Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания
В обзоре приведены современные представления о механизмах участия основных центральных возбудительного и тормозного нейротрансмиттеров – глутамата и ГАМК – в процессах контроля респираторной функции. В огляді наведені сучасні уявлення про механізми участі основних центральних збуджувального та гальм...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Нейрофизиология |
|---|---|
| Дата: | 2010 |
| Автор: | |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
2010
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/68360 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания / Е.Э. Колесникова // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 4. — С. 349-360. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859487822563508224 |
|---|---|
| author | Колесникова, Е.Э. |
| author_facet | Колесникова, Е.Э. |
| citation_txt | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания / Е.Э. Колесникова // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 4. — С. 349-360. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Нейрофизиология |
| description | В обзоре приведены современные представления о механизмах участия основных центральных возбудительного и тормозного нейротрансмиттеров – глутамата и ГАМК – в процессах контроля респираторной функции.
В огляді наведені сучасні уявлення про механізми участі основних центральних збуджувального та гальмівного нейротрансмітерів – глутамату й ГАМК – у процесах контролю респіраторної функції.
|
| first_indexed | 2025-11-24T16:13:14Z |
| format | Article |
| fulltext |
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 349
ОБЗОРЫ
УДК 612.2
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА1
РОЛЬ ГЛУТАМАТА И ГАМК В МЕХАНИЗМАХ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
Поступил 26.04.10
В обзоре приведены современные представления о механизмах участия основных цен-
тральных возбудительного и тормозного нейротрансмиттеров – глутамата и ГАМК – в
процессах контроля респираторной функции.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: глутамат, ГАМК, дорсальная респираторная группа, вен-
тральная респираторная группа, инспирация, экспирация, центральный генера-
тор ритма.
1 Институт физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины, Киев
(Украина).
Эл. почта: dr_kolesnikova@ukr.net (Е. Э. Колесникова).
ВВЕДЕНИЕ
Обеспечение адекватных характеристик процес-
са внешнего дыхания является ключевой функци-
ей, необходимой для выживания отдельных клеток
и целого организма высших животных. Контроль
респираторной функции осуществляется автома-
тически специфическими нейронными контурами
регуляции дыхания, прежде всего на уровне ство-
ла мозга, и направлен на поддержание постоянства
содержания газов (О2 и СО2) в средах организма, а
также на стабилизацию уровня рН.
Большинство стереотипных ритмических дви-
жений, в частности акт респирации как таковой,
управляются структурами центрального генерато-
ра ритма (central pattern generator, CPG) – специа-
лизированной сетью нейронов в соответствующем
регионе ЦНС, которая благодаря своей внутрен-
ней организации и свойствам входящих в нее эле-
ментов способна генерировать ритмические им-
пульсные команды [1]. Автоматия респираторной
функции у млекопитающих опосредуется ядрами,
расположенными в нижней части ствола головно-
го мозга и спинном мозгу. Упомянутые структуры
осуществляют регуляцию активности скелетных
дыхательных мышц и мускулатуры верхних ды-
хательных путей; эти влияния поступают через n.
phrenicus и специфические краниальные и интер-
костальные нервы.
Глутамат (Глу) и ГАМК представляют собой наи-
более универсальные нейротрансмиттеры, функци-
онирующие практически во всех регионах ЦНС. На
уровне CPG Глу и ГАМК осуществляют функции
основных возбудительного и тормозного медиато-
ров в центральном звене дыхательного регулятора.
Метаболизм Глу и ГАМК. Глу и ГАМК являют-
ся производными одной и той же аминокислоты –
глутамина [2]. Глу, будучи универсальным агентом,
играет множество ролей в мозгу млекопитающих.
В частности, он является возбудительным медиа-
тором, биохимическим предшественником тормоз-
ного нейротрансмиттера (ГАМК), компонентом по-
стройки первичных последовательностей белков,
субстратом энергетического метаболизма и, как это
ни парадоксально, потенциальным нейротоксином
[3]. Гомеостаз содержания Глу обеспечивается це-
лым комплексом клеточных элементов, в том чис-
ле семейством специальных мембранных транс-
портеров, локализованных на мембранах нейронов
и астроцитов, – GLT-1 и GLAST, а также EAAC-1
(последний из них специфичен именно для нейро-
нов, но не принимает участия в синаптическом кли-
ренсе Глу) [4]. Главными биохимическими пред-
шественниками Глу считают глюкозу и (в большей
степени) глутамин.
Цикл Глу/глутамин является энергетически весь-
ма эффективным путем преобразования Глу. Дан-
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4350
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА
ный цикл позволяет удалять токсические количе-
ства Глу из синаптической щели и возвращать этот
достаточно активный агент в нервные клетки в фор-
ме глутамина [5]. Приблизительно 60–70 % Глу, со-
держащегося в нервных клетках, представляют со-
бой продукт цикла преобразования Глу/глутамин.
Основным местом синтеза глутамина из Глу при
участии фермента глутаминсинтетазы (GS) явля-
ются глиальные клетки [2]. Глутамин транспорти-
руется в отростки нервных клеток, где либо утили-
зируется (путем окислительного дезаминирования
до α-кетоглутарата или трансаминирования), либо
расходуется на процессы синтеза Глу и ГАМК с по-
мощью ферментов глутаминазы и глутаматдекар-
боксилазы соответственно. Кроме того, глут амин
может быть синтезирован также из ГАМК, захва-
ченной астроцитами, при трансаминировании и
окислении этой кислоты до сукцината с последу-
ющей деградацией до α-кетоглутарата и превра-
щением последнего в Глу [6]. Глутамин постоянно
высвобождается из астроцитов и аккумулируется в
нервных клетках в качестве предшественника син-
теза Глу и ГАМК. ГАМК синтезируется в нервных
волокнах, где, как правило, и хранится [7].
Как известно, ГАМК осуществляет две основных
функции. Этот агент служит нейротрансмиттером
(соответствующий пул локализован в терминалях
нервных клеток) и интермедиатом энергетиче-
ского обмена (несинаптические регионы нервных
клеток) в ГАМК-эргических нейронах [8]. Рас-
пределение ГАМК в пределах ЦНС заметно ва-
рьирует, что позволяет предположить известную
региональную специфику функций данного аген-
та. В частности, высокий уровень ГАМК обнару-
жен в отдельных ядрах ствола мозга и спинном
мозгу [9]. Метаболическая функция ГАМК связа-
на с циклом трикарбоновых кислот (ЦТКК, цикл
Кребса). В ЦТКК преобразования ГАМК осущест-
вляют три фермента – декарбоксилаза глутамино-
вой кислоты (glutamic acid decarboxilase, GAD),
ГАМК-α-оксоглутараттрансаминаза и сукцинат-
семиальдегиддегидрогеназа – с образованием про-
межуточных продуктов, которые составляют так
называемый шунт ГАМК (шунт Робертса). Другие
ферменты – трансаминазы – также могут преоб-
разовывать 2-оксоглутарат в Глу с последующим
превращением в ГАМК и, таким образом, так-
же считаются частью шунта ГАМК. Во взрослом
мозгу ГАМК синтезируется преимущественно из
Глу, причем процесс катализируется GAD [8]. Ин-
тенсивность синтеза ГАМК регулируется уровнем
Глу в соответствующих клеточных компартмен-
тах. В клетках мозга содержатся по крайней мере
две формы GAD – GAD67 и GAD65, которые разли-
чаются субклеточной и субрегиональной локализа-
цией, а также интенсивностью экспрессии в ходе
развития организма [10]. Установлено, что GAD67
локализована в цитоплазме сомы и дендритов ней-
ронов, в то время как GAD65 встречается в преси-
наптических терминалях ГАМК-интернейронов и
экспрессируется в существенной зависимости от
степени активности нервной клетки. При этом в
процессы синтеза вовлечена лишь небольшая часть
фракций GAD; таким образом, по-видимому, мозг
содержит в себе GAD больше, чем необходимо для
нормального синтеза ГАМК. Предполагают, что из-
быток GAD представляет собой резерв, который
может быть задействован в случае возросшей по-
требности в ГАМК [8]. Высвободившаяся в синап-
тическую щель ГАМК передается специфическими
транспортерами в астроциты и интернейроны [11].
В терминалях интернейронов ГАМК используется
в качестве медиатора, в то время как в астроцитах
она метаболизируется с помощью фермента ГАМК-
трансаминазы. После высвобождения из нервной
клетки в синаптическую щель ГАМК захватывает-
ся специальными транспортерами (GAT1, GAT2 и
GAT3) [12]. Упомянутые транспортеры находятся
как в астроцитах, так и в нервных клетках, причем
их локализация специфична. Так, в нейронах GAT1
практически отсутствует (в отличие от GAT3).
Концентрация Глу и ГАМК может существенно
изменяться в условиях гипоксии и гиперкапнии [2].
Обмен Глу и ГАМК тесно связан с фиксацией СО2
в тканях мозга [13]. Показано, что СО2 вовлекается
в биохимические преобразования ЦТКК через пи-
руват, посредством чего уровень СО2 может оказы-
вать влияние на интенсивность образования аспар-
тата, Глу и ГАМК, а также на уровень продукции
глутамина.
В процессе нормальной жизнедеятельности мозг
производит определенное количество ионов аммо-
ния (NH4
+) и СО2, фиксируемого в ходе преобра-
зований в пределах ЦТКК. Повышение содержа-
ния аммония в мозгу связано с восстановлением
α-кетоглутарата и глутаминовой кислоты и увели-
чением синтеза глутамина посредством связывания
и детоксикации аммиака с участием GS:
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 351
РОЛЬ ГЛУТАМАТА И ГАМК В МЕХАНИЗМАХ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
GS
α-кетоглутарат + NADH + H++ NH3 ↔ Глу +NAD+
глутаминаза
Глу + NH3 +АТФ ↔ глутамин+АДФ+Н3РО4.
GS присутствует только в глиальных клетках; эти
клетки являются существенными сайтами гидрати-
рования СО2, обеспечения уровня HCO–
3, натрий-
водородного обмена и поддержания кислотно-
щелочного равновесия [2].
При гиперкапнии концентрация NH+
4 возрастает
в результате взаимодействия NH3 как буфера, свя-
зывающего избыточное количество Н+, что приво-
дит к увеличению концентрации НСО3
- [2].
В условиях острой гипоксии Глу превращается
в ГАМК, поскольку GAD, будучи анаэробным фер-
ментом, способствует следующему превращению:
GAD
Глу → ГАМК + СО2.
Высвободившиеся в синаптические щели вблизи
от респираторных нейронов Глу и ГАМК связыва-
ются с пост- либо пресинаптическими рецептора-
ми. Это приводит к открыванию ионных каналов,
что изменяет поляризацию мембран нервных кле-
ток и модулирует их импульсную активность.
Молекулярные рецепторы Глу и ГАМК. Глу-
рецепторы подразделяются на ионо- и метаботроп-
ные. Существуют несколько подтипов ионотроп-
ных Глу-рецепторов, которые различаются по их
сродству к N-метил-D-аспарагиновой (NMDA) и
2-амино-3(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)про-
пионовой (АМРА) кислотам, каинату и квисквала-
ту. Обычно выделяют две группы Глу-рецепторов:
NMDA- и неNMDA- (последних подразделяют на
АМРА- и каинатные рецепторы). NMDA-рецепторы
обладают рядом особенностей: они одновременно
проявляют и хемо-, и потенциалчувствительность,
отличаются медленной динамикой активации и
значительной длительностью активированного со-
стояния, высокой способностью к временнóй сум-
мации. Наибольшие ионные токи при активации
NMDA-рецепторов агонистами возникают при де-
поляризации мембраны в сравнительно узком ди-
апазоне (–30 … –20 мВ; это является отличитель-
ной особенностью потенциалзависимости данных
рецепторов). NMDA-рецепторы вовлечены в про-
цесс индукции долговременной потенциации. Каи-
натные рецепторы участвуют в процессе быстрой
Глу-эргической передачи, а также в пресинаптиче-
ском контроле высвобождения данного медиато-
ра. АМРА-рецепторы также вовлечены в быструю
передачу синаптических сигналов, работая синер-
гично с NMDA-рецепторами. Метаботропные Глу-
рецепторы связаны с G-белковым комплексом и
модулируют уровень продукции вторичных мес-
сенджеров. Выделяют три группы метаботропных
Глу-рецепторов. Рецепторы группы (I mGluR1 и 5)
активируют фосфолипазу С, что ведет к интенси-
фикации продукции внутриклеточных посредни-
ков – инозитолтрифосфатов, протеинкиназы С и
ионов кальция. Рецепторы групп II и III (mGluR2,
3 и mGluR 4, 6, 7 и 8 соответственно) “реализуют”
сигнал, подавляя синтез цАМФ.
Рецепторы ГАМК чаще всего ассоциированы с
постсинаптической мембраной. Известны три фор-
мы ГАМК-рецепторов: ионотропные ГАМКА- и
ГАМКС-рецепторы, а также метаботропные ГАМКВ-
рецепторы. ГАМКС-рецепторы обнаружены только
в сетчатке глаза, поэтому в дальнейшем в нашем
обзоре они рассматриваться не будут.
ГАМКА-рецепторы связаны с хлорными канала-
ми, в то время как ГАМКВ-рецепторы – с кальци-
евыми и калиевыми каналами. ГАМКА-рецепторы
опосредуют быструю передачу синаптических сиг-
налов, тогда как для ГАМКВ-рецепторов характер-
на “медленная” кинетика ответа.
Структура и функционирование респираторной
сети. Респираторный цикл, состоящий из вдоха
(инспирации) и выдоха (экспирации), определяет-
ся ритмом, который генерируется в пределах ЦНС
образованиями, составляющими CPG. Как упоми-
налось выше, дыхательные движения обеспечива-
ются функционированием понтинно-медуллярной
респираторной сети нейронов; упомянутая сеть
генерирует ритмический (очевидно, правильнее –
циклический) импульсный паттерн инспираторной
и экспираторной активности, посредством которой
осуществляется координация функционирования
краниальных и спинальных мотонейронов [14, 15].
Респираторный моторный ритмический паттерн
при нормальном дыхании состоит из трех фаз. Ин-
спираторная фаза обеспечивает сокращение ин-
спираторных мышц, постинспираторная фаза (или
фаза 1 экспирации) соответствует прекращению ак-
тивного сокращения инспираторных мышц, а фаза
2 экспирации определяется как период активного
сокращения экспираторных мышц [14–17]. В усло-
виях грубых нарушений дыхания, носящих патоло-
гический характер, происходит смена трехфазного
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4352
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА
дыхательного цикла двухфазным.
Как известно, респираторные нейроны локали-
зованы в двух основных бульбарных регионах – в
дорсальной респираторной группе (DRG), соответ-
ствующей вентролатеральной части ядра одиночно-
го пути (nucl. tractus solitarius – NTS), и в вентраль-
ной респираторной группе (VRG), расположенной
на вентролатеральной поверхности продолговатого
мозга [14, 15, 17]. В DRG преимущественно распо-
ложены инспираторные нейроны. VRG же включа-
ет в себя бетцингеровский и пребетцингеровский
комплексы (ВС и preВС), ростральную и каудаль-
ные части VRG (nucl. ambiguus, nucl. retroambi
gualis) и парафациальную респираторную груп-
пу (pFRG) как часть ретротрапециоидного ядра
(pFRG/RTN). В VRG представлены все типы респи-
раторных нейронов, среди которых есть проприо-
бульбарные, бульбо-спинальные, ларингеальные и
фарингеальные. Nucl. retroambigualis состоит из
бульбо-спинальных и экспираторных нейронов.
Ростральная часть VRG состоит из nucl. ambiguus и
части ретроамбигуальных структур, которые вклю-
чают в себя инспираторные нейроны, мотонейроны
мышц гортани, бульбо-спинальные премоторные
нейроны инспираторных мышц, ларингеальные мо-
тонейроны и проприобульбарные единицы. Регион
ВС и preВС содержит в себе преимущественно про-
приобульбарные и бульбо-спинальные нейроны.
ВС считают главным источником экспираторной
активности при нормальном дыхании. Показано,
что ВС содержит в себе нервные элементы, кото-
рые генерируют две разновидности импульсации,
соответствующие экспираторной активности [18].
Это заставляет предполагать ведущую роль ВС в
генерации экспираторного паттерна и ритмическом
преобразовании фаз инспирации/экспирации. В от-
личие от ВС, preВС содержит в себе интернейро-
ны, которые необходимы для обеспечения генера-
ции инспираторной активности. Установлено, что
preВС одновременно осуществляет координацию
паттерна инспирации/экспирации посредством тор-
можения инспирации.
Кроме двух основных вышеупомянутых групп
респираторных образований, выделяют так назы-
ваемую понтинную респираторную группу (PRG),
включающую в себя nucl. parabrachialis media
lis (NPBM) и ядро Келикера–Фузе (KF) [18]. PRG
также называют пневмотаксическим центром, ко-
торый включает в себя преимущественно проприо-
бульбарные нейроны. Предполагается, что именно
PRG является критическим звеном, обеспечиваю-
щим модуляцию активности респираторных нейро-
нов, а также субстратом контроля смены дыхатель-
ных фаз.
Сеть респираторных нейронов внутри CPG де-
монстрирует фазозависмую активность; компо-
ненты этой сети взаимодействуют друг с другом
посредством синаптических контактов и специ-
фических нейротрансмиттеров. Особенности мем-
бранных процессов, например потенциалзави-
симость или зависимость от кальция некоторых
калиевых токов, являются существенными факто-
рами, определяющими интенсивность и характер
активности респираторных нейронов отдельных
типов [17].
Респираторные нейроны принято разделять на
несколько подтипов [14, 17]. Нейроны, которые
деполяризуются и генерируют разряды в фазе ин-
спирации и гиперполяризуются при экспирации,
называют ранними инспираторными (e-I) и инспи-
раторными (aug-I) нейронами. В большинстве aug-I
наблюдается затухающая гиперполяризация во
время фазы 1 экспирации. Поздние инспираторные
(late-I, или инспираторные off-switch-) нейроны де-
поляризуются при переходе инспирации в экспира-
цию и гиперполяризуются во время ранней инспи-
рации, фаз 1 и 2 экспирации. Нейроны late-I могут
играть определенную роль в ограничении длитель-
ности инспирации. К постинспираторным нейро-
нам (PI) относят клетки, поляризующиеся только
во время фазы 1 экспирации, с угасающим паттер-
ном группового разряда. В нейронах PI отмечает-
ся декремент гиперполяризации при инспирации.
Экспираторные (Е2) нейроны характеризуются на-
растающей деполяризацией в фазе 2 экспирации
и инкрементом гиперполяризации в ходе инспи-
рации. Преинспираторные (pre-I) нейроны опре-
деляются как нейроны, которые деполяризуются
при переходе фазы экспирации в инспирацию. От-
личительные особенности изменений мембранно-
го потенциала респираторных нейронов зависят от
собственных свойств их мембран и поступающих
к ним синаптических влияний – ТПСП и ВПСП.
Среди респираторных нейронов принято выделять
бульбо-спинальные, или премоторные, посылаю-
щие свои аксоны к респираторным мотонейронам
спинного мозга, ларингеальные и фарингеальные
мотонейроны, активирующие мускулатуру верх-
них дыхательных путей (синхронизируют тонус
этой мускулатуры с фазами дыхания), и проприо-
бульбарные нейроны, локализация которых огра-
ничивается пределами ствола мозга. Как пропри-
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 353
РОЛЬ ГЛУТАМАТА И ГАМК В МЕХАНИЗМАХ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
обульбарные интернейроны квалифицируются
респираторные единицы, которые не могут активи-
роваться антидромно при стимуляции экстрабуль-
барных путей [17].
В настоящее время генерация респираторного
ритма описывается тремя гипотетическими моде-
лями [17]. Согласно первой, сетевой, модели (net-
work model), в основе генерации респираторного
ритма лежат возбудительные и тормозные синап-
тические взаимодействия нейронов различных ти-
пов. Механизмом генерации дыхательных залпов
является первичный респираторный осциллятор,
состоящий из синаптически взаимосвязанных ней-
ронов; генерация дыхательного ритма базируется
на тормозных реципрокных взаимодействиях соот-
ветствующих нейронов. Пейсмекерная же модель
(pacemaker model) предполагает, что генерация
респираторного ритма осуществляется нейрона-
ми, способными генерировать собственную эндо-
генную импульсную активность, т. е. обладающи-
ми пейсмекерными свойствами. Гибридная модель
сочетает в себе представления, почерпнутые из
первых двух упомянутых моделей. Согласно ги-
бридной модели, группа синхронизированных ней-
ронов с эндогенными пейсмекерными свойствами
обеспечивает генерацию базовых осцилляций. Си-
наптическое же взаимодействие нейронов обеспе-
чивает терминацию фазы инспирации, формирует
характер активности респираторных интернейро-
нов, премоторных нейронов и мотонейронов, но не
является существенным фактором в отношении ин-
дукции базовых осцилляций.
Исходя из результатов анализа электрической ак-
тивности респираторных нейронов, предполагают,
что респираторный ритм является результатом вза-
имодействия двух отдельных компонентов – соб-
ственно генератора ритма и генератора паттерна
[17]. Согласно этому предположению, генератор
ритма организует переключение респираторных
фаз, а генератор паттерна формирует рисунок ак-
тивности тех или иных нейронов.
Разные группы исследователей первичным и наи-
более существенным сайтом генерации респиратор-
ного ритма считают два локуса ствола мозга: пара-
фациальную респираторную группу (pFRG/RTN)
[19, 20] и preBC [20–22]. pFRG/RTN состоит из
pre-I-нейронов, которые осуществляют триггерную
функцию по отношению к нейронам IPG (инспира-
торный паттерн-генератор, состоящий из инспира-
торных нейронов каудальных вентролатеральных
участков продолговатого мозга, включая preВС).
Согласно первой точке зрения, возбудительные си-
наптические контакты между pre-I-клетками и ин-
спираторными нейронами являются существенным
элементом, обеспечивающим генерацию ритма.
При этом рre-I-нейроны являются пейсмекерными
единицами, т. е. обладают внутренними свойства-
ми, обеспечивающими генерацию импульсной ак-
тивности. Генерация потенциалов действия (ПД)
упомянутыми нейронами модулируется различ-
ными агентами, включая норадреналин, серото-
нин, субстанцию Р и ионы Н+, причем в такую мо-
дуляцию вовлечен NMDA-рецепторный аппарат. С
другой стороны, оказалось, что двустороннее раз-
рушение более чем 80 % нейронов preВС, в кото-
рых экспрессированы рецепторы к нейрокинину-1
(NK1R), вызывает у бодрствующих крыс атаксиче-
ский паттерн дыхания, сопровождаемый длитель-
ными и существенными нарушениями газового со-
става крови [20–22]. Описанный выше феномен
позволил сформулировать вторую гипотезу, кото-
рая базируется на результатах исследований, свя-
занных с повреждением preВС. Разрушение pFRG/
RTN только замедляло, но не уничтожало респира-
торный ритм, что свидетельствует об участии дан-
ных структур лишь в модуляции характеристик
данного ритма [23]. Кроме того, Янчевски и Фель-
дман [24] предположили, что генераторы ритма
инспираторной и экспираторной активности раз-
личны; preВС осуществляет функцию инициации
инспираторного компонента, а pFRG/RTN – экспи-
раторного.
Участие Глу в формировании респираторных
реакций. NMDA-рецепторы присутствуют во всех
регионах ствола мозга, связанных с ограничением
времени инспирации (respiratory timing) [25]. Так,
было установлено наличие NMDA-рецепторов в
вентролатеральной части ретикулярной формации,
включающей в себя регион А5 и парабрахиальный
комплекс, в парапирамидном ядре и солитарном
комплексе.
Глу принимает непосредственное участие в пе-
редаче респираторных сигналов к мотонейронам. В
исследованиях с применением микроинъекций ан-
тагонистов NMDA- и AMPA-рецепторов в вентраль-
ные рога спинного мозга на уровне сегментов С3–С5
было обнаружено, что передача респираторного сиг-
нала в бульбо-спинальном направлении основывает-
ся на участии рецепторов обоих подтипов [26]. Уста-
новлено, что порядка 81–84 % бульбо-спинальных
нейронов, дающих проекции к пулу мотонейронов
nucl. phrenicus и локализованных в параамбигуаль-
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4354
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА
ном ядре и области вблизи ретрофациального ядра,
являются Глу-иммунореактивными [27].
Ионофорез Глу либо внеклеточная аппликация
агонистов NMDA- и AMPA-рецепторов вызыва-
ет увеличение частоты ПД респираторных нейро-
нов [28]. Глу определяет степень интенсивности
электрической активности респираторных нейро-
нов, воздействуя на NMDA- и AMPA-рецепторы. В
частности, было установлено, что фазное повторя-
ющееся возбуждение aug-I-нейронов определяется
AMPA-рецепторами [17].
NMDA-рецепторы вовлекаются в работу цен-
трального механизма выключения инспирации
(IOS – inspiratory off-switch mechanism), так как по-
сле системного введения дизоцильпина (МК-801) у
ваготомированных животных развивается состоя-
ние апноэ [29]. Поскольку животные с интактным
вагусом не демонстрировали каких-либо измене-
ний функции внешнего дыхания при введении ди-
зоцильпина, предполагается, что NMDA-механизм
функционирует на уровне IOS-определяющих пон-
тинных структур. Показано, что дизоцильпин пода-
вляет активность РI-нейронов либо сдвигает ее от-
носительно респираторных фаз. Это указывает на
непосредственную причастность NMDA-аппарата
данных нейронов к механизму IOS [30]. Кроме
того, обнаружено, что фармакологическое блоки-
рование NMDA-рецепторов вызывает увеличение
длительности инспирации с укорочением фазы 1
экспирации и без существенных изменений экспи-
раторной фазы 2 [29].
Глу-эргический механизм (NMDA- и AMPA-
рецепторы) является важным элементом генерации
респираторного ритма в бульбарной нейронной
сети [17]. AMPA-рецепторы опосредуют фазные
ВПСП в респираторных нейронах, определяя пат-
терн их импульсации во время активной фазы.
Установлено, что именно NMDA-зависимый меха-
низм обусловливает фазный переход от инспира-
ции к экспирации.
Глу является гипотетическим кандидатом на
роль агента, определяющего тоническое возбужде-
ние респираторных нейронов под влияниями, по-
ступающими из центральных хемочувствительных
структур. Микроинъекции антагонистов Глу в об-
ласть RTN уменьшают вызванное гиперкапнией
повышение интенсивности разрядов в n. phrenicus,
в то время как сам Глу увеличивает этот параметр
[31–33].
Известно, что гипоксия сначала приводит к уве-
личению интенсивности вентиляции, а затем по-
степенно ее снижает [34]. Начальное усиление вен-
тиляции связано со стимуляцией периферических
хеморецепторов каротидных гломусов (КГ), а по-
следующий спад респираторной реакции определя-
ется центральными эффектами гипоксии. Показа-
но, что афферентная импульсация от артериальных
хеморецепторов, которые имеют проекции в NTS,
содействует высвобождению Глу в данной струк-
туре, а также в других областях мозга, связанных с
контролем респираторной функции, в частности в
структурах вентральной поверхности ствола мозга
[35], способствуя поддержанию интенсивной вен-
тиляции как ответа на гипоксическую стимуляцию.
Наиболее критическим элементом реакции респи-
раторной системы на острую гипоксию являются
Глу/NMDA-рецепторы, расположенные в указан-
ных регионах [36, 37]. Установлено, что макси-
мум респираторной реакции совпадает с наиболь-
шей степенью высвобождения Глу в ЦНС [38]. В
частности, повышение частоты респирации в ответ
на предъявление гипоксического стимула является
одним из маркеров упомянутого интенсивного вы-
свобождения Глу, которое опосредуется NMDA- и
неNMDA-рецепторными механизмами NTS [25].
Последующее падение интенсивности вентиля-
ции связывают с высвобождением и накоплением
тормозных медиаторов (в частности, ГАМК) и ней-
ромодуляторов – аденозина, катехоламинов, серо-
тонина, опиоидов – в респираторных стволовых
структурах [34]. Показано, что торможение актив-
ности нейронов NTS при стимуляции синокаротид-
ного нерва имеет ГАМК-эргическую природу [39].
Вместе с тем оказалось, что уменьшение интен-
сивности вентиляции во второй фазе респиратор-
ной реакции на гипоксическую стимуляцию также
связано с активацией NMDA-рецепторов [40]. Эф-
фект участия NMDA-рецепторов проявляется как
увеличение длительности инспирации (TI); в то же
время длительность экспирации (TE) падает, а ко-
нечный результат представляет собой повышение
частоты дыхания. По-видимому, при экспозиции
к гипоксии происходят определенные изменения
в механизме IOS, работа которого зависит от Глу/
NMDA-эргических путей. Эти пути в условиях гип-
оксии в большей степени оказывают влияние на
функционирование CPG, чем на структуры моста,
так как блокирование активности структур дорсо-
и вентролатерального моста не сказывалось на ин-
тенсивности вентиляции. Следствием экспозиции
к гипоксии является снижение частоты дыхания;
данный феномен получил название кратковремен-
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 355
РОЛЬ ГЛУТАМАТА И ГАМК В МЕХАНИЗМАХ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
ной депрессии частоты [41]. Предполагается, что
гипоксическая и постгипоксическая депрессия ча-
стоты дыхания связана с пролонгацией фазы экс-
пирации за счет возбуждения экспираторных ней-
ронов через понтинный Глу-эргический механизм
[40].
Участие NMDA-рецепторного аппарата в форми-
ровании ранней и поздней фаз респираторной реак-
ции на гипоксию также подтверждается результа-
тами исследований Тараканова и соавт. [42]. Было
обнаружено, что антагонист NMDA-рецепторов
МК-801 снижал прирост интенсивности дыхания
на раннем этапе и усугублял фазу депрессии дыха-
ния. Предполагается, что в фазе активного увели-
чения интенсивности вентиляции содержание Глу
в стволовых структурах повышается; вместе с тем
в более поздний моменты может наблюдаться так
называемый эффект рикошета Глу (rebound). Кроме
того, NMDA-рецепторы присутствуют в КГ (хотя
Глу и не высвобождается непосредственно из хе-
морецепторных клеток КГ при снижении РО2). Пе-
риферические NMDA-рецепторы не обязательно
образуют некий тандем с центральными NMDA-
рецепторами, однако они могут существенно облег-
чать возбуждение КГ на позднем этапе экспозиции
к гипоксии. В этом случае блокирование упомяну-
тых NMDA-рецепторов, по-видимому, может спо-
собствовать усугублению развивающейся депрес-
сии вентиляции [42].
В отличие от эффектов гипоксии респираторная
реакция на гиперкапнию на фоне введения антаго-
ниста NMDA-рецепторов МК-801 не затрагивалась
в столь же существенной мере [43]. Оказалось, од-
нако, что после введения МК-801 соотношение
VT/TI значительно уменьшалось, что подразумевает
присутствие NMDA-зависимого компонента в ре-
акции дыхания на СО2; источник же NMDA может
находиться в RTN.
Как известно, хроническая гипоксия способствует
повышению чувствительности центральных струк-
тур, задействованных в контроле дыхания, к аффе-
рентным сигналам от КГ. Предполагается, что этот
процесс связан с NMDA-опосредуемыми механиз-
мами [44]. Результаты опытов с введением МК-801
дó и после адаптации к гипоксии показали, что по-
сле такой адаптации блокатор существенно умень-
шает VT вентиляторной реакции на гипоксическую
стимуляцию, не затрагивая частотного компонента
ответа. NMDA-опосредованные механизмы контро-
ля респираторной функции могут демонстрировать
высокую пластичность под воздействием гипокси-
ческого фактора. Так, было установлено [45], что в
дорсокаудальной части ствола мозга на раннем эта-
пе адаптации к гипоксии происходит повышение
экспрессии NR1-субъединицы NMDA-рецепторов,
после чего эта экспрессия возвращается к исход-
ным показателям в более поздние сроки экспози-
ции к гипоксии. В то же время экспрессия субъеди-
ниц NR2А и NR2В при адаптации не изменяется.
Аналогичные данные были получены другой груп-
пой исследователей [46], которые также установи-
ли, что адаптация к гипоксии сопровождается ро-
стом экспрессии NMDA-рецепторов (NMDA-NR1)
в бульбарных структурах.
Таким образом, можно кратко сформулировать
следующие выводы об основных функциях Глу в
механизмах контроля респираторной функции.
Глу действует в пределах CPG преимуществен-
но через аппарат NMDA- и AMPA-рецепторов;
NMDA-рецепторы вовлечены в ограничение дли-
тельности фазы инспирации; пластичность NMDA-
рецепторного аппарата играет существенную роль
в адаптации системы дыхания к длительной гипок-
сии.
Участие ГАМК в формировании респираторных
реакций. Содержание ГАМК в различных структу-
рах в пределах ЦНС заметно варьирует. Примени-
тельно к рассматриваемому вопросу можно заме-
тить, что высокие концентрации ГАМК отмечаются
в нейронах ядер ствола мозга (ядерных структур,
связанных с респираторным контролем, – парабра-
хиального ядра, NTS, голубого пятна) и спинного
мозга [47–49]. В частности, ГАМК была обнаруже-
на приблизительно в 33 % синапсов NTS, которое
составляет морфологическую основу DRG [50].
Кроме того, по-видимому, Е2-нейроны ВС являют-
ся ГАМК-эргическими [48, 51]. Было установлено,
что парагигантоклеточное ретикулярное ядро так-
же состоит из мелких и среднего размера ГАМК-
эргических нейронов [2]. Найдены свидетельства
ГАМК-эргических проекций от нейронов респира-
торных структур ствола мозга в спинной мозг на
уровне С3–С5, т. е. в область локализации диафраг-
мальных мотонейронов [52].
В большинстве респираторных нейронов в не-
активной фазе респираторного цикла наблюдаются
ТПСП. Внеклеточные аппликации ГАМК и друго-
го тормозного медиатора (глицина) к респиратор-
ным нейронам вызывают гиперполяризацию их
клеточной мембраны одновременно с понижени-
ем входного сопротивления и прекращением гене-
рации ПД [53]. Бикукуллин – антагонист ГАМКА-
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4356
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА
рецепторов – уменьшает величину ТПСП в фазе 2
экспирации у нейронов aug-I, при инспирации и в
фазе 2 экспирации – у PI, при инспирации и в фазах
1, 2 экспирации – у late-I, а при инспирации – у Е2
[17]. Очевидно, ГАМК-ТПСП в пределах неактив-
ной фазы реализуются через ГАМКА-рецепторы.
Инспираторные же ТПСП в нейронах Е2 преиму-
щественно опосредуются ГАМКВ-рецепторами
[54]. Кроме того, в респираторных нейронах осу-
ществляется опосредуемое ГАМКВ-рецепторами
тоническое торможение активности этих клеток.
Существенный пресинаптический вклад ГАМКВ-
рецепторов наблюдается в вагусных мотонейронах
[17]. Следует отметить, что ГАМК в равной степе-
ни тормозит активность и инспираторных, и экспи-
раторных нейронов ДРГ и ВРГ [55].
Существует предположение, что ГАМК-
эргические синаптические влияния в ЦНС наибо-
лее характерны для зон, связанных с конвергенци-
ей сенсорных стимулов и обработкой сенсорной
импульсации [56]. Подтверждением этой точки зре-
ния стали результаты исследования влияния агони-
стов ГАМК на чувствительность дыхательной си-
стемы к импульсации от механорецепторов легких
(в экспериментах применяли перерезку блуждаю-
щего нерва – ваготомию) и на чувствительность к
основным видам респираторной стимуляции – гип-
оксии и гиперкапнии [57, 58]. Было показано, что
активация ГАМК-эргической системы приводит к
исчезновению реакции дыхательной системы на
ваготомию, что свидетельствовало о центральном
блокировании передачи механорецепторной им-
пульсации [57, 58]. Кроме того, оказалось, что аго-
нисты ГАМК способствуют перенастройке системы
контроля дыхания – от регуляции согласно концен-
трации СО2 к регуляции по уровню О2 [57, 58].
Результаты исследований роли ГАМК-эргической
системы в формировании дыхательной активно-
сти в условиях микровведений ГАМК и ее агони-
стов (оксибутирата, мусцимола или баклофена)
в NTS показали, что при воздействии на ГАМКА-
рецепторы формируется апнейстическое дыхание,
а при активации ГАМКВ-рецепторов возникает не
только апнейстическое, но и периодическое дыха-
ние [59–61].
Препараты, являющиеся активаторами ГАМК-
эргической системы, в разной степени влияют на
ГАМКВ-рецепторы (в порядке убывания интенсив-
ности воздействия: баклофен>фенибут>окси-γ-
аминомасляная кислота) [60].
У кошек и крыс введение ГАМК-агонистичных
агентов (в частности, оксибутирата) эффективно
снижало частоту дыхания (f) и способствовало про-
явлению дыхательной аритмии [62]. Внутривенное
введение ГАМКА-миметика оксибутирата сначала
вызывало у кошек периодическое апнейстическое
дыхание с задержками на вдохе, а затем у трети жи-
вотных возникало регулярное “машинообразное”
дыхание, характеризующееся точным повторением
респираторного паттерна от цикла к циклу [59, 60].
Аналогичный тип дыхания (но без инспираторных
задержек) при введении оксибутирата у крыс прояв-
лялся в гораздо меньшем количестве случаев (35 %
по сравнению с 80 %), однако характерной осо-
бенностью, наблюдаемой у крыс, было отсутствие
перехода на “машинообразное” дыхание [61]. По-
видимому, крысы отличаются более высокой устой-
чивостью механизма формирования дыхательного
ритма в случае активации ГАМК-эргической систе-
мы по сравнению с кошками.
Определенное сходство результатов исследова-
ний можно отметить еще у одной группы работ [63,
64]. Данные исследований Йельмена [64] показа-
ли, что внутрижелудочковое введение ГАМК и ее
агонистов оказывало подавляющее влияние на вен-
тиляцию покоя. Хеднер и соавт. [63] отмечали су-
щественное уменьшение дыхательного объема VT и
частоты f в результате действия ГАМК. При этом
упомянутый выше эффект ГАМК относительно VT и
f проявлял отчетливую дозозависимость [63]. Пред-
полагается, что вызванный интрацеребровентрику-
лярным введением ГАМК депрессорный эффект
является следствием торможения активности ней-
ронов DRG и VRG в результате их гиперполяриза-
ции [64]. Одновременно было замечено, что введе-
ние бикукуллина (антагониста ГАМКА-рецепторов)
сопровождается значительным увеличением интен-
сивности вентиляции [36]. Таким образом, можно
предположить, что ГАМК-эргические пути явля-
ются существенным элементом, обеспечивающим
поддержание спонтанной респираторной активно-
сти. Предполагается, что именно ГАМК является
медиатором, определяющим периодичность разря-
дов инспираторных нейронов ствола мозга [65].
Как установлено, гипоксия способствует повы-
шению концентрации ГАМК в мозгу, которое за-
висит от степени и длительности гипоксического
воздействия [66]. Более того, подобное повыше-
ние уровня ГАМК и его предшественника Глу, по-
видимому, связано с истощением запасов АТФ в
клетках мозга [67]. Уменьшение количества АТФ
при гипоксии сопровождается повышением актив-
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 357
РОЛЬ ГЛУТАМАТА И ГАМК В МЕХАНИЗМАХ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
ности GAD, что в свою очередь увеличивает про-
дукцию ГАМК. Гипоксия также может способство-
вать повышению концентрации ГАМК в результате
ингибирования ГАМК-трансаминазы за счет сниже-
ния рН во время эпизодов гипоксии/ишемии [67].
Йельменом [64] было показано, что интраце-
ребровентрикулярное введение ГАМК при экспо-
зиции к гипоксии не сопровождалось снижением
интенсивности вентиляции, опосредуемой актив-
ностью КГ. С одной стороны, в условиях гипок-
сии эффект возбудительных агентов, высвобожда-
ющихся в NTS, может “перекрывать” депрессорное
влияние ГАМК, с другой – гипоксия может способ-
ствовать изменению активности механизмов обрат-
ного захвата трансмиттеров и вносить коррективы
в работу специфических ферментов. В частности,
экзогенная ГАМК может препятствовать преобра-
зованию Глу в ГАМК за счет ингибирования GAD.
Неожиданный эффект прироста вентиляции в
условиях острой гипоксии был обнаружен после
внутрижелудочкового введения ГАМК хемоденер-
вированным животным [64]. Если супрабульбарные
структуры вовлекаются в торможение вентиляции
при гипоксии за счет локального высвобождения
тормозных медиаторов – дофамина, аденозина,
ГАМК [68], этот же механизм может способство-
вать “отмене” депрессии респираторной активно-
сти как у интактных, так и у денервированных жи-
вотных [64].
Выраженная гипоксия, обычно ведущая ко вто-
ричному угнетению дыхания, вероятно, сопряжена
с увеличением содержания ГАМК в стволе мозга.
Этот факт позволяет предполагать участие данного
нейропередатчика в развитии некоторых форм па-
тологически модифицированного дыхания [59].
Таракановым и Сафоновым было высказано
предположение о механизмах формирования не-
которых типов патологического дыхания, в кото-
рых ведущая роль отводится изменениям в системе
ГАМК [61, 69]. Известно, что при одной и той же
локализации патологического процесса в мозгу мо-
жет формироваться патологическое дыхание раз-
личных типов, причем описаны случаи спонтанно-
го взаимоперехода одного типа дыхания в другой.
До настоящего времени, однако, не было установ-
лено связи между типом патологического дыхания
и природой патологического процесса, хотя и от-
мечалось, что наиболее распространенной общей
причиной клинических и экспериментально мо-
делируемых нарушений дыхания является гипок-
сия различного генеза. Предполагается, что в этих
условиях происходит накопление ГАМК и ее мета-
болита – γ-оксимасляной кислоты (ГОМК) – в це-
реброспинальной жидкости (ЦСЖ). Очевидно, что
количество ГАМК, выделяющееся в ЦСЖ, будет за-
висеть от степени ишемии/гипоксии, размеров оча-
га последней и запасов ГАМК в данном очаге. Со-
гласно гипотезе Тараканова и Сафонова [61, 69],
ГАМК вместе с током ЦСЖ передвигается интра-
цистернально в каудальном направлении, где обо-
гащенный ГАМК ликвор омывает дно IV желудочка
мозга. Расположенный в упомянутом регионе ство-
ла мозга NTS является существенным компонентом
генератора дыхательного ритма и зоной проекций,
поступающих от хемо- и механорецепторов. Кроме
того, данное ядро считают ключевой структурой,
необходимой для формирования апнейстического
периодического дыхания. Таким образом, предло-
женная гипотеза [61, 69] базируется на следующих
положениях. Патологические (апнейстический и
периодический) типы дыхания следует считать не
формой “чисто дыхательной” патологии как та-
ковой, связанной с органическим повреждением
структур центрального регулятора дыхания, а преи-
мущественно проявлением гиперпродукции ГАМК
и ГОМК. При этом нельзя исключить влияние од-
новременного высвобождения опиоидов в усло-
виях гипоксии/ишемии. Исходя из представлений
о двухфазной схеме формирования дыхательного
цикла (инспирация и экспирация), можно предпо-
ложить, что стимуляция ГАМКВ- и опиоидных ре-
цепторов в указанных выше условиях способствует
нарушению деятельности механизма выключения
инспирации, т. е. затрудняет переход от фазы вдо-
ха к фазе выдоха, в то время как активация ГОМК-
рецепторов задерживает переход от фазы выдоха к
фазе вдоха. Если же исходить из трехфазной схемы
дыхательного цикла (инспирация, постинспирация,
экспирация), то под действием ГАМКВ-агониста ба-
клофена и опиоидов (морфин, фентанил) в услови-
ях ваготомии затрудняется переход между второй
и третьей фазами, а под действием оксибутирата
(агониста ГАМКА-рецепторов) – между третьей и
первой [69].
Анализ изложенного материала позволяет сде-
лать следующие замечания. Несомненно, что Глу
и ГАМК являются важнейшими нейротрансмит-
терами, вовлеченными в функционирование CPG.
Следует отметить, что активность CPG напрямую
связана с интенсивностью метаболизма и высво-
бождения Глу и ГАМК в соответствующих ядрах
ствола мозга. Вместе с тем метаболизм Глу и ГАМК
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4358
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА
в пределах ЦНС и состояние соответствующего ре-
цепторного аппарата могут существенно изменять-
ся под воздействием гипоксической и гиперкапни-
ческой стимуляции. Конечный результат – уровень
и особенности функционирования CPG – будет
всегда зависеть от баланса возбуждения, определя-
емого действием Глу, и торможения, обусловлен-
ного влияниями ГАМК. Очевидно, что взаимодей-
ствие Глу и ГАМК – агентов с достаточно тесно
взаимосвязанной биохимией – в механизмах кон-
троля активности церебральных структур, ответ-
ственных за управление респираторной функцией,
требует дальнейшего подробного изучения.
Є. Е. Колеснікова1
РОЛЬ ГЛУТАМАТУ І ГАМК У МЕХАНІЗМАХ
КОНТРОЛЮ ДИХАННЯ
1Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України,
Київ (Україна).
Р е з ю м е
В огляді наведені сучасні уявлення про механізми участі
основних центральних збуджувального та гальмівного ней-
ротрансмітерів – глутамату й ГАМК – у процесах контролю
респіраторної функції.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
J. H. Rubin, N. A. Shevtsova, G. B. Ermentrout, et al., 1.
“Multiple rhythmic states in a model of the respiratory central
pattern generator,” J. Neurophysiol., 101, 2146-2165 (2009).
H. Kazemi and B. Hoop, “Glutamic acid and γ-aminobutiric 2.
acid neurotransmitters in central control of breathing,” J.
Appl. Physiol., 70 (1), 1-7 (1991).
L. K. Bak, A. Schousboe, and H. S. Vaagepetersen, “The 3.
glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport,
neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer,” J.
Neurochem., 98, 641-653 (2006).
J. D. Rothstein, L. Martin, A. I. Levey, et al., “Localization of 4.
neuronal and glial glutamate transporters,” Neuron, 13, 713-
725 (1994).
C. Rae, N. Hare, W. A. Bubb, et al., “Inhibition of glutamine 5.
transport depletes glutamate and GABA neurotransmitter
pools: further evidence for metabolic compartmentation,” J.
Neurochem., 85, 503-514 (2003).
L. Hertz, “Glutamate, a neurotransmitter – A so much more. 6.
A synopsis of Wierzba III,” Neurochem. Int., 48, 416-425
(2006).
R. Balazs, Y. Machiyama, B. J. Hammond, et al., “The operation 7.
of the γ-aminobutyrate bypath of trycarboxylic acid cycle in
brain tissue in vitro,” Biochem. J., 116, 445-467 (1970).
D. L. Martin and K. Rimvall, “Regulation of γ-aminobutiric 8.
acid synthesis in the brain,” J. Neurochem., 60, 395-407
(1993).
J. D. Doherty, S. E. Hattox, O. C. Shead, and R. H. Roth, 9.
“Identification of endogenous γ-hydroxybutyrate in human
and bovine brain and its regional distribution in human, guinea
pig, and rhesus monkey brain,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 207,
130-139 (1978).
G. Battaglioli, H. Liu, and D. L. Martin, “Kinetic differences 10.
between the isoforms of glutamate decarboxylase: implication
for the regulation of GABA synthesis,” J. Neurochem., 86,
879-887 (2003).
N. Dericioglu, C. L. Garganta, O. A. Petroff, et al., “Blockade 11.
of GABA synthesis only affects neural excitability under
activated conditions in rat hippocampal slices,” Neurochem.
Int., 53, 22-32 (2008).
A. Schousboe, “Pharmacological and functional characterization 12.
of astrocytic GABA transport: a short review,” Neurochem.
Res., 25, 1241-1244 (2000).
B. Hoop, V. E. Shin, and H. Kazemi, “Relationship between 13.
central nervous system hydrogen ion regulation and amino
acid metabolism in hypercapnia,” Am. Rev. Respirat. Dis.,
132, 45-49 (1983).
A. L. Bianchi, M. Denavit-Saubie, and J. Champagnat, 14.
“Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry,
membrane properties, and neurotransmitters,” Physiol. Rev.,
75, 1-45 (1995).
J. C. Smith, A. P. L. Abdala, I. A. Rybak, and J. F. R. Paton, 15.
“Structural and functional architecture of respiratory networks
in the mammalian brainstem,” Phil. Trans. Roy. Soc., 364,
2577-2587 (2009).
C. Bonham, “Neurotransmitters in the CNS control of 16.
breathing,” Respirat. Physiol., 101, 219-230 (1995).
A. Haji, R. Takeda, and M. Okazaki, “Neuropharmacology of 17.
control of respiratory rhythm and pattern in mature mammals,”
Pharmacol. Ther., 86, 277-304 (2000).
J. C. Smith, A. P. L. Abdala, H. Koizumi, et al., “Spatial and 18.
functional architecture of the mammalian brainstem respiratory
network: a hierarchy of three oscillatory mechanisms,” J.
Neurophysiol., 98, 3370-3387 (2007).
H. Onimaru, A. Arata, and I. Homma, “Primary respiratory 19.
rhythm-generating neurons in the medulla of brainstem-spinal
cord preparation from newborn rat,” Brain Res., 445, 314-324
(1988).
H. Onimaru, I. Homma, J. L. Feldman, and W. A. Janczewski, 20.
“Point: Counterpoint: The parafacial respiratory group
(pFRG)/pre-Bötzinger complex (preBötC) is the primary site
of respiratory rhythm generator in the mammal,” J. Appl.
Physiol., 100, 2094-2098 (2006).
P. A. Gray, W. A Janczewski, N. Mellen, et al., “Normal 21.
breathing requires preBötzinger complex neurokinin-1 receptor
expressed neurons,” Nat. Neurosci., 4, 927-930 (2001).
L. C. McKay, W. A. Janczewski, and J. L. Feldman, “Sleep-22.
disordered breathing after target ablation of preBötzinger
complex neurons,” Nat. Neurosci., 8, 1142-1144 (2005).
H. Onimaru and I. Homma, “A novel functional neuron group 23.
for respiratory rhythm generation in the ventral medulla,” J.
Neurosci., 23, 1478-1486 (2003).
W. A. Janczewski and J. L. Feldman, “Distinct rhythm 24.
generators fro inspiration and expiration in the juvenile rat,”
J. Physiol., 570, 407-420 (2006).
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 359
РОЛЬ ГЛУТАМАТА И ГАМК В МЕХАНИЗМАХ КОНТРОЛЯ ДЫХАНИЯ
A. Vardhan, A. Kachroo, and H. N. Sapru, “Excitatory amino 25.
acid receptors in commissural nucleus of the NTS mediate
carotid chemoreceptor responses,” Am. J. Physiol., 264, R41-
R50 (1993).
G. Bohmer, K. Schmid, and W. Schauer, “Evidence for an 26.
involvement of NMDA and non-NMDA receptors in synaptic
excitation of phrenic motoneurons in the rabbit,” Neurosci.
Lett., 130, 271-274 (1991).
M. Saji and M. Miura, “Evidence that glutamate is the 27.
transmitter mediating respiratory drive from medullary
premotor neurons to phrenic motoneurons: double labeling
study in the rat,” Neurosci. Lett., 115, 177-182 (1990).
O. Pierrefiche, A. S. Foutz, J. Champagnat, and M. Denavit-28.
Saubie, “NMDA and non-NMDA receptors may play distinct
roles in timing mechanisms and transmission in the feline
respiratory network,” J. Physiol., 474, 509-523 (1994).
A. S. Foutz, J. Champagnat, and M. Denavit-Saubie, 29.
“Involvement of N-methyl-D-aspartate (MNDA) receptors
in respiratory rhythmogenesis,” Brain Res., 500, 199-208
(1989).
A. S. Foutz, J. Champagnat, and M. Denavit-Saubie, 30.
“N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors control respiratory
off-switch in cat,” Neurosci. Lett., 87, 221-226 (1988).
E. E. Nattie and A. Li, “Retrotrapezoid nucleus glutamate 31.
injections: long-term stimulation of phrenic activity,” J. Appl.
Physiol., 76, 760-772 (1994).
E. E. Nattie and A. Li, “Retrotrapezoid nucleus (RTN) 32.
metabotropic glutamate receptors and long-stimulation of
ventilatory output. RTN glutamate receptors and breathing,”
Adv. Exp. Med. Biol., 393, 39-45 (1995).
A. Li and E. E. Nattie, “Prolonged stimulation of respiration 33.
by brain stem metabotropic glutamate receptors,” J. Appl.
Physiol., 79, 1650-1656 (1995).
J. Neubauer, J. E. Melton, and N. H. Edelman, “Modulation if 34.
respiration during brain hypoxia,” J. Appl. Physiol., 66, 1462-
1470 (1990).
A. Mizusawa, H. Ogawa, Y. Kikuchi, et al., “In vivo release 35.
of glutamate in nucleus tractus solitarii of the rat during
hypoxia,” J. Physiol., 478, 55-66 (1994).
I. Soto-Arape, M. D. Burton, and H. Kazemi, “Central amino 36.
acid neurotransmitters and hypoxic ventilatory response,” Am.
J. Respirat. Crit. Care Med., 151, 1113-1120 (1995).
D. Gozal, Y. D. Xue, and N. Simakajornboon, “Hypoxia induces 37.
c-Fos protein expression in NMDA but not AMPA glutamate
receptor labeled neurons within the nucleus tractus solitarii of
the conscious rat,” Neurosci. Lett., 262, 93-96 (1999).
D. W. Richter, P. Schmidt-Garcon, O. Pierrefisch, et al., 38.
“Neurotransmitters and neuromodulators controlling the
hypoxic ventilatory response in anaesthetized cats,” J.
Physiol., 514, 567-578 (1999).
P. N. McWilliam and S. L. Shepeard, “A GABA-mediated 39.
inhibition of neurons of nucleus tractus solitarius of the cat
that respond to electrical stimulation of the carotid sinus
nerve,” Neurosci. Lett., 94, 321-326 (1988).
S. Coles, P. Ernsberger, and T. E. Dick, “A role for NMDA 40.
receptorsin post hypoxic frequency decline in the rat,” Am.
J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 274, R156-R1555
(1998).
F. Hayashi, S. K. Coles, K. B. Batch, et al., “Time-dependent 41.
phrenic nerve responses to carotid afferent activation: intact vs
decerebrated rats,” Am. J. Physiol., 256, R811-R819 (1993).
I. Tarakanov, A. Dymecka, and M. Pokorski, “NMDA glutamate 42.
receptor antagonism and the ventilatory response to hypoxia
in the anesthetized rat,” J. Physiol. Pharmacol., 55, 139-147
(2004).
P. Ohtake, J. E. Torres, Y. M. Gozal, et al., “NMDA receptors 43.
mediate peripheral chemoreceptor afferent input in the
conscious rat,” J. Appl. Physiol., 84, 853-861 (1998).
S. G. Reid and F. L. Powell, “Effects of chronic hypoxia on 44.
MK-801-induced changes in the acute hypoxic ventilatory
response,” J. Appl. Physiol., 99, 2108-2144 (2005).
S. R. Reeves, E. Gozal, S. Z. Guo, et al., “Effect of long-term 45.
intermittent and sustained hypoxia on hypoxic ventilatory and
metabolic response in the adult rat,” J. Appl. Physiol., 95,
1767-1774 (2003).
R. El Hasnaoui-Saadani, R. Cardenas Alayza, T. Launay, et 46.
al., “Brain stem NO modulates ventilatory acclimatization to
hypoxic mice,” J. Appl. Physiol., 103, 1506-1512 (2007).
R. A. Mueller, D. B. A. Lundberg, G. R. Breese, et al., “The 47.
neuropharmacology of respiratory control,” Pharmacol. Rev.,
34, 255-285 (1982).
C. A. Livingston and A. J. Berger, “Immunohistochemical 48.
localization of GABA in neurons projecting to the ventrolateral
nucleus of the solitary tract,” Brain Res., 494, 143-150
(1989).
J. Lipski, H. J. Waldvogel, P. Pilowski, and C. Jiang, “GABA-49.
immunoreactive boutons make synapses with inspiratory
neurons of the dorsal respiratory group,” Brain Res., 529, 309-
314 (1990).
S. Saha, T. F. C. Batten, and P. N. McWillam, “Glutamate, 50.
gamma-aminobutyric acid and tachykininimmunoreactive
synapses in the cat nucleus tractus solitarii,” J. Neurocytol.,
24, 55-74 (1995).
E. G. Merril and L. Fedorko, “Monosynaptic inhibition of 51.
phrenic motoneurons: a long descending projection from
Bötzinger neurons,” J. Neurosci., 4, 2350-2553 (1984).
W. Z. Zhan, H. H. Ellenberg, and J. L. Feldman, “Monoaminergic 52.
and GABA-ergic terminations in phrenic nucleus of rat
identified by immunohistochemical labeling,” Neuroscience,
31, 105-113 (1989).
A. Haji, J. E. Remmers, C. Connely, and R. Takeda, “Effects 53.
of glycine and GABA on bulbar respiratory neurons of cat,” J.
Neurophysiol., 63, 955-965 (1990).
J. Champagnat and D.W. Richter, “The role of K54. + conductance
in expiratory pattern generation in anaesthetized rats,” J.
Physiol., 479, 127-138 (1994).
L. Grelot, S. Iscoe, and A. L. Bianchi, “Effects of amino 55.
acids on the excitability of respiratory bulbospinal neurons in
solitary and para-ambigual regions of medulla in cat,” Brain
Res., 443, 27 (1988).
E. Ginestal and C. Matute, “Gamma-aminobutyric acid-56.
immunoreactive neurons in the rat trigeminal nuclei,”
Histochemistry, 99, 49-55 (1993).
И. А. Тараканов, “Чувствительность дыхательной системы 57.
к кислороду при активации ГАМК-эргической системы
мозга”, Бюл. эксперим. биологии и медицины, 123, 264-268
(1997).
И. А. Тараканов, “Потеря чувствительности дыхательной 58.
системы к углекислому газу при активации ГАМК-
эргической системы мозга”, Бюл. эксперим. биологии и
медицины, 123, 385-390 (1997).
И. А. Тараканов, Е. А. Головатюк, Е. Р. Турская, В. А. Сафо-59.
нов, “Формирование периодического апнейстического
дыхания при активации ГАМК-эргической системы мозга”,
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4360
Е. Э. КОЛЕСНИКОВА
Бюл. эксперим. биологии и медицины, № 6, 583-587 (1993).
И. А. Тараканов, В. А. Сафонов, “Влияние фенибута 60.
на формирование дыхательного ритма”, Бюл. эксперим.
биологии и медицины, № 6, 606-609 (1995).
И. А. Тараканов, В. А. Сафонов, “Сравнительный анализ 61.
изменений дыхания и системного кровообращения у кошек
и крыс при активировании ГАМК-рецепторов”, Физиол.
журн. им. И. М. Сеченова, 84, 300-308 (1998).
И. А. Тараканов, В. А. Сафонов, “ГАМК-эргические 62.
механизмы нарушения дыхательного ритма”, Патол.
физиология и эксперим. терапия, 2, 48-54 (1998).
J. Hedner, T. Hedner, J. Jonason, and D. Lundberg, “GABA-63.
ergic mechanism in central respiratory control in the
anesthetized rat,” NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol.,
317, 315-320 (1981).
N. K. Yelmen, “The role of gamma-aminobutyric acid and 64.
glutamate for hypoxic ventilatory response in anesthetized
rabbit,” Tohoku J. Exp. Med., 203, 219-232 (2004).
J. Champagnat, M. Denavit-Saubie, S. Moyanova, and 65.
G. Rondouin, “Involvement of amino acids in periodic
inhibitions of bulbar respiratory neurons,” Brain Res., 237,
351-365 (1982).
J. D. Wood, W. J. Watson, and A. J. Drucker, “The effect 66.
of hypoxia on brain gamma-aminobutyric acid levels,” J.
Neurochem., 15, 603-608 (1968).
J. E. Madl and S. M. Royer, “Glutamate dependence of GABA 67.
levels in neurons hypoxic and hypoglycemic rat hippocampal
slices,” Neuroscience, 96, 657-664 (2000).
P. Monin, J. Arranda, R. Bansal, and T. Trippenbach, “Effect 68.
of increased brain GABA concentration on breathing in
unanesthetized newborn rabbits,” Biol. Neonatal., 76, 168-180
(1999).
И. А. Тараканов, В. А. Сафонов, “Нейрогуморальные 69.
механизмы нарушений центральной регуляции дыхания”,
в кн: Дизрегуляционная патология, Медицина, Москва
(2002), c. 545-557.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-68360 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 0028-2561 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-11-24T16:13:14Z |
| publishDate | 2010 |
| publisher | Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Колесникова, Е.Э. 2014-09-21T16:48:21Z 2014-09-21T16:48:21Z 2010 Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания / Е.Э. Колесникова // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 4. — С. 349-360. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. 0028-2561 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/68360 612.2 В обзоре приведены современные представления о механизмах участия основных центральных возбудительного и тормозного нейротрансмиттеров – глутамата и ГАМК – в процессах контроля респираторной функции. В огляді наведені сучасні уявлення про механізми участі основних центральних збуджувального та гальмівного нейротрансмітерів – глутамату й ГАМК – у процесах контролю респіраторної функції. ru Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України Нейрофизиология Обзоры Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания Роль глутамату і ГАМК у механізмах контролю дихання Article published earlier |
| spellingShingle | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания Колесникова, Е.Э. Обзоры |
| title | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания |
| title_alt | Роль глутамату і ГАМК у механізмах контролю дихання |
| title_full | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания |
| title_fullStr | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания |
| title_full_unstemmed | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания |
| title_short | Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания |
| title_sort | роль глутамата и гамк в механизмах контроля дыхания |
| topic | Обзоры |
| topic_facet | Обзоры |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/68360 |
| work_keys_str_mv | AT kolesnikovaeé rolʹglutamataigamkvmehanizmahkontrolâdyhaniâ AT kolesnikovaeé rolʹglutamatuígamkumehanízmahkontrolûdihannâ |