Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии
В экспериментах на крысах линии Вистар исследовалась роль изменений состояния глутаматергической передачи в процессе адаптации системы контроля дыхания к интервальной гипоксии. Об объемно-временны´х параметрах дыхания судили по характеристикам ЭМГ-активности диафрагмальной мышцы (амплитуде, частоте...
Saved in:
| Date: | 2009 |
|---|---|
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
2009
|
| Series: | Нейрофизиология |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/68288 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии / Е.Э. Колесникова, В.И. Носарь, И.Н. Маньковская // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 2. — С. 183-191. — Бібліогр.: 19 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-68288 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-682882025-02-09T17:03:36Z Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии Роль глутамату в механізмах адаптації системи контролю дихання щурів до інтервальної гіпоксії Role of Glutamate in the Mechanisms of Adaptation of the System of Respiratory Control in Rats to Intermittent Hypoxia Колесникова, Е.Э. Носарь, В.И. Маньковская, И.Н. В экспериментах на крысах линии Вистар исследовалась роль изменений состояния глутаматергической передачи в процессе адаптации системы контроля дыхания к интервальной гипоксии. Об объемно-временны´х параметрах дыхания судили по характеристикам ЭМГ-активности диафрагмальной мышцы (амплитуде, частоте разрядов и их интегральной интенсивности). Вызванные действием острой гипоксии (дыхание смесью, содержащей в себе 12 % О₂) изменения ЭМГ-активности диафрагмы оценивались дó и после введения блокатора NMDA-рецепторов МК-801 дó и после 14-дневного курса интервальных гипоксических тренировок. Результаты исследований свидетельствуют о существенном вовлечении глутаматергической медиаторной системы в реакцию системы дыхания на предъявление гипоксического стимула на всех этапах формирования вентиляторного ответа как дó, так и после воздействия интервальной гипоксии. Блокирование NMDA-рецепторов в условиях адаптации к интервальной гипоксии оказывало более выраженное влияние на амплитуду респираторных ЭМГ-разрядов диафрагмы, чем на их частоту. В експериментах на щурах лінії Вістар досліджувалася роль змін стану глутаматергічної передачі в процесі адаптації системи контролю дихання до інтервальної гіпоксії. Висновок про об’ємно-часові параметри дихання робили за характеристиками ЕМГ-активності діафрагмального м’яза (амплітудою, частотою розрядів та їх інтегральною інтенсивністю). Викликані дією гострої гіпоксії (дихання сумішшю, яка вміщувала 12 % О2) зміни ЕМГ-активності діафрагми оцінювалися дó та після введення блокатора NMDA-рецепторів МК-801 дó та після 14-денного курсу інтервальних гіпоксичних тренувань. Результати досліджень свідчать про істотне залучення глутаматергічної медіаторної системи в реакцію системи дихання на пред’явлення гіпоксичного стимулу на всіх етапах формування вентиляторної відповіді як дó, так і після дії інтервальної гіпоксії. Блокування NMDA-рецепторів в умовах адаптації до інтервальної гіпоксії справляло більш виражений вплив на амплітуду респіраторних ЕМГ-розрядів діафрагми, ніж на їх частоту. In experiments on Wistar rats, we studied the role of changes in the state of glutamatergic transmission in the course of adaptation of the system of respiratory control to intermittent hypoxia. The volume/temporal parameters of respiration were estimated according to characteristics of EMG activity (amplitude, integral intensity of EMG discharges) recorded from the diaphragmatic muscle. Changes in EMG activity of the diaphragm induced by acute hypoxia (breathing a 12% О2-containing gas mixture) were estimated before and after of a 14-day-long course of intermittent hypoxia trainings and before and after inductions of a blocker of NMDA receptors, МK-801. The results prove that the glutamatergic transmitter system is significantly involved in the reaction of the respiratory system to presentation of a hypoxic stimulus within all stages of formation of the ventilatory response, both before and after the action of intermittent hypoxia. Blocking of NMDA receptors under conditions of adaptation to intermittent hypoxia exerted a more intense influence on the amplitude of respiratory EMG discharges of the diaphragm than on their frequency. 2009 Article Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии / Е.Э. Колесникова, В.И. Носарь, И.Н. Маньковская // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 2. — С. 183-191. — Бібліогр.: 19 назв. — рос. 0028-2561 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/68288 612.243.2+612.216 ru Нейрофизиология application/pdf Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| description |
В экспериментах на крысах линии Вистар исследовалась роль изменений состояния глутаматергической передачи в процессе адаптации системы контроля дыхания к интервальной гипоксии. Об объемно-временны´х параметрах дыхания судили по характеристикам ЭМГ-активности диафрагмальной мышцы (амплитуде, частоте разрядов и их интегральной интенсивности). Вызванные действием острой гипоксии (дыхание смесью, содержащей в себе 12 % О₂) изменения ЭМГ-активности диафрагмы оценивались дó и после введения блокатора NMDA-рецепторов МК-801 дó и после 14-дневного курса интервальных гипоксических тренировок. Результаты исследований свидетельствуют о существенном вовлечении глутаматергической медиаторной системы в реакцию системы дыхания на предъявление гипоксического стимула на всех этапах формирования вентиляторного ответа как дó, так и после воздействия интервальной гипоксии. Блокирование NMDA-рецепторов в условиях адаптации к интервальной гипоксии оказывало более выраженное влияние на амплитуду респираторных ЭМГ-разрядов диафрагмы, чем на их частоту. |
| format |
Article |
| author |
Колесникова, Е.Э. Носарь, В.И. Маньковская, И.Н. |
| spellingShingle |
Колесникова, Е.Э. Носарь, В.И. Маньковская, И.Н. Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии Нейрофизиология |
| author_facet |
Колесникова, Е.Э. Носарь, В.И. Маньковская, И.Н. |
| author_sort |
Колесникова, Е.Э. |
| title |
Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии |
| title_short |
Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии |
| title_full |
Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии |
| title_fullStr |
Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии |
| title_full_unstemmed |
Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии |
| title_sort |
роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии |
| publisher |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України |
| publishDate |
2009 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/68288 |
| citation_txt |
Роль глутамата в механизмах адаптации системы контроля дыхания крыс к интервальной гипоксии / Е.Э. Колесникова, В.И. Носарь, И.Н. Маньковская // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 2. — С. 183-191. — Бібліогр.: 19 назв. — рос. |
| series |
Нейрофизиология |
| work_keys_str_mv |
AT kolesnikovaeé rolʹglutamatavmehanizmahadaptaciisistemykontrolâdyhaniâkryskintervalʹnojgipoksii AT nosarʹvi rolʹglutamatavmehanizmahadaptaciisistemykontrolâdyhaniâkryskintervalʹnojgipoksii AT manʹkovskaâin rolʹglutamatavmehanizmahadaptaciisistemykontrolâdyhaniâkryskintervalʹnojgipoksii AT kolesnikovaeé rolʹglutamatuvmehanízmahadaptacíísistemikontrolûdihannâŝurívdoíntervalʹnoígípoksíí AT nosarʹvi rolʹglutamatuvmehanízmahadaptacíísistemikontrolûdihannâŝurívdoíntervalʹnoígípoksíí AT manʹkovskaâin rolʹglutamatuvmehanízmahadaptacíísistemikontrolûdihannâŝurívdoíntervalʹnoígípoksíí AT kolesnikovaeé roleofglutamateinthemechanismsofadaptationofthesystemofrespiratorycontrolinratstointermittenthypoxia AT nosarʹvi roleofglutamateinthemechanismsofadaptationofthesystemofrespiratorycontrolinratstointermittenthypoxia AT manʹkovskaâin roleofglutamateinthemechanismsofadaptationofthesystemofrespiratorycontrolinratstointermittenthypoxia |
| first_indexed |
2025-11-28T08:51:41Z |
| last_indexed |
2025-11-28T08:51:41Z |
| _version_ |
1850023516311650304 |
| fulltext |
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2 183
УДК 612.243.2+612.216
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА1, В. И. НОСАРЬ1, И. Н. МАНЬКОВСКАЯ1
РОЛЬ ГЛУТАМАТА В МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ
ДЫХАНИЯ КРЫС К ИНТЕРВАЛЬНОЙ ГИПОКСИИ
Поступила 10.03.09
В экспериментах на крысах линии Вистар исследовалась роль изменений состояния
глутаматергической передачи в процессе адаптации системы контроля дыхания к ин-
тервальной гипоксии. Об объемно-временны́х параметрах дыхания судили по характе-
ристикам ЭМГ-активности диафрагмальной мышцы (амплитуде, частоте разрядов и их
интегральной интенсивности). Вызванные действием острой гипоксии (дыхание сме-
сью, содержащей в себе 12 % О2) изменения ЭМГ-активности диафрагмы оценивались
дó и после введения блокатора NMDA-рецепторов МК-801 дó и после 14-дневного кур-
са интервальных гипоксических тренировок. Результаты исследований свидетельству-
ют о существенном вовлечении глутаматергической медиаторной системы в реакцию
системы дыхания на предъявление гипоксического стимула на всех этапах формиро-
вания вентиляторного ответа как дó, так и после воздействия интервальной гипоксии.
Блокирование NMDA-рецепторов в условиях адаптации к интервальной гипоксии ока-
зывало более выраженное влияние на амплитуду респираторных ЭМГ-разрядов диа-
фрагмы, чем на их частоту.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: интервальная гипоксия, ЭМГ-активность, диафрагма,
ствол мозга, глутамат, МК-801.
1Институт физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины, Киев
(Украина).
Эл. почта: dr_kolesnikova@ukr.net; jane@biph.kiev.ua (Е. Э. Колесникова).
ВВЕДЕНИЕ
Повышение интенсивности вентиляции при недо-
статке кислорода во вдыхаемом воздухе является
одним из базисных приспособительных феноменов,
выработанных наземными позвоночными в процес-
се эволюции и обеспечивающих им возможность
существования в воздушной среде. Данная реак-
ция обеспечивается изменением активности ней-
ронных систем контроля респираторной функции и
соответствующими нейрохимическими влияниями;
упомянутая реакция квалифицируется как вентиля-
торный ответ на гипоксическую стимуляцию (hyp-
oxic ventilatory response – HVR) [1, 2]. В условиях
относительно длительного воздействия недостатка
кислорода система контроля респираторной функ-
ции испытывает существенные адаптационные из-
менения, которые выражаются в устойчивом по-
вышении интенсивности HVR. Такое устойчивое
усиление HVR достигается как в случаях постоян-
но действующей длительной гипоксии, так и при
интервальных гипоксических воздействиях, речь о
которых пойдет ниже.
Механизмы адаптации, вырабатываемой в ходе
курса интервальных гипоксических тренировок
(ИГТ), представляют очевидный интерес в аспектах
как теоретической физиологии, так и клинической
и спортивной медицины. Подобные тренировки в
настоящее время достаточно широко применяются
в качестве эффективного средства общего повыше-
ния резистентности и реактивности организма че-
ловека и используются как компонент комплексной
терапии ряда заболеваний [3]. Обычно ИГТ реали-
зуются либо путем создания нормобарической изо-
капнической гипоксии в случае использования для
дыхания замкнутого объема воздуха с постепенной
«выработкой» кислорода и поглощением выдыхае-
мого углекислого газа, либо в условиях дыхания в
проточных камерах гипоксическими газовыми сме-
сями постоянного состава (с неким заданным пони-
женным относительно нормы содержанием кисло-
рода) [3]. Каждый эпизод дыхания гипоксическими
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2184
смесями перемежается дыханием нормоксической
смесью (атмосферным воздухом) по нескольку раз
в день. Минимальная длительность курса ИГТ для
человека и лабораторных животных, обеспечиваю-
щая проявление устойчивых адаптационных сдви-
гов параметров HVR, составляет 10–14 дней [3].
Следует признать, что конкретные механизмы
повышения интенсивности HVR в процессе адап-
тации к гипоксии (нейрохимический базис такой
адаптации, принципы модификации двигательных
команд, направляемых к дыхательным мышцам) до
настоящего времени изучены недостаточно. В то
же время установлено, что в формирование HVR
и специфические преобразования этой реакции в
процессе адаптации к условиям гипоксии вовлече-
ны целый ряд нейротрансмиттеров и нейромодуля-
торов.
Среди классических нейротрансмиттеров, дей-
ствующих в пределах ЦНС, важнейшее место зани-
мает глутамат. Высвобождение этого передатчика
в межнейронных синапсах инициирует возбуждаю-
щие постсинаптические токи, которые обусловли-
вают уменьшение мембранного потенциала покоя
постсинаптических нервных клеток. Именно глута-
мат считают ведущим возбуждающим нейротранс-
миттером, который действует в пределах основных
церебральных структур, обеспечивающих управ-
ление респираторной активностью. Следует пола-
гать, что изменения характеристик глутаматерги-
ческой передачи в основном опосредуют усиление
вентиляции покоя и кардиореспираторной реакции
организма в ответ на экспозицию к гипоксии [4].
Показано, что в условиях гипоксии содержа-
ние глутамата в мозгу изменяется в весьма значи-
тельной степени [5]. При этом повышение интен-
сивности вентиляции при гипоксии коррелирует с
увеличением высвобождения данного трансмитте-
ра в структурах ЦНС (в частности, в ядре одиноч-
ного пути – NTS). Указанные сдвиги связывают с
активирующим влиянием на NTS периферических
хеморецепторов (каротидных гломусов, carotid
bodies – КГ) [4]. В условиях действия гипоксии хе-
моденервация, обусловленная разрушением упо-
мянутых КГ, приводит к снижению интенсивности
обмена глутамата в мозгу [6].
Известно, что активация глутаматных NMDA-
рецепторов на мембранах нейронов стволовых
структур мозга связана с генерацией респиратор-
ного паттерна и деятельностью пневмотаксическо-
го механизма в большей степени, чем функциони-
рование глутаматных рецепторов других типов [7].
Фармакологическое блокирование NMDA-рецеп-
торов сопровождается существенным ослаблением
респираторной реакции на гипоксическую стиму-
ляцию [7]. Предполагается, что именно измене-
ния характеристик NMDA-рецепторов опосреду-
ют пластичность мозга в условиях хронической
гип оксии. Таким образом, эти рецепторы являются
существенной частью механизма адаптации систе-
мы дыхания к условиям сниженного РО2 [8]. Одна-
ко роль глутамата и NMDA-рецепторов в развитии
адаптации системы контроля дыхания к ИГТ непо-
средственному исследованию ранее не подверга-
лась. Это и послужило основанием для проведения
настоящей работы, в которой мы в экспериментах
на крысах сопоставляли характеристики HVR у
животных, прошедших курс ИГТ, и нетренирован-
ных животных в условиях контроля и после вве-
дения селективного блокатора NMDA-рецепторов
МК-801 [4]. Об изменениях HVR мы судили не по
непосредственно измеряемым параметрам венти-
ляции, а по характеристикам ЭМГ-активности важ-
нейшей дыхательной мышцы – диафрагмы.
МЕТОДИКА
Экcперименты были проведены на 10 крысах линии
Вистар массой 310–400 г (360 ± 32 г). Весь период
исследований животные находились на стандарт-
ном рационе вивария Института физиологии им.
А. А. Богомольца НАН Украины при стандартном
световом режиме (12 ч освещения/12 ч темноты).
Исследования выполнялись согласно Положениям
международных конвенций по защите животных,
используемых в экспериментальных и других науч-
ных целях (Страсбург, 1985), а также Положениям
Комитета по биоэтике Института физиологии им.
А. А. Богомольца НАН Украины.
Крысы были разделены на две группы: живот-
ные группы 1 (n = 5) использовались как контроль,
а животные группы 2 (n = 5) подвергались курсу
ИГТ. Сеансы ИГТ (15 мин гипоксии/15 мин дыха-
ния атмосферным воздухом) проводились в тече-
ние 14 дней по пять раз в день. Использовалась
проточная камера, в которую при помощи насоса
подавалась гипоксическая газовая смесь, содержа-
щая в себе 12 % О2 и 88 % N2. Давление в камере
соответствовало атмосферному. Время полной сме-
ны газовых смесей в камере не превышало 10 с.
После окончания курса ИГТ крыс контрольной и
экспериментальной групп наркотизировали α-хло-
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА, В. И. НОСАРЬ, И. Н. МАНЬКОВСКАЯ
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2 185
ралозой и уретаном (35 и 800 мг/кг, внутрибрю-
шинно) и трахеостомировали на уровне верхней
трети трахеи. На протяжении всего эксперимента
животные сохраняли спонтанное дыхание. Исполь-
зование двухстворчатого клапана позволяло разде-
лять объемы вдоха и выдоха; в интратрахеальную
канюлю подавали либо атмосферный воздух, либо
гипоксическую газовую смесь.
Как уже упоминалось, объемно-временны́е пара-
метры вентиляции оценивались не прямо, а соот-
ветственно характеристикам ЭМГ-активности диа-
фрагмальной мышцы [9]. Для этого два стальных
игольчатых униполярных электрода, изолирован-
ных, за исключением кончиков (межэлектродное
расстояние 12–18 мм), вводились в прилежащую к
стенке грудной клетки зону диафрагмы. ЭМГ-сиг-
налы усиливались (полоса пропускания 50–5000
Гц) и подвергались полному выпрямлению и инте-
грации (низкочастотной фильтрации) с использо-
ванием модифицированной программы РЕО (Ин-
ститут физиологии им. А. А. Богомольца НАН
Украины). По трем последовательным полным ды-
хательным циклам оценивались текущие значения
амплитуды ЭМГ-разряда (отн. ед.), частоты дыха-
ния (f, мин–1) и интегральной ЭМГ-активности в
пределах одноминутного интервала (отн. ед.). По-
следний индекс, обозначаемый как MDO (EMG mi-
nute diaphragmatic output), адекватно соответствует
индексу минутной вентиляции, а амплитуда ЭМГ-
разрядов отражает дыхательный объем (VT). Одно-
временно упомянутые параметры выпрямленной
и интегрированной ЭМГ представляют собой кор-
реляты характеристик центральных моторных ко-
манд, поступающих к диафрагмальной мышце по
n. phrenicus.
При гипоксической стимуляции ЭМГ-актив-
ность диафрагмы регистрировалась в пределах 2.5
мин (150 с) после начала подачи смеси, содержа-
щей в себе 12 % О2. Изменения этой активности
соответствовали классическим фазам HVR. Вна-
чале происходило усиление респираторных ЭМГ-
разрядов, соответствующее повышению интенсив-
ности вентиляции, а затем упомянутая активность
ослаблялась, отражая, таким образом, постепен-
ное падение интенсивности вентиляции. Очевид-
но, что ЭМГ-активность в использованной экспе-
риментальной постановке неизбежно проявляла
существенную индивидуальную вариабельность,
определяемую различными биологическими и тех-
ническими факторами (например, чувствительнос-
тью конкретного животного к анестезии, позицией
отводящих электродов при их введении в ткань ды-
хательных мышц и др.). Поэтому все данные стан-
дартизировались путем нормирования (расчета от-
носительных значений отклонений от исходных
величин).
В ходе острого опыта проводился анализ содер-
жания газов в артериальной крови и измерялся ее
рН. Для этого экспериментальным животным в бед-
ренную артерию вводили полихлорвиниловую ка-
нюлю, что позволяло осуществлять забор артери-
альной крови с последующей экспресс-оценкой
газового состава образцов с использованием жид-
костного газоанализатора. В течение эксперимента
температуру тела животных поддерживали с точ-
ностью до 1 °С в интервале 37.0–38.5 °С с помо-
щью инфракрасной лампы.
Для блокирования глутаматных NMDA-рецепто-
ров животным внутрибрюшинно вводили препарат
МК-801 (дизоцилпин малеат; (+)-5-метил-10, 11-
дигидро-5Н-дибензо[a, d]-циклогептен-5, 10-имин
гидроген малеат; «Sigma», США) в дозе 3 мг/кг
[7].
Полученные результаты обрабатывались стати-
стически; ниже приведены значения их средних
арифметических ± ошибка среднего (M ± m). До-
стоверность межгрупповых различий оценивалась
с помощью t-критерия Стьюдента; существенными
считались различия при Р < 0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ЭМГ-показатели HVR у контрольных крыс. У крыс
контрольной группы дыхание гипоксической га-
зовой смесью, содержащей в себе 12 % О2, обу-
словливало достаточно быстрое нарастание MDO.
Среднее значение этого показателя через 1 мин по-
сле начала подачи упомянутой смеси достигало
231.0 ± 7.8 % исходного. Затем интегральная интен-
сивность ЭМГ-активности диафрагмы постепен-
но уменьшалась, однако через 150 с (2.5 мин) она
все еще составляла 129 ± 12.9 % начального зна-
чения (рис. 1, А, 1). Изменения MDO, определяю-
щие интенсивность вентиляции, обусловливались
возрастанием как амплитуды, так и частоты ЭМГ-
разрядов, причем вклад амплитудного компонента
(соответствующий увеличению VT) явно превали-
ровал. Необходимо отметить, что динамика ука-
занных компонентов в ходе развития HVR замет-
но различалась. Частота ЭМГ-разрядов превышала
исходные значения лишь в пределах 1-й мин ды-
РОЛЬ ГЛУТАМАТА В МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2186
хания гипоксической смесью, а затем она станови-
лась даже несколько более низкой, чем в исходном
состоянии (B, 1). Амплитуда же ЭМГ-разрядов де-
монстрировала более длительное увеличение, со-
ставляя через 2 мин действия гипоксической на-
грузки 208.0 ± 8.1 % начальной величины, и лишь
затем начинала сравнительно быстро уменьшаться
(Б, 1).
Блокирование NMDA-рецепторов в результа-
те введения контрольным крысам МК-801 оказы-
вало весьма существенное депрессорное влияние
на HVR и изменяло его динамику. Максимум ре-
спираторного ответа наблюдался раньше, чем в
контроле, – уже через 30 с после начала дыхания
гипоксической смесью, а прирост MDO составлял
всего четверть исходного значения (среднее значе-
ние этого индекса в данном временнóм интервале
равнялось 126.0 ± 7.8 % контрольного). Возраста-
ние MDO в данных условиях определялось исклю-
чительно увеличением амплитуды респираторных
ЭМГ-разрядов (рис. 1, Б, 2, В, 2). Вплоть до 2-й мин
от начала дыхания гипоксической смесью MDO у
животных с блокированием NMDA-рецепторов все
еще незначительно превышал исходное значение
(за счет сохраняющейся на протяжении 1.5 мин бо-
лее высокой амплитуды ЭМГ-разрядов; Б, 2). Одна-
ко затем MDO довольно резко уменьшался, и через
2.5 мин (150 с) этот индекс составлял всего 52.5 ±
± 6.4 % контроля, т. е. интенсивность респиратор-
ной активности падала практически вдвое (А, 2).
Таким образом, введение МК-801 обусловли-
вало существенное уменьшение пикового значе-
ния MDO ЭМГ-активности диафрагмы (P < 0.05) и
препятствовало поддержанию интенсивности ды-
хательной активности выше исходного уровня на
поздней стадии эпизодов дыхания гипоксической
смесью (P < 0.05; pис. 2). Амплитуда ЭМГ-разря-
дов уменьшалась под влиянием МК-801 преиму-
щественно во второй фазе HVR (1.0–2.5 мин), ког-
да наступала депрессия вентиляции. Вместе с тем
действие МК-801 устраняло прирост частоты ре-
спираторной активности на протяжении всего HVR
(pис. 1, В, 2).
Парциальное давление кислорода в крови (РаО2)
и ее рН измерялись в исходном состоянии (на ил-
люстрации – 0 мин) и через 2.5 мин после нача-
ла действия гипоксии, по достижении отчетливой
депрессии MDO. Сравнение значений РаО2 и рН
в пределах упомянутых временны́х интервалов в
условиях контроля и при введении МК-801 показа-
ло, что соответствующие величины у контрольных
А%
Б
В
%
%
c
Р и с. 1. Изменения нормированных параметров ЭМГ-
активности диафрагмы при действии острой гипоксии (12 % О2)
в контроле и после введения блокатора глутаматных рецепторов
МК-801 у крыс дó и после курса интервальных гипоксических
тренировок (ИГТ).
А – динамика интегральной интенсивности, Б – амплитуды, В –
частоты ЭМГ-разрядов. За 100 % приняты значения в исходном
состоянии (до действия гипоксии). 1 – дó ИГТ (контроль), 2 – дó
ИГТ после введения МК-801, 3 – после ИГТ, 4 – после курса
ИГТ и введения МК-801.
Р и с. 1. Зміни нормованих параметрів ЕМГ-активності
діафрагми при дії гострої гіпоксії (12 % О2) у контролі та після
введення блокатора глутаматних рецепторів МК-801 у щурів дó
та після курсу інтервальних гіпоксичних тренувань.
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА, В. И. НОСАРЬ, И. Н. МАНЬКОВСКАЯ
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2 187
животных существенно не различались (рис. 4).
Таким образом, относительно кратковременные
эпизоды дыхания гипоксической газовой смесью
не приводили к каким-либо значительным измене-
ниям содержания кислорода и концентрации водо-
родных ионов в крови. Не влияло на эти показате-
ли и введение блокатора глутаматных рецепторов.
Следовательно, данные гуморальные факторы в
условиях наших экспериментов не оказывали до-
полнительных влияний на формирование мотор-
ных респираторных команд, поступающих к диа-
фрагмальной мышце.
ЭМГ-показатели в ходе HVR у крыс после курса
ИГТ. Динамика MDO в условиях дыхания гипокси-
ческой смесью у крыс, адаптированных к действию
интервальной гипоксии, в целом сохраняла опре-
деленное сходство с таковой у крыс контрольной
группы. Вместе с тем максимальное значение MDO
(247 ± 9 % исходного) достигалось заметно раньше –
через 30 с после начала гипоксического воздей-
ствия (рис. 1, А, 3; 3). В дальнейшем данный пока-
затель, как и у контрольных крыс, постепенно спа-
дал, но через 2.5 мин все еще превышал начальную
величину примерно на треть (рис. 1, А, 3; 3). Ди-
намика амплитуды ЭМГ-разрядов, генерируемых
диафрагмальной мышцей, у тренированных живот-
ных была почти такой же, как и у контрольных (при
несколько бóльших приростах данного показате-
ля; рис. 1, Б, 3). В то же время динамика частоты
респираторной активности заметно отличалась от
таковой в контрольной группе. Частота ЭМГ-раз-
рядов при гипоксической нагрузке у тренирован-
ных животных проявляла тенденцию к увеличению
вплоть до 2-й мин действия такой нагрузки и лишь
затем довольно резко снижалась (В, 3).
Вызванные действием МК-801 модификации па-
раметров респираторной реакции на гипоксиче-
скую стимуляцию у крыс, подвергнутых ИГТ, от-
личались следующими особенностями. Максимум
-100
0
100
200
300
Р и с. 2. Относительные изменения интегральной интенсивности
ЭМГ-активности диафрагмы (MDO, % относительно контроля,
принятого за 100 %) в условиях гипоксического теста дó и после
введения блокатора глутаматных рецепторов МК-801.
*P < 0.05 относительно контроля. Белыми и заштрихованными
столбцами обозначены значения сдвигов дó и после введения
МК-801 соответственно. Под столбцами указано время (мин)
относительно начала гипоксической стимуляции.
Р и с. 2. Відносні зміни інтегральної інтенсивності ЕМГ-
активності діафрагми (MDO, % відносно контролю, який
прийнято за 100 %) в умовах гіпоксичного тесту дó та після
введення блокатора глутаматних рецепторів МК-801.
%
*
*
1 мин 2.5 мин
-100
0
100
200
300
%
*
*
2
3
4
Р и с. 3. Влияние адаптации к интервальным гипоксическим
тренировкам (ИГТ) на изменения интегральной интенсивности
ЭМГ-активности диафрагмы (MDO, % относительно контроля,
принятого за 100 %) и эффекты введения блокатора глутаматных
рецепторов МК-801.
1, 3 – дó и после ИГТ; 2, 4 – дó и после ИГТ при введении
МК-801. Белыми и заштрихованными столбцами обозначены
значения сдвигов дó и после ИГТ соответственно. Остальные
обозначения те же, что и на рис. 2.
Р и с. 3. Вплив адаптації до інтервальних гіпоксичних тренувань
на зміни інтегральної інтенсивності ЕМГ-активності діафрагми
(MDO, % відносно контролю, прийнятого за 100 %) та ефекти
введення блокатора глутаматних рецепторів МК-801.
1
РОЛЬ ГЛУТАМАТА В МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2188
0
40
80
120
0
2.5
5.0
7.5
увеличения MDO, как и в случае отсутствия влия-
ния МК-801, наблюдался уже через 30 с после нача-
ла дыхания гипоксической смесью. Прирост MDO
был достаточно выраженным, хотя и значительно
меньшим, чем при интактном состоянии NMDA-
рецепторов (этот индекс в указанном временнóм
интервале составлял в среднем 148.0 ± 7.1 % исход-
ного значения; рис. 1, А, 4; 3). Данное увеличение
MDO, индуцированное гипоксией, практически
полностью обеcпечивалось возрастанием ампли-
туды респираторных ЭМГ-разрядов после начала
действия гипоксической нагрузки (рис. 1, Б, 4). В
то же время частота этих разрядов у тренирован-
ных крыс в условиях блокирования NMDA-рецеп-
торов была несколько ниже исходного значения на
протяжении всего интервала наблюдения HVR (2.5
мин); более того, указанный параметр даже про-
являл некоторую тенденцию к прогрессирующему
уменьшению (В, 4).
Так же, как и в контроле, содержание кислоро-
да в крови и ее рН у животных, адаптированных к
ИГТ, ни в норме, ни на фоне введения МК-801 су-
щественно не различались (рис. 4).
Полученные нами результаты можно резюмиро-
вать следующим образом. В условиях адаптации
к ИГТ тормозное влияние МК-801 на максимум
MDO, достигаемый в ходе HVR, оказалось гораз-
до меньшим по сравнению с тем, что наблюдалось
у контрольных животных (рис. 1, А, 4; 3). Кроме
того, после курса ИГТ динамика частоты дыхания в
течение данных респираторных реакций на гипок-
сию у животных, подвергнутых и не подвергнутых
1
А
Б
2
1 2
1 21 2
0 мин 2.5 мин
0 мин 2.5 мин
Р и с. 4. Парциальное давление кислорода (РаО2) в артериальной крови (А) и ее рН (Б) у крыс в условиях контроля и после
адаптации к интервальным гипоксическим тренировкам (ИГТ) дó и после введения МК-801.
1 – дó, 2 – после ИГТ. Белыми и заштрихованными столбцами обозначены значения указанных параметров дó и при введении МК-
801 соответственно. Под столбцами указано время (мин) относительно момента начала гипоксической стимуляции.
Р и с. 4. Парціальний тиск кисню (РаО2) в артеріальній крові (А) та її рН (Б) у щурів в умовах контролю та після адаптації до
інтервальних гіпоксичних тренувань дó та після введення МК-801.
мм рт. ст.
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА, В. И. НОСАРЬ, И. Н. МАНЬКОВСКАЯ
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2 189
действию упомянутого блокатора, была практиче-
ски аналогичной. В то же время действие блокато-
ра на амплитуду ЭМГ-разрядов диафрагмы в ходе
HVR у тренированных крыс было несколько более
выраженным (pис. 1, Б, 4; В, 4).
Таким образом, можно заключить, что адаптация
к ИГТ в целом сопровождается усилением реакции
системы дыхания на гипоксию (о чем можно су-
дить по изменениям параметров интегрированной
ЭМГ-активности диафрагмы). Как и в контроль-
ных условиях, после курса ИГТ введение МК-801
подавляет ЭМГ-активность диафрагмы. Однако у
адаптированных крыс эффект МК-801 претерпева-
ет качественные изменения, которые проявляются
в основном в увеличении депрессорного влияния
блокатора на амплитуду активности дыхательных
мышц и, соответственно, на амплитуду дыхатель-
ных движений в ходе респираторной реакции, вы-
званной гипоксическим воздействием. Мы пола-
гаем, что полученные нами результаты являются
непрямым, но достаточно убедительным свиде-
тельством существенного вовлечения глутаматных
NMDA-рецепторов в процесс адаптации системы
дыхании к ИГТ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Как упоминалось выше, респираторная реакция на
гипоксическую стимуляцию – один из важнейших
физиологических феноменов, обеспечивающих вы-
живание позвоночных животных в изменяющихся
условиях газовой среды обитания и при колебани-
ях газового состава крови. «Классический» паттерн
HVR характеризуется двумя фазами: начальной фа-
зой интенсивной гипервентиляции и следующей за
ней фазой ослабления дыхательной активности и
постепенного возвращения ее показателей к уров-
ням, сопоставимым с исходными. Такая динамика
наблюдается в случаях относительно умеренных
уменьшений содержания кислорода в дыхательной
смеси [2]. Начальная фаза HVR определяется пре-
имущественно непосредственной активацией хе-
морецепторов КГ. Известно, что глутамат является
основным возбудительным трансмиттером, вовле-
ченным в процессы регуляции дыхания на уровне
ствола мозга и формирование HVR. При активации
КГ в ответ на снижение РО2 в крови глутамат вы-
свобождается из афферентных волокон синокаро-
тидного нерва, образующих проекции в NTS [10].
Такое высвобождение глутамата в пределах ЦНС
совпадает с развитием максимума вентиляции в
первой (нарастающей) фазе HVR [11]. Интрацереб-
ральные инъекции глутамата в эксперименте ока-
зывают возбуждающие влияния на кардиореспира-
торную функцию [12]. Полагают, что упомянутый
эффект глутамата реализуется преимущественно
посредством действия этого передатчика на ней-
ронные системы дорсальной и вентролатеральной
поверхностей продолговатого мозга [12].
Блокатор МК-801 является неконкурентным ан-
тагонистом глутамата и связывается с NMDA-ре-
цепторами на участке, отличном от сайта связыва-
ния глутамата [4]. Полагают, что именно МК-801
является селективным, причем достаточно специ-
фическим, блокатором NMDA-рецепторов в ком-
плексе NTS, ядра Келликера – Фузе и n. parabrachi-
alis [10]. «Респираторный» эффект МК-801 может
обеспечиваться также за счет его влияния на струк-
туры вентролатеральной и дорсолатеральной по-
верхностей моста мозга, парапирамидного ядра и
ретикулярной формации, обладающие NMDA-ре-
цепторами [13]. Считают, что влияние МК-801 на
респираторную систему выражается в подавлении
вентиляции за счет уменьшения и частоты, и глу-
бины дыхательных движений [4]. Микроинъек-
ции МК-801 в каудальную часть NTS обеспечива-
ют в основном ослабление увеличения VT (но не
частоты) респираторной реакции [14]. Показано,
что введение МК-801 в высоких дозах может вызы-
вать у животных интенсивное подавление дыхания
вплоть до апноэ [4].
Выявленные нами модификации параметров
HVR, которые обусловлены блокированием NMDA-
рецепторов, преимущественно вовлеченных в кон-
троль дыхания, являются свидетельством того, что
глутамат существенно вовлечен в формирование
дыхательного ответа на снижение РО2. Факт уча-
стия глутаматных NMDA-рецепторов в формиро-
вании респираторного ответа на гипоксическую
стимуляцию, продемонстрированный в нашем ис-
следовании, согласуется с данными, полученны-
ми Таракановым и соавт. [15]. Следует полагать,
что влияния глутаматергических путей принимают
участие в формировании паттерна HVR на протя-
жении всех фаз респираторной реакции на гипок-
сическую нагрузку [4, 14, 15].
Наблюдавшееся нами уменьшение амплитуды и
частоты ЭМГ-разрядов диафрагмы при гипоксиче-
ской стимуляции на фоне введения блокатора МК-
801 соответствует существующим представлени-
ям о характере фармакологических эффектов этого
РОЛЬ ГЛУТАМАТА В МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2190
агента [4, 8]. Вместе с тем факт отсутствия полно-
го нивелирования респираторной реакции на сни-
жение РО2 после введения МК-801 показывает, что
в формировании HVR, очевидно, участвуют и дру-
гие трансмиттерные пути (катехоламинергические,
холинергические), дополняющие, по-видимому,
функции глутаматергических путей [4]. Возможно,
наличие дополнительных трансмиттерных систем,
вовлеченных в формирование HVR, позволяет в
определенном смысле дублировать/поддерживать
физиологический эффект глутамата при гипоксии.
Предположение об участии NMDA-рецепторов в
процессе адаптации системы дыхания к хрониче-
ской гипоксии ранее было высказано Рейдом и Па-
уэлом [8] и нашло прямые подтверждения в резуль-
татах наших экспериментов.
В упомянутой работе Рейда и Пауэлла [8] (в ко-
торой изучались изменения респираторных пара-
метров в процессе адаптации не к интервальной,
а к хронической гипоксии) также было обнаруже-
но подавление HVR под влиянием МК-801, причем
подобный эффект наблюдался как дó, так и после
адаптации к гипоксии. Оказалось, что у адаптиро-
ванных к гипоксии животных действие МК-801 на
HVR выражается в преимущественном усилении
влияния блокатора на параметры, характеризую-
щие глубину дыхания (в нашем случае – на ампли-
туду ЭМГ-разрядов, генерируемых диафрагмаль-
ной мышцей). Очевидно, причину этого следует
искать в базисных механизмах адаптации системы
дыхания к условиям сниженного РО2.
Можно отметить целый ряд факторов, способ-
ных в процессе адаптации к гипоксии модифици-
ровать уровень функционирования «респиратор-
ного» подразделения системы NMDA-рецепторов.
Как известно, хроническая гипоксия увеличива-
ет чувствительность ЦНС к афферентным сигна-
лам, исходящим от КГ. Предположение о том, что
именно пластические изменения в глутаматергиче-
ском аппарате могут опосредовать усиление HVR
при хронической гипоксии, было высказано Рейдом
и Пауэллом [8]. Основу подобной пластичности в
условиях адаптации к гипоксии, в частности, могут
составлять изменения уровней экспрессии различ-
ных субъединиц NMDA-рецепторов (NR1, NR2A,
NR2B), которые сопряжены с изменениями NMDA-
зависимой аккумуляции ионов Са2+ в нервных клет-
ках [16]. Было показано, что экспрессия различных
субъединиц NMDA-рецепторов в дорсокаудальной
части ствола мозга зависит от режима экспозиции к
условиям гипоксии [17]. Адаптация к интервальной
гипоксии сопровождается преимущественной экс-
прессией субъединиц NR2A и NR2B; в то же время
экспрессия NR1 как при хронической, так и при ин-
тервальной гипоксии характеризуется двухфазным
паттерном (с подъемом и падением уровня такой
экспрессии) [17]. Интересен тот факт, что подобные
различия в экспрессии субъединиц NMDA-рецепто-
ров сопровождаются существенными расхождения-
ми между величиной максимума депрессии HVR и
общей степенью депрессии этой реакции. В частно-
сти, после интервальной гипоксии HVR характери-
зуется меньшим максимальным значением и в то же
время меньшей степенью падения интенсивности
вентиляции во второй фазе HVR [17]. Определен-
ное влияние на глутаматергическую трансмиттер-
ную систему способен оказывать тромбоцитакти-
вирующий фактор (platelet-activating factor – PAF)
[18]. PAF оказывает заметное модулирующее влия-
ние на активность нейронов; этот эффект связывают
с повышением высвобождения глутамата. Как след-
ствие, изменения уровня PAF потенциально спо-
собны играть существенную роль в респираторном
контроле, реализуемом в условиях гипоксии, в част-
ности в модификациях паттерна HVR [18]. Кроме
того, установлено, что адаптация к гипоксии сопро-
вождается изменениями метаболизма норадренали-
на и уровня основного фермента синтеза катехол-
аминов – тирозингидроксилазы (ТГ) – в NTS. Эти
изменения предшествуют адаптационным сдвигам
параметров вентиляции в условиях действия гипок-
сии и проявляются в существенных модуляционных
сдвигах характеристик респираторных реакций [19].
Таким образом, можно предполагать, что адаптация
к гипоксии связана со значительными преобразова-
ниями глутаматергического компонента механизмов
респираторного контроля. Такие адаптационные из-
менения, очевидно, заметно зависят от целого ряда
сопутствующих факторов; это, однако, отнюдь не
умаляет значимости вовлечения NMDA-рецепторов
в формирование реакций системы дыхания на усло-
вия сниженного РО2 во вдыхаемом воздухе.
Авторы выносят глубокую благодарность главному соре-
дактору журнала докт. биол. наук Д. А. Василенко за по-
мощь и поддержку в написании данной статьи и участие в
обсуждении полученных результатов.
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА, В. И. НОСАРЬ, И. Н. МАНЬКОВСКАЯ
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 2 191
Є. Е. Колесникова1, В. І. Носар1, І. М. Маньківська1
РОЛЬ ГЛУТАМАТУ В МЕХАНІЗМАХ АДАПТАЦІЇ СИ-
СТЕМИ КОНТРОЛЮ ДИХАННЯ ЩУРІВ ДО ІНТЕРВАЛЬ-
НОЇ ГІПОКСІЇ
1Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України,
Київ (Україна).
Р е з ю м е
В експериментах на щурах лінії Вістар досліджувалася
роль змін стану глутаматергічної передачі в процесі адап-
тації системи контролю дихання до інтервальної гіпоксії.
Висновок про об’ємно-часові параметри дихання роби-
ли за характеристиками ЕМГ-активності діафрагмального
м’яза (амплітудою, частотою розрядів та їх інтегральною
інтенсивністю). Викликані дією гострої гіпоксії (дихання
сумішшю, яка вміщувала 12 % О2) зміни ЕМГ-активнос-
ті діафрагми оцінювалися дó та після введення блокатора
NMDA-рецепторів МК-801 дó та після 14-денного курсу ін-
тервальних гіпоксичних тренувань. Результати досліджень
свідчать про істотне залучення глутаматергічної медіатор-
ної системи в реакцію системи дихання на пред’явлення
гіп оксичного стимулу на всіх етапах формування вентиля-
торної відповіді як дó, так і після дії інтервальної гіпоксії.
Блокування NMDA-рецепторів в умовах адаптації до інтер-
вальної гіпоксії справляло більш виражений вплив на амп-
літуду респіраторних ЕМГ-розрядів діафрагми, ніж на їх
частоту.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. E. A. Aaron and F. L. Powell, “Effect of chronic hypoxia
on hypobaric ventilatory responses in awake rats,” J. Appl.
Physiol., 74, 1635-1640 (1993).
2. G. E. Bisgard and J. A. Neubauer, “Peripheral and central
effects of hypoxia,” in: Lung Biology in Health and Disease,
Marcel Dekker, New York (1995), pp. 617-668.
3. T. V. Serebrovskaya, “Intermittent hypoxia research in the
former Soviet Union and the common wealth of the independent
states (CIS): history and review of the concept and selective
application,” High Altitude Biol., 3, 205-221 (2002).
4. R. C. Ang, B. Hoop, and H. Kazemi, “Role of glutamate as the
central neurotransmitter in the hypoxic ventilatory response,”
J. Appl. Physiol., 72, 1480-1487 (1992).
5. H. Kazemi, C. H. Chiang, and B. Hoop, “Role of medullary
glutamate in the hypoxic ventilatory response,” in: Comroe
Memorial Symposium – Chemoreceptors and Reflex in
Breathing, S. Lahiri (ed.), Oxford Univ. Press, New York
(1989), pp. 233-242.
6. B. Hoop, M.-R. Masjedi, V. E. Shin, and H. Kazemi, “Brain
glutamate metabolism during hypoxia and peripheral
chemodenervation,” J. Appl. Physiol., 69, 147-154 (1990).
7. P. J. Ohtake, J. E. Torres, Y. M. Gozal, et al., “NMDA
receptors mediate peripheral chemoreceptor afferent input in
the conscious rat,” J. Appl. Physiol., 84, 853-861 (1998).
8. S. G. Reid and F. L. Powell, “Effects of chronic hypoxia on
MK-801-induced changes in the acute hypoxic ventilatory
response,” J. Appl. Physiol., 99, 208-2114 (2005).
9. M. Pokorski, E. Kolesnikova, M. Marczak, and K. Budzinska,
“Neurotransmitter mechanisms in the enhancement of the
hypoxic ventilatory response by antecedent hyperoxia in
the anesthesized rat,” J. Physiol. Pharmacol., 56, 433-446
(2005).
10. D. T. Monaghan and C. W. Cotman, “Distribution of N-methyl-
D-aspartate-sensitive L-[3H]gluthamate-binding sites in rat
brain,” J. Neurosci., 5, 2909-2919 (1985).
11. D. W. Richter, P. Schmidt-Garson, O. Pierrefiche, et al.,
“Neurotransmitters and neuromodulators controlling the
hypoxic ventilatory response in anesthesized cats,” J. Physiol.,
514, 567-578 (1999).
12. C. H. Chiang, P. Pappagianopulos, B. Hoop, and H. Kazemi,
“Central cardiorespiratory effects of glutamate in dogs,” J.
Appl. Physiol., 60, 2056-2062 (1986).
13. S. K. Coles, P. Ernsbergher, and T. E. Dick, “A role for NMDA
receptors in posthypoxic frequency decline in the rat,” Am.
J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 274, R1546-R1555
(1998).
14. A. Mizusawa, H. Ogawa, Y. Kikuchi, et al., “In vivo release
of glutamate in nucleus tractus solitarii of the rat during
hypoxia,” J. Physiol., 478.1, 55-65 (1994).
15. I. Tarakanov, A. Dymecka, and M. Pokorski, “NMDA glutamate
receptor antagonism and the ventilatory response to hypoxia in
the anesthesized rat,” J. Physiol. Pharmacol., 55, Suppl. 3,
139-147 (2004).
16. S. Kobayashi and D. E. Millhorn, “Regulation of N-methyl-D-
aspartate receptor expression and N-methyl-D-aspartate-induced
cellular response during chronic hypoxia in differentiated PC12
cells,” Neuroscience, 101, 1153-1162 (2000).
17. S. R. Reeves, E. Gozal, S. Z. Guo, et al., “Effect long-term
intermittent and sustained hypoxia on hypoxic ventilatory and
metabolic response in adult rats,” J. Appl. Physiol., 95, 1767-
1774 (2003).
18. N. Simakajornboon, G. R. Graff, J. E. Torres, and D. Gozal,
“Modulation of hypoxic ventilatory response by systemic
platelet-activating factor receptor antagonist in the rat,”
Respirat. Physiol., 114, 213-225 (1998).
19. P. Schmitt, V. Soulier, J. M. Pequignot, et al., “Ventilatory
acclimatization to chronic hypoxia: relationship to
noradrenaline metabolism in the rat solitary complex,” J.
Physiol., 477, 331-337 (1994).
РОЛЬ ГЛУТАМАТА В МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
|