Кальцій: іон життя, іон смерті
Унікальну роль у процесах життєдіяльності відіграють іони кальцію. Їх не можна замінити жодними іншими іонами. Завдяки своїм особливим фізико-хімічним характеристикам вони в усіх без винятку живих тканинах виконують функцію універсального посередника між процесами, які розвиваються на поверхні кл...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Вісник НАН України |
|---|---|
| Дата: | 2001 |
| Автор: | |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2001
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/72353 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Кальцій: іон життя, іон смерті / П. Костюк // Вісн. НАН України. — 2001. — № 2. — С. 60-65. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-72353 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Костюк, П. 2014-12-22T15:30:43Z 2014-12-22T15:30:43Z 2001 Кальцій: іон життя, іон смерті / П. Костюк // Вісн. НАН України. — 2001. — № 2. — С. 60-65. — укр. 0372-6436 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/72353 Унікальну роль у процесах життєдіяльності відіграють іони кальцію. Їх не можна замінити жодними іншими іонами. Завдяки своїм особливим фізико-хімічним характеристикам вони в усіх без винятку живих тканинах виконують функцію універсального посередника між процесами, які розвиваються на поверхні клітин, і внутрішньоклітинними цитоплазматичними механізмами. Закономірності їхньої поведінки вже багато років інтенсивно вивчаються у відділі загальної фізіології Інституту фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Вісник НАН України Статті та огляди Кальцій: іон життя, іон смерті Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Кальцій: іон життя, іон смерті |
| spellingShingle |
Кальцій: іон життя, іон смерті Костюк, П. Статті та огляди |
| title_short |
Кальцій: іон життя, іон смерті |
| title_full |
Кальцій: іон життя, іон смерті |
| title_fullStr |
Кальцій: іон життя, іон смерті |
| title_full_unstemmed |
Кальцій: іон життя, іон смерті |
| title_sort |
кальцій: іон життя, іон смерті |
| author |
Костюк, П. |
| author_facet |
Костюк, П. |
| topic |
Статті та огляди |
| topic_facet |
Статті та огляди |
| publishDate |
2001 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Вісник НАН України |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| format |
Article |
| description |
Унікальну роль у процесах життєдіяльності відіграють іони кальцію. Їх не можна замінити жодними
іншими іонами. Завдяки своїм особливим фізико-хімічним характеристикам вони в усіх без винятку живих
тканинах виконують функцію універсального посередника між процесами, які розвиваються на поверхні
клітин, і внутрішньоклітинними цитоплазматичними механізмами. Закономірності їхньої поведінки вже
багато років інтенсивно вивчаються у відділі загальної фізіології Інституту фізіології ім. О. О. Богомольця
НАН України.
|
| issn |
0372-6436 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/72353 |
| citation_txt |
Кальцій: іон життя, іон смерті / П. Костюк // Вісн. НАН України. — 2001. — № 2. — С. 60-65. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT kostûkp kalʹcíiíonžittâíonsmertí |
| first_indexed |
2025-11-25T20:39:21Z |
| last_indexed |
2025-11-25T20:39:21Z |
| _version_ |
1850525411581100032 |
| fulltext |
Вісник НАН України. N2 2001
П. КОСТЮК
КАЛЬЦІЙ: ІОН ЖИТТЯ, ІОН СМЕРТІ
Унікальну роль у процесах життєдіяльності відіграють іони кальцію. Їх не можна замінити жодними
іншими іонами. Завдяки своїм особливим фізико-хімічним характеристикам вони в усіх без винятку живих
тканинах виконують функцію універсального посередника між процесами, які розвиваються на поверхні
клітин, і внутрішньоклітинними цитоплазматичними механізмами. Закономірності їхньої поведінки вже
багато років інтенсивно вивчаються у відділі загальної фізіології Інституту фізіології ім. О. О. Богомольця
НАН України.
Кальцієві іони керують не тільки практично всіма функціями клітини, а й її життєвим
циклом у цілому, починаючи від зародження, росту, диференціації і закінчуючи смертю.
При цьому вони зв'язуються з різними білковими структурами, змінюючи їхню
конформацію. Ефективність такого керування базується на здатності живих клітин
підтримувати в цитоплазмі мінімальний (наномольний) рівень іонів кальцію у вільному
стані, витрачаючи на усунення їхнього надлишку значну частину своєї метаболічної
енергії. Внаслідок цього мізерні зміни їхнього рівня вже стають керуючими сигналами.
Водночас така висока ефективність приховує і величезну небезпеку: якщо порушується
робота механізмів, що підтримують необхідний баланс, ті ж самі іони можуть
перетворитися на ефективну зброю знищення клітини.
Які ж принципові механізми кальцієвої сигналізації у живих клітинах? Завдяки величезній
різниці концентрації іонів кальцію у позаклітинному середовищі і цитоплазмі (5 порядків)
створити кальцієвий сигнал усередині клітини дуже просто — досить лише відкрити в її
мембрані канал, яким іони прямуватимуть усередину. Відповідні молекулярні структури
— кальцієві канали — детально досліджені як структурно, так і функціонально. У
збудливих клітинах — нервових, м'язових, секреторних — вони керуються змінами
мембранного потенціалу (тобто виникненням імпульсу збудження). Підтипи таких каналів
(L, N, P, R, T), що різняться за своїми функціональни ми характеристиками і, що особливо
важливо, — за чутливістю до фармакологічних модуляторів, добре відомі. У збудливих,
як і у незбудливих, клітинах досить поширені також канали, які відкриваються під час
зв'язування з ними певних хімічних сигналів (медіаторів, гормонів).
Доля прониклих усередину клітини іонів Сa2+ надзвичайно складна. Передусім вони
зустрічаються з потужною системою цитоплазматичних білкових буферів, внаслідок
зв'язування з якими залишається вільним не більше одного з кожних ста прониклих іонів.
Далі вони захоплюються внутрішньоклітинними структурами — ендоплазматичним
(саркоплазматичним у випадку м'язових клітин) ретикулумом і мітохондріями.
Раніше основну увагу дослідники приділяли саме ретикулуму, який поглинає Са2+ за
рахунок енергії АТФ з допомогою власної АТФази. Однак останні спостереження
змушують звернути особливу увагу на мітохондрії, котрі, як з'ясувалося, виконують
функції не тільки постачальників енергії, а й потужних кальцієвих депо. Прямі
вимірювання доводять, що коли поглинальна потужність ретикулуму становить
приблизно 3 нмол/мг білка, то для мітохондрій вона на три порядки вища, тобто досягає 3
мкмол/мг. При цьому іони надходять до них з величезною швидкістю, оскільки прямують
не шляхом АТФ-залежного активного транспорту, а під дією існуючого на внутрішній
мембрані мітохондрій потужного електричного поля через систему так званого
кальцієвого уніпортера (схожою на систему іонних каналів). Концентрація іонів Са2+ у
матриксі мітохондрій виявляється такою високою, що вони оборотно випадають в осад у
вигляді фосфатної солі.
Слід також враховувати різне топографічне розташування кальцієвих депо у клітині: як
правило, мітохондрії розміщуються стратегічно дуже вигідно — безпосередньо під
поверхневою мембраною. Таким чином вони першими перехоплюють іони, які надходять
у клітину.
Важливо також, що нагромаджені у кальцієвих депо іони можуть тут же повернутися в
їхній внутрішньоклітинний кругообіг. У ретикулумі це система каналів, які відкривають
ся з цитозольного боку або самими іонами Са2+ (кальцій-індукований викид Са2+), або
особливими посередниками. Виробляються такі посередники ензиматичними системами
клітини за їх активації під дією зовнішніх стимулів (інозитол-3-фосфат-індукований
викид). Цей викид стає ніби підсилювачем тих кальцієвих сигналів, які створюються
входженням іонів через канали поверхневої клітинної мембрани. Нагромаджені у
мітохондріях іони також повертаються назад у цитозоль завдяки наявності у їхній
внутрішній мембрані системи іонообмінників. Правда, цей процес не піддається такому
регулюванню, як вихід іонів з ретикулуму. Однак тут функціонує інший потужний
механізм: за перевантаження мітохондрій кальцієм у їхній мембрані відкривається
система широких пор (permeability transition pores), крізь які у цитозоль виливається
потужний потік як самих іонів, так і більших молекул (приміром цитохрому C), що може
спричинити істотні порушення функцій клітини. При цьому мітохондрії втрачають свій
мембранний потенціал і відповідно свою енергетичну функцію.
Таким чином, кальцієвий сигнал у клітині виявляється результатом надзвичайно складної
просторової і часової інтеграції її молекулярних механізмів. Це визначає можливість як
виконання ним численних клітинних функцій, так і порушення життєдіяльності клітини.
Такі порушення можуть мати будь-який характер залежно, по-перше, від того, яка саме
ланка в цій інтегрованій системі виявляється зіпсованою, і, по-друге, від того, який аспект
життєдіяльності клітини перебуває під контролем даного типу кальцієвих сигналів.
З механізмів генерації і модуляції кальцієвих сигналів найвразливішими є, мабуть,
структури, що безпосередньо запускають такі сигнали, тобто мембранні кальцієві канали,
а також внутрішньоклітинні структури, які найефективніше обмінюють іони Са2+ з
цитоплазмою, тобто мітохондрії. Відповідно може бути введена номенклатура для таких
порушень: каналопатії і мітопатії.
Уже одержані досить детальні дані про генетичні мутації, що спричинюють зміни в
структурі і функціях кальцієвих каналів. Наявність таких мутацій корелює з розвитком
хронічних неврологічних і міопатичних синдромів. Йдеться про сімейні геміплегічні
мігрені, епізодичну атаксію і прогресуючу нейродегенерацію, а також про Ламберт-
Ітонівський міастенічний синдром. В останньому випадку у сироватці хворих
ідентифіковані антитіла проти основних типів кальцієвих каналів (L- i N-типів), які
відповідають за нейром'язову передачу збудження і генерацію м'язового скорочення. Їхня
дія спрямована на зниження щільності каналів у мембрані, що зумовлює відповідні
функціональні зміни. Якщо вводити такі антитіла здоровим тваринам, у них також можуть
індукуватися подібні міастенічні синдроми. Антитіла проти потенціал-керованих
кальцієвих каналів знаходять також у хворих з аміотрофічним латеральним склерозом.
Мабуть, поява цих антитіл пов'язана з певними мутаціями в молекулярній структурі
відповідних каналів.
Інший тип каналопатії — порушення процесу синтезу каналів у ході розвитку і
диференцію вання збудливих структур. Приклад такої патології — важкі нейрональні
зміни при фенілкетонурії, які характеризуються порушеннями обміну тирозину і
накопиченням у плазмі його попередника — L-фенілаланіну. Нормальний рівень тирозину
надзвичайно важливий для синтезу кальцієвих каналів, а в разі фенілкето нурії він істотно
порушується.
Проведене у нас детальне вивчення експериментальної фенілкетонурії на новонароджених
пацюках виявило у них істотні зміни мозкових функцій і паралельне зменшення у
нейронах щільності кальцієвих каналів L-типу. Додавання тирозину частково усувало ці
порушення. Модельні дослідження на клітинах феохромоцитоми прямо показали, що
додавання до середовища тирозину надзвичайно істотно впливає на підтримання таких
каналів у функціональному стані. Разом з тим, надлишок фенілаланіну ще й пригнічує
генетичний механізм експресії потенціал-керованих кальцієвих каналів. Було проведене
порівняння їх експресії в ооцитах жаби після ін'єкції у них мРНК з мозку контрольних
пацюків і пацюків з експериментально викликаною гіперфенілкетонемією. Виявилося, що
в другому випадку амплітуда експресованих кальцієвих потоків була істотно меншою, ніж
у контролі. Крім того, ці токи були значно менш стабільними і швидко слабшали у ході
реєстрації.
Протилежна форма каналопатії — патологічне посилення надходження Са2+ в клітину, що
веде до зростання їх цитозольної концентрації до величини, яка виходить далеко за
фізіологічно необхідні межі. Причиною такого посилення найчастіше є їхня
гіперстимуляція зовнішніми хімічними впливами. Хоча порівняно з високоселективними
для Са2+ потенціал-керованими каналами ліганд-керовані пропускають ці іони гірше, все
ж таки деякі з них можуть створити значний їх потік. Це передусім один з типів
нейрональних каналів, активованих основним збуджуючим медіатором глютаматом (так
звані НМДА-канали). Масивне виділення глютамату у міжклітинний простір —
характерна риса найпоширеніших форм мозкового ураження — гіпоксії-ішемії (тому його
часто називають ексцитотоксичністю). Воно супроводжується таким самим масивним
внутрішньоклітинним накопиченням Са2+ в основному за рахунок активації НМДА-
каналів. При цьому відбуваються й певні зміни їхніх характеристик, які зумовлюють таку
патологію, зокрема зростає їх базальна тонічна активність і афінність до глютамату.
Ще одним своєрідним прикладом кальцієвої каналопатії, також пов'язаної з надлишковим
надходженням іонів до клітини, може бути хвороба Альцгеймера. У цьому випадку
причиною є фактичне утворення в нейрональній мембрані нових каналів за рахунок
синтезу b-амілоїду — невеликого пептиду, до складу якого входять 42 амінокислотні
залишки.
Молекули амілоїду агрегуються і вбудовуються у клітинну мембрану, утворюючи
проникні для Са2+ (а також для інших іонів) канали і прокладаючи у такий спосіб
додатковий шлях для їх надлишкового надходження у клітину. Ізольовані нейрони, які
піддаються дії амілоїду, демонструють швидке нарощування внутрішньоклітинного рівня
Са2+ (протягом кількох годин) з наступною появою ознак дегенерації.
Кальцієві каналопатії, що призводять до надлишкового надходження Са2+ до клітини, як
виявилося, тісно пов'язані з патологічними змінами у внутрішньоклітинних кальцій-
акумулюючих структурах, серед яких провідне місце посідають мітопатії. Висока
ефективність і швидкість захоплення Са2+ мітохондрі ями за допомогою уніпортерного
механізму призводить до того, що вони стають першими структурами, які зазнають
відповідних патологічних змін. Кальцієвий уніпортер не є високоафінною структурою і
починає діяти, коли рівень Са2+ у цитозолі сягає 500 нМ. Однак цей рівень легко долається
навіть за фізіологічних умов, не кажучи вже про патологічне посилення надходження
іонів у клітину.
Саме по собі надходження Са2+ у мітохондрії фізіологічно необхідне, зокрема для
регуляції процесів окислювального фосфорилювання. Однак швидка акумуляція в них
надлишку Са2+ викликає низку порушень у їхніх функціях, насамперед деполяризацію
мембрани і відповідно зниження синтезу АТФ. Ще небезпечнішою виявляється активація
вже згадуваних пор скороминущої проникності. Вона може мати катастрофічні наслідки
для клітини у зв'язку з виходом у цитоплазму нагромадженого кальцію, який активує
протеолітичні ферменти, а також високоактивних сполук (цитохрому С, супероксидних
радикалів), що ведуть до індукції апоптозу, тобто генетично запрограмованої клітинної
смерті. Через це запобігання процесу активації пор скороминущої провідності у
мітохондріях — ефективний спосіб відвернення ексцитотоксич ності. В
експериментальних умовах таким запобіжним фактором є циклоспорин А. Показано
також, що він є ефективним протектором і в міоцитах, протидіючи їхньому реперфузій
ному ушкодженню після ішемії. При цьому також відбувається масований викид Са2+ з
мітохондрій у цитозоль, що викликає активацію деградуючих ензимів (фосфоліпаз,
протеаз, ендонуклеаз) і стимулює утворення не менш небезпечних вільних радикалів.
Розглядаючи роль кальцієвої сигналізації та її змін у процесах життєдіяльності, можна у
найзагальнішій формі розподілити її на термінову (функціональну) і тривалу
(структуроутворюючу). Остання визначає, з одного боку, розвиток і диференціацію
клітин, з другого — їхню термінацію.
Оскільки кальцієві сигнали запускають основні функції клітин — скорочення, виділення
медіаторів тощо, то зміна їх амплітудних чи часових характеристик природно спричинить
зміни у нормальному перебігу цих процесів. Роль такого зв'язку у фізіологічних умовах
добре демонcтрується на прикладі синаптичної передачі сигналів між нейронами. Під час
переходу від поодинокого імпульсу до ритмічної стимуляції відбувається підсумовування
кальцієвих транзієнтів у пресинаптичних закінченнях і відповідно посилюється виділення
синаптичного медіатора, яке ними запускається, — потенціюється синаптична передача. У
певних синаптичних сполуках (приміром, у гіпокампі) дедалі активніше зростання рівня
Са2+ у постсинаптичному нейроні запускає складну низку молекулярних процесів, що
спричинюють появу ретроградних сигналів у пресинаптичні структури. Ці сигнали
істотно збільшують ефективність виділення синаптичного медіатора. Потенціація стає
тривалою, що може бути основою для збереження слідів нейрональної активності —
короткострокової пам'яті.
Однак такий фізіологічний ефект підсилення і подовження кальцієвих сигналів
зберігається лише до певної межі. Якщо механізми регуляції цих характеристик
порушуються (наприклад, у зв'язку з ослабленням активності Са2+АТФаз, що відкачують
іони з цитозоля у позаклітинне середовище чи в ендоплазматичний ретикулум, або
порушенням Са-обмінної функції мітохондрій), то відбувається надлишкове накопичення
Са2+ у відповідних клітинах. Спершу це призводитиме до їхньої гіперактивності. За
приклад може правити розвиток невропатичних синдромів у больовій нейрональній
системі при запалювальних процесах, цукровому діабеті тощо. Проведені у нас
дослідження на експериментальних моделях показали, що такі патології супроводжуються
появою надзвичайно сповільнених кальцієвих сигналів як у первинних, так і у вторинних
ноціцептивних нейронах. Це призводить до надмірної потенціації передачі больової
імпульсації у вищі мозкові структури і стає основою гіпералгезії, алодонії та інших
патологічних синдромів. Однак за прогресуючого кальцієвого перевантаження
починається вже описана вище низка деструктивних змін, які закінчуються некротичними
явищами або апоптозом і відповідно втратою больової чутливості.
Подібні зміни функціональної ролі кальцієвих сигналів спостерігаються і в процесі
старіння. У нашому інституті проведено дослідження кальцієвої сигналізації під час
збудження нейронів старих пацюків (25—30 місяців). Зареєстровано розвиток у них
наростаючого загальмування таких сигналів. Причому рівень цитозольного Са2+ після
збудження не повертається до базового значення протягом десятків секунд. Очевидно,
кальцієве перевантаження клітин, що виникло в цьому випадку, вмикає патологічні
деструктивні механізми, котрі спричинюють дегенеративні зміни в них і їхню загибель.
Динамічне співвідношення між конструктивною і деструктивною роллю кальцієвих
сигналів дуже яскраво проявляється у випадку диференціювання зародкових клітин,
встановлення міжклітинних контактів, а також утворення нейронних мереж. Під час
визрівання зародкові клітини (нейробласти) випускають відростки з колбами росту і
філоподіями на кінцях, які під впливом зовнішніх хімічних сигналів знаходять клітини-
мішені, встановлюють з ними контакти і врешті-решт формують функціональні
синаптичні сполуки. Разом з тим відростки, які ростуть, уникають неправильних з'єднань,
а у випадку їх утворення (або тоді, коли взагалі не знаходять партнера) надсилають у сому
клітини якийсь ретроград ний сигнал, що викликає клітинне самогубство (апоптоз).
Дуже зручним об'єктом для вивчення цих надзвичайно складних процесів є нервові
клітини у культурі низької щільності, де можна простежити окремі відростки, які ростуть,
і з допомогою флюорографічної техніки виміряти в них кальцієві сигнали. Колба росту та
її філоподії характеризуються локальним підвищенням внутрішньоклітин ного рівня
кальцію. Таке підвищення пов'язане з активацією під впливом ростових факторів
метаботропних рецепторів і низькопорогових кальцієвих каналів і стає стимулом
посиленого надходження із соми з током аксоплазми «будівельних матеріалів». Філоподії
під дією такого локального підвищення вигинаються і тим самим спрямовують ріст
аксону у бік цілі. Однак якщо вплив виявляється не адекватним і викликає більш
генералізований сигнал, тоді ситуація змінюється, і філоподії вигинаються у протилежний
бік, ведучи за собою зростаючий аксон. За його надмірного підсилення настають уже
згадувані катастрофічні зміни, і клітина гине.
Ці динамічні переходи можна спостерігати в культурі клітин, які диференціюються за
дуже простих впливів, скажімо, вміщуючи їх у розчини з різною концентрацією іонів
калію, котрі змінюють мембранний потенціал клітин і відповідно активність вбудованих у
мембрану кальцієвих каналів та внутрішньоклітинний рівень Са2+. Виявляється, що
виживання культури і стимуляція росту відростків спостерігається лише за певного
невисокого оптимального їх рівня (порядку 100 нМ). За підвищення його до кількох
сотень нМ відростки, навпаки, втягуються і настає загибель клітин.
У процесі апоптозної загибелі клітини істотним компонентом також є кальцієва
сигналізація, у цьому випадку в клітинне ядро. Як показали останні дослідження, ядерна
мембрана теж являє собою об'ємне кальцієве депо, котре може ефективно впорскувати
іони в нуклеоплазму під дією внутрішньоклітинних сигналів. Ці іони відіграють важливу
роль в ущільненні ядерного хроматину і злипанні білків, які реплікуються. Вони також
активують різні гідролізуючі ензими — протеази, нуклеази і ліпази, що призводять до
деградації ядерного ламініну і ДНК.
Унікальні фізико-хімічні характеристики іонів Са2+ роблять їх активними учасниками
будь-яких життєвих процесів у клітині. З усіх іонів, що були у складі первісного
життєвого середовища, вони виявилися найпридатніши ми для цієї мети. Разом з тим, ці
іони приховують у собі і смертельну небезпеку, коли їхня активність стає надмірною.
Тому проблема регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого обміну — одна з головних у
вивченні життя клітини. Дуже важливим результатом дослідження даної проблеми став
висновок про те, що зовнішні втручання в цю регуляцію — надзвичайно ефективний
спосіб керування життєвими процесами.
© КОСТЮК Платон Григорович. Академік НАН України. Директор Інституту фізіології
ім. О. О.Богомольця НАНУ (Київ). 2001.
|