Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях
Проанализированы результаты клинических испытаний, в том
 числе представленные на ASCO 2011, которые обосновывают эффективность и безопасность применения различных оксалиплатинсодержащих
 режимов в лечении больных с солидными опухолями в различных клинических ситуациях. Ключевые слов...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2011 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2011
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/59619 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях / О.В. Пономарева, З.Д. Савцова // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 4. — С. 308-315. — Бібліогр.: 80 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860170260581187584 |
|---|---|
| author | Пономарева, О.В. Савцова, З.Д. |
| author_facet | Пономарева, О.В. Савцова, З.Д. |
| citation_txt | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях / О.В. Пономарева, З.Д. Савцова // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 4. — С. 308-315. — Бібліогр.: 80 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Проанализированы результаты клинических испытаний, в том
числе представленные на ASCO 2011, которые обосновывают эффективность и безопасность применения различных оксалиплатинсодержащих
режимов в лечении больных с солидными опухолями в различных клинических ситуациях. Ключевые слова: химиотерапия,
комбинированные режимы,
оксалиплатин, таргетные
препараты, эффективность,
безопасность, колоректальный
рак, рак желудка, рак
поджелудочной железы,
злокачественные опухоли
билиарного тракта,
немелкоклеточный рак легкого,
рак яичника, неходжкинские
лимфомы, хронический
лимфолейкоз (синдром
Рихтера), экстранодальная
NK/T-кле точ ная лимфома.
Analysis of the results of clinical trials,
including presented at ASCO 2011, which substantiate
the effectiveness and safety of various oxaliplatincontaining
regimen in the treatment of patients with solid
tumors in different clinical situations.
Key Words: chemotherapy, combined regimen,
oxaliplatin, target drugs, effectiveness, safety,
colorectal cancer, stomach cancer, pancreatic
cancer, malignant tumors of the biliary tract,
non-small-cell lung cancer, ovarian cancer, non-
Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic
leukemia (Richter’s syndrome), extranodal NK/Tcell
lymphoma.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:58:02Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
308 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
Одним из важнейших компонентов современных
программ лечения больных со злокачественными
новообразованиями является химиотерапия (ХТ).
Разработка и внедрение в клиническую практику
новых высокоэффективных препаратов позволило
в последнее десятилетие повысить эффективность
противоопухолевой терапии в различных клиниче-
ских ситуациях. Результатом действия большинства
химиотерапевтических препаратов является индук-
ция последовательных необратимых событий, при-
водящих опухолевую клетку к гибели путем апопто-
за. Особое место в этом аспекте занимают препара-
ты, относящиеся к группе комплексных соединений
платины. С момента открытия цисплатина Б. Розен-
бергом в 1960 г. как соединения, обладающего про-
тивоопухолевой активностью, прошло более 50 лет,
однако за это время интерес к комплексным соеди-
нениям платины не уменьшился.
Оксалиплатин (ОХ, цис-[оксалато(транс-L-1,2-
ДАCH)платинa]) — производное платины 3-го поко-
ления, единственный энантиомер, представляет собой
водорастворимое комплексное соединение, в котором
атом платины образует комплекс с оксалатом (входит
в активную группу) и 1,2-диаминоциклогексаном (но-
ситель) [1]. Активированные метаболиты ОХ образу-
ют внутринитевые аддукты «платина-ДНК»; это при-
водит к возникновению перекрестных сшивок нитей
ДНК (меж- и внутринитевых, блокирующих реплика-
цию ДНК) и гибели клеток. Эффект не является фа-
зовоспецифичным .Чувствительность к OX зависит от
уровня экспрессии в клетках ДНК полимеразы бета [2].
В предклинических исследованиях продемонстриро-
вана активность OX в отношении ряда линий опухоле-
вых клеток человека (лимфоидного, моноцитарного,
эпителиального и меланоцитарного происхождения)
[2, 3], а также его синергизм или аддитивный эффект с
другими противоопухолевыми препаратами in vitro и in
vivo и отсутствие перекрестной резистентности с флу-
ороурацилом (ФУ), цисплатином (ЦП), карбоплати-
ном (КП), паклитакселом (ПаклТ), доксорубицином
(Докс), иринотеканом (Ири) [4–8].
В организме ОХ подвергается быстрой нефер-
ментативной биотрансформации с образованием
реактивных промежуточных соединений, которые
связываются с белками плазмы и эритроцитами.
Стабильные концентрации в плазме достигаются в
течение 1-го цикла лечения (без дальнейшего повы-
шения после одно- или многократного введения),
однако происходит постепенное накопление пла-
тины в эритроцитах. Продукты биотрансформации
выводится в основном почками, в 3 фазы по экспо-
ненциальной зависимости.
ОХ отличается от ЦП и КП спектром токсичности
(отсутствует ото- и нефротоксичность), имеет хоро-
шую переносимость, не оказывает токсического дей-
ствия на сердце и печень; aллергические реакции на-
блюдаются всего в 0,5% случаев [8–10]. Дозолимитиру-
ющей является периферическая сенсорная нейропатия
(ПСН); ее I–IV степень встречается у 76–95% паци-
ентов. ПСН может быть непосредственной и кумуля-
тивной. Она проявляется дистальной или парафарин-
геальной дизестезией и/или парестезией, чаще возни-
кающей при вдыхании холодного воздуха или приеме
холодных напитков во время введения препарата («хо-
лодовая гиперчувствительность»). Фаринголаринге-
альные нарушения (их частота 1–2%) исчезают без
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О ВОЗМОЖНОСТЯХ
ОКСАЛИПЛАТИНА
В ХИМИОТЕРАПИИ
ПРИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЯХ
Резюме. Проанализированы результаты клинических испытаний, в том
числе представленные на ASCO 2011, которые обосновывают эффектив-
ность и безопасность применения различных оксалиплатинсодержащих
режимов в лечении больных с солидными опухолями в различных клиниче-
ских ситуациях.
О.В. Пономарева
З.Д. Савцова
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: химиотерапия,
комбинированные режимы,
оксалиплатин, таргетные
препараты, эффективность,
безопасность, колоректальный
рак, рак желудка, рак
поджелудочной железы,
злокачественные опухоли
билиарного тракта,
немелкоклеточный рак легкого,
рак яичника, неходжкинские
лимфомы, хронический
лимфолейкоз (синдром
Рихтера), экстранодальная
NK/T-кле точ ная лимфома.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
309Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
лечебных мероприятий в течение нескольких минут,
никогда не сопровождаются бронхоспазмом или ги-
поксией. Дизистезия или парестезия конечностей мо-
гут появляться в случае длительного лечения. Риск раз-
вития функциональных расстройств составляет 10,0–
15,0% при достижении кумулятивной дозы препарата
780–800 мг/м2. ПСН ОХ носит обратимый характер,
исчезая у большинства пациентов через 13 нед–6 мес
после прекращения лечения. Нейротоксичность ОХ
проявляется повреждением только чувствительных
нейронов. Уменьшить частоту ее проявления можно
продлением инфузии ОХ с 2 до 6 ч, назначением рас-
творов кальция и магния, карбамазепина, габапенти-
на, глютатиона, амифостина; в ряде случаев эффек-
тивно увеличение интервалов между курсами на 1–2
нед [8, 10, 11]. На ASCO 2011 представлены результа-
ты нескольких исследований, направленных на изуче-
ние механизма нейротоксичности OX и поиск средств,
уменьшающих ее. В частности, было показано, что в
развитии «холодовой гиперчувствительности» суще-
ственную роль играет периферический холодовой ре-
цептор (кожи и слизистых оболочек) TRPM8 (transient
receptor potential melastatin 8). Полагают, что TRPM8
может быть потенциальной мишенью при разработке
средств для снижения острой OX нейротоксичности,
а также прогностическим маркером в отношении ри-
ска ее развития [12]. В исследовании [13], проведенном
в группе пациентов, у которых в результате лечения по
поводу колоректального рака (КРР) III—IV стадии раз-
вилась хроническая OX-индуцированная ПСН, было
показано, что эффективным средством, снижающим
ее проявления, является антидепрессант дулоксетин
(duloxetine). Этот препарат в дозе 60 мг/день успеш-
но применяют при диабетической нейропатии. Были
также представлены данные исследования II фазы
(GONE), в котором в качестве препарата для сниже-
ния риска развития нейропатии II степени и выше при
проведении ХТ по схемам FOLFOX4 или mFOLFOX6
использовали средство японской традиционной меди-
цины TJ-107 (goshajinkigan). TJ-107 продемонстрировал
выраженный нейропротективный эффект без сниже-
ния уровня ответа на противоопухолевое лечение, что
позволило авторам указать на целесообразность про-
ведения исследования III фазы [14] При длительном
использовании OX может наблюдаться также ухудше-
ние общего состояния пациентов (усталость, головные
боли, общее недомогание). Продемонстрирована вы-
раженная связь усиления перечисленных симптомов
с повышением уровня провоспалительных цитокинов
и их растворимых рецепторов (IL6, sTNF-R1, IL1-RA)
в сыворотке крови больных КРР, получающих OX-
содержащую ХТ. Эти данные могут послужить осно-
вой совершенствования терапии сопровождения [15].
Хорошая переносимость, удобство режима ис-
пользования, эффективность в сочетании с други-
ми противоопухолевыми препаратами и отсутствие
перекрестной резистентности явились предпосыл-
ками для достаточно широкого клинического при-
менения ОХ.
В первую очередь следует упомянуть об ис-
пользовании препарата в комбинированных схе-
мах адъювантной ХТ (АХТ) у пациентов, проопе-
рированных по поводу КРР III стадии, а также при
метастатическом КРР (мКРР). Клиническая эф-
фективность ОХ-содержащих режимов в упомя-
нутых ситуациях убедительно продемонстрирова-
на во множестве исследований (как в 1-й, так и во
2-й линии ХТ, в различных комбинациях с химио-
препаратами других групп, а также с препаратами
целенаправленного (таргетного) молекулярного
действия). Анализ результатов этих исследований
проведен в детальных обзорах и оригинальных ста-
тьях, опубликованных ранее в журнале «Онколо-
гия» [11, 16–18], которые могут быть рекомендова-
ны заинтересованным читателям. Наиболее часто
используемым OX-содержащим режимом являет-
ся FOLFOX [19]. Для оценки отдаленных результа-
тов его адъювантного использования при КРР соз-
дан регистр ACCELOX (Adjuvant Colon Cancer with
Eloxatin (oxaliplatin)/5FU), обобщающий информа-
цию о пациентах восточной, юго-восточной Азии,
Океании, Латинской Америки, Ближнего Восто-
ка и Африки (характеристика заболевания/паци-
ента до, в течение лечения и спустя 6–36 мес после
окончания лечения), принимавших участие в соот-
ветствующих клинических исследованиях. В 2010 г.
в регистр было включено 1548 пациентов (1315 из
них получали ХТ по схеме FOLFOX), средний воз-
раст составил 58,2 (18,2–89,2) года; 72,7% — с III,
27,3% — с II стадией КРР. Медиана числа курсов —
12 (OX в дозе 74 мг/м2, при меньшем числе курсов —
85 мг/м2). 75% пациентов получили лечение в реко-
мендованном объеме. Результаты заключительной
оценки FOLFOX будут представлены позднее [20].
В 2011 г. на 47-м конгрессе ASCO представлены
данные ряда новых исследований ОХ в различных
клинических ситуациях у больных КРР. В частно-
сти, проведено изучение OX-содержащих схем не-
оадъювантной химиолучевой терапии (НАХЛТ) при
местно-распространенном (МР) КРР; исследуются
комбинации OX-содержащих режимов с таргетны-
ми препаратами. В исследовании II фазы, включав-
шем 104 пациента (Т3–4, 12 см от анального отвер-
стия), сравнивали эффективность неоадъювантного
сочетания ЛТ (54,4 Гр фракциями по 1,8 Гр) с дву-
мя режимами ХТ: Кап (1200 мг/м2/день на протя-
жении ЛТ) + Ири (50 мг/м2 в/в еженедельно, х 4)
и Кап (1650 мг/м2/день на протяжении ЛТ) + OX
(50 мг/м2 в/в еженедельно, х 5). Хирургическое вме-
шательство проведено спустя 4–8 нед после НАХЛТ;
спустя 6 нед — АХТ (OX 85 мг/м2, КФ 400 мг/м2, ФУ
400 мг/м2 в/в болюсно, ФУ 2400 мг/м2/46-часовой
инфузией; каждые 2 нед, х 9). Оба режима проде-
монстрировали благоприятные отдаленные резуль-
таты: 4-летняя общая выживаемость (ОВ) состави-
ла 85 и 75%, безрецидивная выживаемость (БРВ) —
66 и 56% соответственно [21]. В исследовании III
фазы CAO/ARO/AIO-04 cравнивали у пациентов
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
310 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
с МР КРР эффективность предоперационного со-
четания ЛТ (50,4 Гр, 28 фракций) с введением ФУ
(250 мг/м2/день; 1–14-й и 22–35-й день) или ФУ (тот
же режим) + OX (50 мг/м2/день; 1; 8; 22; 29-й день).
Объективный ответ (ОО) — 21,0 и 21,9%, полный па-
тологический ответ (pCR) — 13,1 и 17,6% (р = 0,033);
токсичность III–IV степени — 21,6 и 22,9% соответ-
ственно. R0 резекции в обеих подгруппах проведены
у 95,4% пациентов. В 1-й подгруппе проведена АХТ
ФУ, во 2-й — по схеме FOLFOX6. Наблюдение боль-
ных с целью оценки ОВ и БРВ продолжается [22].
В исследовании II фазы EXPERT-C оценивали
эффективность включения цетуксимаба (Цет, еже-
недельно) в неоадъювантное и адъювантное (4 цик-
ла после тотальной мезоректальной эксцизии) лече-
ние по схеме CAPOX больных раком прямой кишки
(РПК) высокого риска. В подгруппе CAPOX + Цет
(по сравнению с подгруппой CAPOX) отмечено до-
стоверное увеличение ОО (70 vs 50%, р = 0,038) и
3-летней ОВ (96 vs 81%, HR 0,27, р = 0,035), в то вре-
мя как 3-летняя БРВ почти не отличалась (81 vs 80%,
НR 0,81, p = 0,668) [23]. В многоцентровом исследо-
вании, включающем 70 больных РПК (Т3-4N0-1M0,
ECOG < 2), изучали эффективность добавления к
НАХЛТ бевацизумаба (Бев). Всем пациентам было
проведено стандартную ЛТ (суммарно 50,4 Гр), ХТ
по схеме CAPOX + Бев (5 мг/кг; 1; 15; 29-й день).
Добавление Бев не сопровождалось повышением
частоты периоперационных осложнений или ле-
тальности. pCR наблюдали у 17,4%, снижение ста-
дии (T или N) — у 46,4 и 49,3% соответственно; хи-
рургическое вмешательство (R0) проведено у 96%.
Сделан вывод о хорошей переносимости исследо-
ванного режима, однако частота pCR не отличалась
существенно от таковой при использовании анало-
гичной НАХЛТ без Бев [24].
Одним из подходов к повышению эффективно-
сти лечения при мКРР может быть сочетание си-
стемной ХТ с внутриартериальным (в/а) введением
препаратов. Пациентам (41) с резистентными мета-
стазами КРР в печень (ранее все больные получали
OX, 53% — Ири) в печеночную артерию вводили OX
(85–100 мг/м2, инфузия более 2 ч) и в/в — ФУ+КФ
или FOLFIRI каждые 2 нед. 14 пациентов дополни-
тельно получали Бев, 10 — Цет. Лечение проводили
до прогрессирования заболевания, хирургического
вмешательства/радиоабляции, появления непере-
носимой токсичности; медиана — 8 курсов (4–16).
Токсичность III–IV степени: нейротоксичность, фе-
брильная нейтропения — 15%; тромбоцитопения,
кожные реакции — 10%. Контроль течения болезни
достигнут в 85%: ОО — в 39% (1 полный ответ), ста-
билизация — в 46%. Резекция/радиоабляция выпол-
нены у 16 (39%) пациентов, в 5 случаях отмечен pCR
[25]. В исследовании II фазы OPTILIV оценивали у
больных с нерезектабельными метастазами в печень
схему лечения, включавшую введение (хрономоду-
лированное или стандартное) в печеночную артерию
Ири (180 мг/м2 в 1-й день) + ФУ (2800 мг/м2/день во
2–3/4-й день) + OX (85 мг/м2/день во 2–3/4-й день)
каждые 2 нед и в/в Цет (500 мг/м2 в 1-й день в 10:00–
12:30). 82% пациентов имели билатеральное пора-
жение печени, среднее количество метастазов —
7 (2–30), наибольший диаметр — 38 мм (11–150);
61% получили ранее 2 и больше циклов системной
ХТ. Среднее количество курсов — 4 (1–12). ОО —
43,4% (10/23); в 30,4% (7/23) случаев проведено хи-
рургическое вмешательство. 17 пациентов живы с
медианой продолжительности жизни более 16 мес.
Токсичноcть III–IV степени: нейтропения — 39%,
боли в животе — 30%, хроническая усталость — 22%,
лейкопения — 17%. Продолжается набор пациентов
в исследование для статистической оценки резуль-
татов [26]. Представляют интерес результаты ис-
следования II фазы FOLFOXIRI + Цет (500 мг/м2 )
у пациентов с мКРР (KRAS wt). ОО — 70%: полный
ответ — 13%, частичный — 57%; стабилизация —
27%. Резекция печени (R0) проведена у 30% больных
(57% имели метастазы в печень). Медиана времени
до прогрессирования (TTP) —11 мес. 1-летняя — ОВ
53,4%, медиана ОВ не достигнута [27]. В исследова-
нии I/II фазы оценивают эффективность у больных
мКРР комбинации режима XELOX с Бев и иматини-
бом (Има). Последний является ингибитором тиро-
зинкиназного рецептора тромбоцитарного фактора
роста (PDGF β) и усиливает тормозящее действие
Бев на ангиогенез. У 49 пациентов (средний возраст
63 года) проведено 535 циклов терапии, в среднем —
10 (1–32) в течение 6 мес (0–19). ОО (полный и ча-
стичный) — 47%, медиана БРВ —11,1 мес; БРВ до
18 мес — 21% случаев. 1- и 1,5-летняя ОВ — 86,0 и
75,4% соответственно. У 5% пациентов проведена
резекция/радиоабляция. Токсичность III–IV сте-
пени: ПСН — 26%, диарея — 16%, рвота — 6%, не-
домогание — 6% [28].
Проводятся доклинические исследования и кли-
нические испытания I фазы, направленные на по-
иск новых мишеней молекулярного воздействия
при химиорезистентном КРР. В качестве потенци-
альной мишени идентифицирован, в частности, ти-
розинкиназный рецептор фактора роста фибробла-
стов (FGFR4), ингибирование которого подавля-
ет пролиферацию и усиливает апоптоз клеток КРР
как с мутантным (mt), так и диким (wt) KRAS, тор-
мозит миграцию клеток с KRAS mt. Ингибирова-
ние FGFR4 в комбинации с апоптогенным действи-
ем ФУ + OX может стать новой стратегией лечения
[29]. В январе 2011 г. открыто исследование I фазы
по оценке многоцелевого ингибитора тирозинки-
назных рецепторов TK1258 (Dovitinib) в комбина-
ции с Кап и OX у пациентов с распространенным
КРР или раком желудка (РЖ). ТК1258 ингибирует
тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндоте-
лия сосудов (VEGFR 1, 2, 3), фактора роста фибро-
бластов (bFGFR 1, 2, 3), тромбоцитарного фактора
роста (PDGFR) и c-KIT. Активация перечислен-
ных рецепторов характерна для агрессивного КРР
и РЖ, резистентных к анти-VEGF терапии. ТК1258
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
311Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
испытывают в 4 дозах (200; 300; 400; 500 мг в течение
5 дней, 2 дня перерыв), Кап и OX — в стандартных
дозах [30]. Заканчивается набор пациентов с ранее
нелеченым мКРР в исследование I фазы комбина-
ции dasatinib (ингибитор нерецепторной тирозин-
киназы SRC) с Кап, OX и Бев. При доклиническом
изучении показано, что этот ингибитор усиливает
противоопухолевую активность химиопрепаратов,
стандартно используемых при КРР. OX (130 мг/м2) и
Бев (7,5 мг/кг) вводили в/в в 1-й день каждого цикла;
Кап (850 мг/м2 в 1–14-й день) и dasatinib (50 мг 2 раза
в день или 70 мг 1 раз в день) перорально. На осно-
вании оценки токсических проявлений (фебриль-
ная нейтропения, нейтропения, анорексия, диарея,
недомогание, анемия, дегидратация, гастроинтести-
нальная перфорация) и ответа на лечение (частич-
ный ответ — у 3, стабилизация— у 6 из 13 пациен-
тов) исследуемый режим рекомендован ко II фазе
испытаний (dasatinib в дозе 70 мг 1 раз в день) [31].
У отдельных когорт больных КРР возможности
ХТ существенно ограничены в связи с сопутствую-
щими заболеваниями или общей ослабленностью ор-
ганизма. К таким относятся очень пожилые пациен-
ты и больные диабетом II типа. Поэтому заслужива-
ют внимания представленные на ASCO 2011 данные
о хорошей переносимости и эффективности у очень
пожилых больных (70–82 года, средний возраст —
76 лет) с распространенным КРР метрономного ре-
жима, включающего OX (65 мг/м2) + Бев (7,5 мг/кг)
в 1-й день, Кап (1000 мг) во 2–15-й день 3-недель-
ного цикла; 12 циклов. ОО наблюдали в 50,1% слу-
чаев, клиническое улучшение — в 86,7%; качество
жизни (QoL) повысилось у всех пациентов. Токсич-
ность IV степени — 1 случай. Медиана БРВ — 12,3,
ОВ — 23,5 мес; 6-месячная БРВ — 82%, 12-месяч-
ная ОВ — 78,8% [32]. В доклинических исследова-
ниях продемонстрирована цитотоксичность для кле-
точных линий КРР человека (Н29 и НСТ116) гипо-
гликемического препарата, применяемого у больных
диабетом II типа, — метформина, а также усиление
им цитотоксического действия ФУ, OX и Ири [33].
В течение длительного времени продолжается
поиск эффективных режимов лекарственной те-
рапии при РЖ и гастроэзофагеальном раке, однако
количество терапевтических опций остается весьма
ограниченным, особенно при распространенном и
метастатическом процессе. Из результатов исследо-
ваний последних лет наиболее важными представ-
ляются данные крупного многоцентрового иссле-
дования III фазы CLASSIC, в котором сравнивали
выживаемость пациентов (всего 1035) после опера-
ции по поводу РЖ II, IIIA, B стадии при отсутствии
дальнейшего лечения или при проведении АХТ в
режиме XELOX (Кап + ОХ). 3-летняя БРВ соста-
вила 60 и 74% соответственно, риск рецидива забо-
левания на 44% (р < 0,0001) меньше у получавших
АХТ. Профиль безопасности не отличался от на-
блюдаемого в предыдущих исследованиях XELOX
с участием больных КРР [34]. На ASCO 2011 пред-
ставлены результаты еще нескольких исследований
I–III фазы, в которых изучали переносимость и эф-
фективность ОХ-содержащих режимов в комбина-
ции с таргетными препаратами у пациентов с опу-
холями вышеназванных локализаций. В исследова-
нии AGMT Gastric 3 II фазы, сравнивающем ОХ +
Ири + Бев и доцетаксел (ДоцТ) + Бев в лечении не-
операбельных больных РЖ, показано хорошую пе-
реносимость этих режимов, эффективность будет
оценена в дальнейшем [35]. Изучение результатив-
ности режима DOCOX (ДоцТ + ОХ) с/без Цет у па-
циентов с метастазирующим гастроэзофагеальным
раком и/или РЖ не выявило клинически значимо-
го повышения эффекта лечения при добавлении в
схему лечения Цет [36]. Проводится набор пациен-
тов в исследование II–III фазы для оценки токсич-
ности и эффективности (уровень ответа в зависимо-
сти от статуса (mt/wt) генов KRAS, BRAF и PIK3CA)
комбинированных режимов ЕОС (эпирубицин +
ОХ + Кап) и ЕОС + панитумумаб — МкАТ к EGFR
[37]. Начато исследование I фазы у больных распро-
страненным гастроэзофагеальным раком комбина-
ции ОХ + ДоцТ + вандетаниб — двойного ингиби-
тора VEGFR/EGFR [38].
В настоящее время нет стандартных режимов
паллиативной ХТ больных раком билиарного тракта
(BTC). Наиболее часто используют ФУ или гемци-
табин (Гем) +/− соединения платины. В исследова-
нии II фазы была оценена эффективность режимов
FOLFOX-6 у 49 ранее нелеченых пациентов с нере-
зектабельным ВТС (средний возраст — 60 лет (35–
80); в 85% случаев имелись метастазы. Локализация
первичной опухоли: желчный пузырь (14 пациентов),
внутрипеченочная холангиокарцинома (28), внепе-
ченочная холангиокарцинома (7). Проведено 210 ци-
клов ХТ (в среднем 4,29 циклов). ОО — 16,3%, кон-
троль течения заболевания — 61,7%, медиана времени
до прогрессирования — 3,8 мес, продолжительность
жизни — 10,77 мес (7,92–13,62). Сделан вывод об эф-
фективности и хорошей переносимости FOLFOX-6
[39]. В 2011 г. представлены результаты первого боль-
шого исследования III фазы, сравнивающего эффек-
тивность режимов GEMOX и GEMOX/эрлотиниб
(Э) в 1-й линии ХТ пациентов с нерезектабельным
ВТС. В исследовании рандомизированы 268 пациен-
тов (средний возраст — 61 год (30–82 года); холанги-
окарцинома диагностирована у 180 (67,2%) больных,
рак желчного пузыря — у 82 (30,6%), ампулы или фа-
терова соска — у 6 (2,2%); статус ECOG 0–2. Режим
ХТ: Гем 1 г/м2 + ОХ 100 мг/м2 с/без Э 100 мг/день еже-
дневно каждые 2 нед. При медиане наблюдения 13,9
мес (6,7–25,0) медиана БРВ составила 5,8 мес в груп-
пе GEMOX/Э и 4,2 мес в группе GEMOX (р = 0,08).
В подгруппе пациентов с холангиокарциномами раз-
ница БРВ была более выраженной — 5,9 vs 3,0 мес со-
ответственно (р = 0,04). Не отмечено статистически
существенной разницы в медиане ОВ —9,5 vs 9,5 мес
(р = 0,611). Проводятся оценки эффективности лече-
ния в зависимости от статуса рецептора эпидермаль-
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
312 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
ного фактора роста (EGFR/HER1) [40]. В исследова-
нии, включавшем 200 пациентов с распространенной
гепатоцеллюлярной карциномой (наличие метастазов у
36%, сопутствующий цирроз у 86%) была оценена пе-
реносимость и эффективность режима GEMOX. ОО
(полный + частичный ) — 21%, контроль течения забо-
левания (ОО + стабилизация) — 62%, медиана БРВ —
6 (4,5–10) мес, ОВ — 10,5 (9–13) мес. У 10 пациентов
стало возможным хирургическое лечение. ОО и ОВ
были выше при отсутствии цирроза. Наличие ОО ас-
социировалось с существенным удлинением медианы
ОВ (14 vs 6 мес, р = 0,019) и снижением уровня риска
(HR = 0,46, p = 0,002) [41].
Имеются результаты клинических испытаний ре-
жима GEMOX при лечении больных раком подже-
лудочной железы (РПЖ). В крупном исследовании
III фазы GERCOR/GISCAD сравнивали эффектив-
ность GEMOX (Гем в дозе 1 г/м2, 100-минутная ин-
фузия в 1-й день + ОХ в дозе 100 мг/м2 во 2-й день;
каждые 2 нед) и монотерапии Гем (1 г/м2, 30-минут-
ная инфузия еженедельно) у больных нерезектабель-
ным РПЖ. Группы сравнения включали 157 и 156
больных. ОО составил 28,7 vs 16,7% (р = 0,02), ме-
диана времени до прогрессирования — 5,5 vs 3,7 мес
(р = 0,04), клиническое улучшение — 38,9 vs 29,2%,
р = 0,05, медиана ОВ — 9,0 vs 7,1 мес (р = 0,13, HR
1,2), 8-месячная выживаемость — 56,0 vs 45% со-
ответственно. В подгруппах пациентов с МР РПЖ
(30%) медиана ОВ составила 10,3 мес при обеих схе-
мах лечения, у пациентов с метастатическим РПЖ
(70%) – 8,5 мес (GEMOX) против 6,7 мес (Гем) (р =
0,17, HR 1,21) [42]. В исследовании II фазы оценива-
ют эффективность комбинации GEMOX в качестве
НАХТ у пациентов с резектабельным РЖ, которые
получили 4 цикла ХТ (Гем в дозе 1 г/м2, 100-минут-
ная инфузия + ОХ в дозе 80 мг/м2; каждые 2 нед) до
операции (R0/R1) и 5 циклов АХТ Гем. Из включен-
ных в исследование 34 больных (средний возраст со-
ставил 70 лет, ECOG 0/1) после проведения НАХТ
хирургическое лечение получили 24 (R0 18, R1 6)
пациента. pRR 0–50% наблюдали у 21, > 50% — у 3
пациентов. Конечной точкой исследования явля-
ется 18-месячная ОВ (достижение уровня ≥ 73%).
При текущем наблюдении 15 пациентов не имеют
рецидива, 4 живы с прогрессированием заболева-
ния, 14 умерли, 1 получает НАХТ. Окончательные
результаты будут оценены позднее [43]. В январе
2011 г. начато исследование I/II фазы по изучению
комбинации ингибитора PARP (Poly(ADP-ribose)
polymerase) ABT 888 с FOLFOX-6 у пациентов с ме-
тастатическим РПЖ. Предполагают, что ингибито-
ры PARP могут усиливать ДНК-повреждающее дей-
ствие препаратов платины, особенно в том случае,
когда в опухолевых клетках нарушены механизмы
репарации ДНК. При РПЖ часто наблюдается де-
фектность репарации ДНК, связанная с нарушения-
ми экспрессии и функции BRCA2, FANCD2, PTEN
и белков системы репарации неспаренных основа-
ний. Синергизм ABT 888 и ОХ продемонстрирован
в доклинических исследованиях [44].
При изучении эффективности OX у больных не-
мелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) было по-
казано, что монотерапия ОХ приводит к ОО в 15%
случаев [45]. Исследования комбинированных ОХ-
содержащих режимов показали следующие уров-
ни ОО: с винорелбином — 35%, с Гем — 26–36%,
с ДоцТ — 19%, ПаклТ — 25% [9]; подтверждено по-
зитивное влияние НАХТ на выживаемость больных
НМКРЛ III стадии, улучшен контроль симптомов
заболевания и QoL пациентов [45, 46]. Перспек-
тивные данные об эффективности режима ДоцТ
(75 мг/м2 в 1-й день) + ОХ (70 мг/м2 во 2-й день) каж-
дые 3 нед в качестве 2-й линии ХТ при НМКРЛ по-
лучены в исследовании II фазы АТОМ 019; режим
рекомендован к III фазе исследования [63]. Про-
демонстрирована активность комбинации вино-
релбин/ОХ в лечении больных НМРКЛ IV стадии,
имевшим противопоказания к ЦП-содержащий ХТ
[48]. Однако ХТ при НМКРЛ достигла определен-
ного пика терапевтической возможности, исследу-
ются схемы ее комбинации с таргетными препара-
тами [49, 50]. Хорошо переносимым и активным у
пациентов с НМКРЛ является триплет пеметрексед
(Пем) + ОХ + Бев. Данные об эффективности этой
комбинации при НМРКЛ IV стадии во 2-й линии
лечения были представлены на ASCO 2007 г., в 1-й
линии лечения — на АSCO 2008 г. (Пем 500 мг/м2
+ ОХ 120 мг/м2 + Бев 15 мг/м2, 21-дневный цикл,
х 6; Бев до прогрессирования или непереносимой
токсичности; НМКРЛ IIIB/IV СТАДИИ) и ASCO
2011 (Пем 500 мг/м2 + ОХ 100 мг/м2 + Бев 7,5 мг/м2,
21-дневный цикл, х 6; Пем и Бев до прогрессирова-
ния или непереносимой токсичности; НМКРЛ IV
стадии) [51, 52]. В исследовании II фазы продемон-
стрированы удовлетворительный профиль токсич-
ности и клиническая активность комбинации ДоцТ
70 мг/м2 + ОХ 100 мг/м2 + Бев 15 мг/м2 (21-дневный
цикл, х 6) в 1-й линии лечения больных (западная
популяция) НМКРЛ IIIB/IV стадии [53].
Препаратами выбора при лечении больных ра-
ком яичника (РЯ) являются производные платины,
поэтому проведен ряд исследований по изучению
активности ОХ при диссеминированном РЯ. Заме-
на ЦП на ОХ в классической комбинации с цикло-
фосфамидом (ЦФ) не сопровождалась снижени-
ем объе ктивного ответа при значительно меньшей
токсичности [54]. В 1996–2002 гг. опубликованы ре-
зультаты нескольких исследований, в которых ОХ
был изучен в монорежиме в качестве 2-й линии ХТ
у пациенток с прогрессированием заболевания на
фоне платинат- или токсансодержащей терапии.
Полученные данные четко указывали на целесо-
образность альтернативного применения ОХ у ре-
зистентных больных [53–57]. На ASCO 2001 были
представлены результаты многоцентрового ис-
следования II фазы по сравнительной оценке ОХ
(130 мг/м2) и топотекана (Топ) (1,5 мг/м2) во 2-й ли-
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
313Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
нии ХТ после цисплатинсодержащих режимов ле-
чения: ОО — 11,4 и 8,9%, нейтропения II–IV сте-
пени — 3,9 и 94,0% соответственно. На ASCO 2003
продемонстрированы данные об эффективности
ОХ (130 мг/м2) в качестве 2–4-й линии ХТ у боль-
ных РЯ, получавших ранее ЦП, и таксаны, Топ, ли-
посомальный Докс; а также данные разных групп
исследователей (Франции, Италии, Великобрита-
нии, Германии, США) о высоких возможностях ОХ-
содержащих режимов комбинированной ХТ (ПаклТ
+ ОХ (100 мг/м2) + ЦП; ОХ (85 мг/м2) + ФУ + КФ;
ДоцТ + Гем + ОХ (70 мг/м2); ОХ (100 мг/м2) + Гем;
ОХ (130 мг/м2) + ПаклТ) [4]. Совсем недавно были
доложены результаты исследования II фазы, пока-
зывающие, что комбинация ОХ 130 мг/м2 + Докс
50 мг/м2 (каждые 3 нед) эффективна во 2-й линии
ХТ при рецидивном РЯ: ОО — 55,1% (полный от-
вет — 24,1%, частичный — 31%; медиана времени
до прогрессирования болезни — 10,7 мес, 1-летняя
ОВ — 89%, медиана ОВ не достигнута). Интерес-
но то, что не было отмечено статистически суще-
ственных отличий перечисленных показателей меж-
ду подгруппами пациенток с ЦП-чувствительным и
ЦП-резистентным РЯ [58].
ХТ на основе ОХ имеет хорошие перспективы
при злокачественных новообразованиях лимфоидной
ткани, в частности, при рецидивирующих/резистент-
ных неходжкинских лимфомах (НХЛ) [59–64]. Препа-
рат можно использовать вместо ЦП в схеме, вклю-
чающей дексаметазон, цитарабин (Цит) в высоких
дозах и ЦП [65], и сочетать со схемой CHOP для ле-
чения крупноклеточной НХЛ [59–62]. Монотерапия
ОХ позволила достичь ремиссии (правда, только ча-
стичной) у 26% больных [27]; при сочетании ОХ с
другими препаратами (включая таргетные) общая
частота ремиссий колебалась от 50 до 80% (полных
ремиссий — 10–53%); основным побочным эффек-
том было угнетение кроветворения [59–61]. В по-
следние годы привлекает внимание эффективность
ОХ в комбинированной терапии пациентов с позд-
ними стадиями хронического лимфолейкоза (ХЛЛ),
резистентными к флударабину (Флуд), и с транс-
формацией в синдром Рихтера, который проявля-
ется как возникновение НХЛ с высокой степенью
злокачественности на фоне ХЛЛ. Синдром разви-
вается приблизительно у 4% больных ХЛЛ [66, 67];
его могут спровоцировать вирусные инфекции (в
частности, вирус Эпштейна — Барр) или появле-
ние генетического дефекта внутри клона опухоле-
вых клеток ХЛЛ. Для лечения синдрома Рихтера ис-
пользуют различные схемы ХТ [68, 69], в том числе,
включающие ритуксимаб (Ритукс) [70, 71]. Часто-
та ремиссий при использовании таких схем от 7 до
41%. Анализ, в котором приняли участие 130 боль-
ных, получавших лечение в последние 30 лет, пока-
зал, что на фоне любой ХТ, медиана продолжитель-
ности жизни больных с синдромом Рихтера состав-
ляет 8 мес [67]. Проведены исследования I–II фазы
схемы OFAR (ОХ, Флуд, Цит и Ритукс) при синдро-
ме Рихтера и резистентном к Флуд ХЛЛ. Авторы ис-
следования предположили, что сочетание Флуд и
Цит способно повышать чувствительность лейкоз-
ных клеток к ОХ за счет блокирования репарации
ДНК [72]. Схема OFAR предусматривала введение
повышенных доз ОХ (17,5; 20 или 25 мг/м2/сут в 1–4-
й день) (I фаза), Флуд (30 мг/м2 во 2–3-й день), Цит
(1 г/м2 во 2–3-й день), Ритукс (375 мг/м2 в 3-й день
1-го цикла и 1-й день последующих циклов) и пег-
филграстима (6 мг на 6-й день). Препараты вводи-
ли каждые 4 нед, максимальное число циклов — 6.
Дозолимитирующей считали любую негематоло-
гическую токсичность III степени и более. Лече-
ние получили 50 больных (20 — с синдромом Рих-
тера, 30 — с ХЛЛ), не моложе 18 лет (60% больных
с синдромом Рихтера и 47% с ХЛЛ были в возрас-
те ≥ 60 лет), общее состояние по шкале Zubrod 0–2
балла, без неконтролируемых угрожающих жиз-
ни инфекций, с сохранной функцией печени и по-
чек. Максимально переносимая доза ОХ состави-
ла 25 мг/м2/сут. Дозолимитирующей токсичности
не отмечено. При синдроме Рихтера общая частота
ремиссий достигла 50%, при резистентном к Флуд
ХЛЛ — 33%. У 14 больных в возрасте ≥ 70 лет общая
частота ремиссий составила 50%. Ремиссия достиг-
нута у 7 (35%) из 20 больных с del 17p, у 2 (29%) из
7 больных с del 11q, у всех 4 больных с трисомией
12 и у 2 (40%) из 5 больных с del 13q. Медиана про-
должительности ремиссии — 10 мес. Превосходство
эффективности OFAR над схемами на основе ЦП
[69, 73] объясняют заменой ЦП на ОХ, добавлени-
ем Ритукс и значительным наращиванием дозы Цит.
Эффективность OFAR в наблюдаемой группе боль-
ных представляет особый интерес, так как у боль-
шинства из них имелись неблагоприятные прогно-
стические признаки: 90% пациентов с ХЛЛ и 75% с
синдромом Рихтера в прошлом получили 2 и более
схемы ХТ. Еще более важно, что у 58 и 33%, соответ-
ственно, имелась del 17p, а у 67 и 33% были множе-
ственные делеции. Хотя у больных с del 17p аналоги
пуринов обладают минимальной противоопухоле-
вой активностью, ОFAR продемонстрировала эф-
фективность, сходную с таковой алемтузумаба при
ХЛЛ с делецией 17p [74, 75]. Следует отметить, что
на достижение ремиссии не влияло наличие вируса
Эпштейна — Барр, хотя известно, что кодируемые
данным вирусом последовательности РНК чаще
обнаруживаются при более поздней стадии ХЛЛ по
Rai и что наличие этих последовательностей связа-
но с более короткой продолжительностью жизни
[76]. Эффективность OFAR у больных с делецией
17p и у больных старше 70 лет обосновывает целе-
сообразность проведения более крупных исследо-
ваний данной схемы.
Весьма интересны представленные на ASCO 2011
результаты исследования, в котором оценивали эф-
фективность и переносимость режима GELOX (Гем
1000 мг/м2 в/в 1-й и 8-й день; ОX 130 мг/м2 в/в 1-й
день; l-аспарагиназа 5000 МЕ/м2 в/в 1–7-й день) с
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
314 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
последующей ЛТ (суммарно 46–56 Гр) в 1-й линии
лечения больных экстранодальной NK/T-клеточной
лимфомой (ENKTL) IE/IIE стадии. В настоящее вре-
мя не разработаны стандарты терапии при этом за-
болевании; CHOP, CHOP-подобные или антраци-
клинсодержащие схемы малоэффективны, так как
ENKTL экспрессируют Рgp и обладают множествен-
ной лекарственной резистентностью. Объективный
ответ при использовании GELOX + ЛТ был достиг-
нут в 100% случаев: в 70,5% (12 из 17) — полный от-
вет (CRs), в 29,5% (5 из 17) — частичный (Prs). При
медиане наблюдения 18,6 (от 5 до 31) мес прогрес-
сирование заболевания наблюдали у 11,8% (2 из
17); прогнозированная медиана БРВ 30 мес (95%
ДИ 26,2–38,9). Токсичность III–IV степени редка
(5,9%), хотя проявления токсичности I–II степени
были у большей части больных [77].
С учетом данных о высокой активности OX в отно-
шении ЦП-резистентных опухолей и его хорошей пе-
реносимости в последнее время проведено клиниче-
ское исследование I фазы, в котором OX был включен
вместо КП в схему ХТ, активно применяемую в дет-
ской онкологии (ифосфамид, КП, этопозид). 12 детям-
пациентам (средний возраст — 6 лет 8 мес) было прове-
дено 38 курсов (от 1 до 7, в среднем 2) комбинирован-
ной ХТ IOE, включающей OX (130 мг/м2 в/в 1-й день)
+ ифосфамид (1200 или 1500 мг/м2/день в/в 1; 2; 3-й
день) + этопозид (75 мг/м2/день в/в 1; 2; 3-й день); при
необходимости в качестве терапии сопровождения —
GCSF. Дозолимитирующей токсичностью была ней-
тропения. Тромбоцитопения IV степени отмечена в
21 курсе (медиана переливания тромбоцитарной мас-
сы — 1 на курс), фебрильная нейтропения — в 6 кур-
сах. Повышение уровня креатинина не превышало I
степени, нейротоксичность не выше II степени. Из 8
пациентов с нейробластомой, получавших ранее ЦП,
КП, ЦФ и этопозид, у 1 отмечен частичный ответ по-
сле 4 курсов IOE, у 5 — стабилизация болезни после
2–7 курсов (медиана 4 курса). На основании получен-
ных данных сделан вывод о достаточной эффективно-
сти режима IOE; в качестве максимально переносимых
доз (MTD) без использования GCSF рекомендованы
OX 130 мг/м2, ифосфамид 1200 мг/м2/день, этопозид
75 мг/м2/день [78].
Накапливается опыт использования ОХ-содер-
жащих режимов при раке молочной железы (в случаях
резистентности к антрациклинам и таксанам), злока-
чественной мезотелиоме, метастазирующем раке поч-
ки, раке мочевого пузыря [4, 8, 79]. В 2011 г. опубли-
кованы финальные результаты исследования I фазы,
в котором оценивали комбинацию ОХ с новым муль-
титаргетным ингибитором ON01910.Na, мишенями
которого являются киназы PI-3K (фосфоинозитол-
киназа 3) и PlK1(polo-like kinase 1), принимающие
участие в ряде сигнальных путей в клетке. Была по-
казана хорошая переносимость и результативность
(по уровню ОО) такой комбинации у больных с рас-
пространенными РЯ, раком молочной железы, КРР,
раком почки [80].
Обобщая приведенные данные можно заключить,
что оксалиплатин — активный препарат, доказав-
ший свою эффективность во многих комбинирован-
ных режимах ХТ 1–2-й и последующих линий у па-
циентов с солидными опухолями. Препарат удобен в
применении, умеренно токсичен. В различных кли-
нических ситуациях проводится активное изучение
ОХ-содержащих режимов в комбинации с новыми пре-
паратами целенаправленного молекулярного действия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Raymond E, Chaney SG, Taama A, et al. Ann. Oncol 1998;
9 (10): 1053–71.
2. Yang J, Parsons J, Nicolay NH, et al. Oncogene 2010; 29
(3): 463–8.
3. Огородникова МВ. Автореф. канд биол наук. М, 2009.
25 с.
4. Горбунова ВА, Топчиева СВ. Укр мед часопис 2004;
3(41): 81–6.
5. Cvitkovic E. Br J Cancer 1998; 77 (suppl 4): 8–11.
6. Raymond E, Buquet-Fagot C, Djelloul S, et al. Anticancer
Drugs 1997; 8(10): 876–85.
7. Raymond E, Louvet C, Tournigand C, et al. Int J Oncol 2002;
21 (2): 227–35.
8. Личиницер МР. Провизор 2001; (19): 17–21.
9. Горбунова ВА. Акт вопр клин онкол 2003; 5 (4): 35-41
10. Scheithauer W, Koraek GV, Raderer M, et al. J Clin On-
col 2003; 21 (7): 1307–12.
11. Щепотин ИБ, Колесник ЕА. Онкология 2009, 11 (1
(39)): 18–30
12. Kono T, Satomi M, Ebisawa Y, et al. J Clin Oncol 2011; 29
(Suppl): Abstr e13580.
13. Teng C, Teng H, Yang Y, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Sup-
pl): Abstr e19644.
14. Matsui T, Kono T, Hata T, et al. J Clin Oncol 2011; 29
(Suppl): Abstr e1.
15. Wang XS, Cleeland CS, Johnson VE, et al. J Clin Oncol
2011; 29 (Suppl): Abstr 9094.
16. Колесник ЕА, Хворостовский РР, Лаврик ГВ и др.
Онкология 2008;10 (1): 155–9.
17. Доброва НВ. Онкология 2011; 13 (1(47)): 41–5.
18. Wong R, Cunningham D, Barbachano Y. Онкология 2011;
13 (1(47)): 47–9.
19. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. Proc Am Soc
Clin Oncol 2004; 23: abstr. 3621.
20. Ji J, Park YS, Liu M, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Sup-
pl): Abstr e14078.
21. Wong SJ, Moughan J, Meropol NJ, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr 3517.
22. Roedel C, Becker H, Fietkau R, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr LBA3505.
23. Dewdney A, Capdevila J, Glimelius B, et al. J Clin Oncol
2011; 29 (Suppl): Abstr 3513.
24. Hoehler T, Dellas K, Riesenbeck D, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr 3630.
25. Rahal A, Malka D, Goéré D, et al. J Clin Oncol 2011; 29
(Suppl): Abstr e14131.
26. Ducreux M, Rougier P, Smith D, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr e14102.
27. Sougklakos I, Vardakis NK, Kampouraki E, et al. J Clin On-
col 2011; 29 (Suppl): Abstr e14027.
28. von Wichert G, Hoehler T, Schimanski CC, et al. J Clin On-
col 2011; 29 (Suppl): Abstr 3583.
29. Turkington RC, Allen WL, Stevenson L, et al. J Clin Oncol
2011; 29 (Suppl): Abstr e14087.
30. Tai WMD, Ooi WS, Ngeow JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29
(Suppl): Abstr TPS174.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
315Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
31. Strickler JH, Cohn AL, Arrowood C, et al. J Clin Oncol
2011; 29 (Suppl): Abstr 3586.
32. Carreca IU, Bellomo FM, Pernice G, et al. J Clin Oncol
2011; 29 (Suppl): Abstr e14086.
33. Kunthur A, Aldwairi A, Simmen F, Govindarajan R. J Clin
Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstr e13041.
34. Bang Y, Kim YW, Yang H, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Sup-
pl): Abstr LBA4002.
35. Woell E, Keil F, Thaler J, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Sup-
pl): Abstr e14502.
36. Richards DA, Kocs DM, Spira AI, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr 4015.
37. Chau I, Okines AFC, Gonzalez de Castro D, et al. REAL3:
J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstr 4131.
38. Halmos B, Bokar JA, Fu P, et al. J Clin Oncol 2011; 29
(Suppl): Abstr e14644.
39. Lee S, Kim KH, Kim HJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Sup-
pl): Abstr 4106.
40. Lim HY, Lee J, Chang H, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Sup-
pl): Abstr LBA4032.
41. Williet N, Zaanan A, Hebbar M, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr 4033.
42. Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al. J Clin Oncol 2004
2004; 22 (14S (Suppl)): 4008.
43. O’Reilly EM, Jarnagin WR, Brennan MF, et al. J Clin On-
col 2011; 29 (Suppl): Abstr 4065.
44. Boudou-Rouquette P, Mir O, Chapron J, et al. J Clin On-
col 2011; 29 (Suppl): Abstr e18038.
45. Farray D, Mircovich N, Albain KS. J Clin Oncol 2005; 23
(14): 3257–69.
46. Ганул ВЛ, Ганул АВ, Семиволос АВ и др. Онкология
2009; 11 (3(41)): 197–9.
47. Belvedere O, Follador A, Rossetto C, et al. J Clin Oncol
2009; 27 (Suppl): Abstr e19010.
48. Mir O, Alexandre J, Ropert S, et al. J Clin Oncol 2008; 26
(Suppl): Abstr 19064.
49. Горбунова ВА, Маренич АФ, Феденко АА. РМЖ 2006;
14 (24): 1743–46.
50. Захарычев ВД. Онкология 2010; 12 (1(43)): 22–5.
51. Waples JM, Auerbach M, Steis R, et al. J Clin Oncol 2008;
26 (Suppl): Abstr 19018.
52. Boudou-Rouquette P, Mir O, Chapron J, et al. J Clin On-
col 2011; 29 (Suppl): Abstr e18038.
53. Raez LE, Brito R, Kobina S, et al. J Clin Oncol 2010; 28
(Suppl): Abstr e18022.
54. Misset J-L Br J Cancer1998; 77 (S4): 4–7.
55. Chollet P., Bensmaine M.A., Brienza S, et al. Ann Oncol
1996; 7: 1065–70.
56. Piccart MJ, Green JA, Lacave AJ, et al. J Clin Oncol 2000;
18: 1193–2002.
57. Dieras V, Bougnoux P, Petit T, et al. Ann.Oncol. 2002;
13: 258–66.
58. Pokataev I, Manikhas GM, Borisov V, et al. J Clin Oncol
2011; 29 (Suppl): Abstr 5087.
59. Machover D, Delmas-Marsalet B, Misra SC, et al. Ann
Oncol 2001; 12: 1439–43.
60. Chau I, Webb A, Cunningham D, et al. Br J Haematol 2001;
115: 786–92.
61. Sanchez-Romero B, Gonzalez GA, Godinez F. Blood 2001;
98 (Abstr): 248b.
62. Delmas-Marsalet B, Gumus Y, Misra S, et al. Blood 2002;
100 (abstr): 297b.
63. Oki Y, McLaughlin P, Pro B, et al. Cancer 2005; 104: 781–7.
64. Raderer M, Wohrer S, Bartsch R, et al. J Clin Oncol 2005;
23: 8442–6.
65. Press OW, Livingston R, Mortimer J, et al. J Clin Oncol
1991; 9: 423–31.
66. Tsimberidou AM, Keating MJ. Cancer 2005; 103: 216–28.
67. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I, et al. J Clin Oncol
2006; 24: 2343–51.
68. Seymour JF, Grigg AP, Szer J, et al. Cancer 2002; 94:
585–93.
69. Tsimberidou AM, O’Brien SM, Cortes JE, et al. Leuk Lym-
phoma 2002; 43: 767–72.
70. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Cancer
2003; 97: 1711–20.
71. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. N Engl J Med 2002;
346: 235–42.
72. Tsimberidou AM, Wierda WJ, Plunkett W. J Clin Oncol
2008; 28 (2): 196–203.
73. Giles FJ, O’Brien SM, Santini V, et al. Leuk Lymphoma
1999; 36: 57–65.
74. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Blood 2004;
103: 3278–81.
75. Международный опыт применения алемтузумаба
в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом.
Онкология 2010; 12 (3(45)): 253–59.
76. Tsimberidou AM, Keating MJ, Bueso-Ramos CE, et al.
Leuk Lymphoma 2006; 47: 827–36.
77. Xia ZJ, Wang ZH, Li S, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Sup-
pl): Abstr e18540.
78. McGregor LM, Spunt SL, Ward D, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr 9545.
79. Delaloge S, Laadem A, Taamma A, et al. Am J Clin Oncol
2000; 23 (6): 569–74.
80. Ohnuma T, Holland JF, Goel S, et al. J Clin Oncol 2011;
29 (Suppl): Abstr e13584.
MODERN CONCEPTS ABOUT
THE POSSIBILITIES OF OXALIPLATIN
CHEMOTHERAPY IN SOLID TUMOURS
O.V. Ponomarova, Z.D. Savtsova
Summary. Analysis of the results of clinical trials,
including presented at ASCO 2011, which substantiate
the effectiveness and safety of various oxaliplatin-
containing regimen in the treatment of patients with solid
tumors in different clinical situations.
Key Words: chemotherapy, combined regimen,
oxaliplatin, target drugs, effectiveness, safety,
colorectal cancer, stomach cancer, pancreatic
cancer, malignant tumors of the biliary tract,
non-small-cell lung cancer, ovarian cancer, non-
Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic
leukemia (Richter’s syndrome), extranodal NK/T-
cell lymphoma.
Адрес для переписки:
Пономарева О.В.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
ИЭПОР им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
ËÅÊÖÈß
316 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
С 2010 г. международным онкологическим сооб-
ществом принята к руководству 7-я версия TNM-
классификации, опубликованная в конце 2009 г.
[38]. Одной из особенностей обновленной версии
явилось выделение из классификации новообра-
зований кожи в самостоятельную позицию карци-
номы из клеток Меркеля (ККМ). В связи с этим, а
также с редкостью данной патологии представля-
ется целесообразным кратко обобщить имеющие-
ся в мировой литературе сведения о клинических
особенностях, диагностике и лечении этой опухоли.
ККМ — агрессивная по клиническому течению
злокачественная опухоль кожи, которая возникает
из нейроэндокринных клеток (клеток Меркеля) эпи-
дермиса и относится к нейроэндокринным опухолям
(НЭО). Впервые клетки (тельца) Меркеля описаны в
1875 г. немецким гистологом Ф.З. Меркелем (в ста-
тье «Tastzellen und Tastkörperchen bei den Haustieren
und beim Menschen» [цит. по 16]). Они располагают-
ся в базальном слое эпидермиса, где контактируют с
афферентными нервными волокнами, формируя та-
ким образом чувствительные механорецепторы. Сама
опухоль, впервые описанная в 1972 г. [35], имеет в ли-
тературе ряд синонимов: трабекулярная карцинома,
кожная апудома, эпителиальная нейроэндокринная
карцинома и др. [11, 35].
Заболеваемость ККМ колеблется от 0,20 до 0,45
на 100 тыс. населения [6, 23]. В период с 1986 по
2001 гг. этот показатель увеличился в 3 раза (с 0,15 до
0,45 на 100 тыс. населения) [13], однако это в 100 раз
реже, чем выявление меланомы [17]. Болеют ККМ в
основном люди европеоидной расы, чаще пожило-
го возраста — в среднем в возрасте 75 лет на момент
обнаружения опухоли [25, 30]. Лишь редкие случаи
ККМ встречаются у пациентов до 50 лет, как пра-
вило, при наличии иммуносупрессии [24].
Гистологические особенности и дифференциальная
диагностика ККМ. Очаги опухолевого роста распола-
гаются в дерме, распространяясь на подкожную жи-
ровую клетчатку. В части случаев отмечают поражение
эпидермиса. Гистологически ККМ состоит из мелких
клеток с округлым или овальным ядром, скудной ци-
топлазмой. Как правило, ядро опухолевой клетки со-
держит нежно-дисперсный хроматин, без четко визу-
ализируемого ядрышка. Опухолевые клетки форми-
руют солидные скопления, гнезда и трабекулярные
структуры (рис. 1). Для ККМ характерно наличие оча-
гов некроза, большое количество фигур атипического
митоза. На основании характера роста выделяют не-
сколько основных подтипов ККМ: трабекулярный
(встречается редко), промежуточный, мелкоклеточ-
ный. Чаще встречаются смешанные формы опухоли
[11, 29, 9, 2]. Наиболее прогностически неблагопри-
ятным является мелкоклеточный вариант.
Исходя из особенностей гистологического стро-
ения, ККМ необходимо дифференцировать с ме-
тастазами мелкоклеточной карциномы легкого,
нейроэндокринной карциномой низкой степени
злокачественности, меланомой, лимфомой. Для
проведения дифференциальной диагностики ис-
пользуются иммуногистохимические маркеры, ос-
новные из которых представлены в табл. 1. Следует
отметить, что реакция с МкАТ CK20 является клю-
чевой для постановки диагноза, так как ККМ —
единственная опухоль нейроэндокринного проис-
хождения, экспрессирующая данный маркер. Кро-
КАРЦИНОМА ИЗ КЛЕТОК
МЕРКЕЛЯ
Резюме. Представлена информация о гистогенезе, дифференциальной ди-
агностике, клинических особенностях, стадировании и прогностических
факторах, а также об основных методах лечения карциномы из клеток
Меркеля — агрессивной злокачественной опухоли кожи, которая соглас-
но 7-му изданию ТNМ-классификации (2009) выделена в самостоятель-
ную позицию.
М.М. Носко
В.А. Кропельницкий
Институт экспериментальной
патологии, онкологии и
радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины
Киевский городской
клинический онкологический
центр, Киев, Украина
Ключевые слова: карцинома
из клеток Меркеля,
TNM-классификация,
дифференциальная диагностика,
лечение, прогноз.
Таблица 1
Иммуногистохимические маркеры, используемые для дифферен циальной диагностики ККМ
Опухоль CK pan CK20 CK7 TTF-1 Chromogranine A NSE HMB-45 CD45
Карцинома из клеток Меркеля + + - - + + - -
Мелкоклеточный рак легкого + - +/- + + + - -
Злокачественная меланома - - - - - - + -
Нейроэндокринные карциномы низкой степени
злокачественности
+ - + + + - -
Злокачественная лимфома - - - - - - +
+ положительная, +/- в основном положительная, -/+ в основном отрицательная, - отрицательная реакция.
ËÅÊÖÈß
317Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
ме того, в клетках ККМ отмечается специфический
характер экспрессии СК20 — точечное паранукле-
арное цитоплазматическое окрашивание (рис. 2).
Рис. 1. Карцинома из клеток Меркеля, окраска гематок-
силином, эозином. Ув. х 400
Рис. 2. Карцинома из клеток Меркеля (позитивная иммуноги-
стохимическая реакция на наличие СК20; МкАТ 6L2 «Dako»,
система визуализации «EnVision», chromogene DAB). Ув. х 400
Клиническая картина и стадирование ККМ. Ти-
пичная локализация опухоли: лицо, голова, шея,
реже — конечности, редко — туловище (области по-
вышенной инсоляции). Опухоль представляет со-
бой безболезненный, окрашенный в цвет кожи (или
красноватый) плотный экзофитный узел, который
быстро растет и может изъязвляться, давать транзи-
торные метастазы и сателлиты. Размер ККМ при по-
становке диагноза колеблется от 1–2 до 14 см. Из-за
неспецифической картины диагноз редко может быть
заподозрен до биопсии [21]. Предложены AEIOU-
критерии диагностики ККМ [12]: бессимптомность
(A = Asymptomatic), быстрое распространение (E =
Expanding rapidly), иммунносупрессия (I = Immune
suppressed), возраст пациентов — старше 50 лет (O =
Older than 50 years), открытые для ультрафиолетово-
го облучения участки кожи (U = UV-exposed skin).
Не все случаи ККМ соответствуют всем перечислен-
ным критериям, однако у 89% пациентов встречают-
ся 3 или более признака, у 52% — 4 или более, а у 7%
обнаруживаются все 5 [12].
Длительное время определенной классифика-
ции для ККМ не существовало; в 1991 г. была пред-
ложена система стадирования, которая получила
широкое признание при лечении ККМ [37]. В на-
стоящее время во всем мире уже используется 7-я
TNM-классификация, в которой ККМ выделена и
стадирована в отдельной группе (табл. 2).
Таблица 2
Отличия в TNM-классификации (7-е издание) карциномы кожи
и ККМ (по данным сайта www.UICC.org)
Карцинома кожи ККМ
T1 <2 cм
T2 >2 cм
T3 глубокое поражение
(мышцы, кости, хрящи;
челюсти, орбита)
T4 поражение основания
черепа, осевого скелета
N1 единичные < 3 cм
N2 единичные от 3 до 6 cм,
множественные < 6 cм
N3 > 6 cм
T1 < 2 м
T2 от 2 до 5 cм
T3 > 5 м
T4 поражение глубоких экстрадермальных
структур (кости, мышцы)
N1a микроскопические метастазы
N1b макроскопические метастазы
N2 метастазы в «транзитных» лимфатиче-
ских узлах
M1a кожа, подкожная клетчатка, нерегио-
нарные лимфатические узлы
M1b легкие
M1c другие органы
(по критерию М отличается от других кар-
цином кожи)
Стадия I: T1N0
Стадия II: T2N0
Стадия III: T3N0
T1,2,3N1
Стадия IV: T1,2,3N2,3
T4Nлюбая,
ТлюбаяNлюбаяM1
Стадия I: T1N0
IA: T1pN0
IB: T1cN0
Стадия IIA: T2,3pN0
IIB: T2,3cN0
IIC: T4N0
Стадия IIIA: ТлюбаяN1a
IIIB: ТлюбаяN1b, 2
Стадия IV: ТлюбаяNлюбаяM1
pN0 — подтверждено микроскопией.
cN0 — клинически «отрицательные» лимфатические узлы; нет подтверж-
дения микроскопией.
Лечение больных ККМ, как и пациентов с другими
злокачественными новообразованиями кожи, зависит
от степени распространенности процесса, включает хи-
рургическое иссечение первичной опухоли, биопсию
«сторожевого» лимфатического узла (БСЛУ), лучевую
и химиотерапию (ЛТ, ХТ), а также их комбинации.
Хирургическое вмешательство — основной метод
лечения пациентов с первичной ККМ при клиниче-
ски локальном развитии процесса (N0). Особенно-
стями данного этапа специального лечения являют-
ся следующие [22]: широкая эксцизия с отступлени-
ем от краев опухоли как минимум 2 см с иссечением
подлежащей фасции или перикраниума; исполь-
зование техники Мохса или ее модификации [19]
для оценки чистоты краев резекции; одномомент-
ная пластика раневого дефекта кожными лоскута-
ми либо свободными перфорированными лоскута-
ми. При невозможности выполнения хирургическо-
го лечения альтернативой может служить ЛТ.
БСЛУ очень важна для правильного стадирования
и тактики лечения [10]. Ряд исследователей полагает,
что избирательная диссекция лимфатических узлов
снижает частоту регионарных рецидивов и улучша-
ËÅÊÖÈß
318 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
ет выживаемость [4, 15]. Применение БСЛУ у паци-
ентов с клинически «отрицательными» лимфатиче-
скими узлами как минимум в 25–35% случаев выя-
вило метастазы в регионарных лимфатических узлах
[3, 7, 10]. Однако четких данных проспективных ран-
домизированных исследований, демонстрирующих,
что применение БСЛУ улучшает выживаемость, нет.
Поэтому в настоящее время цель БСЛУ — стадиро-
вание процесса.
К клиническим характеристикам, при которых
имеется низкий риск рецидива ККМ, относятся:
первичная опухоль ≤ 1 см в наибольшем измере-
нии [32], отрицательная БСЛУ, отсутствие хрони-
ческой иммуносупрессии (ВИЧ, лейкоз/лимфома,
трансплантация сердца или почек, или печени), от-
сутствие лимфоваскулярной инвазии в первичной
опухоли, четкое микроскопическое подтверждение
чистоты краев резекции.
Значительно снижает вероятность развития локаль-
ного рецидива после хирургического удаления агрес-
сивных ККМ применение ЛТ [18, 19, 28, 20]. Дозы ЛТ
варьируют в зависимости от распространения опухоли
(рекомендации NCCN, Version 2, 2011). На первичный
очаг: чистые края резекции — 50–56 Гр; микроскопи-
ческие очаги в краях резекции — 56–60 Гр; массивное
поражение в краях резекции — 60–66 Гр. На область
лимфооттока: при отсутствии БСЛУ — клинически
N0 — 46–50 Гр; клинически доказанное увеличение
лимфатических узлов — 60–66 Гр. После БСЛУ, без
лимфоаденэктомии (ЛА): отрицательная БСЛУ — ак-
силлярная или паховая — ЛТ не рекомендуется, голо-
вы и шеи — 46–50 Гр; микро N+ при БСЛУ — аксил-
лярная или паховая — 50 Гр, головы и шеи — 50–56 Гр.
После ЛА: аксиллярной или паховой — 50–54 Гр, в об-
ласти головы и шеи — 50–60 Гр.
ХТ используют в основном при распространен-
ном процессе (N+ и/или M1), а также при рецидив-
ной либо метастатической ККМ. Имеется ряд при-
чин, которые не располагают к широкому примене-
нию ХТ в адъювантном режиме (АХТ) [14]. АХТ не
улучшает выживаемость больных ККМ. Имеются
данные об улучшении отдаленных результатов ле-
чения на фоне применения АХТ (карбоплатин +
этопозид) и ЛТ [28], опубликованные в 2003 г. Од-
нако эта же группа исследователей в 2006 г. после
проведенного повторного анализа данных не об-
наружила достоверного улучшения общей и безре-
цидивной выживаемости [27], что подтверждено и
другими авторами [18]. Проведение АХТ при ККМ
может приводить к смертельным исходам: в частно-
сти, было зафиксировано 3,4% смертельных случа-
ев от токсических осложнений ХТ [34]. Аналогич-
ные данные приведены и в исследовании [36], в ко-
тором показатель смертности пациентов старше 65
лет от осложнений ХТ составил 16%. Применение
АХТ усиливает проявление сопутствующей патоло-
гии. Было продемонстрировано также, что у паци-
ентов, получавших АХТ, в 63% зафиксированы се-
рьезные случаи дерматологической токсичности в
участках тела, которые подвергались облучению.
Кроме того, около 40% пациентов были госпитали-
зированы с нейтропенией [26].
Первично чувствительны к ХТ 40–70% больных
ККМ, которые демонстрируют полный или частич-
ный ответ по критериям RECIST [36], но быстро фор-
мируется резистентность этих опухолей. Отмечена
важная роль иммунной системы в контроле ККМ;
при иммунодефицитах (ВИЧ, трансплантации) по-
вышается вероятность развития и более агрессивного
течения заболевания [24, 8]. Назначение АПХТ так-
же может приводить к снижению иммунологической
реактивности и более агрессивному течению ККМ.
Биологические особенности ККМ отличаются от
таковых у большинства НЭО, что также влияет на це-
лесообразность АХТ. Первичное лечение больных с
НЭО, мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ) ру-
тинно начинают с ХТ. Несмотря на некоторую схо-
жесть гистогенеза ККМ и МКРЛ, они имеют различ-
ные клиническое течение, прогноз и биологическое
поведение. Так, ККМ манифестирует локальным по-
ражением, что требует хирургического или лучевого
лечения. МКРЛ, наоборот, чаще проявляется рас-
пространенным процессом, что требует первичного
цитостатического лечения [1, 10, 33].
Стандартными схемами ХТ, которые применя-
ют при лечении рецидивной либо метастатической
ККМ являются следующие:
1. Этопозид (100 мг/м2 в/в капельно в 1–3-й день) +
цисплатин (100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день), интер-
вал между курсами — 3 нед; либо этопозид (120 мг/м2
в/в капельно в 1–3-й день) + цисплатин (70 мг/м2 в/в
капельно в 1-й день), интервал между курсами — 3 нед,
максимально 6 курсов. Пациентам с быстро прогрес-
сирующим процессом: карбоплатин (AUC 4,5 в/в ка-
пельно в 1-й день) + этопозид (80 мг/м2 в/в капельно
в 1–3-й день).
2. CAV: циклофосфамид (1000 мг/м2 в/в в 1-й
день) + доксорубицин (50 мг/м2 в/в в 1-й день) +
винкристин (1,4 мг/м2 в/в в 1-й день), интервал меж-
ду курсами — 3 нед.
3. Топотекан (1,5 мг/м2 в день в/в в течение
30 мин) 5 дней. Интервал между курсами — 3 нед,
максимально 4 курса.
Прогностические факторы и прогноз заболевания. Ос-
новным прогностическим фактором можно считать
стадию процесса [7]. У ⅓ пациентов с не пальпируемы-
ми или радиологически не визуализируемыми лимфа-
тическими узлами обнаруживают после хирургическо-
го удаления микроскопические доказательства нали-
чия регионарного поражения [10]. Вероятность того,
что будут выявлены метастазы в регионарные лимфо-
узлы существенно ниже среди пациентов с малым раз-
мером опухоли (≤ 1 см в наибольшем измерении) [32].
При гистологически подтвержденном отсутствии по-
ражения регионарных лимфатических узлов 5-летняя
безрецидивная выживаемость пациентов может быть
более 90% [3, 5]. Как прогностический фактор можно
рассматривать также наличие полиомавируса в клет-
ËÅÊÖÈß
319Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 3 • ¹ 4 • 2 0 1 1
ках Меркеля (ПВКМ): наблюдается лучшая выживае-
мость в группе пациентов с ПВКМ(+), по сравнению
с ПВКМ(−) [31].
ЛИТЕРАТУРА
1. Agelli M, Clegg LX. Epidemiology of Merkel cell carcino-
ma in the United States. J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 832–41.
2. Albores-Saavedra J, Batich K, Chable-Montero F, et al.
Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and surviv-
al based on 3870 cases: a population based study. J Cutan Pathol,
2010; 37 (1): 20–7.
3. Allen PJ, Bowne WB, Jaques DP, et al. Merkel cell carcino-
ma: prognosis and treatment of patients from a single institution.
J Clin Oncol 2005; 23 (10): 2300–9.
4. Allen PJ, Zhang ZF, Coit DG. Surgical management of
Merkel cell carcinoma. Ann Surg. 1999; 229 (1): 97–105.
5. Andea AA, Coit DG, Amin B, et al. Merkel cell carcinoma:
histologic features and prognosis. Cancer, 2008; 113 (9): 2549–58.
6. Chuang TY, Su WP, Muller SA. Incidence of cutaneous T
cell lymphoma and other rare skin cancers in a defined popula-
tion. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 254–6.
7. Eng TY, Boersma MG, Fuller CD, et al. A comprehensive
review of the treatment of Merkel cell carcinoma. Am J Clin On-
col, 2007; 30 (6): 624–36.
8. Engels EA, Frisch M, Goedert JJ, et al. Merkel cell carcino-
ma and HIV infection. Lancet. 2002; 359: 497–8.
9. Gould VE, Moll R, Moll I, et al. Neuroendocrine (Merkel)
cells of the skin: hyperplasias, dysplasias, and neoplasms. Lab In-
vest 1985; 52 (4): 334–53.
10. Gupta SG, Wang LC, Peñas PF, et al. Sentinel lymph node
biopsy for evaluation and treatment of patients with Merkel cell car-
cinoma: The Dana-Farber experience and meta-analysis of the lit-
erature. Arch Dermatol 2006; 142 (6): 685–90.
11. Haag ML, Glass LF, Fenske NA. Merkel cell carcinoma.
Diagnosis and treatment. Dermatol Surg 1995; 21 (8): 669–83.
12. Heath M, Jaimes N, Lemos B, et al. Clinical characteristics
of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU
features. J Am Acad Dermatol 2008; 58 (3): 375–81.
13. Hodgson NC. Merkel cell carcinoma: changing incidence
trends. J Surg Oncol 2005; 89: 1–4.
14. Garneski KM, Nghiem P. Merkel cell carcinoma adjuvant
therapy: Current data support radiation but not chemotherapy. J
Am Acad Dermatol. 2007; 57 (1): 166–9.
15. Kokoska ER, Kokoska MS, Collins BT, et al. Early aggres-
sive treatment for Merkel cell carcinoma improves outcome. Am J
Surg. 1997; 174 (6): 688–93.
16. Koljonen V. Merkel cell carcinoma World Journal of Sur-
gical Oncology 2006; 4: 7.
17. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statis-
tics, 1998. Cancer J Clin, 1998; 48: 6–29.
18. Lewis KG, Weinstock MA, Weaver AL, et al. Adjuvant lo-
cal irradiation for Merkel cell carcinoma. Arch Dermatol. 2006;
142: 693–700.
19. Longo MI, Nghiem P. Merkel Cell Carcinoma Treatment
with Radiation: A Good Case Despite No Prospective Studies.
Arch Dermatol. 2003; 139 (12): 1641–3.
20. Mortier L, Mirabel X, Fournier C, et al. Radiotherapy
alone for primary Merkel cell carcinoma. Arch Dermatol, 2003;
139: 1587–90.
21. Nghiem P, McKee PH, Haynes HA. Merkel cell (cutane-
ous neuroendocrine) carcinoma. In: Sober AJ, Haluska FG, eds.:
Skin Cancer. Hamilton, Ontario: BC Decker Inc. 2001: 127–41.
22. O’Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell car-
cinoma. Comparison of Mohs micrographic surgery and wide exci-
sion in eighty-six patients. Dermatol Surg. 1997; 23 (10): 929–33.
23. Pan D, Naryan D, Ariyan S. Merkel Cell Carcinoma: Five
Case reports Using Sentinel Lymph Node Biopsy and Review of
110 New Cases. Plast Reconst surg 2002; 110: 1259–65.
24. Penn I, First MR. Merkel’s cell carcinoma in organ re-
cipients: report of 41 cases. Transplantation. 1999; 68: 1717–21.
25. Pergolizzi JJ, Sardi A, Pelczar M, et al. Merkel cell carci-
noma: an aggressive malignancy. Am Surg 1997; 63: 450–4.
26. Poulsen M, Rischin D, Walpole E, et al. Analysis of toxicity
of Merkel cell carcinoma of the skin treated with synchronous car-
boplatin/etoposide and radiation: a Trans-Tasman Radiation On-
cology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 156–63.
27. Poulsen MG, Rischin D, Porter I, et al. Does chemothera-
py improve survival in high-risk stage I and II Merkel cell carcino-
ma of the skin? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64 (1): 114–9.
28. Poulsen MG, Rischin D, Walpole E, et al. High risk Merkel
cell carcinoma of the skin treated with synchronous carboplatin/et-
oposide and radiation: A Trans-Tasman Radiation Oncology Group
Study TROG 96:07. J Clin Oncol 2003; 21: 4371–6.
29. Ratner D, Nelson BR, Brown MD, et al. Merkel cell carci-
noma. J Am Acad Dermatol 1993; 29 (2, Pt 1): 143–56.
30. Savage P, Constenla D, Fisher C, et al. The natural histo-
ry and management of Merkel cell carcinoma of the skin: a review
of 22 patients treated at the Royal Marsden Hospital. Clin Oncol
(R Coll Radiol) 1997; 9: 164–7.
31. Sihto H, Kukko H, Koljonen V, et al. Clinical factors asso-
ciated with Merkel cell polyomavirus infection in Merkel cell car-
cinoma. J Natl Cancer Inst 2009; 101 (13): 938–45.
32. Stokes JB, Graw KS, Dengel LT, et al. Patients with Merkel
cell carcinoma tumors < or = 1.0 cm in diameter are unlikely to
harbor regional lymph node metastasis. J Clin Oncol, 2009; 27
(23): 3772–7.
33. Stupp R, Monnerat C, Turrisi AT, et al. Small cell lung can-
cer: state of the art and future perspectives. Lung Cancer. 2004;
45: 105–17.
34. Tai PT, Yu E, Winquist E, et al. Chemotherapy in neuro-
endocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series and re-
view of 204 cases. J Clin Oncol 2000; 18: 2493–9.
35. Toker C. Trabecular carcinoma of the skin. Arch Derma-
tol 1972; 105: 107–10.
36. Voog E, Biron P, Martin JP, et al. Chemotherapy for pa-
tients with locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma.
Cancer 1999; 85: 2589–95.
37. Yiengpruksawan A, Coit DG, Thaler HT, et al. Merkel
cell carcinoma. Prognosis and management. Arch Surg 1991,
126:1514–9.
38. TNM classification of malignat tumors Seventh edition
/ Eds: L Sobin, M Gospodarowicz, Ch Wittekind / Wiley-Black-
well, 2009. 328 p.
MERKEL CELL CARCINOMA
M.M. Nosko, V.A. Kropelnitsky
Summary. The information about histogenesis, differential
diagnostics, clinical peculiarities, staging and prognostic
factors are considered. The basic methods of treatment
of Merkel cell carcinoma — aggressive malignant skin
tumor, which according to 7th TNM classification (2009)
is highlighted in an independent position, are presented
Key Words: Merkel cell carcinoma, TNM
classification, differential diagnostics, treatment,
prognosis.
Адрес для переписки:
Носко М.М.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-59619 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:58:02Z |
| publishDate | 2011 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Пономарева, О.В. Савцова, З.Д. 2014-04-09T13:45:17Z 2014-04-09T13:45:17Z 2011 Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях / О.В. Пономарева, З.Д. Савцова // Онкологія. — 2011. — Т. 13, № 4. — С. 308-315. — Бібліогр.: 80 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/59619 Проанализированы результаты клинических испытаний, в том
 числе представленные на ASCO 2011, которые обосновывают эффективность и безопасность применения различных оксалиплатинсодержащих
 режимов в лечении больных с солидными опухолями в различных клинических ситуациях. Ключевые слова: химиотерапия,
 комбинированные режимы,
 оксалиплатин, таргетные
 препараты, эффективность,
 безопасность, колоректальный
 рак, рак желудка, рак
 поджелудочной железы,
 злокачественные опухоли
 билиарного тракта,
 немелкоклеточный рак легкого,
 рак яичника, неходжкинские
 лимфомы, хронический
 лимфолейкоз (синдром
 Рихтера), экстранодальная
 NK/T-кле точ ная лимфома. Analysis of the results of clinical trials,
 including presented at ASCO 2011, which substantiate
 the effectiveness and safety of various oxaliplatincontaining
 regimen in the treatment of patients with solid
 tumors in different clinical situations.
 Key Words: chemotherapy, combined regimen,
 oxaliplatin, target drugs, effectiveness, safety,
 colorectal cancer, stomach cancer, pancreatic
 cancer, malignant tumors of the biliary tract,
 non-small-cell lung cancer, ovarian cancer, non-
 Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic
 leukemia (Richter’s syndrome), extranodal NK/Tcell
 lymphoma. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Международный опыт Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях Modern Concepts about the Possibilities of Oxaliplatin Chemotherapy in Solid Tumours Article published earlier |
| spellingShingle | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях Пономарева, О.В. Савцова, З.Д. Международный опыт |
| title | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях |
| title_alt | Modern Concepts about the Possibilities of Oxaliplatin Chemotherapy in Solid Tumours |
| title_full | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях |
| title_fullStr | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях |
| title_full_unstemmed | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях |
| title_short | Современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях |
| title_sort | современные представления о возможностях оксалиплатина в химиотерапии при солидных опухолях |
| topic | Международный опыт |
| topic_facet | Международный опыт |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/59619 |
| work_keys_str_mv | AT ponomarevaov sovremennyepredstavleniâovozmožnostâhoksaliplatinavhimioterapiiprisolidnyhopuholâh AT savcovazd sovremennyepredstavleniâovozmožnostâhoksaliplatinavhimioterapiiprisolidnyhopuholâh AT ponomarevaov modernconceptsaboutthepossibilitiesofoxaliplatinchemotherapyinsolidtumours AT savcovazd modernconceptsaboutthepossibilitiesofoxaliplatinchemotherapyinsolidtumours |