Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії
У роботі наведений досвід лікування хворих на метастатичний рак прямої кишки (мРПК) (стадії T1-4N0-2M1) з використанням метрономного режиму хіміотерапії. За таким режимом проведено лікування 168 хворих із застосуванням різних схем, які включали циклофосфан, іринотекан з цисплатином та поєднання цих...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2011 |
| Main Authors: | , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2011
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/59282 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії / В.Ф. Чехун, Г.І. Максим’як, В.Є. Жильчук, А.Л. Воронцова, Н.О. Бездєнєжних, Ю.Й. Кудрявець // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 229-233. — Бібліогр.: 43 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860130734419738624 |
|---|---|
| author | Чехун, В.Ф. Максим’як, Г.І. Жильчук, В.Є. Воронцова, А.Л. Бездєнєжних, Н.О. Кудрявець, Ю.Й. |
| author_facet | Чехун, В.Ф. Максим’як, Г.І. Жильчук, В.Є. Воронцова, А.Л. Бездєнєжних, Н.О. Кудрявець, Ю.Й. |
| citation_txt | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії / В.Ф. Чехун, Г.І. Максим’як, В.Є. Жильчук, А.Л. Воронцова, Н.О. Бездєнєжних, Ю.Й. Кудрявець // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 229-233. — Бібліогр.: 43 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | У роботі наведений досвід лікування хворих на метастатичний рак прямої кишки (мРПК) (стадії T1-4N0-2M1) з використанням метрономного режиму хіміотерапії. За таким режимом проведено лікування 168 хворих із застосуванням різних схем, які включали циклофосфан, іринотекан з цисплатином та поєднання цих препаратів з інтерфероном. Встановлено, що розроблені схеми метрономної терапії подовжують тривалість часткового клінічного ефекту, сприяють стабілізації захворювання та збільшують виживаність хво- рих на мРПК, що підлягали лише симптоматичній терапії. Прояви загальної токсичності та побічні ефекти не перевищували І ступеня. Застосування інтерферону в схемах метрономної хіміотерапії достовірно підвищувало їх ефективність. Медикаментозна терапія у метрономному режимі може бути рекомендована для хворих на мРПК за умов неефективності традиційних схем медикаментозного лікування і подальшого прогресування пухлинного процесу. Ключові слова: рак прямої кишки, метастази в печінку, антиангіогенна терапія, хіміотерапія, метрономна терапія, інтерферон, лікування.
The paper presented the experience of treatment
patients (stages T1-4N0-2M1) with metronomic regime
of chemotherapy. In this mode of treatment 168 patients
carried out using different schemes, which included
cyclophosphamide, cisplatin and irinotecan in combination
these drugs with interferon. Established that the developed
scheme metronomic therapy prolong partial clinical effect,
contribute to stabilization of the disease and increase overall
surviving of patients with metastases of colorectal cancer
that subject only symptomatic therapy. Manifestation
of toxicity and side effects were minimal and did not exceed
1 degree. Using of interferon in the schemes metronomic
chemotherapy significantly increased their effectiveness.
Drug therapy in new metronomic mode may be recommended
for patients with liver metastases of colorectal
cancer under ineffectiveness of traditional drug treatment
patterns and progression of tumor.
Key Words: colorectal cancer, liver metastases,
antiangiogenic therapy, chemotherapy,
metronomic therapy, interferon, treatment.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:44:24Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ È ß
229Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
Колоректальний рак (КРР) належить до най-
більш поширених онкологічних захворювань: захво-
рюваність на КРР посідає 4-те місце, а за смертніс-
тю від злоякісних новоутворень — 2-ге місце в світі.
Щорічна захворюваність на КРР сягає 1 млн випад-
ків, а щорічна смертність перевищує 500 тис. Більше
того, в наступні два десятиліття очікується зростан-
ня захворюваності на КРР у зв’язку з приростом та
старінням населення в різних країнах світу. В Укра-
їні в 2010 р. було виявлено більше 10 тис. нових ви-
падків захворювання на КРР, а за останні 10 ро-
ків захворюваність зросла більше ніж на 30% [1, 2].
На момент встановлення діагнозу у 15–25% хво-
рих виявляють синхронне метастатичне ураження
печінки, а ще в 30% випадків метастази виявляють в
період від 6 міс до 2 років від початку лікування [3].
Хірургічне лікування залишається найбільш ефек-
тивним методом лікування метастатичного ураження
печінки, але, незважаючи на розширення показань
до резекції печінки, проведення радикальної опера-
ції можливе не більше ніж у 20–25% хворих. Причи-
ною такого низького відсотка прооперованих хворих
є ознаки позапечінкової дисемінації процесу, масив-
не ураження печінки, загальносоматичний клінічний
статус пацієнтів. У переважної більшості пацієнтів
(близько 70%) протягом перших 3 років після резек-
ції печінки виникає рецидив захворювання в самій
печінці або іншої локалізації [4, 5].
Таким чином, печінка є найбільш частою локалі-
зацією метастазів у хворих на КРР і тільки резекція
метастазів суттєво підвищує виживаність, але часто-
та рецидивів в перші 2 роки досить висока і саме пе-
чінка є знову найбільш частим місцем виникнення
рецидиву захворювання.
З метою лікування цих пацієнтів сьогодні досить
широко застосовують методи локальної терапії (ра-
діочастотну та кріоабляцію), а також системну і реґі-
онарну хіміотерапію (ХТ). Традиційно застосовують
системну ХТ з використанням схем на основі різних
комбінацій оксаліплатину, іринотекану та фторпі-
римідинів, а також методики реґіонарної ХТ [6–9].
Як правило, ХТ проводять протягом 3–6 міс до мо-
менту прогресування хвороби чи розвитку токсич-
них ефектів. Однак у переважної більшості таких па-
цієнтів пухлини резистентні до традиційних схем ХТ,
у зв’язку з чим необхідний пошук нових способів па-
ліативного лікування хворих на метастатичний КРР.
За останні роки значної популярності набула кон-
цепція антиангіогенної протипухлинної терапії, за-
пропонована Дж. Фолкманом і Р. Кербелем [10, 11].
Дійсно, ангіогенез вкрай необхідний для росту пух-
лини. Тому цільове пригнічення ангіогенезу буде
сприяти гальмуванню чи зупинці пухлинного про-
цесу. Разом з тим, ангіогенез як фізіологічний про-
цес забезпечує життєдіяльність всіх органів і тканин
організму і тому контролюється десятками чинни-
ків — інгібіторів або стимуляторів [12]. У зв’язку з
цим, спрямований вплив на ангіогенез в окремому
органі або тканині, зокрема в пухлині, є дуже склад-
ною проблемою. Не випадково, що, незважаючи на
багаторічні дослідження в цій галузі, в клінічну прак-
тику увійшло вкрай обмежене число препаратів, здат-
ШЛЯХИ ВДОСКОНАЛЕННЯ
МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ ТЕРАПІЇ
ХВОРИХ НА РАК ПРЯМОЇ
КИШКИ З МЕТАСТАЗАМИ
В ПЕЧІНКУ:ПЕРЕВАГИ
МЕТРОНОМНОГО РЕЖИМУ
ХІМІОТЕРАПІЇ
Резюме. У роботі наведений досвід лікування хворих на метастатичний рак
прямої кишки (мРПК) (стадії T1-4N0-2M1) з використанням метрономного
режиму хіміотерапії. За таким режимом проведено лікування 168 хворих із за-
стосуванням різних схем, які включали циклофосфан, іринотекан з цисплати-
ном та поєднання цих препаратів з інтерфероном. Встановлено, що розроблені
схеми метрономної терапії подовжують тривалість часткового клінічного
ефекту, сприяють стабілізації захворювання та збільшують виживаність хво-
рих на мРПК, що підлягали лише симптоматичній терапії. Прояви загальної
токсичності та побічні ефекти не перевищували І ступеня. Застосування
інтерферону в схемах метрономної хіміотерапії достовірно підвищувало їх
ефективність. Медикаментозна терапія у метрономному режимі може бути
рекомендована для хворих на мРПК за умов неефективності традиційних схем
медикаментозного лікування і подальшого прогресування пухлинного процесу.
В.Ф. Чехун
Г.І. Максим’як
В.Є. Жильчук
А.Л. Воронцова
Н.О. Бездєнєжних
Ю.Й. Кудрявець
Інститут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології
ім. Р.Є.Кавецького
НАН України, Київ
Рівненський облонкодиспансер,
Рівне, Україна
Ключові слова: рак прямої
кишки, метастази в печінку,
антиангіогенна терапія,
хіміотерапія, метрономна
терапія, інтерферон, лікування.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
230 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
них пригнічувати пухлинний ангіогенез. Особливої
уваги заслуговує застосування біологічних препара-
тів цілеспрямованої (таргетної) молекулярної дії, в
основі яких є вплив на механізми активації внутріш-
ньоклітинних сигнальних шляхів, що ініціюють про-
ліферацію та ряд інших біологічних ефектів (адгезія,
інвазія, ангіогенез) [12, 13]. Зокрема, це бевацизу-
маб та інгібітори тирозинкінази (сунітиніб, сорафе-
ніб, цетуксимаб, лапатиніб). Ці препарати, особливо
у комбінації з ХТ, збільшують тривалість безрецидив-
ного періоду багатьох хворих з метастазами раку ле-
гені, кишечнику, молочної залози та ін. [14, 15]. Од-
нак, окрім значних побічних ефектів при викорис-
танні цих препаратів, пухлини часто резистентні до
їх дії або набувають резистентності до них, оскільки
не потребують неоангіогенезу, захоплюючи вже існу-
ючі капіляри і судини тканини, в яку проростають.
Серйозною проблемою застосування вказаних ан-
тиангіогенних препаратів, особливо інгібіторів сиг-
нальних шляхів VEGF, є також стимуляція метаста-
тичного процесу після їх відміни [16, 17].
Інший шлях до пригнічення пухлинного ангіоге-
незу був відкритий, коли стало відомо, що найбільш
поширені протипухлинні хіміотерапевтичні засоби
здатні пригнічувати ангіогенез. На цей час відомо, що
низькі дози хіміопрепаратів, які вже не діють на пух-
линні клітини як цитостатики, зберігають високу ак-
тивність як інгібітори неоангіогенезу [18, 19]. Це до-
зволило запропонувати новий підхід до пригнічення
пухлинного росту — метрономний режим ХТ, де мі-
шенню для терапії є не пухлинна клітина, яка гене-
тично нестабільна і формує резистентні до хіміопре-
паратів фенотипові варіанти, а нормальна ендотелі-
альна клітина, необхідна для пухлинного росту, але
генетично стабільна і високочутлива до хіміопрепа-
ратів. При метрономній ХТ використовуються неви-
сокі та нетоксичні дози препаратів у частому режимі
введення, тому цей терапевтичний підхід не викли-
кає помітних побічних ефектів [20–22]. Стало відо-
мо, що використання невисоких доз хіміо препаратів
у метрономному режимі не тільки вбиває ендотелі-
альні клітини пухлини, але й індукує ендогенний ін-
гібітор ангіогенезу тромбоспондин [23].
Доклінічні дослідження на експериментальних
моделях, а також результати II–III фази клінічних
досліджень продемонстрували високу ефективність
метрономного режиму ХТ як в експерименті, так і
при лікуванні хворих на рак молочної залози, яєч-
ника, простати, меланому [21, 22, 24–27]. Доведе-
но, що в основі механізмів протипухлинної дії ме-
трономного режиму терапії лежить саме значне при-
гнічення неоваскуляризації пухлини [28]. Важливо,
що резистентність до попереднього використання
ХТ не впливає на її ефективність при застосуван-
ні аналогічних препаратів у метрономному режи-
мі [29, 30]. Дослідники роблять висновок, що най-
більш перспективним є комбіноване застосування
хіміопрепаратів в метрономному режимі і таргетних
антиангіогенних препаратів [27, 31].
Серед широкого спектру природних інгібіторів
ангіогенезу [12, 31] особливої уваги заслуговує ін-
терферон (ІФН) який має, як відомо, поліпотентну
противірусну та протипухлинну дію на організм на
системному рівні і пряму дію на пухлинні клітини:
він пригнічує їх проліферацію і рухливість, експре-
сію в них онкогенів і посилює апоптоз, пригнічує
продукцію факторів росту та їх рецепторів, посилює
диференціювання пухлинних клітин і їх чутливість
до цитотоксичних чинників та ін. ІФН добре заре-
комендував себе як природний нетоксичний анти-
ангіогенний препарат з мультитаргетною дією, що
запобігає новоутворенню кровоносних судин в пух-
лині. На відміну від інших антиангіогенних препа-
ратів ІФН здатен одночасно впливати на різні лан-
ки регуляції ангіогенезу. Головною перевагою цього
цитокіну є його спроможність специфічно пригні-
чувати пухлинну неоваскуляризацію, не порушуючи
фізіологічний ангіогенез в організмі. В основі анти-
ангіогенної дії ІФН лежить його здатність пригнічу-
вати рухливість ендотеліальних клітин, зменшува-
ти щільність мікрокапілярів, пригнічувати в пухли-
ні експресію HIF-1 і факторів росту фібробластів
та ендотеліальних клітин (bFGF, VEGF) [32, 33].
Особ ливо висока антиангіогенна дія ІФН виявле-
на при лікуванні хворих на гемангіоми та саркому
Капоші [10, 34]. Тому інтерферонотерапію не ви-
падково все частіше застосовують в лікуванні хво-
рих зі злоякісними новоутвореннями в різних ре-
жимах — як в режимі монотерапії, так і при комбі-
нованому лікуванні.
Хоча ІФН є відносно слабким інгібітором ан-
гіогенезу, він позбавлений побічних ефектів, при-
таманних антиангіогенним препаратам, згаданим
вище. При використанні у низьких дозах у метро-
номному режимі в пухлині не виникає стійкості до
ІФН і не виробляються антитіла до нього, відсут-
ні побічні ефекти. Експериментальними та клініч-
ними дослідженнями доведено, що ІФН належить
до інгібіторів ангіогенезу, дія яких підкоряється U-
подібній кривій доза-відповідь — максимальна ан-
тиангіогенна ефективність його проявляється при
невисоких дозах у метрономному режимі (1–3 млн
МО щоденно або через день) [35–37]. В наших до-
слідженнях із застосуванням ІФН у метрономному
режимі при лікуванні хворих на рак молочної залози
(3 млн МО/через день/в/м) також було показано, що
така терапія супроводжується значним пригнічен-
ням рівня VEGF в крові хворих і сприяє підвищенню
ефективності медикаментозного лікування [38, 39].
На сьогодні не існує достатнього досвіду у вико-
ристанні метрономного режиму ХТ при лікуванні
хворих на КРР, зокрема на метастатичний рак пря-
мої кишки (мРПК). Метрономний режим терапії з
використанням іринотекану та капецитабіну був за-
стосований в клініці при лікуванні лише обмеженої
кількості хворих (20 і 12 пацієнтів) на мРПК [40, 41],
а в експерименті високоактивним проти ксенограф-
тів КРР людини на мишах виявилось використан-
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ È ß
231Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
ня у метрономному режимі циклофосфаміду або па-
клітакселу у комбінації з цетуксимабом [21, 25, 42].
У зв’язку з тим, що досі ще не визначена ефектив-
ність тих чи інших хіміопрепаратів при терапії хво-
рих на мРПК у метрономному режимі, ми викорис-
тали хіміопрепарати різних груп. Оскільки доведено,
що метрономна ХТ найбільш ефективна при її ком-
бінованому застосуванні з іншими антиангіогенни-
ми препаратами, разом з ХТ ми застосували інтерфе-
рон-альфа (ІФН) — цитокін, який добре зарекомен-
дував себе як виражений антиангіогенний препарат,
який одночасно виявляє імуномодулювальну актив-
ність та антипроліферативну дію на пухлинні кліти-
ни, а також пригнічує продукцію ними стимулято-
рів ангіогенезу bFGF і VEGF [43].
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Клінічні групи включали 345 хворих на РПК з
метастазами в печінку, які лікувалися в Рівненсько-
му обласному онкологічному диспансері протягом
2006–2011 рр. Стадія захворювання або пошире-
ність пухлинного процесу у цих хворих за міжнарод-
ною системою характеризувалася як T1-4N0-2M1.
Хворим проводили хірургічне лікування та по-
дальшу інфузійну терапію флуороурацилом з каль-
цію фолінатом (схема Roswel Park). Курси лікування
повторювали через 8 тиж. У випадках, коли у хворих
відмічали подальше прогресування захворювання,
проводили конверсію схеми лікування із застосуван-
ням іринотекану у прийнятій дозі (85 мг/м2). Хво-
рі, що відмовилися від цієї терапії, були переведе-
ні на симптоматичне лікування або на ХТ у метро-
номному режимі (часте застосування цитостатиків
у низьких дозах, здатних вплинути на стромальний
та ендотеліальний компоненти пухлини, що забез-
печують неоангіогенез). Така терапія поєднувалася,
як зазначалося, із введенням ІФН у метрономному
режимі: щоденно 1×106 МО в/м. Програма дослі-
джень була схвалена комісією з біоетики Рівнен-
ського обласного онкологічного диспансеру, всіх
хворих було повідомлено про дослідження і вони
дали згоду на його проведення. Рівень VEGF в си-
роватці крові хворих визначали за допогою методу
ELISA. В роботі застосовували також клінічні ме-
тоди дослідження, комп’ютерну томографію. При
оцінці результатів використано методи статистич-
ного аналізу.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Всі хворі були розподілені на наступні групи: група
I (контроль; 44 хворих) — отримувала симптоматичне
лікування. Хворі групи II (54 хворих) отримували те-
рапію з іринотеканом за прийнятим протоколом; гру-
пи III–VI отримували медикаментозну терапію у ме-
трономному режимі: група III (63 хворих) — іриноте-
кан (2,0 мг/м2 в/в) + цисплатин (2,5 мг/м2 в/в) двічі на
тиждень; IV (58 хворих) — іринотекан (2,0 мг/м2 в/в)
+ цисплатин (2,5 мг/м2 в/в) двічі на тиждень у по-
єднанні із щоденним введенням ІФН-альфа (1×106
МО, в/м); V (26 хворих) – циклофосфамід (15 мг/
м2, per os, двічі на тиждень); VI (21 хворий) — цикло-
фосфамід (15 мг/м2, per os, двічі на тиждень) та ІФН-
альфа (1×106 МО, в/м щоденно). Тривалість терапії
була переважно 12–15 міс, її результати оцінювали
через 24–30 міс. Використані схеми метрономної те-
рапії та їх клінічна ефективність наведені в таблиці.
Аналіз результатів клінічної ефективності меди-
каментозної терапії у метрономному режимі хворих
на мРПК продемонстрував статистично достовірно
більш високу ефективність метрономного режиму
ХТ порівняно з традиційним режимом використан-
ня іринотекану (pІІ–ІІІ < 0,001). Серед ХТ найбільш
ефективною за показниками тривалості ефекту лі-
кування та медіани виживаності виявилася схема
метрономного режиму застосування іринотекану
з цис платином. Тривалість часткового клінічного
ефекту при цій схемі збільшувалася майже у 3 рази
відносно такої при використанні лише іринотека-
ну у високій дозі, а тривалість стабілізації проце-
су та загальна виживаність зростали відповідно на
81,0 і 34,5% (див. таблицю). Метрономна терапія з
використанням циклофосфаміду була менш ефек-
тивною, однак у поєднанні з ІФН не поступалася
ефективності терапії іринотеканом у дозі 85 мг/м2.
Таблиця
Клінічна ефективність медикаментозної терапії у метрономному режимі хворих на РПК з метастазами у печінку
Клінічний ефект
Групи хворих і лікувальні схеми
І
С
и
м
п
то
м
а
ти
ч
н
е
л
ік
у
в
а
н
н
я
ІІ
Ір
и
н
о
те
к
а
н
ІІ
І
Ір
и
н
о
те
к
а
н
+
ц
и
с
п
л
а
ти
н
(м
е
тр
о
н
о
м
н
и
й
р
е
ж
и
м
)
ІV
Ір
и
н
о
те
к
а
н
+
ц
и
с
п
л
а
ти
н
+
І
Ф
Н
(м
е
тр
о
н
о
м
н
и
й
р
е
ж
и
м
)
V
Ц
и
к
л
о
ф
о
с
ф
а
м
ід
(м
е
тр
о
н
о
м
н
и
й
р
е
ж
и
м
)
V
І
Ц
и
к
л
о
ф
о
с
ф
а
м
ід
+
І
Ф
Н
(м
е
тр
о
н
о
м
н
и
й
р
е
ж
и
м
)
Кількість хворих 44 54 63 58 26 21
Частковий ефект (%) 0 46,3 17,5 15,5 11,6 33,3
Стабілізація захворювання (%) 0 29,6 69,8 89,6 70,1 57,0
Прогресування захворювання (%) 100 24,1 30,2 10,4 18,3 9,5
Середня тривалість часткового клінічного
ефекту (міс)
– 6,1 ± 0,7
pІІ–ІІІ < 0,001
17,9 ± 1,8
pІІІ–V < 0,001
22,4 ± 2,3
pІV–ІІІ < 0,05
7,2 ± 0,9 14.3±1,1
pVІ–V <0,001
Тривалість стабілізації захворювання (міс) – 10,1 ± 0,8
pІІ–ІІІ < 0,001
18,3 ± 1,4
pІІІ–V < 0,001
23,8 ± 2,3
pІV–ІІІ < 0,05
8,0 ± 0,7 11,3 ± 1,4
pVІ–V < 0,05
Медіана виживаності (міс) 10,7 ± 1,1 16,2 ± 1,1
pІІ–ІІІ < 0,001
21,8 ± 0,9
pІІІ–V < 0,001
26,1 ± 3,0 12,7 ± 1,4 16,1±1,1 pV–VІ < 0,01
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
232 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
Слід звернути увагу на відсутність побічних ефек-
тів при метрономній терапії циклофосфамідом та
її економічні переваги порівняно з тера пією іри-
нотеканом. Важливо, що ефективність всіх режи-
мів метрономної ХТ значно зростала (на 20–30%) у
разі комбінованого використання хіміопрепаратів з
ІФН (p<0,05 — p<0,001).
Слід підкреслити, що в групах метрономної те-
рапії є певна кількість хворих на мРПК, що живуть
вже більше 3 років, на відміну від хворих, що ліку-
вались за традиційними схемами і практично всі по-
мерли. Вікові чи гендерні характеристики хворих не
впливають на ефективність метрономної терапії та
на її побічні прояви.
На цей час ще не можна впевнено вказувати на
механізми дії метрономної ХТ у хворих на мРПК,
що пояснюють її високу ефективність. Разом з тим,
наші попередні дані щодо аналізу рівня VEGF у си-
роватці крові хворих на мРПК свідчать, що за 6 міс
терапії рівень VEGF, який становив у середньому
430–470 пкг/мл до початку терапії, знизився у серед-
ньому до 230–250 пкг/мл. Регулярне (кожні 3 міс)
дослідження хворих за допомогою комп’ютерної то-
мографії показало, що характерною картиною змін
у метастатичних вогнищах в печінці є зростання їх
електрон ної щільності щодо паренхіми печінки та
помітне зменшення їх об’єму. Такі зміни є типови-
ми при пригніченні васкуляризації пухлинного вог-
нища. Ці факти, поряд із значним зниженням рівня
VEGF в крові свідчать, що ефективність метроном-
ного режиму лікування дійсно може бути асоційова-
на з пригніченням пухлинного ангіогенезу.
Таким чином, дослідження засвідчили, що метро-
номний режим медикаментозного лікування хворих
на мРПК є новим, перспективним і раціональним
підходом, який забезпечує пригнічення прогресуван-
ня пухлинного процесу, вірогідно, за рахунок антиан-
гіогенного ефекту. Ряд експериментальних і клініч-
них досліджень вказували на високу протипухлинну
ефективність використання саме циклофосфаміду у
метрономному режимі. В наших дослідженнях схема
терапії із застосуванням цього препарату дійсно ви-
явилася досить ефективною, однак не кращою, ніж
застосування іринотекану у дозі 85 мг/м2. Отримані
нами дані свідчать, що в клінічній практиці схеми ме-
трономної терапії з використанням іринотекану і ци-
сплатину є кращими за всіма показниками, ніж схе-
ми з використанням циклофосфаміду.
Розроблені нами схеми терапії подовжують три-
валість часткового клінічного ефекту, сприяють ста-
білізації захворювання, збільшують виживаність
хворих на мРПК і забезпечують відносно високий
рівень якості життя цих тяжких хворих, що підляга-
ли лише симптоматичній терапії. Прояви загальної
токсичності та побічні ефекти були мінімальними і
не перевищували 1-го ступеня. Позитивною особ-
ливістю рекомендованого режиму терапії є можли-
вість її проведення у домашніх умовах, особливо при
використанні пероральних форм препаратів.
ВИСНОВОК
Таким чином, аналіз даних літератури та резуль-
тати власних клінічних досліджень переконливо свід-
чать, що хворим на мРПК за умов неефективності тра-
диційних схем лікування і подальшого прогресування
пухлинного процесу доцільно рекомендувати медика-
ментозну терапію у метрономному режимі.
ЛІТЕРАТУРА
1. Ferlay J, Parkin DM. Steliaroka-Foucher E. Estimates of
cancer incidence and mortaliti in Europe in 2008. Eur J Cancer
2010; 46: 765–81.
2. Щепотін ІБ, Федоренко ЗП, Гайсенко АВ та ін.
Порівняльна характеристика стану ураження злоякісними
новоутвореннями міського та сільського населення України.
Клин онкол 2011; 1 (1): 4–8.
3. Paschos KA, Bird N. Current diagnostic and therapeu-
tic approaches for colorectal cancer liver metastasis. Hippocra-
tia 2008; 12: 132–8.
4. Fong YC, Forther AM, Enker JY. Liver resection for colorec-
tal metastases. J Clin Oncol 1997; 15 (3): 938–46.
5. Neumann UP, Seehofer D, Neuhaus P. The surgical treat-
ment of hepatic metastases in colorectal carcinoma. Dtsch Arztebl
Int 2010; 107: 335–42.
6. Ковалев АА, Ковалев КА, Смирнов АЮ и др. Радиоча-
стотная термоаблация в лечении метастазов колоректального
рака печени. Новоутворення 2009; (3–4): 145–8.
7. Колесник EA, Хворостовский РР, Лаврик ГВ, Губская ВЗ.
Комбинированое лечение больных колоректальним раком с
синхронными метастазами в печени с применением циторе-
дуктивных операций и различных режимов химиотерапии;
Онкология 2008; 10 (1): 155–9.
8. Бондар ГВ, Башеев ВХ, Борота ОВ та ін. Використання
реґіонарної внутрішньоартеріальної медикаментозної терапії
в лікуванні нерезектабельного місцево-розповсюдженого
раку прямої кишки. Новоутворення 2009; (3–4): 73–7.
9. Думанский ЮВ, Яковец ЮИ, Ищенко РВ, Колосов ИВ.
Сочетание криодеструкции и внутриартериальной полихи-
миотерапии в лечении метастатического поражения печени
при колоректальном раке. Новоутворення 2009; (3–4): 130–2.
10. Folkman J, Ingber D. Inhibition of angiogenesis. Sem
Cancer Biol 1992; 3 (2): 89–96.
11. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis
inhibitors. Nat Rev Cancer 2002; 2 (10): 727–39.
12. Фильченков АА. Терапевтический потенциал ингиби-
торов ангиогенеза. Онкология 2007; 9 (4): 321–8.
13. Колесник ЕА, Хворостовский РР, Гордиенко КП. Ре-
зультаты использования целенаправленной терапии моле-
кулярного действия при метастатическом колоректальном
раке. Онкология 2008; 10 (1): 151–4.
14. Hurwitz H. Integrating the anti-VEGF-A humanized
monoclonal antibody bevacizumab with chemotherapy in advanced
colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2004; (Suppl 2): S62–8.
15. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevaci-
zumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl
J Med 2007; 357 (26): 2666–76.
16. Pàez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et al. Antiangiogenic
therapy elicits malignant progression of tumors to increased local
invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009; 15 (3): 220–31.
17. Ebos JM, Lee CR, Cruz-Munoz W, et al. Accelerated me-
tastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor
angiogenesis. Cancer Cell 2009; 15 (3): 232–9.
18. Hanahan D, Bergers G, Bergsland E. Less is more, regu-
larly: metronomic dosing of cytotoxic drugs can target tumor an-
giogenesis in mice. J Clin Invest 2000; 105: 1045–7.
19. Bocci G, Nicolaou KC, Kerbel RS. Protracted low-dose ef-
fects on human endothelial cell proliferation and survival in vitro
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ È ß
233Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 3 • 2 0 1 1
reveal a selective antiangiogenic window for various chemothera-
peutic drugs. Cancer Res 2002; 62: 6938–43.
20. Kerbel RS, Kamen BA. The anti-angiogenic basis of met-
ronomic chemotherapy. Nat Rev Cancer 2004; 4: 423–36.
21. Emmenegger U, Morton GC, Francia G, et al. Low-Dose
Metronomic Daily Cyclophosphamide and Weekly Tirapazamine:
A Well-Tolerated Combination Regimen with Enhanced Effica-
cy That Exploits Tumor Hypoxia. Cancer Res 2006; 66: 1664–74.
22. Klement G, Baruchel S, Rak J, et al. Continuous low-dose
therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induc-
es sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest
2000; 105: R15–R24.
23. Bocci G, Francia G, Man S, et al. Thrombospondin 1, a
mediator of the antiangiogenic effects of low-dose metronomic
chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 (22): 12917–22.
24. Dellapasqua S, Bertolini F, Bagnardi V, et al. Metronomic
Cyclophosphamide and Capecitabine Combined With Bevacizumab
in Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (30): 4899–905.
25. Bocci G, Falcone A, Fioravanti A, et al. Antiangiogenic
and anticolorectal cancer effects of metronomic irinotecan che-
motherapy alone and in combination with Semaxinib. Br J Can-
cer 2008; 98: 1619–29.
26. Cruz-Munoz W, Man S, Kerbel R. Effective Treatment of
advanced human melanoma metastasis in immunodeficient mice
using combination metronomic chemotherapy regimens. Clin Can-
cer Res 2009; 15: 4867–74.
27. Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al. Phase II Clinical Tri-
al of Bevacizumab and Low-Dose Metronomic Oral Cyclophos-
phamide in Recurrent Ovarian Cancer: a Trial of The California,
Chicago, and Princess Margaret Hospital Phase II consortia. J Clin
Oncol 2008; 26: 76–82.
28. Kerbel RS, Kamen BA. The anti-angiogenic basis of met-
ronomic chemotherapy. Nat Rev Cancer 2004; 4: 423–36.
29. Browder T, Butterfield CE, Kraling BM, et al. Antiangio-
genic Scheduling of Chemotherapy Improves Efficacy against Ex-
perimental Drug-resistant Cancer. Cancer Res 2000; 60: 1878–86.
30. Kerbel RS, Klement G, Pritchard KI, Kamen B. Continu-
ous low-dose anti-angiogenic/metronomic chemotherapy: from
the research laboratory into the oncology clinic. Ann Oncol 2002;
13 (1): 12–5.
31. Folkman J. Endogenous angiogenesis inhibitors. APMIS
2004; 112 (7–8): 496–507.
32. von Marschall Z, Scholz A, Cramer T, et al. Effects of inter-
feron alpha on vascular endothelial growth factor gene transcrip-
tion and tumor angiogenesis. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 437–48.
33. Taylor KL, Leaman DW, Grane R, et al. Identification of
interferon-beta-stimulated genes that inhibit angiogenesis in vitro.
J Interferon Cytokine Res 2008; 28 (12): 733–40.
34. Brem H, Gresser I, Grosfeld J, Folkman J. The combina-
tion of antiangiogenic agents to inhibit primary tumor growth and
metastasis. J Pediatr Surg 1993; 28 (10): 1253–7.
35. Reynolds AR. Potential relevance of bell-shaped and U-
shaped dose-responses for the therapeutic targeting of angiogen-
esis in cancer. Dose-Response 2010; 8: 253–84.
36. Slaton JW, Perrotte P, Inoue K, et al. Interferon-alpha-me-
diated down-regulation of angiogenesis-related genes and therapy
of bladder cancer are dependent on optimization of biological dose
and schedule. Clin Cancer Res 1999; 5: 2726–34.
37. Ломницька МІ, Володько НА, Сушельницький СІ,
Білинський БТ. Вплив низьких доз інтерферону-α2b і
талідоміду на ендотеліальні клітини мікро судин: перспекти-
ва використання для антиангіогенної терапії при злоякісних
захворюваннях. Онкологія 2005; 7 (2): 101–5.
38. Жильчук ВЕ, Лисняк ИИ, Воронцова АЛ и др. Инги-
бирующее влияние интерферона-альфа на уровень факто-
ра роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных ра-
ком молочной железы при комплексном лечении. Онколо-
гия 2008; 10 (3): 321–6.
39. Воронцова АЛ, Бездєнєжних НО, Жильчук ВЄ, Кудря-
вець ЮЙ. Пригнічення інтерфероном-альфа експресії VEGF
в пухлинних клітинах та його рівня в сироватці крові онко-
логічних хворих. Урологія 2009; (3): 48–52.
40. Allegrini G, Falcone A, Fioravanti A, et al. A pharmacoki-
netic and pharmacodynamic study on metronomic irinotecan in
metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 2008; 98: 1312–9.
41. Steinbild S, Arends J, Medinger M, et al. Metronomic an-
tiangiogenic therapy with capecitabine and celecoxib (CC) in ad-
vanced tumor patients – results of a phase II study. Onkologie
2007; 30 (12): 629–35.
42. Zhang M, Tao W, Pan S, et al. Low-dose metronomic che-
motherapy of paclitaxel synergizes with cetuximab to suppress human
colon cancer xenografts Anti-Cancer Drugs 2009; 20 (5): 355–63.
43. Kudryavets YuI, Bezdenezhnykh NO, Lukyanova NYu, et al.
Modifying influence of prolonged action of interferon on pheno-
typic characteristics of human lung cancer cells in vitro Exp On-
col 2008; 30 (4): 283–8.
THE WAYS TO IMPROVE DRUG THERAPY
OF RECTAL CANCER PATIENTS WITH
LIVER METASTASES:ADVANTAGES
OF METRONOMIC REGIME
OF CHEMOTHERAPY
V.F. Chekhun, G.I. Maksim’yak, V.E. Zhylchuk,
A.L. Vorontsova, N.O. Bezdenezhnykh,
Yu.I. Kudryavets
Summary. The paper presented the experience of treat-
ment patients (stages T1-4N0-2M1) with metronomic re-
gime of chemotherapy. In this mode of treatment 168 pa-
tients carried out using different schemes, which included
cyclophosphamide, cisplatin and irinotecan in combination
these drugs with interferon. Established that the developed
scheme metronomic therapy prolong partial clinical effect,
contribute to stabilization of the disease and increase over-
all surviving of patients with metastases of colorectal can-
cer that subject only symptomatic therapy. Manifestation
of toxicity and side effects were minimal and did not ex-
ceed 1 degree. Using of interferon in the schemes metro-
nomic chemotherapy significantly increased their effective-
ness. Drug therapy in new metronomic mode may be rec-
ommended for patients with liver metastases of colorectal
cancer under ineffectiveness of traditional drug treatment
patterns and progression of tumor.
Key Words: colorectal cancer, liver metastases,
antiangiogenic therapy, chemotherapy,
metronomic therapy, interferon, treatment.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-59282 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:44:24Z |
| publishDate | 2011 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Чехун, В.Ф. Максим’як, Г.І. Жильчук, В.Є. Воронцова, А.Л. Бездєнєжних, Н.О. Кудрявець, Ю.Й. 2014-04-07T13:24:21Z 2014-04-07T13:24:21Z 2011 Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії / В.Ф. Чехун, Г.І. Максим’як, В.Є. Жильчук, А.Л. Воронцова, Н.О. Бездєнєжних, Ю.Й. Кудрявець // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 229-233. — Бібліогр.: 43 назв. — укр. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/59282 У роботі наведений досвід лікування хворих на метастатичний рак прямої кишки (мРПК) (стадії T1-4N0-2M1) з використанням метрономного режиму хіміотерапії. За таким режимом проведено лікування 168 хворих із застосуванням різних схем, які включали циклофосфан, іринотекан з цисплатином та поєднання цих препаратів з інтерфероном. Встановлено, що розроблені схеми метрономної терапії подовжують тривалість часткового клінічного ефекту, сприяють стабілізації захворювання та збільшують виживаність хво- рих на мРПК, що підлягали лише симптоматичній терапії. Прояви загальної токсичності та побічні ефекти не перевищували І ступеня. Застосування інтерферону в схемах метрономної хіміотерапії достовірно підвищувало їх ефективність. Медикаментозна терапія у метрономному режимі може бути рекомендована для хворих на мРПК за умов неефективності традиційних схем медикаментозного лікування і подальшого прогресування пухлинного процесу. Ключові слова: рак прямої кишки, метастази в печінку, антиангіогенна терапія, хіміотерапія, метрономна терапія, інтерферон, лікування. The paper presented the experience of treatment
 patients (stages T1-4N0-2M1) with metronomic regime
 of chemotherapy. In this mode of treatment 168 patients
 carried out using different schemes, which included
 cyclophosphamide, cisplatin and irinotecan in combination
 these drugs with interferon. Established that the developed
 scheme metronomic therapy prolong partial clinical effect,
 contribute to stabilization of the disease and increase overall
 surviving of patients with metastases of colorectal cancer
 that subject only symptomatic therapy. Manifestation
 of toxicity and side effects were minimal and did not exceed
 1 degree. Using of interferon in the schemes metronomic
 chemotherapy significantly increased their effectiveness.
 Drug therapy in new metronomic mode may be recommended
 for patients with liver metastases of colorectal
 cancer under ineffectiveness of traditional drug treatment
 patterns and progression of tumor.
 Key Words: colorectal cancer, liver metastases,
 antiangiogenic therapy, chemotherapy,
 metronomic therapy, interferon, treatment. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Оригинальные исследования Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії The Ways To Improve Drug Therapy Of Rectal Cancer Patients With Liver Metastases:Advantages Of Metronomic Regime Of Chemotherapy Article published earlier |
| spellingShingle | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії Чехун, В.Ф. Максим’як, Г.І. Жильчук, В.Є. Воронцова, А.Л. Бездєнєжних, Н.О. Кудрявець, Ю.Й. Оригинальные исследования |
| title | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії |
| title_alt | The Ways To Improve Drug Therapy Of Rectal Cancer Patients With Liver Metastases:Advantages Of Metronomic Regime Of Chemotherapy |
| title_full | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії |
| title_fullStr | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії |
| title_full_unstemmed | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії |
| title_short | Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії |
| title_sort | шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку:переваги метрономного режиму хіміотерапії |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/59282 |
| work_keys_str_mv | AT čehunvf šlâhivdoskonalennâmedikamentoznoíterapííhvorihnarakprâmoíkiškizmetastazamivpečínkuperevagimetronomnogorežimuhímíoterapíí AT maksimâkgí šlâhivdoskonalennâmedikamentoznoíterapííhvorihnarakprâmoíkiškizmetastazamivpečínkuperevagimetronomnogorežimuhímíoterapíí AT žilʹčukvê šlâhivdoskonalennâmedikamentoznoíterapííhvorihnarakprâmoíkiškizmetastazamivpečínkuperevagimetronomnogorežimuhímíoterapíí AT voroncovaal šlâhivdoskonalennâmedikamentoznoíterapííhvorihnarakprâmoíkiškizmetastazamivpečínkuperevagimetronomnogorežimuhímíoterapíí AT bezdênêžnihno šlâhivdoskonalennâmedikamentoznoíterapííhvorihnarakprâmoíkiškizmetastazamivpečínkuperevagimetronomnogorežimuhímíoterapíí AT kudrâvecʹûi šlâhivdoskonalennâmedikamentoznoíterapííhvorihnarakprâmoíkiškizmetastazamivpečínkuperevagimetronomnogorežimuhímíoterapíí AT čehunvf thewaystoimprovedrugtherapyofrectalcancerpatientswithlivermetastasesadvantagesofmetronomicregimeofchemotherapy AT maksimâkgí thewaystoimprovedrugtherapyofrectalcancerpatientswithlivermetastasesadvantagesofmetronomicregimeofchemotherapy AT žilʹčukvê thewaystoimprovedrugtherapyofrectalcancerpatientswithlivermetastasesadvantagesofmetronomicregimeofchemotherapy AT voroncovaal thewaystoimprovedrugtherapyofrectalcancerpatientswithlivermetastasesadvantagesofmetronomicregimeofchemotherapy AT bezdênêžnihno thewaystoimprovedrugtherapyofrectalcancerpatientswithlivermetastasesadvantagesofmetronomicregimeofchemotherapy AT kudrâvecʹûi thewaystoimprovedrugtherapyofrectalcancerpatientswithlivermetastasesadvantagesofmetronomicregimeofchemotherapy |