухолями. Под-
группа 1a (базальноподобный подтип): ОК подоб-
ны базальному эпителию МЖ; характеризуются вы-
сокой экспрессией высокомолекулярных базаль-
ных цитокератинов (CК5/6, 14, 17), EGFR (HER1),
p-кадгерина, CAV1 и CAV2, ламинина, протеина 7,
связывающего жирные кислоты; определяется экс-
прессия генов, характерных для базальных/миоэпи-
телиальных клеток; отсутствует экспрессия генов
ER, PR, ERBB2. Подгруппа 1b (ERBB2+ подтип): опу-
холи с высокой экспрессией некоторых генов с ло-
кализацией 17q22.24, включая ERBB2 и GRB7. Под-
группа 1c: ОК подобны нормальным клеткам МЖ,
имеют наиболее выраженную экспрессию многих
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О ВОЗМОЖНОСТЯХ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ПАЦИЕНТОК С ТРОЙНЫМ
НЕГАТИВНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ (ASCO 2011)
Резюме. Проанализированы данные о молекулярно-биологических характе-
ристиках тройного негативного подтипа рака молочной железы (РМЖ),
результатах применяемого в настоящее время медикаментозного лечения
больных и новых подходах к классической химиотерапии и таргетной те-
рапии. Тройной негативный РМЖ — заболевание, в последнее десятилетие
активно изучаемое и обсуждаемое в мировой литературе, которое харак-
теризуется агрессивностью клинического течения и незначительным чис-
лом молекулярных мишеней, обеспечивающих стабильный ответ на лекар-
ственное воздействие. Однако детальное изучение данного подтипа РМЖ
и поиск на этой основе новых средств и схем медикаментозного лечения по-
зволяют ожидать оптимизацию результатов последнего.
О.В. Пономарева
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: рак
молочной железы (тройной
негативный), рак молочной
железы (базальноподобный),
химиотерапия, таргетная
терапия.
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ
215Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
генов, характерных для жировой ткани и клеток
других неэпителиальных тканей; демонстрируют
также выраженную экспрессию генов базального
эпителия и низкую экспрессию генов люминаль-
ного эпителия.
Вторая группа характеризуется как опухоли
ER+, ОК которых подобны люминальному эпите-
лию; также делится на 3 подгруппы. Подгруппа 2a
(люминальный подтип А): ОК демонстрируют ги-
перэкспрессию гена ER и эстроген-регулируемого
гена LIV-1. Подгруппа 2b (люминальный подтип В):
ОК имеют умеренную или низкую экспрессию ге-
нов, специфичных для люминального типа, включая
кластер ER. Подгруппа 2c (люминальный подтип С):
ОК имеют те же характеристики, что и клетки люми-
нального подтипа В; отличаются от последних высо-
кой экспрессией генов (координирующая функция
которых неизвестна), имеющих сходные черты с ге-
нами, экспрессирующимися в базальноподобных
опухолях подгруппы 1b (подтип ERBB2+).
Больные с опухолями подгрупп 1а (базальнопо-
добный подтип) и 1b (подтип ERBB2+) имеют самую
короткую длительность жизни. Люминальный под-
тип С (подгруппа 2с) характеризовался более низ-
кой выживаемостью по сравнению с люминальны-
ми подтипами А и В [6, 7].
Микрочипирование ДНК ОК РМЖ, позволяю-
щее дать полноценную молекулярно-генетическую
характеристику опухоли, в настоящее время из-за
сложности и дороговизны не может быть признано
рутинным методом обследования; в клинической
практике используется упрощенная классификация
генетически различных подтипов РМЖ, основанная
на результатах иммуногистохимического исследо-
вания опухолевого материала. Согласно этой клас-
сификации выделяют следующие варианты РМЖ,
различающиеся по прогнозу и чувствительности к
различным видам лекарственной терапии [6]: лю-
минальный А: ER+ и/или PR+/HER2/neu-; люми-
нальный В: ER+/ и/или PR+/HER-2/neu+; HER2/
neu+: ER-/PR-/HER2/neu+; базальноподобный: ER-/
PR-/HER2/neu-.
При планировании лечения пациенток с местно-
распространенным РМЖ большее значение мо-
гут иметь не прогностические факторы, а факторы,
определяющие эффект того или иного лечения. В
историческом аспекте весьма интересно исследо-
вание [8], авторы которого определяли в биопсий-
ном материале профиль экспрессируемых генов и,
соответственно, молекулярно-генетический под-
тип опухоли у 82 больных РМЖ, подлежащих не-
оадъювантной ХТ паклитакселом, а затем — флуо-
роурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом.
Пос ле операции определяли степень морфологиче-
ской регрессии опухоли вследствие неоадъювантно-
го цитотоксического воздействия. Опухоли базаль-
ного подтипа и подтипа ERBB2+ имели самую вы-
сокую частоту полных морфологических регрессий
(ПМР) — по 45%; опухоли люминального типа —
6%; среди опухолей, ОК которых подобны нормаль-
ным клеткам, не выявлено ни одного случая ПМР.
Ни один из 61 гена, ассоциированного с ПМР опухо-
лей базального подтипа, не ассоциировался с ПМР
опухолей подтипа ERBB2+, что свидетельствует о
разных молекулярных механизмах чувствительно-
сти опухолей этих подгрупп к ХТ.
Молекулярно-генетический анализ РМЖ с трой-
ным негативным фенотипом показал, что только 70%
таких опухолей являются истинно базальноподобны-
ми, остальные 30% представляют собой другие био-
логически различные молекулярные подтипы [9].
Кроме базальноподобного рака, который по гисто-
логическому строению обычно принадлежит к низ-
кодифференцированному протоковому, тройным
негативным фенотипом обладает ряд опухолей МЖ
с более благоприятным прогнозом [10]. К ним отно-
сятся медуллярный, метапластический, аденокистоз-
ный РМЖ и др. Выделен новый агрессивный моле-
кулярно-генетический подтип трижды негативного
РМЖ – claudin-low (ER-/PR-/HER2/neu-), что также
подтверждает гетерогенность данной группы больных
[11]. Опухоли этого подтипа характеризуются низ-
ким уровнем ERBB2, ESR1 и белков межклеточной
адгезии (claudin 3, 4, 7 и E-кадгерин). Показано, что
такая молекулярно-биологическая характеристика
предполагает крайне низкий уровень доступности
для лекарственного воздействия вследствие практи-
ческого отсутствия мишеней [12].
Следует отметить также, что понятия «тройной
негативный» и «базальноподобный» не являются
тождественными [5, 13]. В основе агрессивного фе-
нотипа базальноподобных опухолей лежит генотип,
предполагающий происхождение ОК из наименее
дифференцированных (возможно, стволовых) кле-
ток. В клетках базальноподобного РМЖ экспрес-
сированы многие гены, продукты которых обеспе-
чивают типичные характеристики злокачественно
трансформированных клеток (подавление апоптоза,
высокий уровень неконтролируемой пролиферации
и миграции, способность к инвазии), а экспрессия
ER и ERBB2 — минимальна. Большинство базаль-
ноклеточных РМЖ обладают тройным негативным
фенотипом, однако 5% этих опухолей экспрессиру-
ют ER и PR, а 6–12% — HER2/neu. И базальнопо-
добный, и тройной негативный РМЖ часто отно-
сятся к протоковой аденокарциноме низкой степе-
ни дифференцировки (G3) с высоким митотическим
индексом и метастатическим потенциалом; с нали-
чием центрального некроза или фиброза и лимфо-
цитарной инфильтрации. Поиск надежных биомар-
керов базальноподобного рака продолжается; в ка-
честве таковых (помимо отсутствия экспрессии ER
и HER-2/neu) были предложены EGFR, NGFR,
с-KIT, р63, цитокератины СК5/6 и 8/18, вимен-
тин, ламинин, нестин, остеонектин, кавеолин-1 [5,
10], однако единый диагностический стандарт пока
не разработан [9].
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó
216 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
Представленный на ASCO 2011 доклад [14] де-
монстрирует результаты продолжения поиска но-
вых прогностических маркеров для тройного от-
рицательного РМЖ: анализировали уровень цито-
кератинов (CK5/6, 7, 14, 18, 19) и других маркеров
(Ki-67, р53, р16, EGFR, с-KIT (CD117), BCL2, WT1,
виментин). На основании полученных данных авто-
ры подразделяют все случаи, первоначально отне-
сенные к тройному негативному РМЖ, на 4 подва-
рианта: чистый базальный, базолюминальный, не-
дифференцированный (незрелый) и люминальный.
Эти подварианты значительно отличались по уров-
ню пролиферативной активности (в среднем уро-
вен ь Ki-67 для чистого базального РМЖ составил
80%, базолюминального — 45%, люминального —
30%, незрелого — 50%). Экспрессия р16, EGFR, и
CD117 была повышена в ОК базального и незрело-
го подвариантов. Люминальный и базолюминаль-
ный фенотипы были связаны с более высокой диф-
ференциацией опухоли и менее выражен ной лим-
фоцитарной инфильтрацией. Работа [15] посвящена
изучению еще одного прогностического маркера
для тройного негативного РМЖ – PI3K сигналь-
ного пути. Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K,
phosphatidylinositol 3-kinase) является одним из важ-
нейших регуляторных белков, находящихся на пе-
ресечении различных сигнальных путей и контро-
лирующих ключевые функции клетки. Выявленная
у PI3K двойная ферментативная активность (ли-
пид- и протеинкиназная) и способность активи-
ровать целый ряд сигнальных белков (включая не-
которые онкобелки) определяет ее принципиаль-
ное значение в регуляции таких фундаментальных
процессов, как рост и выживаемость клеток, старе-
ние, опухолевая трансформация. Антиапоптотиче-
ское действие, увеличение выживаемости клеток и
реорганиз ация актинового цитоскелета реализуют-
ся через PI 3K/ PKВ-путь: активацию протеинкина-
зы В (РКВ) и РКВ-зависимых ферментов(GSK-3,
ILK). Участие PI3K в процессе опухолевой транс-
формации связано не только с ее самостоятельной
онкогенной активностью, но и с активацией неко-
торых протонкогенов (src, ras, гас и др.), с образо-
ванием комплексов с рядом вирусных и клеточных
онкобелков (src, ras, rac, alb, Т-антиген), для реа-
лизации трансформирующего потенциала которых
требуется обязательное присутствие PI3K. В целом
в основе трансформирующего действия PI3K ле-
жат комплексные изменения клеточных сигналь-
ных путей, возникновение постоянного митоген-
ного сигнала, частичный блок апоптоза, повыше-
ние выживаемости, реорганизация цитоскелета.
Авторы предполагают также, что мутации PI3K не-
гативно влияют на прогноз у пациенток с тройным
негативным РМЖ [15].
В большинстве случаев базальноподобный рак
носит спорадический характер, однако ряд особен-
ностей этой формы РМЖ (низкая степень диффе-
ренцировки, отсутствие рецепторов ER, PR и HER2/
neu, лимфоцитарная инфильтрация опухолевой тка-
ни, экспрессия EGFR, мутация TP53) весьма сходен
с таковым при наследственной форме РМЖ, ассоци-
ированной с мутацией BRCA1 [16]. Это объясняет-
ся дефицитом белка BRCA1 при базальноподобном
РМЖ вследствие потери гетерозиготности, гипоме-
тилирования промотора гена или повышение уров-
ня белка ID4 (негативного регулятора BRCA1) [17].
Дисфункция BRCA1 приводит к нарушению репа-
рации двунитевых разрывов ДНК, что обусловли-
вает генетическую нестабильность ОК [18]. Нару-
шение репарации двунитевых разрывов ДНК на-
правило поиск средств лекарственного воздействия
при трижды негативном РМЖ к группам препара-
тов платины и PARP-ингибиторов, что будет более
подробно рассмотрено ниже.
Лечение больных с тройным негативным и базаль-
ноподобным РМЖ. Неблагоприятное течение трой-
ного негативного и базальноподобного вариантов
РМЖ подчеркивает необходимость разработки эф-
фективных методов системной терапии. Как уже от-
мечалось, в связи с отсутствием экспрессии ER, PR и
HER2/neu (и в силу этого неэффективностью адрес-
ной гормонотерапии и анти-HER2-терапии) основ-
ным методом лечения таких больных является ХТ.
В настоящее время не существует особых режимов,
рекомендуемых для этой категории больных. Боль-
шинство исследований, на которых базируется пред-
ставление о чувствительности рассматриваемых ва-
риантов РМЖ к ХТ, являются ретроспективными,
не обладают достаточной статистической мощно-
стью, не имеют групп контроля и зачастую представ-
ляют противоречивые результаты [9]. Проводится по-
иск дополнительных прогнозирующих маркеров чув-
ствительности к отдельным группам цитостатиков.
На ASCO 2011 предложено в качестве маркера потен-
циальной чувствительности к алкилирующим аген-
там дополнительно определять статус метилирования
0,6-метилгуанин-ДНКметилтрансферазы (MGMT).
По предварительным данным, опухоли с тройным
негативным фенотипом и «диким типом» BRCA1
часто имеют системы прямой репарации ДНК; в та-
ких образцах опухолевой ткани уровень метилирова-
ния ниже. Мутированный BRCA1 часто имеет более
высокий статус метилирования [19]. Выявлена кор-
реляция между уровнем метилирования промотора
BRCA1 и отдаленными результатами лечения с при-
менением стандартной антрациклин- и/или таксан-
содержащей адъювантной ХТ у больных с тройным
негативным РМЖ. Высокий уровень метилирова-
ния промотера BRCA1 ассоциировался с худшей об-
щей и безрецидивной выживаемостью и более высо-
ким относительным риском смерти [20]. В качестве
суррогатного прогностического маркера предложено
использовать уровень Bсl-2. На основании получен-
ных данных отмечено, что больные с тройным нега-
тивным РМЖ, которые получали ХТ по схеме CMF,
по параметру Bcl-2 могут быть классифицированы на
2 группы: низкого риска (Bcl-2+) и высокого риска
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ
217Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
(Bcl-2-) рецидива и смерти от основного заболева-
ния. Неоадъювантная антрациклинсодержащая те-
рапия является эффективной для лечения пациен-
ток с тройным негативным РМЖ и низким уровнем
Bcl-2 и позволяет достичь ПМР [21].
Значительное число более ранних исследований
было посвящено различным режимам цитотоксиче-
ского лекарственного лечения больных с базально-
подобным и тройным негативным РМЖ. В иссле-
дованиях по предоперационной терапии показано,
что базальноподобные опухоли высокочувствитель-
ны к ХТ. Однако, несмотря на первичную чувстви-
тельность к ХТ (более высокая, чем при других под-
типах, частота ПМР), безрецидивная и общая выжи-
ваемость больных с базальноподобным и тройным
негативным РМЖ была значительно хуже, чем при
люминальных опухолях. В то же время было замече-
но, что при достижении ПМР выживаемость больных
с тройным негативным РМЖ не отличалась от тако-
вой в группе пациентов с другими подтипами. Нали-
чие остаточной опухоли (особенно после проведения
ХТ) значительно ухудшало прогноз [9, 22, 23]. Наибо-
лее высокую частоту ПМР наблюдали при примене-
нии антрациклинов и таксанов [24, 25]. Продолжает-
ся изучение ответа тройных негативных опухолей на
иные схемы неоадъювантной ХТ (3 курса FEC с по-
следующими 3 курсами доцетаксела 100 мг/м2). Пред-
варительные результаты продемонстрировали более
высокую частоту ПМР в группе больных с тройным
негативным РМЖ в сравнении с группой пациентов
с гормонпозитивным РМЖ; оценка отдаленных ре-
зультатов продолжается [26]. На ASCO 2011 сообще-
ны весьма интересные результаты ретроспективного
анализа общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости
(БРВ) пациенток с РМЖ (в том числе и с тройным
негативным фенотипом опухоли), которые в качестве
адъювантной ХТ получали только режим CMF (ци-
клофосфамид, метотрексат, флуороурацил) в сравне-
нии с последовательным применением режима CMF
и эпирубицина. Установлено, что результаты лечения
больных, получавших CMF, значительно хуже, чем
у тех, кто получал CMF и эпирубицин, в том случае,
когда уровень Ki-67 был очень высок (≥40%). 5-лет-
няя БРВ составила соответственно 59% против 83%
(р = 0,041), в подгруппе пациенток с тройным нега-
тивным РМЖ – 38% против 90% (р = 0,044). Авто-
ры подчеркивают преимущества применения антра-
циклинов в адъювантном режиме для пациенток с
тройным негативным РМЖ и высоким уровнем Ki-
67 [27]. Однако авторы другого сообщения, представ-
ленного там же, на основании данных рандомизи-
рованного исследования утверждают, что включе-
ние антрациклинов в режимы адъювантной ХТ для
больных с тройным негативным РМЖ не улучша-
ет отдаленные результаты лечения [28]. Таким обра-
зом, вопрос о роли антрациклинов в этой подгруп-
пе больных нельзя считать окончательно решенным.
С учетом высокого пролиферативного потенциа-
ла базальноподобных опухолей перспективным пред-
ставляется изучение интенсифицированных (глав-
ным образом за счет сокращения интервалов меж-
ду курсами, то есть «уплотнения» дозы, dose-dense)
режимов ХТ. Так, убедительные преимущества ис-
пользования еженедельных введений паклитаксела
в сравнении со стандартным режимом для группы
больных РМЖ высокого риска продемонстрирова-
ны в исследовании [29]. При использовании ежене-
дельных введений доксорубицина в сочетании с еже-
дневным пероральным приемом циклофосфами-
да удалось достичь ПМР у 43% больных против 26%
в группе пациентов, получавших стандартный ре-
жим АС [30]. Продемонстрирована эффективность
(по показателям общей частоты ответа и выжива-
емости без прогрессирования) и удовлетворитель-
ный профиль токсичности метрономной терапии
доксорубицином, циклофосфамидом и капецита-
бином при лечении больных с тройным негативным
РМЖ [31]. Проведена сравнительная оценка эффек-
тивности dose-dense и метрономной ХТ при тройном
негативном РМЖ у пациенток-носителей мутации
BRCA и без нее. У 15 (18%) пациенток выявлены му-
тации BRCA (у 12 — BRCA1, у 3 — BRCA2); 69 (82%)
были либо отрицательными по параметру мутации
BRCA, либо не были протестированы. Пациентки по-
лучали разные схемы ХТ, но могли быть объединены
в подгруппы, получавших dose-dense или метроном-
ную терапию, и получавших стандартную ХТ. Уста-
новлено, что выживаемость пациенток не зависела
от наличия или отсутствия мутации BRCA. Результа-
ты лечения в подгруппе dose-dense и метрономной те-
рапии превзошли таковые у пациенток, получавших
стандартную ХТ, независимо от статуса BRCA [32].
Общие молекулярно-биологические особенности
тройного негативного и BRCA1-ассоциированного
РМЖ предполагают возможность использова-
ния лечебных подходов, направленных на устра-
нение поломки пути BRCA1. Например, известно,
что при дефектах репарации ДНК, характерных
для BRCA1-ассоциированного рака, более эффек-
тивны цитостатики, нарушающие синтез ДНК пу-
тем образования межнитевых сшивок, а именно
производные платины. Неоадъювантная моно-ХТ
цисплатином позволила достичь ПМР у 23% боль-
ных с тройными негативными опухолями МЖ [33].
Авторы другого исследования сообщили о достиже-
нии ПМР у 9 из 10 (90%) больных с мутацией BRCA1
при неоадъювантной ХТ цисплатином; лишь у 1
больной не выявлен тройной негативный фенотип
РМЖ [34]. В исследовании [35] с участием боль-
ных местно-распространенным тройным негатив-
ным РМЖ частота общих ответов составила 86%, а
ПМР — 40% при проведении 4 курсов предопера-
ционной ХТ эпирубицином, цисплатином и флу-
ороурацилом с последующим назначением 3 кур-
сов лечения паклитакселом еженедельно. Однако
исследования последних лет не позволяют сделать
однозначный вывод о высокой эффективности пре-
паратов платины у больных с тройным негативным
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó
218 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
РМЖ; по данным различных авторов, частота ПМР
при проведении нео адъювантной ХТ с примене-
нием цисплатина колеблется от 22 до 85%. В тоже
время выявлен синергизм цисплатина с паклитак-
селом в отношении антрациклин-устойчивых опу-
холей. На ASCO 2011 представлены результаты из-
учения противоопухолевой активности сочетания
цисплатина с паклитакселом и доксорубицином у
больных с тройным негативным РМЖ [36]. В ука-
занном исследовании основной задачей было оце-
нить частоту ПМР при условии последовательного
применения сочетания доксорубицина с цисплати-
ном, затем — еженедельных инфузий паклитаксела
с цисплатином; произведена также оценка профи-
ля безопасности проведенного лечения и выживае-
мости без признаков заболевания. Установлено, что
добавление цисплатина к доксорубицину и пакли-
такселу хорошо переносится (без какого-либо зна-
чительного повышения токсичности), однако чис-
ло ПМР сходно с таковым при использовании ХТ-
режимов, не включающих цисплатин, и составляет
34%. Представлены результаты исследования актив-
ности карбоплатина в сочетании с антрациклин- и
таксансодержащей ХТ в неоадъювантном режиме,
согласно которым активность такого сочетания про-
тивоопухолевых препаратов не превышает таковую
при использовании стандартной схемы АС-Т [37].
Дальнейшим направлением исследований в обла-
сти платиносодержащей ХТ при тройном негатив-
ном РМЖ является выделение подгруппы пациен-
ток, чувствительных к цисплатину. В частности, в
качестве дополнительных маркеров оценки ответа
на такую ХТ изучают белки p63 и p73 [38].
Одним из наиболее перспективных классических
химотерапевтических агентов в последние годы счи-
тают иксабепилон (полусинтетический аналог эпо-
тилона В). Эпотилоны — новый класс агентов, свя-
зывающихся с β-тубулином, что вызывает стабили-
зацию микротрубочек, «арест» клеточного цикла
в G2/M-фазе с последующей гибелью клеток. До-
клинические исследования позволили предполо-
жить активность иксабепилона в отношении как
таксанчувствительных, так и резистентных к такса-
нам опухолей [39]. В настоящее время этот препа-
рат рекомендован для применения в режиме моно-
терапии у больных РМЖ, резистентным к антраци-
клинам, таксанам и капецитабину, а в комбинации
с капецитабином — для лечения больных с антраци-
клин- и таксанрезистентными опухолями МЖ. Со-
четание иксабепилона (40 мг/м2 поверхности тела
каждые 3 нед) и капецитабина (2000 мг/м2) пре-
восходило по эффективности монотерапию капе-
цитабином (2500 мг/м2) у пациенток, леченных ра-
нее антрациклинами и таксанами (всего в исследо-
вание включено 752 пациентки, у 25% установлен
тройной негативный РМЖ) [40]. У 187 пациенток
с тройным негативным РМЖ применение указан-
ного сочетания препаратов повысило частоту объ-
ективных ответов с 9 до 27%; выживаемость без про-
грессии (PFS) — с 2,1 до 4,1 мес. Улучшение пока-
зателей сопоставимо с таковым в когорте больных в
целом, несмотря на трудности в лечении пациенток
с тройным негативным РМЖ [41]. Применение мо-
нотерапии иксабепилоном в неоадъювантном режи-
ме у пациенток с тройным негативным РМЖ [42, 43]
приводило к ПМР в 26% случаев, что сопоставимо
с результатами использования других ХТ-режимов.
Применение препарата в комбинированных режи-
мах терапии у больных тройным негативным РМЖ
в среднем в более чем 2 раза повышало частоту объ-
ективных ответов (31% против 15%) и медиану PFS
(4,2 мес против 1,7 мес) [5]. В целом иксабепилон
является разумной альтернативой в лечении пациен-
ток с тройным негативным РМЖ. Начато исследо-
вание, вызывающее интерес, по изучению безопас-
ности и эффективности комбинации иксабепилона
и еженедельного введения паклитаксела с последу-
ющим использованием режима АС. Профиль без-
опасности предложенной схемы оценен как допу-
стимый; наблюдение больных с целью оценки ОВ
и БРВ продолжается [44].
Изучают активность трабектедина у пациен-
ток с метастазирующим РМЖ, принадлежащих
к группам высокого риска по отдельным молеку-
лярно-биологическим параметрам (тройной нега-
тивный РМЖ, HER2/neu+-РМЖ и РМЖ с мути-
рованным BRCA1/2) [45]. У части пациенток про-
веден дополнительный анализ опухолевой ткани
для оценки экспрессии РНК генов XPG, ERCC1,
BRCA1, продукты которых участвуют в репара-
ции двухнитевых разрывов (BRCA1) и эксцизион-
ной репарации ДНК (XPG, ERCC1). Продукты ге-
нов группы XP (Xeroderma pigmentosum; описано 7
генов: XPА–G) входят в состав белковых комплек-
сов, которые обладают разными активностями (в
том числе хеликазной, эндонуклеазной, транскрип-
ционной) и осуществляют последовательно рас-
познавание, раскрытие, удаление поврежденного
участка ДНК, застройку бреши по неповрежден-
ной матрице и восстановление нормальной струк-
туры. Продукты генов группы ERCC (excision repair
cross complementing) комплиментарны белкам XP,
участвуют в удалении аномальных участков ДНК
(NER — nucleotide excision repair), распознавая и
удаляя одиночные ошибочно спаренные нуклеоти-
ды, а также петли длиной в 1–3 нуклеотида. Приме-
нение трабектедина позволило получить обнадежи-
вающие результаты у пациенток, в опухолевой тка-
ни которых выявлен высокий уровень экспрессии
гена XPG: БРВ составила 3,7 мес против 1,6 мес при
низкой экспрессии этого гена (р = 0,0093).
Тройной негативный РМЖ определяют как не
экспрессирующий ER, PR и HER2/neu, однако в ру-
тинной практике не проводят тестирование экс-
прессии подтипа рецептора ER – ERβ. В тех случа-
ях, когда выявляется экспрессия ERß, адъювантная
гормонотерапия тамоксифеном может оказать по-
зитивное влияние на прогноз и в случаях тройного
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ
219Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
негативного РМЖ, однако влияние этого параме-
тра на отдаленные результаты лечения по данным
исследования GeparTrio минимально [46]. Сходные
результаты при пересмотре статуса ER получены и
в исследовании [47].
Интересным направлением в развитии таргетной
терапии при раннем РМЖ является изучение ин-
гибиторов PARP (поли-ADP-рибозы полимеразы).
Препараты этой группы применяют в лечении раз-
личных заболеваний, однако наиболее обнадежива-
ющие результаты получены при изучении возмож-
ности их воздействия на течение опухолевых про-
цессов. BRCA и PARP — протеины, участвующие
в репарации повреждений ДНК. BRCA восстанав-
ливают двунитевые разрывы ДНК, PARP — одно-
нитевые. В тех случаях, когда BRCA не принима-
ют участия в восстановлении ДНК, эту функцию
в значительной мере принимает на себя PARP.
В ОК с мутацией генов BRCA1 и BRCA2 BRCA-
зависимые механизмы репарации ДНК не работа-
ют. Если предотвратить и PARP-восстановление
препаратами-ингибиторами соответствующе-
го сигнального пути, ОК лишается репарацион-
ного потенциала. Нормальные клетки, сохраняю-
щие BRCA-зависимый путь репарации ДНК, могут
восстанавливаться и «переживают» период PARP-
ингибирования. В ОК в результате накопления по-
вреждений ДНК происходит арест ее репликации,
формируются разрывы двухцепочечной ДНК, что
в итоге ведет к генетической нестабильности и ги-
бели ОК. С учетом сходства на молекулярном уров-
не BRCA-ассоциированного и базальноподобного
рака последний также может быть высокочувстви-
тельным к ингибиторам PARP, о чем свидетель-
ствуют доклинические исследования [48]. Обнаде-
живающие результаты получены и в первых кли-
нических исследованиях. В исследовании II фазы
изучали активность одного из ингибиторов PARP
(BSI-201 — инипариб) в комбинации с гемцитаби-
ном и карбоплатином у женщин с метастатическим
трижды негативным РМЖ. По предварительным
данным, добавление BSI-201 к ХТ привело к зна-
чительному улучшению контроля над болезнью (ча-
стота ответа — 52% против 12%), увеличению вре-
мени до прогрессирования (211 и 87 дней) и общей
продолжительности жизни (254 и 169 дней) [49]. В
настоящее время активно еще одно исследование
II фазы, оценивающее эффект инипариба в соче-
тании с ингибитором топоизомеразы I – ириноте-
каном [50]. Продолжается исследование инипариба
III фазы, окончательные результаты которого ожи-
даются в 2011 г. На ASCO 2011 представлены пер-
вые результаты исследования и других ингибиторов
PARP. Так, целью работы [51] было изучение экс-
прессии PARP1 в опухолевом материале тройного
негативного РМЖ и влияния ее ингибитора олапа-
риба (olaparib) на пролиферативную активность in
vitro. Результаты исследования предполагают, что
PARP1 экспрессируется в большинстве случаев
РМЖ (как тройного негативного, так и иных подти-
пов); высокие уровни связаны с неблагоприятным
прогнозом. Результаты исследований in vitro пока-
зывают, что олапариб может быть более эффектив-
ным для пациентов с тройным негативным РМЖ,
нежели для больных других подгрупп. Изучают со-
четание олапариба с цедиранибом (многоцелевым
ингибитором киназы VEGFR-1/2/3). Предваритель-
ные результаты позволяют предположить потенци-
альную эффективность и достаточно высокий уро-
вень безопасности такого сочетания препаратов для
больных с тройным негативным РМЖ [52]. Сооб-
щено также о предварительных результатах иссле-
дования неоадъювантного режима с применением
только цисплатина против сочетания цисплатина с
новым ингибитором PARP PF-01367338 у пациен-
ток с остаточной опухолью с тройным негативным
фенотипом после стандартной антрациклин- и/или
таксансодержащей неоадъювантной ХТ [53].
По данным различных авторов, от 40 до 60% ба-
зальноподобных опухолей РМЖ характеризуются
экспрессией EGFR и зависят от EGFR-сигнального
пути, а в некоторых случаях имеет место амплифи-
кация гена EGFR. In vitro базальноподобные клеточ-
ные линии РМЖ оказались весьма чувствительными
к ингибиторам EGFR [54]. Однако в клинических
исследованиях анти-EGFR-агенты демонстри-
ровали невысокую активность при этом варианте
РМЖ. В частности, у ранее леченных больных ме-
тастатическим РМЖ с тройным негативным фено-
типом эффективность цетуксимаба в монорежи-
ме составила 6%, а комбинации цетуксимаба с кар-
боплатином — 18% [55]. В другом исследовании II
фазы добавление цетуксимаба к комбинации ири-
нотекана с карбоплатином повысило частоту объ-
ективных эффектов у больных тройным негатив-
ным РМЖ с 30 до 49%, БРВ и ОВ не отличалась от
общей группы [56]. В исследованиях с клеточными
линиями тройного негативного РМЖ добавление
гефитиниба усиливало противоопухолевую актив-
ность карбоплатина и доцетаксела [57]. По данным
исследований[58], часть случаев тройного негатив-
ного РМЖ имеют высокий уровень EGFR и зависят
от EGFR-сигнального пути. Активация этого пути
осуществляется посредством ряда лигандов (TGFα,
EGF, HB-EGF), продукция которых катализирует-
ся протеазами ADAM10 и ADAM17. Целью данного
исследования было проверить гипотезу, что инги-
бирование ADAM10/17 может дать новый подход к
лечению пациенток с тройным негативным РМЖ.
Способность к угнетению пролиферативной ак-
тивности ОК двойного ингибитора ADAM10/17 —
GW280264X исследовали на материале как тройного
негативного, так и нетройного негативного РМЖ.
Активная форма ADAM17 выявлена в 98% образцов
первой подгруппы и в 95% — во второй подгруппе.
Важно отметить, что значительно более высокие
уровни этой протеазы определяли в ОК тройных не-
гативных опухолей. Активная форма ADAM10 так-
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó
220 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
же выявлена в большинстве (82%) тройных нега-
тивных образцов. Анализ данных позволил связать
высокое содержание ADAM10 с неблагоприятным
прогнозом у пациенток с базальноподобным РМЖ
(большинство опухолей имели тройной негативный
фенотип). Использование ADAM10/17 ингибитора
GW280264X in vitro угнетало клеточную пролифе-
рацию (от 36 до 89%), миграцию и инвазию. Авто-
ры считают целесообразным дальнейшее исследо-
вание ингибиторов ADAM10 и ADAM17 для после-
дующего внедрения в клиническую практику [58].
Еще одной потенциальной мишенью для про-
тивоопухолевого воздействия при тройном нега-
тивном РМЖ является мембранно-связанный ци-
токин TRAIL (другие названия Аро-2L, TL2) – не-
давно открытый член суперсемейства TNF (фактора
некроза опухоли), подобно последнему индуцирую-
щий апоптоз. Для TRAIL идентифицированы 5 ре-
цепторов, 2 из них (DR4 и DR5) — трансмембран-
ные белки, содержащие «домены смерти» (DD), к
которым (после связывания рецептора с лигандом)
привлекаются адаптерные белки, активирующие
через домен DED (death effector domain) каспазный
каскад; функция 2 других (DcR1 и DcR2) — закре-
пление TRAIL при связывании с рецепторами, «до-
мен смерти» у этих рецепторов отсутствует. TRAIL
может связывать также остеопротегирин (OPG) —
растворимый рецептор, участвующий в процессах
остеокластогенеза. Некоторые исследователи по-
лагают, что физиологические функции TRAIL —
поддержание иммунных механизмов, нормального
клеточного развития. Имеются указания на то, что
ОК экспрессируют гораздо больше рецепторов DR4
и DR5, чем нормальные клетки. Вместе с тем, пря-
мой противоопухолевый эффект TRAIL и его вли-
яние на противоопухолевые эффекты клеток, кото-
рые могут активироваться этим цитокином, оконча-
тельно не установлены. Тем не менее, TRAIL (или
его агониты) достаточно привлекательны как проти-
воопухолевые агенты, поскольку предклинические
испытания рекомбинантного TRAIL (в том числе
и на обезьянах) не выявили системной токсично-
сти. Изучали ряд метастатических тройных нега-
тивных клеточных линий РМЖ человека, подвер-
гая их воздействию агонистических МкАТ к DR4
(TRAIL-R1) или DR5 (TRAIL-R2): mapatumumab
или lexatumumab соответственно. Определено вли-
яние названных МкАТ на жизнеспособность кле-
ток, апоптоз и активацию каспазы-8. Lexatumumab
был более эффективен, чем mapatumumab в акти-
вации каспазы-8, вызывая апоптоз и ингибируя
долгосрочное выживание метастатических клеток,
экспрессирующих как TRAIL-R1, так и TRAIL-R2.
Эпителиальные клетки МЖ человека, трансформи-
рованые in vitro онкогеном Ras, были более чувстви-
тельны к lexatumumab, чем клетки, не подвергшие-
ся трансформации. В ортотопической модели трой-
ного негативного РМЖ оба препарата ингибируют
рост опухоли, но lexatumumab был несколько более
активен по отношению к ткани метастазов в лим-
фатических узлах и легких, чем mapatumumab. Кро-
ме того, lexatumumab был более эффективен и ме-
нее токсичен, чем доксорубицин, в подавлении ро-
ста метастатических клеток, но доксорубицин был
более активен по отношению к клеткам первичной
опухолевой массы. Таким образом,TRAIL-R2 мо-
гут быть эффективными мишенями терапевтиче-
ской стратегии для метастатического РМЖ, в пер-
вую очередь с тройным негативным фенотипом [59].
В сообщении [60] содержится информация о пла-
нируемом исследовании, посвященном сочетанно-
му применению альбуминсвязанного паклитаксела
и tigatuzumab – нового МкАТ к DR5.
Продолжаются исследования антиангиогенных
таргетных агентов в лечении тройного негативного
РМЖ. Одним из первых исследований, показавших
потенциальную эффективность бевацизумаба для ле-
чения опухолей с тройным негативным фенотипом,
было исследование Е2100, дизайн которого предпо-
лагал сравнение эффективности монотерапии пакли-
такселом и паклитаксела в комбинации с бевацизу-
мабом в первой линии терапии диссеминированного
РМЖ. Параметры общего ответа на лечение и безре-
цидивная выживаемость были выше при примене-
нии комбинированного (с бевацизумабом) режима
во всех подгруппах, но трансляционный анализ по-
зволил выделить подгруппу больных с тройным не-
гативным РМЖ как наиболее перспективную. Про-
должительность жизни без прогрессирования в этой
подгруппе при лечении паклитакселом в комбинации
с бевацизумабом составила 10,6 мес по сравнению с
5,3 мес в подгруппе получавших лечение только па-
клитакселом [61]. В исследовании [62] бевацизумаб
назначали в неоадъювантном режиме в комбинации
с доцетакселом и капецитабином больным местно-
распространенным HER2/neu- РМЖ. Частота ПМР
составила 22% во всей группе и 67% — у больных
тройным негативным РМЖ. В настоящее время из-
учают эффективность бевацизумаба в комбинации с
различными цитостатиками (паклитаксел и карбо-
платин) у больных ранним и распространенным ба-
зальноподобным РМЖ. Активны в настоящее время
также несколько менее масштабных исследований
бевацизумаба в лечении РМЖ подгруппы высокого
риска, в том числе: исследование шести различных
неоадьювантных ХТ режимов с/без адьювантным и
неоадьювантным бевацизумабом; исследование эф-
фективности адъювантной ХТ доксорубицином, ци-
клофосфамидом и паклитакселом с/без бевацизума-
бом у больных с поражением лимфатических узлов
или группы высокого риска без поражения лимфати-
ческих узлов; исследование TC + бевацизумаб versus
ТС/TAC у больных с поражением лимфатических уз-
лов или группы высокого риска без поражения лим-
фатических узлов при HER2/neu- РМЖ (Сайт NCI
USA — http://www.cancer.gov/search/ResultsClinicalTrials).
В исследовании [63] на материале наблюдения
большой популяции больных с тройным негатив-
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ
221Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
ным РМЖ проведено сравнение активности соче-
тания бевацизумаба с антрациклин- и таксансодер-
жащей ХТ в неоадъювантном режиме. Отмечено, что
степень регрессии опухоли у пациенток основной
группы выше, возможность проведения органосбе-
регаюшей операции достигнута в 75,2% случаев. На-
блюдение больных продолжается. Трансляцион ный
анализ результатов исследования RIBBON-2 [64] по-
казал, что применение бевацизумаба в сочетании с
ХТ у больных метастазирующим РМЖ с тройным
отрицательным фенотипом позволяет во второй
линии противоопухолевой терапии достичь значи-
тельно лучших показателей общего ответа на лече-
ние и БРВ. Отмечена также тенденция к улучшению
параметра ОВ в этой подгруппе пациенток.
На ASCO 2011 доложены результаты исследова-
ния I фазы сочетанного применения weekly- пакли-
таксела и tivozanib (T; AV-951), который относится к
классу малых молекул – ингибиторов тирозинкиназ
в VEGFR-1, -2, -3. Препарат обладает высокой актив-
ностью и селективностью действия. Предварительные
данные позволяют надеяться на улучшение непосред-
ственных и отдаленных результатов лечения больных
с тройным негативным РМЖ [65].
Изучаются возможности воздействия на рецеп-
тор c-KIT, который экспрессирован в 30% базаль-
ноподобных опухолей. В клинической практике
широко применяются 2 препарата, блокирующих
с-KIT: иматиниб и дазатиниб. Иматиниб не был
предметом специальных исследований у пациен-
ток с тройным негативным РМЖ. В доклинических
исследованиях дазатиниб(двойной ингибитор, бло-
кирующий c-KITи SRC/abl-киназы) оказался вы-
сокоэффективным в отношении клеточных линий
базальноподобного РМЖ [66]. Опубликованы ре-
зультаты исследования II фазы по изучению актив-
ности дазатиниба у больных тройным негативным
РМЖ, которая весьма скромна (<5% ответов) при
применении в режиме монотерапии у предлечен-
ных больных [67]. Исследования дазатиниба и дру-
гих двойных ингибиторов (bosutinib и saracatinib) в
монорежиме или в комбинации с ХТ, продолжают-
ся, но, кроме одного испытания дазатиниба в режи-
ме монотерапии (NCT00817531), они не являются
специфичными для пациентов с тройным негатив-
ным РМЖ [68].
Получены данные о перспективах применения
в лечении больных с тройным негативным РМЖ
эверолимуса (RAD001) – ингибитор mTOR (серин-
триониновой протеинкиназы, которая относится
к ключевым белкам, контролирующим скорость
трансляции) [69]. Торможение mTOR синергиче-
ски повышает таксан-индуцированную цитоток-
сичность в клетках РМЖ( в том числе тройного не-
гативного), in vitro и in vivo. В результате исследова-
ния продемонстрированы достаточная безопасность
сочетания эверолимуса и паклитаксела и улучшение
частоты общего ответа на лечение у больных с трой-
ным негативным РМЖ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Тройной негативный РМЖ не может считаться
единым заболеванием. Этот подтип объединяет слу-
чаи РМЖ, лишенные традиционных мишеней про-
тивоопухолевого воздействия в связи с отсутствием
экспрессии ER, PR и HER2/neu. Как правило, слу-
чаи тройного негативного РМЖ имеют более агрес-
сивное течение инеблагоприятный прогноз. Мно-
жество молекулярно-биологических особенностей
обусловливают полиморфизм возможных подхо-
дов к медикаментозному лечению, ни один из кото-
рых, к сожалению, не обеспечивает стабильного ре-
зультата. Однако в последнее десятилетие активно
разрабатываются новые терапевтические стратегии,
основанные на выявлении потенциальных молеку-
лярных мишеней для цитотоксического и таргетно-
го воздействия, позволяющие индивидуализиро-
вать терапевтические алгоритмы и с надеждой смо-
треть в будущее.
ЛИТЕРАТУРА
1. Портной СМ. Лечение местно-распространенного
рака молочной железы. Рос научно-практ конф «Современ-
ные аспекты диагностики и лечения рака молочной желе-
зы». Томск, 24–25 сентября 2008. Сиб онкол ж 2008; (2 При-
ложение): 14–22.
2. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive mark-
ers. In: Diseases of the breast 3-d edition. Lippincott: Williams &
Wilkins, 2004: 675–96.
3. Пономарева О.В. Трансляционные исследования и
эволюция подходов к лечению больных раком молочной
железы. Онкология 2010; 12 (4): 369–76.
4. Azambuja E, Castro GJr, Durbecq V, et al. The triple nega-
tive profile dilemma and its clinical outcome in early breast can-
cer. 5th Europ breast cancer conf. Nice – France, 21–25 March
2006. Abstr book: A.293.
5. Reis-Filho JS, Tutt ANJ. Triple negative tumors: a critical
review. Histopathology 2008; 52: 108–18.
6. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of
human breast tumors. Nature 2000; 406: 747–52.
7. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression pat-
terns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clin-
ical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10869–74.
8. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer
molecular subtypes respond differently to preoperative chemother-
apy. Clin Cancer Res 2005; 11 (16): 5678–85.
9. Тюляндин СА, Стенина MБ, Фролова МА. Тройной
негативный рак молочной железы. Практ онкол 2010; 11 (4):
247–52.
10. Carey L, Winer E, Vialt G, et al. Triple-negаtive breast
cancer: disease entity or title of convenience? Nat Rev Clin On-
col 2010; 7 (12): 683–92.
11. Prat A, Parker JS, Karginova O, et al. Phenotypic and
molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype
of breast cancer. Breast Cancer Res 2010; 12: 68.
12. Voduc D, Cheang MCU, Prat A, et al. The other triple-
negative breast cancer: Immunohistochemical and clinicopatho-
logic characterization of the Claudin-low subtype. ASCO Annu-
al Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1129.
13. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer:
a critical review. J Clin Oncol 2008; 26 (15): 2568–81.
14. Sinn H, Elsawaf Z, Bermejo JL, et al. Basoluminal and lu-
minal phenotypes in triple-negative breast cancer: Immunohisto-
chemical profiling and survival. ASCO Annual Meet, June 3–7,
Chicago, IL, 2011. Gen Post Ses: Post 1098.
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó
222 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
15. Oliveira M, De Mattos-Arruda L, Sánchez-Ollé G, et al.
Prognostic implications of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
pathway alterations in metastatic triple-negative breast cancer (mT-
NBC). ASCO Annual Meet June 3–7, Chicago, IL, 2011. Gen
Post Ses: Post 1081.
16. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappius PO, et al. Germ-
line BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast
cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1482–5.
17. Turner NC, Reis-Filho JS, Russel AM, et al. BRCA1 dysfunc-
tion in sporadic basal-like breast cancer. Oncogene 2007; 26: 2126–32.
18. Carey LA. Targeted chemotherapy? Platinum in BRCA1-
dysfunctional breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 361–3.
19. Fumagalli C, Possanzini P, Biasi MO, et al. 0,6-methyl-
guanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter gene meth-
ylation in triple-negative breast cancer (TNBC). ASCO Annual
Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1058.
20. Sharma P, Kimler BF, Park YA, et al. Association of BRCA1
promoter methylation in triple-negative breast cancer (TNBC) with
resistance to standard anthracyline-based adjuvant chemothera-
py. ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1123.
21. Abdel-Fatah TMA, Dickinson PD, Moseley P, et al. Bcl2
as a surrogate prognostic and predictive marker in triple-nega-
tive breast cancer. ASCO Annual Meet June 3–7, Chicago, IL,
2011: Post 1024.
22. Carey L, Dees E, Sawyer L, et al. The triple negative par-
adox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes.
Clin Cancer Res 2007; 13: 2329–34.
23. Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response to neoad-
juvant therapy and long-term survival in patients with triple-neg-
ative breast cancer. J Clin Oncol 2008; 2: 1275–81.
24. Smith I, Heys S, Hutcheon A, et al. Neoadjuvant chemo-
therapy in breast cancer: significantly enhanced response with
docetaxel. J Clin Oncol 2002; 20: 1456–66.
25. Hayes D, Thor A, Dressler L, et al. HER2 and response
to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007;
357: 1496–506.
26. Cure H, Wang-Lopez Q, Mouret-Reynier M, et al. Neo-
adjuvant chemotherapy (NACT) in hormone receptor-positive
(HR+) or triplenegative (TN) operable breast cancer (BC): A ran-
domized study comparing standard to response–adapted sequence.
ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1133.
27. Rocca A, Paradiso A, Sismondi P, et al. Benefit from CMF
with or without anthracyclines in relation to biologic profiles in
early breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL,
2011: Post 1031.
28. Cheang MCU, Voduc D, Tu D, et al. The responsiveness
of intrinsic subtypes to adjuvant anthracyclines versus nonanthra-
cyclines in NCIC.CTG MA.5 randomized trial. ASCO Annual
Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1032.
29. Sparano J, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitax-
el in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008;
358: 1663–71.
30. Ellis G, Green S, Russell C, et al. SWOG 0012, a random-
ized phase III comparison of standard doxorubicin and cyclophos-
phamide followed by weekly paclitaxel vs weekly doxorubicin and
daily oral cyclophosphamide plus G-CSF followed by weekly pa-
clitaxel vs neoadjuvant therapy for inflammatory and locally ad-
vanced breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 12.
31. Skrypnikova M, Frolova M, Ignatova E, et al. Primary sys-
temic therapy with metronomic doxorubicin, cyclophosphamide,
and capecitabine in locally advanced and metastatic triple-nega-
tive breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL,
2011: Post 1110.
32. Mehta RS, Liu C. Clinical outcome of triple-negative breast
cancer with BRCA mutation in the context of dose-dense and or
metronomic chemotherapy. ASCO Annual Meet June 3–7, Chi-
cago, IL, 2011: Post 1109
33. Garber J, Richardson A, Harris L, et al. Neo-adjuvant cis-
platin (CDDP) in triple-negative breast cancer (BC). 29th San An-
tonio Breast Cancer Symposium December 14–17 San Antonio,
Texas, 2006: Post 3074.
34. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Response to neoadju-
vant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer pa-
tients. Breast Cancer Res Treat 2008; 115: 359–63.
35. Torrisi R, Balduzzi A, Ghisini R, et al. Tailored preopera-
tive treatment of locally advanced triple negative (hormone recep-
tor negative and HER2 negative) breast cancer with epirubicin, cis-
platin, and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel.
Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62: 667–72.
36. Alvarado Miranda A, Lara Medina FU, Arce C, et al.
Phase II open, single-arm trial: Cisplatin combined with pacli-
taxel and doxorubicin in operable or locally advanced triple-neg-
ative breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL,
2011 : Post 1135.
37. Alba E, Chacon JI, Lluch A, et al. Chemotherapy (CT) with
or without carboplatin as neoadjuvant treatment in patients with
basal-like breast cancer: GEICAM 2006-03-A multicenter, ran-
domized phase II study. ASCO Annual Meet, June 3–7, Chica-
go, IL, 2011: Post 1015.
38. Isakoff SJ, Goss PE, Mayer EL, et al. TBCRC009: A mul-
ticenter phase II study of cisplatin or carboplatin for metastatic
triple-negative breast cancer and evaluation of p63/p73 as a bio-
marker of response. ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL,
2011: Post 1025.
39. Lee FY, Borzilleri R, Fairchild CR, et al. BMS-247550: a novel
epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but pos-
sessing superior antitumor efficacy. Clin Cancer Res 2001; 7: 1429–37.
40. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al. Ixabepilone plus
capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthra-
cycline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007; 25: 5210–17.
41. Rugo HS, Thomas ES, Lee RK, et al. Combination therapy
with the novel epothilone B analog, ixabepilone, plus capecitabine
has efficacy in ER/PR/HER2-negative breast cancer resistant to
anthracyclines and taxanes. Breast Cancer Res Treat 2007; 106
(suppl 1): S270. Abstr 6069.
42. Roche H, Perez E, Llombart-Cussac A, et al. Ixabepilone,
an epothilone analog, is effective in ER-, PR-, HER2-negative
(triple-negative) patients: data from neoadjuvant and metastatic
breast cancer trials. Ann Oncol 2006; 17 (S9): 256P.
43. Pivot X, Li R, Thomas S, et al. Activity of ixabepilone in
oestrogen receptor-negative and oestrogen receptor-progester-
on Receptor-human epidermal growth factor receptor-2-negative
breast cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 2940–6.
44. Yardley DA, Hainsworth JD, Harwin WN, et al. TITAN:
Ixabepilone versus weekly paclitaxel following doxorubicin/cy-
clophosphamide (AC) adjuvant chemotherapy in triple-negative
breast cancer (TNBC): Preliminary toxicity of a Sarah Cannon
Research Institute phase III trial. ASCO Annual Meet, June 3–7,
Chicago, IL, 2011: Post 1103.
45. Tedesco KL, Blum JL, Goncalves A, et al. Final results of
a phase II trial of trabectedin (T) in triple-negative, HER2-pos-
itive, and BRCA1/2 germ-line-mutated metastatic breast cancer
(MBC) patients (pts). ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago,
IL, 2011: Post 1125.
46. Heitz F, Sinn B, Loibl S, et al. Effect of estrogen receptor
beta expression (ERße) in triple-negative breast cancer (TNBC)
patients treated in the neoadjuvant GeparTrio trial. ASCO Annu-
al Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1069.
47. Raghav KPS, Hernandez-Aya LF, Lei X, et al. Impact of
low estrogen- and progesterone-receptor expression on surviv-
al outcomes in breast cancers previously classified as triple-nega-
tive breast cancers. ASCO Annual Meet June 3–7, Chicago, IL,
2011: Post 1023.
48. Farmer H, McCabe N, Lord C, et al. Targeting the DNA
repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Na-
ture 2005; 434: 917–21.
49. O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J, et al. Efficacy of
BSI-201, a poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP1) inhibitor,
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ
223Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in patients
with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results of
a randomized phase II trial [abstract 3]. Proc Am Soc Clin On-
col 2009; 27: 18.
50. Anders CK, Nanda R, Liu MC, et al. TBCRC 018: Phase II
study of iniparib plus chemotherapy to treat triple-negative breast
cancer (TNBC) brain metastases (BM). ASCO Annual Meet, June
3–7, Chicago, IL, 2011: Post TPS127.
51. Cotter MB, Pierce A, McGowan PM, et al. PARP1 in triple-
negative breast cancer: Expression and therapeutic potential. ASCO
Annual Meet June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1061.
52. Liu J, Fleming GF, Tolaney SM, et al. A phase I trial of the
PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the an-
tiangiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent ovarian or triple-
negative breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3–7, Chicago,
IL, 2011: Post 5028.
53. Malireddy SR, Perkins SM, Badve SS, et al. PARP inhibi-
tion after preoperative chemotherapy in patients with triple-nega-
tive breast cancer (TNBC) or known BRCA1/2 mutations: Hoo-
sier Oncology Group BRE09-146. ASCO Annual Meet, June 3–7,
Chicago, IL, 2011: Post TPS130.
54. Siziopikou K, Cobleigh M. The basal subtype of breast car-
cinomas may represent the group of breast tumors that could ben-
efit from EGFR-targeted therapies. Breast 2007; 1: 104–7.
55. Carey L, Rugo H, Marcom P, et al. TBCRC 001: EGFR
inhibition with cetuximab added to carboplatin in metastatic tri-
ple- negative (basal-like) breast cancer [abstract 1009]. J Clin On-
col 2008; 26: 15.
56. O’Shaughnessy J, Weckstein D, Vukelja S, et al. Prelimi-
nary results of a randomized phase II study of weekly irinotecan/
carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic
breast cancer [abstract 308]. Breast Cancer Res Treat 2007; 106: 32.
57. Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Epidermal growth
factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative
breast cancer. Ann Oncol 2009; 20 (5): 862–7.
58. Mullooly M, McGowan PM, Sukor SU, et al. ADAMs as
new therapeutic targets for triple-negative breast cancer. ASCO
Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1062.
59. Malin D, Chen Feng, Schiller C, et al. Enhanced Metasta-
sis Suppression by Targeting TRAIL Receptor 2 in a Murine Mod-
el of Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res 2011; 17 (15);
5005–15.
60. Forero-Torres A, Lin NU, Liu MC, et al. TBCRC 019: An
open-label, randomized, phase II trial of nanoparticle albumin-
bound paclitaxel with or without the anti-death receptor 5 (DR5)
monoclonal antibody tigatuzumab in patients with metastatic, tri-
ple-negative (ER, PR, and HER2-negative) breast cancer. ASCO
Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post TPS128.
61. O’Shaughnessy J, Dieras V, Glaspy J, et al. Comparison of
subgroup analyses of PFS from three phase III studies of Avastin
in combination with chemotherapy in patients with HER2-nega-
tive metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Sympo-
sium, Dec, San Antonio, Texas, 2009: Post 207.
62. Greil R, Moik M, Reitsamer R, et al. Neoadjuvant bev-
acizumab, docetaxel and capecitabine combination therapy for
HER2/neu-negative invasive breast cancer: efficacy and safety in
a phase II pilot study. Europ J Surg Oncol 2009; 35 (10): 1048–54.
63. Gerber B, Eidtmann H, Rezai M, et al. Neoadjuvant beva-
cizumab and anthracycline–taxane-based chemotherapry in 686
triple-negative primary breast cancers: Seconday endpoint anal-
ysis of the GeparQuinto study (GBG 44). ASCO Annual Meet,
June 3–7, Chicago, IL, 2011: Abstr 1006.
64. Brufsky A, Valero V, Tiangco B, et al. Impact of bevacizum-
ab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-
negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON-2. ASCO
Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Abstr 1010.
65. Mayer EL, Scheulen ME, Beckman J, et al. Combination
of tivozanib (AV-951) with weekly paclitaxel for metastatic breast
cancer: Results of a phase I study. ASCO Annual Meet June 3–7,
Chicago, IL, 2011: Post 1092.
66. Tryfonopoulos D, O’Donovan N, Corkery B, et al. Activi-
ty of dasatinib with chemotherapy in triple-negative breast cancer
cells. J Clin Oncol 2009; 27 (suppl): abstr e14605.
67. Finn RS, Bengala C, Ibrahim N, et al. Phase II trial of da-
satinib in triple-negative breast cancer: results of study CA180059
[abstract]. San Antonio Breast Cancer Symposium December 12,
San Antonio, Texas, 2008: Abstr. a3118.
68. Carey L, Winer E, Viale G, et al. Triple-negative Breast
Cancer: Disease Entity or Title of Convenience? Nat Rev Clin
Oncol 2010; 7 (12): 683–92.
69. Gonzalez-Angulo AM, Green MC, Murray JL, et al. Open
label, randomized clinical trial of standard neoadjuvant chemo-
therapy with paclitaxel followed by FEC (T-FEC) versus the com-
bination of paclitaxel and RAD001 followed by FEC (TR-FEC) in
women with triple receptor-negative breast cancer (TNBC). ASCO
Annual Meet, June 3–7, Chicago, IL, 2011: Post 1016.
CURRENT CONCEPTS ABOUT
POSSIBILITIES OF DRUG THERAPY
OF PATIENTS WITH TRIPLE NEGATIVE
BREAST CANCER
O.V. Ponomarova
Summary. The data about molecular-biological features
of triple negative subtype breast cancer (BC), the
results of the medicinal treatment of patients and new
approaches to classic chemo- and target therapy are
analyzed. Triple negative breast cancer is a disease, in
the last decade actively studied and discussed in world
literature, which is characterized by aggressiveness of
clinical flow and insignificant number of molecular
targets, providing a stable answer for medicinal
influence. However detailed study of this subtype of BC
and search on this basis of new facilities and charts of
medicinal treatment allow to expect much optimizations
of results of the last.
Key Words: breast cancer (triple negative), breast
cancer (basal like), chemotherapy, target therapy.
Адрес для переписки:
Пономарева О.В.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-58972 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:52:27Z |
| publishDate | 2011 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Пономарева, О.В. 2014-04-03T13:57:40Z 2014-04-03T13:57:40Z 2011 Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) / О.В. Пономарева // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 214-223. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/58972 Проанализированы данные о молекулярно-биологических характе-
 ристиках тройного негативного подтипа рака молочной железы (РМЖ),
 результатах применяемого в настоящее время медикаментозного лечения
 больных и новых подходах к классической химиотерапии и таргетной те-
 рапии. Тройной негативный РМЖ — заболевание, в последнее десятилетие
 активно изучаемое и обсуждаемое в мировой литературе, которое харак-
 теризуется агрессивностью клинического течения и незначительным чис-
 лом молекулярных мишеней, обеспечивающих стабильный ответ на лекар-
 ственное воздействие. Однако детальное изучение данного подтипа РМЖ
 и поиск на этой основе новых средств и схем медикаментозного лечения по-
 зволяют ожидать оптимизацию результатов последнего. Ключевые слова: рак
 молочной железы (тройной
 негативный), рак молочной
 железы (базальноподобный),
 химиотерапия, таргетная
 терапия. The data about molecular-biological features
 of triple negative subtype breast cancer (BC), the
 results of the medicinal treatment of patients and new
 approaches to classic chemo- and target therapy are
 analyzed. Triple negative breast cancer is a disease, in
 the last decade actively studied and discussed in world
 literature, which is characterized by aggressiveness of
 clinical flow and insignificant number of molecular
 targets, providing a stable answer for medicinal
 influence. However detailed study of this subtype of BC
 and search on this basis of new facilities and charts of
 medicinal treatment allow to expect much optimizations
 of results of the last.
 Key Words: breast cancer (triple negative), breast
 cancer (basal like), chemotherapy, target therapy. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Взгляд на проблему Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) Current Concepts About Possibilities Of Drug Therapy Of Patients With Triple Negative Breast Cancer Article published earlier |
| spellingShingle | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) Пономарева, О.В. Взгляд на проблему |
| title | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) |
| title_alt | Current Concepts About Possibilities Of Drug Therapy Of Patients With Triple Negative Breast Cancer |
| title_full | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) |
| title_fullStr | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) |
| title_full_unstemmed | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) |
| title_short | Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) |
| title_sort | современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (asco 2011) |
| topic | Взгляд на проблему |
| topic_facet | Взгляд на проблему |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/58972 |
| work_keys_str_mv | AT ponomarevaov sovremennyepredstavleniâovozmožnostâhlekarstvennoiterapiipacientokstroinymnegativnymrakommoločnoiželezyasco2011 AT ponomarevaov currentconceptsaboutpossibilitiesofdrugtherapyofpatientswithtriplenegativebreastcancer |