Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку
Описано випадок множинних хромосомних аберацій у пацієнта в фазі акселерації ХМЛ. Цитогенетичне та молекулярно-цитогенетичне дослідження дозволили встановити наявність t(9;22)(q34;q11) та ідентифікувати додаткові аномалії t(1;2)(p36;p21), del(6)(q21), +del (8)(q22), del(18)(q21), +der(22), частина з...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Цитология и генетика |
|---|---|
| Дата: | 2009 |
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
2009
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/66644 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку / А.С. Лук’янова, Б. Пєньковська-Ґреля, З.В. Масляк // Цитология и генетика. — 2009. — Т. 43, № 3. — С. 48-54. — Бібліогр.: 22 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-66644 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Лук’янова, А.С. Пєньковська-Ґреля, Б. Масляк, З.В. 2014-07-19T18:31:28Z 2014-07-19T18:31:28Z 2009 Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку / А.С. Лук’янова, Б. Пєньковська-Ґреля, З.В. Масляк // Цитология и генетика. — 2009. — Т. 43, № 3. — С. 48-54. — Бібліогр.: 22 назв. — укр. 0564-3783 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/66644 576.312.38 + 616.155.392.2 Описано випадок множинних хромосомних аберацій у пацієнта в фазі акселерації ХМЛ. Цитогенетичне та молекулярно-цитогенетичне дослідження дозволили встановити наявність t(9;22)(q34;q11) та ідентифікувати додаткові аномалії t(1;2)(p36;p21), del(6)(q21), +del (8)(q22), del(18)(q21), +der(22), частина з яких не характерна для цієї патології. Розглядається кореляція отриманих результатів з літературними даними, обговорюється імовірний зв’язок виявлених змін з попередньо отриманим лікуванням та можливий вплив цих змін на прогресування ХМЛ. Описан случай множественных хромосомных аберраций у пациента в фазе акселерации ХМЛ. Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое исследование позволили установить наличие t(9;22)(q34;q11) и идентифицировать дополнительные аномалии t(1;2) (p36;p21), del(6)(q21), +del(8)(q22), del(18)(q21), +der (22), часть из которых не характерна для этой патологии. Рассматривается корреляция полученных результатов с литературными данными, обсуждается вероятная связь выявленных изменений с предварительно полученным лечением и возможное влияние этих изменений на прогрессирование ХМЛ. In this article is presented a case of multiple chromosomal aberrations in a patient with CML accelerated phase. Cytogenetic and molecular cytogenetic studies allowed us to determine the presence of t(9;22)(q34;q11) and to identify additional abnormalities such as t(1;2)(p36;p21), del (6)(q21), +del(8)(q22), del(18)(q21), +der (22), some of which are not typical for this kind of neoplasia. This case is compared with publications of the same cases. Our data suggested that detected changes can be correlated with previous treatment regimens and the influence of these changes on progression of disease is discussed. uk Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України Цитология и генетика Оригинальные работы Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку Комплексные цитогенетические аномалии у пациента с хронической миелоидной лейкемией: описание случая Complex cytogenetic aberrations in a patient with chronic myeloid leukemia: a case report Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку |
| spellingShingle |
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку Лук’янова, А.С. Пєньковська-Ґреля, Б. Масляк, З.В. Оригинальные работы |
| title_short |
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку |
| title_full |
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку |
| title_fullStr |
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку |
| title_full_unstemmed |
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку |
| title_sort |
комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку |
| author |
Лук’янова, А.С. Пєньковська-Ґреля, Б. Масляк, З.В. |
| author_facet |
Лук’янова, А.С. Пєньковська-Ґреля, Б. Масляк, З.В. |
| topic |
Оригинальные работы |
| topic_facet |
Оригинальные работы |
| publishDate |
2009 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Цитология и генетика |
| publisher |
Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Комплексные цитогенетические аномалии у пациента с хронической миелоидной лейкемией: описание случая Complex cytogenetic aberrations in a patient with chronic myeloid leukemia: a case report |
| description |
Описано випадок множинних хромосомних аберацій у пацієнта в фазі акселерації ХМЛ. Цитогенетичне та молекулярно-цитогенетичне дослідження дозволили встановити наявність t(9;22)(q34;q11) та ідентифікувати додаткові аномалії t(1;2)(p36;p21), del(6)(q21), +del (8)(q22), del(18)(q21), +der(22), частина з яких не характерна для цієї патології. Розглядається кореляція отриманих результатів з літературними даними, обговорюється імовірний зв’язок виявлених змін з попередньо отриманим лікуванням та можливий вплив цих змін на прогресування ХМЛ.
Описан случай множественных хромосомных аберраций у пациента в фазе акселерации ХМЛ. Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое исследование позволили установить наличие t(9;22)(q34;q11) и идентифицировать дополнительные аномалии t(1;2) (p36;p21), del(6)(q21), +del(8)(q22), del(18)(q21), +der (22), часть из которых не характерна для этой патологии. Рассматривается корреляция полученных результатов с литературными данными, обсуждается вероятная связь выявленных изменений с предварительно полученным лечением и возможное влияние этих изменений на прогрессирование ХМЛ.
In this article is presented a case of multiple chromosomal aberrations in a patient with CML accelerated phase. Cytogenetic and molecular cytogenetic studies allowed us to determine the presence of t(9;22)(q34;q11) and to identify additional abnormalities such as t(1;2)(p36;p21), del (6)(q21), +del(8)(q22), del(18)(q21), +der (22), some of which are not typical for this kind of neoplasia. This case is compared with publications of the same cases. Our data suggested that detected changes can be correlated with previous treatment regimens and the influence of these changes on progression of disease is discussed.
|
| issn |
0564-3783 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/66644 |
| citation_txt |
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку / А.С. Лук’янова, Б. Пєньковська-Ґреля, З.В. Масляк // Цитология и генетика. — 2009. — Т. 43, № 3. — С. 48-54. — Бібліогр.: 22 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT lukânovaas kompleksnícitogenetičníanomalííprihroníčníimíêloídníileikemííopisvipadku AT pênʹkovsʹkagrelâb kompleksnícitogenetičníanomalííprihroníčníimíêloídníileikemííopisvipadku AT maslâkzv kompleksnícitogenetičníanomalííprihroníčníimíêloídníileikemííopisvipadku AT lukânovaas kompleksnyecitogenetičeskieanomaliiupacientashroničeskoimieloidnoileikemieiopisanieslučaâ AT pênʹkovsʹkagrelâb kompleksnyecitogenetičeskieanomaliiupacientashroničeskoimieloidnoileikemieiopisanieslučaâ AT maslâkzv kompleksnyecitogenetičeskieanomaliiupacientashroničeskoimieloidnoileikemieiopisanieslučaâ AT lukânovaas complexcytogeneticaberrationsinapatientwithchronicmyeloidleukemiaacasereport AT pênʹkovsʹkagrelâb complexcytogeneticaberrationsinapatientwithchronicmyeloidleukemiaacasereport AT maslâkzv complexcytogeneticaberrationsinapatientwithchronicmyeloidleukemiaacasereport |
| first_indexed |
2025-11-27T04:04:05Z |
| last_indexed |
2025-11-27T04:04:05Z |
| _version_ |
1850798461417422848 |
| fulltext |
УДК: 576.312.38 + 616.155.392.2
А.С. ЛУК’ЯНОВА 1,
Б. ПЄНЬКОВСЬКА�ҐРЕЛЯ 2, З.В. МАСЛЯК 1
1 ДУ Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України,
Львів
2 Онкологічний центр – Інститут ім. М. Склодовської�Кюрі,
Варшава, Польща
E�mail: anna.myshka@gmail.com
КОМПЛЕКСНІ ЦИТОГЕНЕТИЧНІ
АНОМАЛІЇ ПРИ ХРОНІЧНІЙ
МІЄЛОЇДНІЙ ЛЕЙКЕМІЇ:
ОПИС ВИПАДКУ
Описано випадок множинних хромосомних аберацій у
пацієнта в фазі акселерації ХМЛ. Цитогенетичне та
молекулярно$цитогенетичне дослідження дозволили вста$
новити наявність t(9;22)(q34;q11) та ідентифікувати
додаткові аномалії t(1;2)(p36;p21), del(6)(q21), +del
(8)(q22), del(18)(q21), +der(22), частина з яких не ха$
рактерна для цієї патології. Розглядається кореляція
отриманих результатів з літературними даними, обго$
ворюється імовірний зв’язок виявлених змін з попередньо
отриманим лікуванням та можливий вплив цих змін на
прогресування ХМЛ.
Вступ. Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ) –
клональне мієлопроліферативне захворювання,
яке характеризується злоякісною трансформа�
цією поліпотентної стовбурової клітини і має
специфічний цитогенетичний маркер – філа�
дельфійську (Ph) хромосому. Як правило, Ph�
хромосома утворюється внаслідок реципрок�
ної транслокації між довгими плечами хромо�
сом 9 та 22, хоча у 5–8 % випадків визначають�
ся складні транслокації за участю трьох і більше
хромосом. Наслідком цієї аномалії є утворення
на похідній 22�ї хромосоми химерного гена
BCR/ABL, продукт якого – протеїн р210 – ха�
рактеризується підвищеною тирозинкіназною
активністю, що зрештою призводить до некон�
трольованої проліферації клітин мієлоїдного
ряду. З часом генетична нестабільність Ph�по�
зитивних клітин призводить до появи в них
нових хромосомних аберацій.
У перебігу ХМЛ розрізняють дві якісно від�
мінні фази: хронічну (моноклональну) та бласт�
ну кризу (поліклональну). Клінічне значення
має також виділення фази акселерації – етапу,
на якому клональна еволюція призводить до
початку термінальної фази захворювання. Са�
ме на цій стадії при цитогенетичному дослід�
женні часто виявляються додаткові хромосом�
ні аномалії, які сигналізують про прогресію хво�
роби і оцінюються як прогностично неспри�
ятливі зміни. Тому своєчасне виявлення цих
змін є важливим для моніторингу та прогнозу�
вання перебігу хвороби.
В роботі наведено результати цитогенетич�
ного та молекулярно�цитогенетичного аналізу
клітин кісткового мозку пацієнта з ХМЛ у фа�
зі акселерації, при якому виявлено множинні
додаткові аномалії, частина з яких раніше не
була описана при цій патології.
Матеріал і методи. Матеріалом для дослід�
ження був кістковий мозок пацієнта В.Д., 33
років. Діагноз встановлено на підставі клініч�
ного, цитологічного та цитохімічного обстежен�
ня, на час діагностики каріотип клітин кістко�
вого мозку не досліджувався. Постійно лікував�
ся гідроксисечовиною, нерегулярно отримував
курси препаратів інтерферону альфа. Через 9
років від початку лікування у хворого розви�
нулась спленомегалія, у зв’язку з чим впродовж
року двічі проводилась теле�γ�терапія на ділян�
ку селезінки (сумарна доза 36 та 30 Гр). Цито�
генетичне дослідження проведено на 10�му
році перебігу ХМЛ після другого курсу проме�
ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 348
© А.С. ЛУК’ЯНОВА, Б. ПЄНЬКОВСЬКА�ҐРЕЛЯ,
З.В. МАСЛЯК, 2009
невої терапії. Клінічно на час обстеження ви�
явлено виражену спленомегалію та цитологіч�
ні ознаки фази акселерації: анемія (у крові Нb
60 г/л, бласти 5 %, промієлоцити 13 %, базо�
філи 21 %); у кістковому мозку омолодження
до мієлоцитів, збільшена кількість еозинофілів,
нормобластичний тип еритропоезу, еритроци�
тарний паросток звужений, мегакаріоцитар�
ний – в межах норми. Після цитологічного та
цитогенетичного дослідження проведено 15�
денний курс хіміотерапії з малими дозами ци�
тарабіну в комбінації з гідроксисечовиною і
розпочато лікування іматінібом у добовій дозі
600 мг. Через 4 міс у хворого на фоні лікування
розвинулась бластна криза (мієлоїдний варі�
ант), ремісії не досягнуто, пацієнт помер внас�
лідок прогресування процесу.
Кістковий мозок, отриманий шляхом стер�
нальної пункції, культивували in vitro протя�
гом 48 год без додавання стимуляторів. Куль�
тивування клітин та фіксацію культури прово�
дили за стандартною методикою [1, 2]. Суспен�
зія зафіксованих клітин була матеріалом для
цитогенетичних та молекулярно�цитогенетич�
них досліджень. Приготування препаратів ме�
тафазних хромосом та GTG�фарбування про�
водили згідно з рекомендаціями Wang et al. [3].
Хромосомний аналіз здійснювали на мікроско�
пі «Axioplan Zeiss» при збільшенні �1000. Карі�
отипування проводили відповідно до критері�
їв ISCN 2005 [4].
Молекулярно�цитогенетичний аналіз здійс�
нювали методом флуоресцентної in situ гібри�
дизації (FISH) на інтерфазних ядрах та мета�
фазних пластинках. Використовували мітки
BCR/ABL D�FISH (Vysis) (маркує гени BCR
на 22q11 та ABL на 9q34), CEP 8 (Appligene
Oncor) (зв’язується з центромерою хромосоми
8), WCP 18 (Appligene Oncor) (гібридизується зі
всією хромосомою 18), CEP 1 (Appligene On�
cor) (мітить центромеру хромосоми 1), WCP 2
(Appligene Oncor) (мітить всю хромосому 2),
Arm Specyfic DNA Probe 2р (QBiogene) (мітить
коротке плече хромосоми 2). Підготовку пре�
паратів та процедуру гібридизації здійснювали
за Pinkel et al. [5] з врахуванням рекомендацій
виробника мітки. Аналіз препаратів проводили
за допомогою мікроскопа «Axioplan Zeiss» з від�
повідним набором фільтрів у програмі Lucia
(Республіка Чехія).
Результати досліджень та їх обговорення.
При каріотипуванні виявлено два клони клі�
тин з множинними хромосомними аберація�
ми: 47,XY,t(1;2)(p36;p21),del(6)(q21),+del(8)
(q22),t(9;22)(q34;q11),del(18)(q21)[1]/48,
XY,sl,+der(22)[6] (рис. 1).
Наявність химерного гена BCR/ABL, який є
результатом транслокації t(9;22)(q34;q11), під�
ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 3 49
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку
Рис. 1. Каріотип клітин кісткового мозку пацієнта: 48,XY,t(1;2)(p36;p21),
del(6)(q21),+del(8)(q22),t(9;22)(q34;q11),del(18)(q21),+der(22)
тверджено дослідженням FISH на інтерфазних
ядрах (рис. 2, див. вклейку в кінці номера) i
метафазних пластинках. При застосуванні міт�
ки BCR/ABL D�FISH Vysis в клітинах з транс�
локацією t(9;22) виявлено два змішаних сиг�
нали, один з яких локалізований на похідній
хромосоми 22 (химерний ген BCR/ABL), дру�
гий – на похідній хромосоми 9 (химерний ген
ABL/BCR), а також по одному сигналу, які від�
повідають нормальним генам: BCR (зелений
сигнал – G) i ABL (червоний сигнал – R).
При аналізі інтерфазних ядер виявлено дві
популяції BCR/ABL�позитивних клітин з різ�
ним зразком гібридизації, а також клон клітин
без цієї зміни: nuc ish(ABLx3),(BCRx3),(ABL
con BCRx2)[49]/(ABLx4),(BCRx4),(ABL con
BCRx3)[7]/(ABL, BCR) x2[9] (табл. 1). У пере�
важній більшості клітин (86,2 %) виявлено
змішаний сигнал (позначення Y), який утво�
рюється в результаті колокалізації червоного
(R) та зеленого (G) сигналів. Типовий для да�
ної мітки зразок гібридизації 2Y1R1G, який
відповідає одній копії Ph�хромосоми, показали
75,4 % клітин, у 10,8 % спостерігали набір сиг�
налів 3Y1R1G, характерний для двох копій мар�
кера Ph (рис. 3, див. вклейку в кінці номера).
Підтвердження локалізації змішаних сигналів
було отримано при аналізі метафаз з однією
та двома Ph�хромосомами. Виявлено також
нечисленний клон із набором сигналів 2R2G,
характерним для нормальних клітин.
Для підтвердження вторинних змін каріо�
типу, виявлених методом стандартного цито�
генетичного дослідження, виконано низку
досліджень FISH із відповідними мітками до
цілих хромосом та центромерних ділянок
(тaбл. 2).
При дослідженні каріотипу зроблено при�
пущення щодо наявності додаткової копії змі�
неної хромосоми 8, морфологія якої свідчила
про втрату фрагменту довгого плеча [del
(8)(q22)]. Дослідження FISH із застосуванням
центромерної мітки до хромосоми 8 (мітка
D8Z2) показало наявність трьох копій центро�
мери 8 в 16,9 % інтерфазних ядер (43 з 255 про�
аналізованих). Аналіз метафаз із цим маркером
підтвердив зв’язування центромерного регіону
з міткою D8Z2, що доводить наявність трисо�
мії 8 в досліджених клітинах.
У всіх проаналізованих метафазних плас�
тинках виявлено делецію фрагменту довгого
плеча хромосоми 18. Для підтвердження про�
ведено FISH на препаратах метафазних хро�
мосом з міткою WCP 18. Аналіз препаратів
показав наявність двох копій хромосоми 18
(нормальної та делетованої) у всіх дослідже�
них метафазах. Цю зміну спостерігали одно�
часно з трисомією 8 (рис. 4, див. вклейку в
кінці номера).
Каріотипування виявило дві копії хромосо�
ми 2 різної довжини та фрагмент короткого пле�
ча хромосоми 2 на дистальній частині хромосо�
ми 1. Для підтвердження взаємної транслокації
ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 350
А.С. Лук’янова, Б. Пєньковська"Ґреля, З.В. Масляк
Таблиця 1
Результати аналізу інтерфазних ядер, мічених
BCR/ABL D�FISH
Зразок
гібридизації
2Y1R1G
3Y1R1G
2R2G
Ph+
Ph++
Норма
75,4
10,8
13,8
Аберація
Відсоток
клітин
Таблиця 2
Результати аналізу препаратів за допомогою методу FISH
Досліджуванa аномалія
(застосована мітка)
Трисомія 8 [c�8 (D8Z2)]
Делеція 18 [wcp18]
t(1;2)(p36;p21) [c�1(D1Z1)/wcp2]
t(1;2)(p36;p21) [wcp2p]
Об’єкт
Інтерфазні ядра
Метафазні хромосоми
Метафазні хромосоми
Метафазні хромосоми
Метафазні хромосоми
Опис результату згідно
з ISCN 2005
nuc ish(D8Z2x2)[212]/(D8Z2x3)[43]
47,XY,+del(8).ish del(8)(D8Z2+)[5]
47,XY. ish del(18)(q21)(wcp18+)[5]
47,XY. ish der(1)t(1;2)(p36;p21)(D1Z1/wcp2p+)
47,XY. ish t(1;2)(p36;p21)(wcp2p+;wcp2p+)
між короткими плечами хромосом 1 i 2 прове�
дено FISH з мітками CЕP 1 та WCP 2 (рис. 5,
див. вклейку в кінці номера). При повторному
проведенні FISH з іншою міткою (Arm Specyfic
DNA Probe 2p) і співставленні з результатами
GTG�фарбування (рис. 6, див. вклейку в кінці
номера, і рис. 7) перебудову ідентифіковано як
t(1;2)(p36;p21). Аномалія спостерігалась у всіх
проаналізованих метафазних пластинках.
Хронічна мієлоїдна лейкемія – перше онко�
логічне захворювання, при якому у людини бу�
ли описані специфічні зміни хромосом та обу�
мовлена ними активація протоонкогенів. Під�
твердженням діагнозу ХМЛ є виявлення в клі�
тинах крові та кісткового мозку специфічного
цитогенетичного маркера – Ph�хромосоми.
Ця зміна виявляється в 95–100 % метафаз у
90–95 % хворих на ХМЛ [6]. В усіх випадках
ХМЛ дослідження методом FISH показує на�
явність химерного гена BCR/ABL на похідній
хромосоми 22.
У представленому випадку виявлено комп�
лексний каріотип: 48,XY,t(1;2)(p36;p21),del
(6)(q21),+del(8)(q22),t(9;22)(q34;q11),del
(18)(q21),+der(22), в якому транслокація t(9;22)
супроводжувалась численними вторинними
змінами.
Транслокація t(9;22) була наявна у всіх про�
аналізованих метафазних пластинках, причо�
му в 6 з 7 проаналізованих метафаз виявлено
присутність другої копії Ph�хромосоми.
Паралельно проведене дослідження FISH
підтвердило наявність химерного гена BCR/
ABL. Однак склад популяції інтерфазних ядер
відрізнявся від картини, отриманої при дослід�
женні каріотипу: майже 87 % клітин показали
наявність однієї (75,4 %) або двох (10,8 %) ко�
пій гена BCR/ABL, і 13 % клітин були нормаль�
ними. В деяких випадках при каріотипуванні
Ph�хромосома виявляється в усіх досліджених
метафазах, проте при FISH�аналізі знаходять
як BCR/ABL�позитивні, так і нормальні кліти�
ни. Це пояснюють підвищеним проліфератив�
ним потенціалом Ph�позитивних клітин, внас�
лідок чого нормальні клітини можна ідентифі�
кувати тільки в інтерфазних ядрах за допомо�
гою FISH. Еxtra Ph утворюється шляхом дуплі�
кації вихідного маркера Ph і розцінюється
як ознака несприятливого прогнозу [7, 8].
Вважають, що подвоєння дози гена BCR/ABL
спричиняє підвищення мітотичного індексу
клітин з extra Ph та обумовлює резистентність
до терапії.
Для ХМЛ характерний зв’язок між еволю�
цією каріотипу та перебігом процесу: з прогре�
суванням хвороби з’являються нові популяції
клітин з високим рівнем проліферації або суб�
клони з додатковими змінами каріотипу. У 70–
80 % хворих за 2–6 міс до розвитку бластної кри�
зи (БК) визначаються додаткові структурні та/
або кількісні хромосомні аномалії [7–10].
Найчастіше це +8 (34 %), +der(22) (30 %), i(17q)
(20 %), +19 (13 %), +21 (7 %), –7 (5 %), –Y
(8 % чоловіків), –17, +17, t(3;21)(q26;q22) та
ін. [10–13]. У переважній більшості випадків
каріотипічна еволюція проявляється у вигляді
збільшення кількості хромосом. Структурні
аномалії досить часто включають перебудови
хромосом 1, 8, 11. Комплексні вторинні абера�
ції хромосом у хворих на ХМЛ є результатом
геномної нестабільності лейкемічних клітин
[10]. Деякі аномалії, як, наприклад, дуплікація
Ph�хромосоми, можуть бути тісно пов’язані із
розвитком БК. Інші зміни можуть траплятися
до чи після трансформації або в іншому суб�
клоні і можуть мати значення для вивчення
механізмів геномної нестабільності, а не меха�
нізму бластної трансформації.
Трисомія 8. Ця аберація може виявлятись у
10 % випадків як окрема аномалія і у 25 % ви�
падків разом з іншими змінами в результаті
ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009 51
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку
Рис. 7. Метафазна пластинка з t(1;2)(p36;p21) при
GTG�фарбуванні
клональної еволюції. Вона може бути виявлена
під час встановлення діагнозу і, можливо, обу�
мовлювати гіршу відповідь на терапію, або з’яв�
лятись при прогресуванні хвороби. Прогнос�
тичне значення цієї зміни залишається диску�
табельним [14].
Делеції 6q21 та 18q21. При аналізі літератур�
них даних практично не виявлено повідом�
лень щодо наявності та прогностичного значен�
ня даних аномалій при ХМЛ. Описано тільки
три випадки делеції 6q21 та два випадки деле�
ції 18q21 при Ph�позитивній ХМЛ [15]. Делеція
6q21 значно частіше виявляється в багатьох
лімфоїдних неоплазіях, іноді при мієлодисплас�
тичному синдромі, гострій лейкемії, негодж�
кінських лімфомах та при широкому спектрі со�
лідних пухлин [15]. Поки що не визначено мі�
німального регіону делеції, однак вважається,
що втрата 6q призводить до втрати важливих
для функціонування клітини супресорних ге�
нів. Крім цього, участь хромосоми 6 в транс�
локаціях може викликати активацію локалізо�
ваного в 6q21 протоонкогену FYN, який кодує
нерецепторні тирозинкінази, асоційовані з
мембраною.
Певне патогенетичне значення може мати
також виявлена делеція хромосоми 18, оскіль�
ки саме у втраченому локусі 18q21 розміще�
ний протоонкоген BСL2, який кодує білок�не�
гативний регулятор апоптозу.
Транслокація t (1;2)(p36; p21). При аналізі лі�
тературних даних не знайдено повідомлень що�
до транслокації t(1;2)(p36;p21) при ХМЛ, однак
випадки транслокацій за участю хромосоми 1
з точкою розриву в 1p36 періодично трапляють�
ся при ХМЛ (описано 24 випадки) [15].
Даних щодо порушень в локусі 1р36 при
ХМЛ виявлено небагато [15]. Описано 4 випад�
ки add(1)(p36), 2 випадки inv(1)(p36q21), 2 ви�
падки t(1;3)(p36;p21) (зміни спостерігались
разом із t(9;22)), а також варіантні транслока�
ції t(1;22)(p36;q11) (4 випадки) та t(1;9;22)
(p36;q34;q11) (8 випадків). Випадки ХМЛ з
абераціями в 1p36 частіше мають комплексні
каріотипи (�3 аномалій в клітині).
Встановлено, що регіон 1р36 є рецидивною
точкою розриву, яка бере участь у широкому
спектрі перебудов, переважно вторинних, при
гематологічних неоплазіях [11, 16]. Найбільше
повідомлень знайдено про аберації, в яких бу�
ли задіяні локуси 1р36.1 [17] та 1р36.3 [16, 18,
19], причому ці аномалії часто входили у склад
комплексних каріотипів. Близько 10 % випад�
ків, опублікованих в базі даних Мітельмана, ма�
ють ізольовані аберації з точкою розриву в
1р36. Переважно автори спостерігали такі змі�
ни після хіміотерапії, дії алкілюючих агентів
та мутагенів, що дає підставу трактувати зміни
в точці 1р36 як вторинні [16–21]. Зазначено ви�
соку частоту делецій 1р36 при негоджкінських
лімфомах, меланомі [19], нейробластомі [21] та
інших неопластичних процесах. Перебудови
локусу 1р36 трактуються більшістю авторів
як маркер несприятливого прогнозу. Ці спо�
стереження дозволяють припустити, що в цьо�
му регіоні локалізовано не ідентифікований
на теперішній час ген (гени), який бере участь
в прогресуванні лейкемій.
Зміни в ділянці 2p21 трапляються при ХМЛ
спорадично (відомо тільки 8 випадків). Вияв�
лено дані, які свідчать про порушення в локу�
сі 2р21 при багатьох онкологічних та гемато�
логічних хворобах. Найчастіше ці аномалії
представлені транслокаціями, делеціями та
додатками хромосомного матеріалу. Знайдено
повідомлення лише про три випадки складної
транслокації t(2;9;22)(p21;q34;q11) та про три
випадки del(2)(p21) при ХМЛ [15].
Поява нових аномалій і нових субклонів є
несприятливою прогностичною ознакою і
означає прогресування хвороби. Одним з най�
більш прогностично негативних маркерів є i
(17q), якої в дослідженому випадку не виявле�
но. Важливе значення має кількість додатко�
вих змін в клітині, оскільки множинні зміни є
прогностично значно гіршими порівняно з
поодинокими. У обстеженого хворого з дуплі�
кацією Ph�хромосоми та подальшими вторин�
ними змінами перебіг хвороби був прогресую�
чим, спостерігалась резистентність до ліку�
вання та коротка тривалість життя.
Особливістю описаного випадку є те, що
пацієнт, окрім тривалого застосування алкілю�
ючого препарату гідроксисечовини, отримав ще
два курси теле�γ�терапії. На нашу думку, заслу�
говує уваги версія щодо впливу на каріотип ге�
мопоетичних клітин радіаційного фактора як
додаткового мутагенного агента на фоні не�
стабільного каріотипу гемопоетичних клітин.
Дану версію підтверджують повідомлення що�
ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 352
А.С. Лук’янова, Б. Пєньковська"Ґреля, З.В. Масляк
до пошкодження хромосом 1 та 2 у хворих з
мієлодиспластичним синдромом та вторинною
гострою лейкемією. З позицій практичної ге�
матології застосування локальної теле�γ�тера�
пії у хворих на ХМЛ потребує переосмислення
у зв’язку зі збільшенням ризику появи нових
хромосомних аберацій на фоні вже існуючого
генетичного дисбалансу.
Висновки. Результати проведеного дослід�
ження дозволили ідентифікувати комплексні
хромосомні перебудови у хворого з ХМЛ та
співставити отримані дані із наведеними в лі�
тературі. Наявність складних каріотипів з
множинними додатковими аномаліями є про�
гностично несприятливою ознакою. Моніто�
ринг хромосомних змін і точна локалізація то�
чок розриву, які приймають участь в утворенні
вторинних хромосомних змін під час клональ�
ної еволюції, можуть вдосконалити наше ро�
зуміння процесів, які лежать в основі патоге�
нетичних механізмів прогресії хвороби.
Висловлюємо подяку д$ру мед. наук І.В. Жул$
кевичу за сприяння в підготовці статті.
A.S. Lukyanova, B. Pienkowska$Grela, Z.V. Maslyak
COMPLEX CYTOGENETIC ABERRATIONS
IN A PATIENT WITH CHRONIC MYELOID
LEUKEMIA: A CASE REPORT
In this article is presented a case of multiple chromoso�
mal aberrations in a patient with CML accelerated phase.
Cytogenetic and molecular cytogenetic studies allowed us
to determine the presence of t(9;22)(q34;q11) and to iden�
tify additional abnormalities such as t(1;2)(p36;p21), del
(6)(q21), +del(8)(q22), del(18)(q21), +der (22), some of
which are not typical for this kind of neoplasia. This case is
compared with publications of the same cases. Our data
suggested that detected changes can be correlated with pre�
vious treatment regimens and the influence of these
changes on progression of disease is discussed.
А.С. Лукьянова, Б. Пеньковска$Греля, З.В. Масляк
КОМПЛЕКСНЫЕ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
АНОМАЛИИ У ПАЦИЕНТА С ХРОНИЧЕСКОЙ
МИЕЛОИДНОЙ ЛЕЙКЕМИЕЙ:
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
Описан случай множественных хромосомных абер�
раций у пациента в фазе акселерации ХМЛ. Цитоге�
нетическое и молекулярно�цитогенетическое исследо�
вание позволили установить наличие t(9;22)(q34;q11)
и идентифицировать дополнительные аномалии t(1;2)
(p36;p21), del(6)(q21), +del(8)(q22), del(18)(q21), +der
(22), часть из которых не характерна для этой патоло�
гии. Рассматривается корреляция полученных резуль�
татов с литературными данными, обсуждается вероят�
ная связь выявленных изменений с предварительно
полученным лечением и возможное влияние этих из�
менений на прогрессирование ХМЛ.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Analiza cytogenetyczna w nowotworach hematoonko�
logicznych. Poradnik / Ed. B. Pienkowska�Grela. –
Warszawa, 2004. – 59 р.
2. Цитогенетичні методи дослідження хромосом лю�
дини : Метод. рекомендації. – Київ, 2003. – 24 с.
3. Wang H.C., Fedoroff S. Banding in human chromo�
somes treated with tripsin // Nat. New Biol. – 1972. –
235. – P. 52–53.
4. ISCN 2005. An International System for Human
Cytogenetic Nomenclature / Ed. F. Mitelman. – Basel,
2005. – 128 p.
5. Pinkel D., Straume T., Gray J.W. Cytogenetic analysis
using quantitative high sensitivity, fluorescence hybridiza�
tion // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1986. – 83. –
P. 2934–2938.
6. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Вол�
ковой. – М.: Медицина, 2001. – 576 с.
7. Гематология : Новейший справочник / Под общ.
ред. К.М. Абдулкадырова. – М.: Эксмо; СПб.: Со�
ва, 2004. – 928 с.
8. The AGT Cytogenetics Laboratory Manual / Eds M.J.
Barch, T. Knutsen, J.L. Spurbeck. – Lippincott�
Raven, 1997. – 668 p.
9. Oudat R., Khan Z., Glassman A.B. A unique, complex
variant Philadelphia chromosome translocation in a
patient with typical chronic myelogenous leukemia //
Arch. Pathol. Lab. Med. – 2000. – 125, № 3. – P. 437–
439.
10. Lu C.M., Wang E., Lawrence H.J. Simultaneous pres�
ence of major secondary chromosomal abnormalities in
blast crisis of chronic myeloid leukemia // Cancer
Genet. Cytogenet. – 2007. – 172. – P. 174–175.
11. Johansson B., Fioretos T., Mitelman F. Cytogenetic and
molecular genetic evolution of chronic myeloid leuke�
mia // Acta Haematol. – 2002. – 107, № 2. – P. 76–94.
12. Mitelman F. The cytogenetic scenario of chronic
myeloid leukemia // Leuk. Lymphoma. – 1993. – 11,
№ 1. – P. 11–15.
13. Ilaria R. Pathobiology of lymphoid and myeloid blast
crisis and management issues // Hematology. – 2005. –
№ 1. – P. 188–194.
14. Cuneo A. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncolgy
and Hematology. 2000; http://www.infobiogen.fr/serv�
ices/chromocancer/
15. http://cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/Mitelman/
16. Xinh P.T., Tri N.K., Nagao H. et al. Breakpoints at
1p36.3 in three MDS/AML (M4) patients with t
ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 3 53
Комплексні цитогенетичні аномалії при хронічній мієлоїдній лейкемії: опис випадку
(1;3)(p36; q21) occur in the first intron and in the 5'
region of MEL1 // Genes, Chrom. Cancer. – 2003. –
36. – P. 313–316.
17. Odero M.D., Vizmanos J.L., Román J.P. et al. A novel
gene, MDS2, is fused to ETV6/TEL in a t (1;12)(p36.1;
p13) in a patient with myelodysplastic syndrome //
Genes, Chrom. Cancer. – 2002. – 35. – P. 11–19.
18. Lestou V.S., Ludkowski O., Connors J.M. et al.
Characterization of the recurrent translocation t
(1;1)(p36.3; q21.1–2) in non�Hodgkin lymphoma by
multicolor banding and fluorescence in situ hybridiza�
tion analysis // Genes, Chrom. Cancer. – 2003. – 36. –
P. 375–381.
19. Dave J.B., Hess M.M., Pickering D.L. et al. Rearrange�
ments of chromosome band 1p36 in non�Hodgkin’s
lymphoma // Clin. Cancer Res. – 1999. – 5. – P. 1401–
1409.
20. Sato Y., Izumi T., Kanamori H. et al. t (1;3)(p36; p21) is
a recurring therapy�related translocation // Genes,
Chrom. Cancer. – 2004. – 34. – P. 186–192.
21. Güven G.S., Argüden Y.T., Öngören S. et al. t (1;3)(p36;
p21): presentation of a patient with MDS/AML (M2)
and review of the literature // Turk. J. Hematol. –
2006. – 23. – P. 115–118.
22. Spitz R., Hero B., Westermann F. et al. Fluorescence in
situ hybridization analyses of chromosome band 1p36 in
neuroblastoma detect two classes of alterations //
Genes, Chrom. Cancer. – 2002. – 34. – P. 299–305.
Надійшла 11.06.08
ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 354
А.С. Лук’янова, Б. Пєньковська"Ґреля, З.В. Масляк
|