Ізокумарини. Методи синтезу
Розглянуто праці, які стосуються способів одержання похідних ізокумарину та їхніх 3,4-дигідроаналогів. Обговорено синтетичні можливості і практичне застосування різних методів.
 Ключові слова: ізокумарини, 3,4-дигідроізокумарини, синтез. The paper reviews methods of isocoumarins and 3,4-dihy...
Saved in:
| Published in: | Праці наукового товариства ім. Шевченка |
|---|---|
| Date: | 2010 |
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Західний науковий центр НАН України і МОН України
2010
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/74461 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Ізокумарини. Методи синтезу / В. Туриця, М. Обушак, В. Матійчук // Праці Наукового товариства ім. Шевченка. — Л., 2010. — Т. XXV: Хемія і біохемія. — С. 82-110. — Бібліогр.: 117 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860135587509436416 |
|---|---|
| author | Туриця, А. Обушак, М. Матійчук, В. |
| author_facet | Туриця, А. Обушак, М. Матійчук, В. |
| citation_txt | Ізокумарини. Методи синтезу / В. Туриця, М. Обушак, В. Матійчук // Праці Наукового товариства ім. Шевченка. — Л., 2010. — Т. XXV: Хемія і біохемія. — С. 82-110. — Бібліогр.: 117 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Праці наукового товариства ім. Шевченка |
| description | Розглянуто праці, які стосуються способів одержання похідних ізокумарину та їхніх 3,4-дигідроаналогів. Обговорено синтетичні можливості і практичне застосування різних методів.
Ключові слова: ізокумарини, 3,4-дигідроізокумарини, синтез.
The paper reviews methods of isocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins synthesis. These compounds are
important class of organic compounds that are widespread in nature and exhibit a wide spectrum of biological
activity. Isocoumarins often are synthetic precursors of isoquinoline alkaloids. Analysis of literature data
shows that there are several basic approaches to designing of isocoumarins skeleton. The most of them are
based on using of homophthalic acid derivatives in various types of condensation reactions. Diene synthesis
and different catalytic reactions (transition metal catalysis, organometalic reagents, etc.) are also useful to the
isocoumarins rings construction.
Condensation of homophthalic acid derivatives, such as esters, nitriles, anhydride, with carbonyl
compounds were used in various types of the reactions (e.g. Shtobbe, Claisen, Perkin, types), due to the reactivity
of the CH2 group. Carbonyl components in this synthesis were aldehydes, ketones, esters of formic and
oxalic acids, aromatic anhydrides. Acylation of homophthalic acid derivatives by the various acyl chloride are
general synthetical method of isocoumarins ring constraction. Homophthalic acid are also utilized for the
synthesis of 3,4-dyhidroisocoumarins through oxidation to isochromans. Oxidants utilized in this reaction are
CrO3, HNO3, O2, dymethyldioxyran (DMD), systems of SeO2/xylene and KMnO4/acetone.
In addition, spontaneous or initiated by various reagents cyclizations of 2-carboxybenzyl ketones are
convenient method for synthesis of a 3-isocoumarins. Mineral acids, Lewis acids, sodium acetate, LDA in THF
are catalysts of in these reactions. If ketogroup was reduced to the hydroxyl, the substituted 3,4-dyhidroisocoumarins
may be obtained by the intramolecular etherification.
2-Vinylbenzoic acid under the action of concentrated mineral acids, peroxide compounds or reactions
halolactonization gives either γ-lactones or δ-lactones. Formation of different lactones, or its mixtures are determined by steric and electronic factors. Direction of lactonization depends on the center of the lowest
electronic density.
Using of organometalic reagents and transition metal complexes are a convenient method of synthesis of
acyclic isocoumarins precursors. Although organometalic reagents and catalysts are effective in this synthesis,
but using of special conditions (low temperature, high purity solvents, etc.) causes some complications.
Diels-Alder [4+2]-cycloaddition are convenient method for obtaining of isocoumarin precursors. This
reaction is especially often used when it is necessary to reproduce the natural structure of isocoumarins.
We also described the utilizing of diazonium salts, obtained from anthranylic acid derivatives in synthesis
of isocoumarins.
Keywords: isocoumarins, 3,4-dihydroisocoumarins, synthesis.
Рассмотрено работы, касающиеся способов получения производных изокумарина и их 3,4-дигидроаналогов. Обсуждено синтетические возможности и практическое применение различных методов.
Ключевые слова: изокумарины, 3,4-дигидроизокумарины, синтез.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:47:14Z |
| format | Article |
| fulltext |
Праці НТШ
Хем. Біохем. 2010. Т. 25. C. 82–110
Proc. Sevchenko Sci. Soc.
Chem. Biochem. 2010. Vol. 25. P. 82–110
УДК 547.588.25
Віктор ТУРИЦЯ, Микола ОБУШАК, Василь МАТІЙЧУК
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ
Львівський національний університет імені Івана Франка
вул. Кирила і Мефодія, 6, 79005 Львів, Україна,
е-mail obushak@in.lviv.ua
Розглянуто праці, які стосуються способів одержання похідних ізокумарину та їх-
ніх 3,4-дигідроаналогів. Обговорено синтетичні можливості і практичне застосу-
вання різних методів.
Ключові слова: ізокумарини, 3,4-дигідроізокумарини, синтез.
Ізокумарини та 3,4-дигідроізокумарини – важливий клас органічних сполук,
зважаючи на поширеність у природі та широкий спектр біологічної дії речовин
цього класу [0, 2]. Ізокумарини також часто є синтетичними попередниками алка-
лоїдів ізохінолонового ряду [3, 4]. Про зацікавленість похідними ізокумаринів
свідчить значна кількість наукових публікацій і патентних даних впродовж остан-
нього десятиліття, присвячених виділенню ізокумаринів з природних об’єктів, по-
шуку методів одержання їхніх синтетичних аналогів, з’ясуванню механізмів їхньої
біологічної дії. Огляди, присвячені хімії ізокумаринів, опубліковано у 1964 р. [2]
та 1997 р. [5].
Аналіз літературних даних засвідчив, що є кілька основних синтетичних підхо-
дів до конструювання ізокумаринового скелета. Найпоширеніший з них ґрунтуєть-
ся на використанні похідних гомофталевої кислоти в реакціях конденсацій різних
типів. У синтетичних схемах застосовують реакції окиснення, дієнового синтезу,
металокаталітичні реакції та металоорганічні сполуки як реагенти.
1 Синтез ізокумаринів на основі похідних гомофталевої кислоти
Ми узагальнили синтетичні схеми, які ґрунтуются на використанні гомофталевої
кислоти 1 а, її естерів 1 b, нітрилів 2, 3, та ангідриду 4.
COOR
COOR CN
COOH
CN
CN
O
O
O
1 a,b
a R = H, b R = Alk
2 3 4
mailto:obushak@in.lviv.ua
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 83
Зазначимо про наявність у структурах 1–4 активної метиленової групи. Це зу-
мовлює можливість конденсацій з карбонільними сполуками.
Диметилгомофталат 5 взаємодіє з альдегідами та кетонами в присутності нат-
рій гідриду або трет-бутилату калію (в умовах конденсації Штоббе) з утворенням
естерів 6 [2, 6, 7]. Якщо замісники в карбонільній компоненті є різними (наприк-
лад, R = Alk, R1 = Ar) спостерігають утворення суміші (Е)- та (Z)-8 з переважанням
вмісту (Z)-ізомеру [6, 7]. Під час лактонізації стереохімія зберігається. Цей процес
проводять обробкою естерів 6 оцтовим ангідридом в оцтовій кислоті в присутності
натрій ацетату, або дією мінеральної кислоти. Залежно від циклізуючого агента
утворюються 4-метоксикарбоніл-, 4-карбокси-3,4-дигідроізокумарини 7, або 3-за-
міщені 3,4-дигідроізокумарини 8 як результат декарбоксилювання [2].
COOMe
COOMe O
R1R NaH COOMe
COOMe
R R1
O
O
R
R1
COOMe
O
O
R
R1
5
+
(t-BuOK)
6
7
8R, R1 = алкіл, арил, аралкіл, гетарил
За такою самою схемою в реакцію вступають циклічні кетони.
Цікаві результати наводять автори праці [8]. При конденсації 4-нітрогомофталевої
кислоти з ароматичними альдегідами, каталізованій піперидином, отримали єдиний
продукт – 3-арил-7-нітро-3,4-дигідроізокумарин 9, тоді як взаємодія незаміщеної гомо-
фталевої кислоти з альдегідами в тих самих умовах в усіх випадках відбувалася за ти-
пом конденсації Штоббе з утворенням ариліденоцтових кислот 10.
O
R
O
Ar
OH
R
O
COOH
OH
R
O
COOH
Ar
ArCHOArCHO COOH
COOH
Ph
R
O
O
O
Ph
PhMe
O
O
AlCl3
9 10
R = NO2 R = H
[H]
PPA
t
11
13
12
Автори не пояснюють таку селективність реакції. Вочевидь, електроноакцептор-
ність замісника R сприяє лактонізації.
Якщо продукт конденсації гомофталевої кислоти з бензальдегідом 10 (Ar = Ph)
відновити в лужному середовищі нікелем Ренея, тоді одержують α-(2-карбоксифе-
ніл)-β-фенілпропіонову кислоту 11, яку дією поліфосфорної кислоти (РРА) можна
перетворити в індено[2,3-с]ізокумарин 13 [9]. Якщо ж пропіонову кислоту 11 по-
84 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
передньо нагріти в толуолі, то утворений 4-бензилгомофталевий ангідрид 12 мож-
на легко перевести в той же індено[2,3-с]ізокумарин 13, діючи на нього алюміній
хлоридом.
У праці [10] використали титанові алкоголяти як конденсуючі агенти. Літієвий
єнол 14, одержаний з диметилгомофталату та літій діізопропіламіну (LDA), кон-
денсували з масляним альдегідом з утворенням продукту 17. Дією титан(ІІІ) три-
ізопропілату на 14 одержали титановий єнол 15, який в аналогічних умовах кон-
денсували з масляним альдегідом. У цьому разі утворювався 3-пропіл-4-метоксикар-
боніл-3,4-дигідроізокумарин 17. Утворення продукту 16 відбувається через ізокумарин
17, який під дією метилату літію, що виділився під час реакції, перетворюється в 16.
Цього не спостерігають у випадку титанового єноляту, який менш основний за літіє-
вий. Утворення продуктів 15, 17, або 18 визначається також температурою проведення
гідролізу. Пониження температури гідролізу (-30 ... -70°С) забезпечує підвищення ви-
ходу ізокумарину 17.
COOMe
COOMe
LDA
OLi
COOMe
OMe
R
COOMe
OH
COOMe
O
O
Pr
COOMe
PrCHO
PrCHO
H+
H+
O
O
Pr
OLiMeO
Pr
COOMe
COOMe
COOMe
OMe
Ti(i-PrO)3
14
16
15
17
18
OTi(i-PrO)3
Гомофталеву кислоту використовують також для синтезу 3,4-дигідроізокума-
ринів через окиснення до ізохроманів 19 [2, 11–13]. Окисниками можуть бути
SeO2/ксилол, CrO3 [11], HNO3, KMnO4/ацетон, О2 [2], або диметилдіоксиран (DMD)
[12, 13].
COOR
COOR
O [O] O
O
1. [H]
2. -H2O
1 b 19 20
Якщо окисником слугує диметилдіоксиран (DMD), то залежно від його кіль-
кості можливе утворення кількох різних продуктів A–C [12, 13].
Окиснення 1 екв. DMD призводить до утворення геміацеталю А. При викорис-
танні 3 екв. DMD утворюється суміш B та C. На думку авторів [13], відбувається
доокиснення початково утвореного А до В та окиснення В до С. Сполуки типу С
можуть бути легко перетворені в ізокумарини D дією POCl3 в піридині.
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 85
O
Ar
O
Ar
OH
O
Ar
O
O
COOH
Ar
POCl3
Py
O
Ar
O
+ +
A B C
D
19
Карбонільними компонентами в подібних синтезах можуть слугувати також
естери форміатної та оксалатної кислот [2, 14, 15]. Автори [16, 17] для циклізації
естерів гомофтелевої та 5-нітрогомофталевої кислот використали PCl5 в толуені.
Гомофталеві кислоти конденсуються також з оцтовим чи пропіоновим ангідрида-
ми в присутності піридину [18–21].
COOH
COOHR1 Py
(RCO)2O
O
O
O
COR
R1
O
O
R
COR
R1
H2SO4
O
O
R
R1
NaOH
R
O
HOOC
R1
NaBH4O
O
R
R1 H+
200
1000
21
22
23
2425
R = Me, Et; R1 = 4-H, 3-MeO, 4-MeO, 4,5-(MeO)2; 4-MeO, 5-NO2
Залежно від температури проведення реакції можливе утворення або ацильованого
гомофталевого ангідриду 37 (при 20°С), або ізокумарину 22 (при 100°С), які далі
можна перетворити у сполуки 23–25. Перетворення 23 в 25 через відновлення ке-
тону 24 є найпоширенішою процедурою синтезу 3,4-дигідроізокумаринів з відпо-
відних ізокумаринів. Зворотний синтез можна здійснити бромуванням 3,4-дигідро-
ізокумарину N-бромосукцинімідом (NBS) в присутності бензоїлпероксиду з нас-
тупним дегідробромуванням 4-бромо-3,4-дигідроізокумарину 26 дією основи (на-
приклад, триетиламіном). У цьому разі можливе утворення ізокумарину 27 з 3,4-
дигідроаналогів 20 самочинним дегідробромуванням [11].
86 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
O
O
NBS O
O
Br
Et3N
-HBr
O
O
NBS
20 2726
Автори [22, 27] запропонували спосіб побудови скелета 3-арилізокумаринів 43
нагріванням заміщених бензоїлхлоридів з гомофталевими кислотами 3а. Цикліза-
ція каталізується у цьому випадку HCl, що виділяється під час реакції.
COOH
COOH
Cl
O
R1R O
OHO
COOHR
R1
OH
OHO
COOHR
R1
O
O
R
R1
O
O
R
R1
HCl
+
1. OH-
2. NaBH4
1 a
28 29
3. Ac2O або H+
R, R1 = Alk
Перетворення ізокумаринів 28 в 3,4-дигідроаналоги 29 відбувається за вже опи-
саною схемою: лужним гідролізом розкривають цикл до відповідного кетоестеру
типу 24, який відновлюють до гідроксипохідного (рацемат). Циклізація з утворен-
ням 3,4-дигідроізокумаринів 29 відбувається при обробці цієї сполуки мінеральни-
ми кислотами або оцтовим ангідридом.
Варто зазначити, що гомофталевий ангідрид досить часто утворюється при
одержанні ізокумаринів [28].
COOH
COOH
N O POCl3
O
O
O
N
O
O
COOH
1 a
+
30 31
Він досить зручний напівпродукт у синтезі ізокумаринів. Наприклад, у працях
[29] описано самоконденсацію гомофталевого ангідриду 4 з утворенням в різних
умовах ізокумаринів 32–34.
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 87
O
O
O
Py
Py
O
O
COOH
HOOC
O
O
HOOC
OH-
OH-
KBH4
O
O
HOOC
KBH4
200C
1000C
4 32
33
34
Автори [30] наводять схему конденсації 4 з фталевим ангідридом, одержавши
3-(2-карбоксифеніл)ізокумарини 35, 36.
O
O
O
O
O
COOH
COOH
O
O
COOH+4
1. Py
2. HCl
1. OH-
2. BF4
-
35 36
Цікавою є взаємодія 4 з бензойним ангідридом, яка залежно від умов може від-
буватися за різними напрямами [31]:
O
O
COPh
COOH
O
O
COPh
O
O
O
COPh
H2SO4
(PhCO)2O Et3N
O
Ph
COOH
H2SO4
O
O
Ph
OH_
BF4
_ O
O
Ph
1. (PhCO)2O/Py
2. HCl
- CO2
4
1. (PhCO)2O/CHCl3
2. Et3N
3738
39 40 41 42
Якщо конденсуючою системою є триетиламін – хлороформ, то одержують 4-
бензоїлгомофталевий ангідрид 37. У разі використання піридину утворюється 3-
бензоїлізокумарин-4-карбонова кислота 38, яка декарбоксилюється до 3-бензоїл-
ізокумарину 39. При заміні піридину триетиламіном одержують 2-карбокси-
бензилфенілкетон 40, який легко циклізується до 3-фенілізокумарину 41. Його за
вже відомою схемою перетворюють в 3,4-дигідроаналог 42.
Гомофталевий ангідрид 4 реагує з ароматичними альдегідами за типом конден-
сації Пекіна [32] з утворенням 3-феніл-4-карбокси-3,4-дигідроізокумарину 43.
88 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
O
O
O
OHO
R R+4
43
Крім конденсацій, гомофталевий ангідрид 4 також легко вступає в реакції аци-
лювання за Фріделем-Крафтсом [33]. Цілком імовірним видається припущення, що
в такій взаємодії бере участь єнольна форма 4
O
O
O
O
OH
O
PhH, AlCl3
O
O4 41
t
Ангідрид 4 реагує з триметоксиметаном в оцтовому ангідриді, даючи 4-мет-
оксиметиленгомофталевий ангідрид 44, який у разі обробки спиртовим лугом роз-
криває цикл з утворенням 45. При додаванні до сполуки 45 мінеральної кислоти
одержують ізокумарин-4-карбонову кислоту 31 разом з невеликими кількостями
продукту її декарбоксилування 27 [34–36].
O
O
O
CH(OCH3)3
O
O
O
OMe
OH-
OH
O
OMe
COOH
O
O
COOH
H
+
4 44 45 31
2 Циклізації 2-карбоксибензилкетонів
2-Карбоксибензилкетони 46 здатні під дією різних реагентів або спонтанно
циклізуватися з утворенням 3-заміщених ізокумаринів.
R
O
COOH
H+ O
O
R
46
Як циклізуючі агенти найчастіше використовують мінеральні кислоти. Автори
[37] для циклізації 46 (R = Ph) до 3-фенілізокумарину використали тіонілхлорид.
Кислоти Льюїса і мурашина кислота також можуть слугувати циклізуючими аген-
тами [38]. Наприклад,
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 89
O
O
O
COOH
HCOOH O
OO
O
O
OH
COOH Ac2O O
OH O
47 48 49 50
Добрим циклізуючим агентом для 49 є оцтовий ангідрид в суміші з натрій аце-
татом [39] та літій диізопропіламін (LDA) в тетрагідрофурані [40]:
RO
OR1
O O
OBu
COOH
LDA
THF O
RO
OR1 O
O
OBu
51 52
Ще один метод, який охоплює утворення 2-карбоксибензилкетонів, полягає у
взаємодії орто-бромобензойної кислоти 53 з дикарбонільними сполуками 54 в
присутності етилату натрію [2].
Br
COOH
OO
O
EtONa
O
O
O
COOH
H+ O
O
O
+
53 54
55 56
Ациклічний продукт 55 під дією мінеральної кислоти легко перетворюється в
3-(4-метоксифеніл)ізокумарин 56. Автори [41] для синтезу продукту арилювання
55 використали каталіз купрум(І) бромідом ув присутності натрій гідриду. В дея-
ких випадках були виділені відразу 4-ацилзаміщені ізокумарини типу 56.
Якщо кетогрупу сполуки 46 відновити до спиртової (57), то внутрішньомолеку-
лярною естерифікацією легко синтезувати заміщені 3,4-дигідроізокумарини 58 [2].
Таким способом авторам [42] вдалося синтезувати (R)-7-бутил-6,8-дигідрокси-3-
пентил-3,4-дигідроізокумарин, використовуючи BBr3 для циклізації.
R
O
COOH
NaBH4
R
OH
COOH
O
O
R
46 57 58
Схожий підхід використано у працях [43, 44]. δ-Гідроксиаміди 59 в умовах кис-
лотного каталізу (сульфатна або хлоридна кислоти), утворюють іміни 60, які гідро-
лізують до 3,4-дигідроізокумаринів 61 в кислому [44] або лужному [43] середови-
щах, чи при нагріванні в ксилолі [44].
90 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
CONHR
R1
OH
R2
H+ O
N
R2
R1
R
O
O
R2
R1
59 60 61
R = Me, PhCH2, Ph; R1 = Me, Et, Ph; R2 = H, Me,Et, Ph
Сполуки типу 57, які далі циклізують до 3-арил-3,4-дигідроізокумаринів 42,
можна одержати також взаємодією сполук 62 з ароматичними альдегідами за ти-
пом реакції Реформатського [45]. 3-Арил-3,4-дигідроізокумарини 42 можна також
одержати за допомогою радикального каталізатора тітаноцен (ІІІ) хлориду
(Cp2TiCl) [46, 47].
O
O
Cl
O
COOMe
OH
O
O
+
62 63 42
3 Циклізації 2-вінілбензойних кислот
2-Вінілбензойні кислоти 64 під дією концентрованих мінеральних кислот, пер-
оксидних сполук або в реакціях галолактонізації, утворюють або γ-лактони (фта-
ліди) 65, або δ-лактони (ізокумарини) 66.
R2
R3
COOH
R1
O
O
R1
Y
R3
R2
O
O
R3
R2
R1 Y
+
64 65 66
Y = H, Hal
Утворення певного лактону, або їхньої суміші, визначається стеричними та
електронними факторами [2]. Напрям лактонізації визначається розташуванням
центру з найменшою електронною густиною.
Циклізуючими агентами можуть бути сульфатна кислота, хлор у хлороформі
(тетрахлоровуглеці або воді), бром у хлороформі або оцтовій кислоті, пероксифта-
лева кислота, пероксибензойна кислота з/без трихлороцтової кислоти, пероксиму-
рашина чи пероксиоцтова кислоти [48]. Конфігурація (цис- або транс-) вихідних
вінілбензойних кислот зберігається і в лактонах.
Цікаві результати одержали автори [49] при вивченні лактонізації 2-карбокси-
стильБену 67. При використанні хлориду купруму(ІІ) відбувається регіоселективне
утворення п’ятичленного лактону 68, тоді як при бромолактонізації з використан-
ням NBS або анодного окиснення утворюється тільки шестичленний лактон 69.
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 91
O
OH
CuCl2 O
O
O
O
Br
Br2
69 67 68
Автори [50] для побудови ізокумаринового кільця в поліциклічній молекулі ви-
користали інтрамолекулярне деметилювання за допомогою BBr3:
O
O
R
OMe
OMe
COOMe
BBr3
O
O
R
O
OMe
O
O
B
Br
Br
B
Br Br
O
O
R
O
OMe
O
B
Br Br
O
BBr2
O
O
R
O
B
Br Br
O
B
Br
O
O
O
R
OH O
OH
OOH2
- 2 MeBr
85
70
4 Циклізації 2-формілбензойних кислот
Ще один тип 1,2-дизаміщених аренів, які є зручними реагентами для синтезу
похідних ізокумарину, – 2-формілбензойні кислоти 71. При взаємодії калієвих або
натрієвих солей цих кислот з α-галогенокетонами утворюються естери 72, які під
дією піперидину [51] або натрію в ксилолі [33] легко можуть бути переведені в 3-
ацетилзаміщені ізокумарини 73. Автори [51] провели окиснення 73 (R1 = R2 =
OMe) до відповідної ізокумарин-3-карбонової кислоти 74 (R1 = R2 = OMe) дією
хлораміну Б як м’якого окисника. Описаний також інший шлях формування ізоку-
маринового циклу, використовуюючи з формілбензоат 71. При конденсації цих
сполук з 2-фенілоксазол-5-оном 75 в етиловому спирті утворюються бензиліден-
оксазоли 76, які в умовах жорсткого лужного гідролізу внаслідок рециклізації
дають ізокумарин-3-карбонову кислоту 74 [2].
При взаємодії 2-формілбензойної кислоти 71 з роданіном утворюється відпо-
відний бензиліденроданін 77, який при гідролізі в лужному середовищі рециклі-
зується з утворенням 2-тіоізокумарин-3-карбонової кислоти 78 [2]. Цікавим є ва-
ріант циклізації орто-формілбензойних кислот з використанням реактиву Віттіґа в
присутності трет-бутилату калію [52, 53]. Конденсацією 71 з малоновим естером
у метилетилкетоні одержали 3-алкоксикарбонілізокумарин 81 [54]. Модифікував-
ши цей метод, проводили конденсацію 82 з бромомалоновим естером в етанолі й
одержували 4-R-3-карбоксиізокумарини 84 [55, 56].
92 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
COOH(COO-M+)
O
R1
R2
Cl
O
R
O
R1
R2
O
O
R
O
B
R1
R2
O
O
O
R
PhSO2N
Cl
Na
R1
R2
X
O
O
OH
N
X
X
Ph
R1
R2 COOH
X
N
X
Ph OH-
O
O
O
H+
O
O
OH
COOEt
COOEt
K2CO3
O
O
COOEt
71 72 73
74, 77
75
76, 78
X = O (75); R = Me, Ph, OEt; R1 = R2 = H, OMe (74, 76)
X = S (75); R1 = R2 = H (77, 78)
Ph3P+CH2OCH3Cl-
79
80
81
OK
O
O
R
Br
COOEt
COOEt
EtOH O
O
OH R
COOEt
COOEt
H+ O
O
R
COOH
+
82 83 84
5 Металокомплексний каталіз і металоорганічні реагенти у синтезі
ізокумаринів
Використання металоорганічних реагентів є досить зручним методом синтезу
ациклічних попередників для конструювання ізокумаринового кільця. У [44, 57,
58] використано літійорганічні реагенти для одержання таких сполук. Діючи на
амід орто-толуїлкарбонової кислоти н-бутиллітієм або LDA, синтезували інтерме-
діат 85, який при взаємодії з альдегідами та кетонами легко перетворюється в β-
гідроксиаміди 59.
NHR
O
n-BuLi NHR
O
Li
R1R2CO NHR
O
R2
OH
R185 59
Як приховану форму аміду орто-толуїлкарбонової кислоти можна розглядати
оксазолінове похідне 86 [59–62]. Водночас автори [63] показали, що можна вико-
ристовувати в реакції орто-літіювання карбонових кислот.
N
O
Pr-i
OMe sec-BuLi
p-tolylaldehide
N
O
Pr-i
OMe
OH
N
O
Pr-i
OMe
OH
O
OOMe
+
86 87 88 89
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 93
Аміди 90 легко взаємодіють з гомологами оксирану з утворенням 3-заміщених
3,4-дигідроізокумаринів 91 [64, 65].
N
H
O
Li
O
O
R1
R R
O
R1
90 91
Використовуючи α-бром-о-толунітрил 92 послідовною дією н-BuTeLi в ТГФ та
н-BuLi одержали реагент 104, з якого і синтезували сполуку 93 [66]. Цей нітрил, як
і аналогічний амід 59, при кислотному гідролізі циклізується до ізокумарину 61.
Br
CN n-BuTeLi
TeBu-n
CN
n-BuLi
Li
CN
RCOR1 CN
R
OH
R1
H+ O
O
R
R1
92 85 93 61
У праці [67] вперше описано асиметричний синтез природних 3-арил-3,4-ди-
гідроізокумаринів, зокрема 3-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-8-гідрокси-3,4-дигідро-
ізокумарину (філодульцину) 99 з широким застосуванням металоорганічних реа-
гентів:
i-Pr3SiO
O
O Ph3MeP+Br-
BuLi
i-Pr3SiO
OMe
O
OSiPr3-i
O
Br
O O OH
O
OSiPr3-i
O O
BuLi
CO2 OH
O
OSiPr3-i
O O
CO2Li
Ac2O
ClH
O
OH O
O
OH
94 95 96
97
98
99
Автори праці [68] вивчали регіоселективну доміно-реакцію [3+3]-циклізації 1-
арил-1-гідрокси-5-силілокси-4-ен-3-ону 100 з 1,3-біс(силіленоловим етером) 101,
легкодоступним з метилацетоацетату, в якій утворювався 6-(2-феніл-2-хлоретил)-
саліцилат 102, що легко трансформується в 3-феніл-3,4-дигідроізокумарин 103.
Його утворення пояснюється кислотним гідролізом хлориду з наступною лактоні-
зацією.
Хоча металоорганічні реагенти є ефективними в синтезі ізокумаринів, проте
застосування спеціальних умов (низькі температури, висока чистота розчинників
тощо) спричиняє певні ускладнення.
Поширений метод синтезу ізокумаринів з використанням комплексів перехід-
них металів. Для побудови ізокумаринового циклу використали електрохімічне
карбоксилювання 2-галогенофенілепоксидів 107 за допомогою нікельорганічних
каталізаторів: нікель (1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан) дитетрафлуороборату
94 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
(Ni(cyclam)2
2+BF4
-) або нікель (2,2′-біпіридин) дитетрафлуороборату
(Ni(bipi)3
2+·2BF4
-) [69].
R2
O
OR1
O
Me3Si SiMe3
O
R
OHO
SiMe3
TiCl4
CH2Cl2
OH
OR1
O
ClAr
SiO2
TiCl4
CH2Cl2
O
O
Ar
R2
OH
100
101
102
103
X
O
CO2
Ni(bipi)3
2+2BF4
-
DMF O
O
OH O
Ni(cyclam)2+2BF4
-
DMF
O
O
OH
X = Cl, Br
+ +
104
105 106
107
Регіонаправленість реакції залежить від природи каталізатора.
Поширеними у хімії ізокумаринів є Pd-каталітичні реакції [70, 71]. ІзокумАри-
нове (або ізохінолонове) кільце формується при паладій-каталітичному арилюВан-
ня алкенів (наприклад, етил 2-етоксиакрилату) 2-галогенобензоатами (або 2-гало-
генобензонітрилами) [72, 73]. Паладій-каталітичним арилюванням вінілстанатів
109 етил(орто-бром)бензоатом 108 одержали сполуки 110, які при обробці кон-
центрованою HCl циклізуються до 3,4-дизаміщених ізокумаринів 111 [74].
Br
COOEt R1
Bu3Sn
R2
OEt
Pd0 COOEt
R2
R1
OEt
ClH O
O
R2
R1
+
108 109 110 111
Інші варіанти застосування паладій-каталітичних реакцій арилювання у синтезі
ізокумаринів: взаємодія 2-галогенобензоатів з термінальними алкінами з насТУП-
ною циклізацією [75]; взаємодія 2-(2′,2′-дибромовініл)бензоатів та органостанатів
(процес охоплює реакцію Стілле з наступним анелюванням) [76]; крос-сполучення
орто-йодобензойних кислот 112 та термінальних алкінів 113 [71, 77, 78] у присут-
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 95
ності ZnCl2. Він потрібен у реакційному середовищі для селективного утворення
шестичленного ізокумаринового кільця 115 з інтермедіату – орто-алкінілБензоату
114:
I
COOH
CH
R
Pd(PPh)4, Et3N, ZnCl2
COOH
R
O
O
R
+
112 113 114 115
орто-Йодопіразолкарбонові кислоти 116–119, взаємодіючи з термінальними аце-
тиленами в умовах крос-сполучення за Кастор [79], утворюють сполуки 120–123,
які можна розглядати як гетероаналоги ізокумаринів.
N
NMe
I
COOH
CuC R O
N
N
H
R
O
Me
N
NMe Me
COOHI
CuC R
O
N
N
R
O
Me
Me
N
NMe
I
Me
HOOC
CuC R
O
N
N
R
O
Me
Me
N
NMe I
Me COOH
CuC R
O
N
N
R
OMe
116
117
118
119
120
121
122
123
При паладій-каталітичній взаємодії орто-йод-, орто-бром- 135 та орто-три-
флатбензойних кислот 136 з інтернальними та термінальними алкінами 137 також
одержують ізокумарини [80, 81].
OR
O
X
R1
R2
Pd2+ O
O
R2
R1
OR
O
OTf
CH R1OR
O
R1
O
O
R1
R1
R2
HgII H
+
R
R1 Pd(II)
R1
Pd(II)
R = OH + 2
124 126 111
125
113
114
115
, [82-84]
127
[90]
113, Pd(PPh)3Cl2,
Et3N, CuI [82-84]
Цікаво, що орто-трифлатбензоати 125 з інтернальними алкінами 126 не взає-
модіють. Натомість, у реакції з термінальними алкінами 113 з високими виходами
утворюються 3-заміщені ізокумарини 115. В [82–84] використано солі ртуті(ІІ) як
циклізуючий агент для 2-алкінілбензоатів, одержаних паладій-каталітичною взає-
модією термінальних алкінів 113 з орто-бромобензоатами 124:
Автори праць [85, 86] ділши висновку, що будь-який електрофіл здатний ката-
лізувати циклізацію алкінілбензоатів чи відповідних кислот з утворенням ізокумА-
ринів. Взаємодія 2-йодобензойних кислот з вінілсиланами в паладій-каталітичних
96 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
умовах приводить до орто-стирилбензойної кислоти, яка через паладій-каталітич-
ну реакцію утворює ізокумарин [87]. Описана циклізація орто-алкенілбензойних
кислот у присутності паладієвого каталізатора та бензохінону, що приводить до 3-
заміщених ізокумаринів з високими виходами [88]. При паладій-каталізованій цик-
лізації 2-алілбензойних кислот також утворюються 3-заміщені ізокумарини з висо-
кими виходами [89]. Автори праці [90], вивчаючи Pd-каталітичне декарбоксилю-
вання ароматичних кислот в реакції з ненасиченими сполуками, виявили, що в дея-
ких випадках замість декарбоксилювання з утворенням стильбенів 127, відбуваєть-
ся циклізація.
Паладій-каталітична реакція карбонілювання–циклізації, де Мо(СО)6 слугує
джерелом СО, відбувається під час опромінення 2-(2-бромофеніл)етанолу [91]. У
цьому разі утворюється сполука 27.
Арилювання за Сузукі використали у синтезі бензо[c]хромен-6-онів 130, які є
водночас кумаринами й ізокумаринами [92]:
Br
COOMeO2N R(OH)2B
MeO
COOMeO2N
R
MeO
O
R
O
O2NPdCl2
dppf
BBr3
CH2Cl2
+
127 128 129 130
Кето альдегіди 131 при дії іридієвого каталізатора циклізуються до 3,4-дигідро-
ізокумаринів 134 у присутності основ [93]:
R
CHO
O
base
R
CHO
OH
Ir-kat
O
OH
R
O
O
R
R = Me, Ph
131 132 133 134
Під час вивчення транс-естерифікації естерів орто-алкінілбензойних кислот у
присутності золотого каталізатора виявили утворення похідних ізокумарину [94,
95].
R
O
OR
Au(I)
R
O
OR
Au
O+
OR
R
Au_
O
O
R
O
OP
O
O
R
Au
O
OR1
OP
H+
Au(I)
HOR1
R =
+A B
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 97
Координація потрійного зв’язку з золотим каталізатором підсилює електро-
фільність алкіну, а наступна нуклеофільна атака карбонільного атома кисню на
електронодефіцитний алкін дає інтермедіат B. Утворення ізокумарину може відбу-
ватися через гідроліз інтермедіату B з малими кількостями води, які можуть бути в
реакційному середовищі. Або ж, як зазначають [95], протонування зв’язку Au–C і
регенерування Au(I) відбувається за участю гликозидного залишку.
6 Використання реакції Дільса-Альдера для побудови ізокумаринового циклу
Зручним методом синтезу реагентів, які далі трансформуються в похідні ізоку-
ма-рину, є реакція [4+2] циклоприєднання за Дільсом-Альдером. Цю реакцію особ-
ливо часто застосовують тоді, коли треба відтворити структуру природних ізоку-
маринів [96].
Малеїновий ангідрид, взаємодіючи з алоцименом 131, утворює ангідрид 132.
Послідовною дією на цю сполуку N-бромсукцинімідом та калієм в гліколі при
180°С отримують 3,3,6,7-тетраметил-8-гідрокси-3,4-дигідроізокумарин 133 [2].
O
O
O
O
O
O
O
OH O
O
O
OO
O
OO
O
O
OO
O
OHOOC
131
132 133
134
135 136 137
Дієновим компонентом у такій реакції може слугувати 2-ацетонілфуран 134
[97]. Адукт 135 під час обробки 70% хлорною кислотою в оцтовому ангідриді з ви-
ходом 84% перетворюється в 3-метил-8-карбоксиізокумарин 137 внаслідок аромА-
тизації шестичленного кільця адукту 135 з наступною рециклізацією проміжного
3-ацетонілфталевого ангідриду 136.
Дієнофілом може також бути диметиловий естер ацетилендикарбонової кисло-
ти 138 [98, 99].
Адукт 139 легко ароматизується. У цьому разі можливе утворення різних про-
дуктів. Обробкою 139 ефіратом трифториду бору отримують гідроксикетон 140,
який далі під дією калій борогідриду переходить в 3-R-7-гідрокси-8-метоксикарбо-
ніл-3,4-дигідроізокумарин 141. Часткове відновлення 139 воднем над нікелем і
подальша обробка продукту відновлення мінеральною кислотою призводить до
утворення 3-R-8-метоксикарбонілізокумарину 143, через кетон 142, який окремо
не виділяли.
98 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
O
RO
COOMe
COOMe
O
R
O
COOMe
COOMe
BF3
Et2O
R
O
COOMe
COOMe
OH
O
O
OH
R
OO
R
O
COOMe
COOMe
H2/Ni
H
+
O
O
R
OO
KBH4
+
134 138 139
140
141142143
Використовуючи 2-заміщені фурани 144 в реакції зі 138 можна за аналогічною
схемою одержати поліциклічні конденсовані ізокумариновмісні сполуки 145 [98,
99].
COOMe
COOMe
O
O
COOMe
MeOOC
BF3
Et2O
O
COOMe
MeOOC OH
COOMe
O
O
OH
O
O
R1
R2 (CH2)n
+
R1 = H, OMe; R 2 = H, OMe; n = 1, 2
144 138 139 140
145
Цікаво відбувається взаємодія фуранів, як дієнової компоненти, з естером про-
паргілової кислоти 146. Спочатку утворюється аддукт 147, який далі реагує з дру-
гою молекулою естеру, утворюючи в результаті перегрупування ізокумарини 81
[100, 101]
O
COOEt O
COOEt COOEt
O
O
OEt
COOEt
O
O
COOEt
+
146 147 81
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 99
7 Інші методи синтезу похідних ізокумарину
Ізокумарини можна синтезувати окисненням 1,2-нафтохінону 148 [33]. Одержа-
на орто-карбоксифенілгліцеринова кислота 149 переводиться в ізокумарин-3-кар-
бонову кислоту 150 нагріванням при 225–230°С, або при 120–125°С у присутності
HCl, або при 160–165°С в запаяній ампулі.
O
O
OH
OH
COOH
COOH
O
O
COOH
O
O
Cu
148 149 150 27
Зазначають, що загальний вихід ізокумарину 27, одержаного декарбоксилю-
Ванням ізокумарин-3-карбонової кислоти, в розрахунку на 1,2-нафтохінон стано-
вить лише 12%. Інша причина, через яку цю реакцію використовують обмежено,
полягає у важкодоступності 1,2-нафтохінонів типу 148. Це видно і з [102], де опи-
сано синтез антибіотика терморубіну, що містить ізокумариновий фрагмент. Най-
складніше було одержати напівпродукт 154, оскільки нафтол 151 синтезували за
12 стадій [103].
OMe
OMe
OH OMe
O
OMe
NaIO4
AcOH, aq
O
OMe
O OMe
O
OMe
O
O
O
OMe
OMe
MeO
MeO
MeO
H+
CH2N2/MeOH
O
O
OO
OMe
OMeMeO
Pb(OAc)4
MeOH-C6H6
151 152
15 154
Досліджено термічне [4+2]-циклоприєднання до альдегідів [104] або до ціано-
кетонів [3, 105] вінілкетену 156, одержаного ізомеризацією бензоциклобутенону
155 [104] або при опроміненні з 2-орто-толілціанокетону 158 [3, 105]. Кете 156
взаємодіє з карбонільними сполуками в запаяній ампулі при 160°С, утворюючи з
виходами 60–90% похідні ізокумарину 157 a–d [104], або 3-ціано-3-R-заміщені ізо-
кумарини 160 [3, 105]
100 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
O
CH2
O
R1R
O
O
O
R
R1
O
CH3
CN
RCOCN
O
O
R
CN
a) R = CCl3, R1 = H; b) R = Ph, R1 = H;
c) R = Me, R1 = COOMe; d) R = R1 = COOEt
155
156
157 a-d
hν
159
160
hν
R = Me, Ph
Запропоновано схему синтезу похідних ізокумарину, де лактонний цикл фор-
мується під дією озону [106]:
O
MeO
OMe
(EtCO)2O
EtCOONa
MeO
OMe
CH3
COOH
[H] MeO
OMe
CH3
COOH
PPA
MeO
OMe
Me
O
(CF3CO)2O
MeO
OMe
Me
OCOCF3
O3
MeO
OMe
O
CH3
O
161 162 163
164 165 166
Конденсацією Перкіна альдегіду 161 з пропіоновим ангідридом одержали замі-
щену коричну кислоту 162, яку відновили гідруванням над Pd/C до фенілпропіоно-
вої кислоти 163. Цю кислоту циклізували поліфосфорною кислотою до інданону
164, з якого через трифлатне похідне 165 синтезували ізокумарин 166.
Розроблено метод синтезу 3-алкіліденфталідів з гідроксифталідів 178 в умовах
кислотного гідролізу [107]. При кип’ятінні гідроксифталідів 167 з TsOH в толуолі,
замість очікуваних алкіліденфталідів одержали похідні ізокумарину 168.
O
OH
R1
R
OOMe
H+
-H+
O
OH
R1
R
O+OMe
H
H
H+
-H+ O
OH
R1
R
OOMe
H
R
OMe
O
OH
R1
OH
H+
-H+
R
OMe
O
O
R1
O+
H H
H
-H+
-H2O R
OMe
O
O
R1
167
168
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 101
Подібно відбувається перетворення фталідів 169 під дією HBr з утворенням
ізокумаринів 170 [2, 108].
OR
O
OMe
HOOC
O
H+
OR
O
O+
HOOC
O
H
Me
H C+
O
O
H
OR
COOH
H
O
OOR
COOH
170
169
Описано кілька синтезів ізокумаринів з використанням діазонієвих солей, одер-
жаних з антранілової кислоти.
Реакцією тетрафтороборату 2-карбоксибензендіазонію 171 з ацетил ацетоном
172 в присутності солей купруму(ІІ) одержали дике тон 173, який при кип’ятінні в
спирті дав 4-ацетил-3-метилізокумарин 174 [109]:
N2
+BF4
-
COOH O
O
Cu(II)
COOH
O
O
EtOH, O
O
O
+
171 172 173 174
t
В [110] для синтезу 3,4-дигідроізокумаринів 179, 180 використали продукт
хлорарилювання акрилонітрилу за Меєрвейном 176.
N2
+Cl-
COOH
CN Cl
COOH
CN
Na O
O
CN
O
O
O
NH2
O
O
O
OH
H+H+
H+
COOH
CN
Na
CuCl2
175 176 178
177 179 180
При нагріванні 176 з натрієм у неполярному розчиннику (бензол) не відбу-
вається відщеплення молекули HCl від α- та β-атомів карбону, з утворенням нітри-
лу коричної кислоти 177, а замикається лактоновий цикл і утворюється нітрил 3,4-
дигідроізокумарин-3-карбонової кислоти 178, з якого одержали кислоту 179. Лак-
тоновий цикл утворювався також при нагріванні нітрилу 180 з водно-спиртовими
розчинами лугів або з 20 % хлоридною кислотою. У першому випадку нітрильна
функція зберігається в ізокумарині 178, а при використанні кислоти відбувається
лактонізація з одночасним омиленням нітрильної групи. Під часобробки нітрилу
102 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
178 концентрованою H2SO4 при 15°С відбувається омилення нітрильної групи до
кислотної 179 або до амідної 180.
У праці [111] також описано двостадійний синтез етил 3,4-дигідроізокумарин-
3-карбоксилату, використовуючи арилювання етилакрилату о-алкоксикарбоніл
тетрафтороборатом бензолдіазонію та ферум(ІІ) сульфат як каталізатор. Похідні
3,4-дигідроізокумарину 182 отримують циклізацією продуктів галогенарилювання
орто-алкоксикарбоніл(карбокси)бензендіазоній галогенідами акрилатів 181 [112,
113].
OR
O
COOR1
X
O
O
COOHEtOH
181 182
X = Cl: R = Me; R1 = COOMe, COOEt;
X = Br: R = H; R1 = COOH, COOMe, COOEt;
X = Br: R =Me; R1 = COOH
OH-
Недавно розроблено одностадійний метод синтезу похідних 3,4-дигідроізоку-
марину 184, які утворюються внаслідок внутрішньомолекулярної циклізації інтер-
медіатів при арилюванні ненасичених сполук орто-алкоксикарбоніларендіазоній
бромідами 183 [113–116]. Використовуючи 2-бромакрилати, аналогічно синтезова-
но ізокумарин 185 [117].
OR1
O
N2
+Br-
R
O
OMe
R2
CuBr
O
O
O
OMe
R2
R
R1
= Me
O
OMe
Br
CuBr
O
O
O
OMe
R = 5-Me, 7-Me, 7-Cl, 7-Br, 6-COOMe;
R1 = Alk; R2 = H, Me
184183185
R = H; R1 = Alk
Отже, як бачимо з наведеного огляду, більшість традиційних методів констру-
ювання ізокумаринового скелета є багатостадійними. Натомість запропонований
недавно підхід до одержання 3,4-дигідроізокумаринів та ізокумаринів (183→184,
185) зручний і перспективний, оскільки дає змогу одержувати ці сполуки з різно-
манітними функційними групами і використовувати їх як реагенти у тонкому ор-
ганічному синтезі чи в комбінаторній хімії. Згадаємо також про одностадійність
цих синтезів та використання доступних вихідних речовин.
ЛІТЕРАТУРА
1. Hill R.A. Naturally occurring isocoumarins // Forschr. Chem. Naturst. – 1986. – Vol. 49. –
P. 1-78.
2. Barry R.D. Isocoumarins. Development since 1950 // Chem. Rev. – 1964. – Vol. 64. –
P. 229-260.
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 103
3. Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 1-(2Н)изохиноллонов // Химия гетероцикл.
соед. – 2001. – С. 723-747.
4. Yamaguchi S., Uchiuzoh Y., Sanada K. The Synthesis of Benzofuroquinolines. IX. A
benzofuroisoquinolinone and a Benzofuroisocoumarin // J. Heterocycl. Chem. – 1995. –
Vol. 32. – P. 419-423.
5. Napolitano E. The synthesis of isocoumarins over the last decade. A review // Org. Prep.
Proc. Int. – 1997. – Vol. 29 – P.631-664.
6. El-Rayyes N.R., Ali A.H.A. The Stobbe condensation with dimethyl homophthalate. Part I //
J. Prakt. Chem. – 1975 – Bd. 317. – S. 1040-1048.
7. El-Rayyes N.R., Ali A.H.A. The Stobbe Condensation with Dimethyl Homophthalate. II. //
J. Heterocycl. Chem. – 1976. – Vol. 13, № 1. – P. 83-88.
8. Barry R.D., Balding R.A. Synthesis of 3-aryl-7-nitro-3,4-dihydroisocoumarins from 4-
nitrohomopgtgalic acid // J. Heterocycl. Chem. – 1972. Vol. 9. – P. 1255-1257.
9. Wawzonek S., Hansen G.H. Indeno[2,3-c]isocoumarin // J. Org. Chem. – 1975. – Vol. 40. –
P. 2974-2975.
10. Касаткин А.И., Бикшемиров Р.Х., Толстиков Г.А., Суманмуратова В.Р. Реакции
титановых производных некоторых СН кислот с карбонильными соединениями. ІІІ.
Синтез замещенных изохроманонов с использованием титановых реагентов на осно-
ве производных гомофталевой кислоты // Журн. органич. химии – 1991. – Т. 27. –
С. 700-711.
11. Srivastava J.N., Chaudhury D.N. Dihydroisocoumarins IV. Reaction with N-bromosuccin-
imide. A new route to some isocoumarin synthesis // J. Org. Chem. – 1962. – Vol. 27. –
P. 4337-4341.
12. Bovicelli P., Sanetti A., Bernini R., Lupattelli P. Oxifunctionalization of activated
methylenes by dimethyldioxirane: an easy conversion of isochromans into isocoumarins //
Tetrahedron – 1997. – Vol. 53. – P. 9755-9760.
13. Bovicelli P., Lupattelli P., Crescenzi B., Sanetti A., Bernini R. Oxidation of 3-aryliso-
chromans by dimethyldioxirane. An easy route to substituted 3-arylisocoumarins //
Tetrahedron – 1999. – Vol. 55. – P. 14719-14728.
14. Haworth R.D., Pindred H.K., Jefferies P.R. Chebulinic acid. Part III. Oxidation of ellagic
and flavellagic acids and the synthesis of some isocoumarin derivatives // J. Chem. Soc. –
1954. – P. 3617-3625.
15. Ворожцов Н.Н., Петрушкова А.Т. Исследования производных изокумарина. ІІ. По-
лучение и некоторые реакции диэтилового эфира изокумарин-3,4-дикарбоновой кис-
лоты // Журн. общей химии. – 1957. – Т. 27 – С. 2282-2287.
16. Heynekamp J.J. Hunsaker L.A., Vander Jagt T.A., Royer R.E., Deck L.M., Vander Jagt D.L.
Isocoumarin-based inhibitors of pancreatic cholesterol esterase // Bioorg. Med. Chem. –
2008. – Vol. 16. – P. 5285-5294.
17. Bihel F., Quéléver G., Lelouard H., Petit A, Alvès da Costa C., Pourquié O, Checler F.,
Thellend A., Pierre P., Kraus J.-L. Synthesis of New 3-Alkoxy-7-amino-4-chloro-iso-
coumarin Derivatives as New β-Amyloid Peptide Production Inhibitors and Their
Activities on Various Classes of Protease // Bioorg. Med. Chem. – 2003. – Vol. 11. –
P. 3141-3152.
18. Choksley I., Usgaonkar R.N. Isocoumarins. Part XI. Synthesis of 6,8-diamino-7-methoxy-
3-methylisocoumarins and related isocoumarins // Indian J. Chem. – 1974. – Vol. 12. –
P. 57-59.
19. Tirodcar R.B., Usgaonkar R.N. Isocoumarins. 4-(7-Methoxyisocoumarin-3-yl)-7-methoxy-
3-methylisocoumarin // Curr. Sci. (India) – 1974. – Vol. 43. – P. 651-652.
104 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
20. Belgaonkar V.H., Usgaonkar R.N. Isocoumarins. Part XIX. Synthesis of 8-hydroxy-3-
methylisocoumarins and (±)-mellein from m-dinitrobenzene and a convient synthesis of 3-
methoxyhomophtalic acid // Indian J. Chem. – 1979. – Vol. 17. – P. 430-432.
21. Sinha N.K., Sarkhel B.K., Srivastava J.N. Synthesis of some new 3-methylisocoumarins //
Indian J. Chem. – 1986. – Vol. 25. – P. 640-643.
22. Zamani K., Rama N.H., Iqbal R. Total synthesis of homalicine and related dihydro aglycon //
J. Heterocycl. Chem. – 2000. – Vol. 37. – P. 1651-1654.
23. Rama N.H., Iqbal R., Zamani K., Malik A., Saeed A., Choudhary I.M. A facile three-step
synthesis of (dl)-6,8-dedihydroxyagrimonolide // Indian J. Chem. Sect. B. – 1998. –
Р. 480-483.
24. Rama N.H., Iqbal R., Zamani K., Malik A. A convenient synthesis of (dl)-3-benzyl-3,4-di-
hydroisocoumarin as a model of Feralolide // Indian J. Chem. Sect. B. – 1998. – Vol. 37. –
Р. 1021-1023.
25. Qadeer G., Rama N.H., Garduno-Ramırez M.L. Synthesis and anti-inflammatory activity
of fluorinated isocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins // J. Fluor. Chem. – 2007. –
Vol. 128. – P. 641-646.
26. Özcan S., Şahin E., Balci M. The synthesis of unusual isocoumarin derivatives: the
chemistry of homophthalic acid // Tetrahedron Lett. – 2007. – Vol. 48. – P. 2151-2154.
27. Özcan S., Balci M. The chemistry of homophthalic acid: a new synthetic strategy for
construction of substituted isocoumarin and indole skeletons // Tetrahedron – 2008. –
Vol. 64. – P. 5531-5540.
28. Belgaonkar V.H., Usgaonkar R.N. A new method for the synthesis of 4-carboxyiso-
coumarin: a modification to the reaction of homophtalic acid with the Vilsmeier reagent //
Chem. & Ind. – 1976. – P. 954-955.
29. Karnic S., Mathure N., Usgaonkar R.N. Self condensation of homophthalic anhydride:
some new findings // J. Am. Chem. Soc. – 1973. – Vol. 50. – P. 748-749.
30. Deshmukh P.G., Usgaonkar U., Usgaonkar R.N. Isocoumarins. Part X. Synthesis of 4-
carboxy-3-(2-carboxybenzyl)isocoumarins and related substances // Indian J. Chem. –
1973. – Vol. 11. – P. 413-416.
31. Belgaonkar V.H., Usgaonkar R.N. Isocoumarins. Part XIV. Synthesis of 3-benzoyliso-
coumarins and 3-benzyl-1-(2H)isoquinolines // Curr. Sci. (India) – 1972. – Vol. 41. –
P. 701-702.
32. Jones J.B., Pinder A.N. Some synthetical investigations in isocoumarins chemistry //
J. Chem. Soc. – 1958.– P. 2612-2618.
33. Вавзонек С. Изокумарины // в кн. “Гетероциклические соединения” (под. ред. Р.
Элдерфилда). – М.: Мир, 1954. – Т. 2. – С. 169-176.
34. Wolfbeis O.S. Syntheses of fluorescent dyes. 11. Rearrangement of alkoxymethylene- and
aminomethylenehomophthalic anhydrides into isocoumarins and isoquinolinones, resp.//
Liebigs Ann.Chem. – 1981. – Р. 819-827.
35. Hutchings M.G., Chippendale A.M., Ferguson I. The regio- and stereochemistry of the
alkoxide-induced ring-opening of methoxymethylidene-substituted homophthalic
anhydride // Tetrahedron – 1988. – Vol. 44. – Р. 3727-3734.
36. Hutchings M.G., Chippendale M.A., Shukla R., McPartlin M. Alkoxide-induced ring-
opening of methoxymethylidene-substituted homophthalic anhydride. Part 2. Structure and
conformational analysis of the dihydroisocoumarin products // Tetrahedron – 1991. –
Vol. 47. – Р. 7869-7874.
37. Seigel S., Coburn S.K., Lowering D.R. The reaction of benzylmagnesium chloride with
benzaldehyde. The identification of the abnormal products // J. Am. Chem. Soc. – 1951. –
Vol. 73. – P. 3163-3165.
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 105
38. Sorrie A.J.S., Thompson R.H. Hydroxybenzotropones. Part III. Synthesis of a hydroxy-
dimethoxydibenzotropone // J. Chem. Soc. – 1955. – P. 2244-2247.
39. Yamamoto I., Nitto K., Yamamoto Y. Metabolic products of oöspora. I. Isolation and
purification of two new compounds and eburicoic acid // Agr. Biol. Chem. (Tokyo) – 1961.
Vol. 25. – P. 400-405; цит. за Chem. Abstr. – 1961. – Vol. 55. – P. 23670.
40. Yuan H., Junker B., Helquist D., Tailor R.E. Synthesis of anti-angiogenis isocoumarins //
Curr. Org. Synth. – 2004. – Vol. 1. – P. 1–9.
41. Brugguik A., McKillop A. A study of the copper-catalized direct arylation of β-dicarbonyl
compounds with 2-bromobenzoic acid // Tetrahedron – 1975. – Vol. 31. – P. 2607-2619.
42. Quan W., Ma J., Peng X., Wu T., She X., Pan X. The first total synthesis of (R)-7-butyl-6,8-
dihydroxy-3-pentylisochroman-1-one // Tetrahedron Asym. – 2005. – Vol. 16. – P. 2231-
2234.
43. Vatanabe M., Sahara M., Kubo M., Furukawa S., Billedeau R.J., Snieckus V. ortho-
Lithiated tertiary benzamides. Chain extantion via o-toluamide anion and general synthesis of
isocoumarins including hydrangenol and phyllodulcin // J. Org. Chem. – 1984. – Vol. 49. –
P. 742-747.
44. Ohta S., Kamata Y., Inagaki T., Masuda Y., Yamamoto S., et al. Synthesis of 3-substituted
isocoumarins and related natural products // Chem. Pharm. Bull. – 1993. – Vol. 41. –
Р. 1188–1190.
45. Napolitano E., Spinelli G., Fiaschi R., Marsili A. Regioselective total synthesis of (±)-
berberastine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 – 1987. – P. 2565-2568.
46. Mandal S.K., Roy S.C. Titanocene(III) chloride mediated radical-induced synthesis of 3,4-
dihydroisocoumarins: synthesis of (±)-hydrangenol, (±)-phyllodulcin, (±)-macrophyllol
and (±)-thunberginol G // Tetrahedron – 2008 – Vol. 64. – P. 11050-11057.
47. Mandal S.K., Roy S.C. Radical-mediated synthesis of 3,4-dihydroisocoumarins: total
synthesis of hydrangenol // Tetrahedron Lett. – 2007. – Vol. 48. – P. 4131-4134.
48. Berti G. The reaction of cis- and trans-stilbene-2-carboxylic acids with peroxyacids //
J. Org. Chem. – 1959. – Vol. 24. – P. 934-938.
49. Yoshikawa M., H. Shimada H., Yagi N., et. al. Development of bioactive functions in
Hydrangeae Dulcis Folium. VI. Syntheses of thunberginols A and F and their 3'-deoxy-
derivatives using regiospecific lactonization of stilbene carboxylic acid. Structures and
inhibitory activity on histamine release of hydramacrophyllols A and B // Chem. Pharm.
Bull. – 1996. – Vol. 44. – Р. 1890-1898.
50. Lee T.S., Das A., Khosla C. Structure–activity relationships of semisynthetic mumbaistatin
analogs // Bioorg. Med. Chem. – 2007. – Vol. 15. – P. 5207-5218.
51. Каневская С.И., Малинина С.И. Исследования в области гетероциклических содине-
ний. ІІІ. Синтез 7,8-диметоксиизокумарин-3-карбоновой кислоты // Журн. общей
химии – 1955. – Т. 25. – С. 761-763.
52. Narasimhan N.S., Mali R.S. Synthetic application of lithiation reactions. IX. A simplified
synthesis of isocoumarins// Synthesis. – 1975. – P. 797.
53. Narasimhan N.S., Kusurkar S.S. Synthesis of 3-carboxyisocoumarins. Wittig reactions of
phthalaldehydic acid // Indian J. Chem. Sect. B – 1983. – Vol. 22. – Р. 345-348.
54. Duro F., Condorelli P. Reaction of ethyl bromomalonate with o-formylbenzoic acids //
Boll. Sedute Accad. Gioenia Sci. Nat. Catania – 1960. – Vol. 6. – P. 625-630; цит. за
Chem. Abstr. – 1963. – Vol. 58. – P. 9011.
55. Chatterjea J.N., Jha H.C., Chattopadhyay A.K. Zur baseninduzierten umlagerung von
isocumarinen // Tetrahedron Lett. – 1972. – Vol. 13. – P. 3409-3410.
56. Thrash T.P., Welton T.D., Behar V. Synthesis of an elaborated heliquinomycin isocoumarin
moiety // Tetrahedron Lett. – 2000. – Vol. 41. – Р. 29-32.
106 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
57. Vatanabe M., Sahara M., Kubo M., Furukawa S., Billedeau R.J., Snieckus V. ortho-
Lithiated tertiary benzamides. Chain extantion via o-toluamide anion and general synthesis
of isocoumarins including hydrangenol and phyllodulcin // J. Org. Chem. – 1984. – Vol. 49. –
P. 742-747.
58. Kamal A., Robertson A., Tittenzor E. Hydroxy-carbonyl compounds. P. XIV. The synthesis
of some isocoumarins // J. Chem. Soc. – 1950. – P. 3375-3379.
59. Uchida K., Fukuda T., Iwao M. Asymmetric synthesis of 3-substituted 8-hydroxy-3,4-di-
hydroisocoumarins from (S)-4-isopropyl-2-(2-methoxy-6-methylphenyl)oxazoline // Tetra-
hedron – 2007. – Vol. 63. – P. 7178-7186.
60. Kurosaki Y., Fukuda T., Iwao M. Asymmetric synthesis of 3-substituted 3,4-dihydroiso-
coumarins via stereoselective addition of laterally lithiated chiral 2-(o-tolyl)oxazolines to
aldehydes followed by diastereomer-selective lactonization // Tetrahedron – 2005. –
Vol. 61. – P. 3289-3303.
61. Tahara N., Fukuda T., Iwao M. Synthesis of 3-substituted 8-hydroxy-3,4-dihydroisocou-
marins via successive lateral and ortho-lithiations of 4,4-dimethyl-2-(o-tolyl)oxazoline //
Tetrahedron Lett. – 2004. – Vol. 45. – P. 5117-5120.
62. Tahara N., Fukuda T., Iwao M. Optional ortho and lateral lithiations of 4,4-dimethyl-2-(o-
tolyl)oxazolines // Tetrahedron Lett. – 2002. – Vol. 43. – P. 9069-9072.
63. Shinkaruk S., Bennetau B., Babin P., Schmitter J.-M., Lamothe V., Bennetau-Pelissero C.,
Urdaci M.C. Original preparation of conjugates for antibody production against
Amicoumacin-related anti-microbial agents // Bioorg. Med. Chem. – 2008. – Vol. 16. –
P. 9383-9391.
64. Bhide B.H., Gupta V.P. Isocoumarins. Part II. Synthesis of 3-methylchloro-isocoumarins //
Indian J. Chem. – 1979. – Vol. 17. – P. 295-301.
65. Brahmbhatt D.I. Application of ortho-lithiation reaction. Synthesis of some 3-ethyl-3,4-di-
hydroisocoumarins // J. Indian Chem. Soc. – 1989. – Vol. 66. – P. 481-482.
66. Kanda T., Kato S., Sugino T., Kambe N., Ogawa A., Sonoda N. 3,4-Dihydroisocoumarins
from α-bromo-o-tolunitrile and ketones or aldehydes // Synthesis – 1995. – P. 1102-1106.
67. Ramacciotti A. Fiashi R., Napolitano E. High enantioselective synthesis of natural
phyllodulcin // J. Org. Chem. – 1996. – Vol. 61. – P. 5371-5374.
68. Sher M. Ali A., Reinke H., Langer P. Synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisocoumarins by
regioselective domino ‘[3+3] cyclization/lactonization’ reactions of 1,3-bis-(silyloxy)-1,3-
butadienes with 1-hydroxy-5-silyloxy-4-en-3-ones // Tetrahedron Lett. – 2008. – Vol. 49. –
Р. 5400-5402.
69. Tascedda P., Puñach E. Electrosynthesis of benzolactones by nickel-katalyzed carboxyla-
tion of epoxide-functionalized aromatic halides // Synlett. – 2000. – P. 245-247.
70. Larock R.C. Palladium-catalyzed annulation // Pure Appl. Chem. – 1999. – Vol. 71. –
P. 1435-1442.
71. Yao T., Larock R.C. Synthesis of isocoumarins and α-pyrones via iodocyclization //
Tetrahedron Lett. – 2002. – Vol. 43. – P. 7401-7404.
72. Izumi T., Nishimoto Y., Kohei K., Kasahara A. Palladium-catalized synthesis of isocou-
marins and 1-isoquinolinone derivatives // J. Heterocycl. Chem. – 1990. – Vol. 27. –
P.1419-1424.
73. Sakamoto T., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed heteroaromatic ring systems. XIV. Cycli-
zation of ortho-substituted α-ethoxycinnamates to some heteroaromatics // Heterocycles –
1988. – Vol. 27. – Р.453-456.
74. Waters S.P., Kozlowski M.C. Synthesis of the isocoumarin portion of the rubromycins //
Tetrahedron Lett. – 2001. – Vol. 42. – P. 3567-3570.
75. Sakamoto T., Kondo Y., Yamanaka H. Synthesis of condensed heteroaromatic compounds
using palladium-catalized reaction // Heterocycles – 1988. – Vol. 27. – P. 2225-2249.
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 107
76. Wang L., Shen W. Synthesis of isocoumarins via palladium catalyzed reactions of methyl
2-(2',2'-dibromovinyl)benzoates // Tetrahedron Lett. – 1998. – Vol. 39. Р. – 7625-7628.
77. Katritsky A.R., Zhang G., Jiang J., Steel P.J. A novel o-iminophenyl anion route to hetero-
cycles and ortho-substituted anilines // J. Org. Chem. – 1995. – Vol. 60. – P. 7625-7630.
78. Liao H.-Y., Cheng C.-H. Synthesis of isocoumarins from o-iodobenzoic acid and terminal
acetylenes mediated by palladium complexes and zinc chloride // J. Org. Chem. – 1995. –
Vol. 60. – Р. 3711-3716.
79. Raju S., Batchu V.R., Swamy N.K., Dev R.V., Babu J.M., Kumar P.R., Mukkanti K., Pal M.
Palladium-mediated synthesis of 5-substituted 4-alkynylthieno[2,3-c]pyran-7-ones // Tetra-
hedron Lett. – 2006. – Vol. 47. – P. 83-88.
80. Larock R.C., Doty M.J., Han X. Synthesis of isocoumarins and α-pyrones via palladium-
catalyzed annulation of internal alkynes // J. Org. Chem. – 1999. – Vol. 64. – P. 8770-8779.
81. Hesse S., Kirsch G. Synthesis of new furocoumarin analogues via cross-coupling reaction
of tryflate // Tetrahedron Lett. – 2003. – Vol. 44. – P. 97-99.
82. Samamoto T., An-Naka M., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed heteroaromatic ring
systems. VIII. Synthesis of 3-substituted isocoumarins from o-halobenzoic acid derivatives //
Chem. & Pharm. Bull. – 1986. – Vol. 34. – P. 2754-2759.
83. Nagarajan A., Balasubramanian T.R. Organomercury mediated synthesis of isocoumarins //
Indian J. Chem. – 1987. – Vol. 26. – P. 917-919.
84. Larock R.C. Harrison L.W. Mercury in organic chemistry. 26. Synthesis of heterocycles
via intramolecular solvomercuration of aryl acetylenes // J. Am. Chem. Soc. – 1984. –
Vol. 106. – Р. 4218-4227.
85. Yao T., Larock R.C. Synthesis of isocoumarins and α-pyrones via electrophilic cyclization //
J. Org. Chem. – 2003. – Vol. 68. – P. 5936-5942.
86. Hellal M., Bourguignon J.-J., Bihel F. 6-endo-dig Cyclization of heteroarylesters to
alkynes promoted by Lewis acid catalyst in the presence of Brönsted acid // Tetrahedron
Lett. – 2008. – Vol. 49. – P. 62-65.
87. Minami T., Nishimoto A., Hanaoka M. Formal synthesis of nitidine through palladium-
catalyzed isocoumarin synthesis // Tetrahedron Lett. – 1995. – Vol. 36. – Р. 9505-9508.
88. Minami T., Nishimoto A., Nakamura Y., Hanaoka M. Synthesis of 3-substituted iso-
coumarins through acyloxypalladation of o-alkenylbenzoic acids // Chem. Pharm. Bull. –
1994. – Vol. 42. – Р. 1700-1702.
89. Roshchin A.I., Kel’chevski S.M., Bumagin N.A. Synthesis of benzofurans via Pd2+-
catalyzed oxidative cyclization of 2-allylphenols // J. Organomet. Chem. – 1998. –
Vol. 560. – P. 163-167.
90. Myers A.G., Tanaka D., Mannion M.R. Development of a decarboxylative palladation reac-
tion and its use in a Heck-type olefination of arene carboxylates // J. Am. Chem. Soc. –
2002. – Vol. 124. – P. 11250-11251.
91. Wu X., Mahalingam A.K., Wan Y., Alterman M. Fast microwave promoted palladium-cata-
lyzed synthesis of phthalides from bromobenzyl alcohols utilizing DMF and Mo(CO)6 as
carbon monoxide sources // Tetrahedron Lett. – 2004. – Vol. 45. –P. 4635-4638.
92. Garino C., Bihel F., Pietrancosta N., Laras Y., Queґleґver G., Woo I., Klein P., Bain J.,
Boucher J.-L., Kraus J.-L. New 2-bromomethyl-8-substituted-benzo[c]chromen-6-ones.
Synthesis and biological properties // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol. 15. –
P. 135-138.
93. Suzuki T., Yamada T., Watanabe K., Katoh T. Iridium-catalyzed oxidative lactonization and
intramolecular Tishchenko reaction of d-ketoaldehydes for the synthesis of isocoumarins
and 3,4-dihydroisocoumarins // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol. 15. –
P. 2583–2585.
108 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
94. Umetsu К., Asao N. Gold-catalyzed transesterification of ortho-alkynylbenzoic acid esters:
a novel protecting group for alcohols and phenols // Tetrahedron Lett. – 2008. – Vol. 49. –
P. 7046-7049.
95. Li Y., Yang Y., Yu B. An efficient glycosylation protocol with glycosyl ortho-alkynyl-
benzoates as donors under the catalysis of Ph3PAuOTf // Tetrahedron Lett. – 2008. –
Vol. 49. – P. 3604-3608.
96. Donner C.D., Gill M., Tewierik L.M. Synthesis of pyran and pyranone natural products //
Molecules – 2004. – Vol. 9. – P. 498-512.
97. Butin A.V., Abaev V.T., Mel'china V.V., Dmitriev A.S. Furan ring opening–isochromene
ring closure: a new approach to isochromene ring synthesis // Tetrahedron Lett. – 2005. –
Vol. 46. – P. 8439-8441.
98. Duval O., Mavoungou-Gomès L. A convient synthesis of 2-(2-furyl)-cycloalkanones: an
application to benzo[c]phenanthridone ring formation // Tetrahedron Lett. – 1988. –
Vol. 29. – P. 3242-3246.
99. Duval O., Mavoungou-Gomès L. Synthese originale des carboxy-7-benzo[c]phenathridones //
Tetrahedron – 1990. – Vol. 46. – P. 1253-1262.
100. Abubakar S., Balarabe A., Booth B.L., Tipping A.E. Novel Diels-Alder cycloaddition invol-
ving two α,β-unsaturated esters in the formation of isocoumarins from the reaction of ethyl
propynoate with 3,4-bis(trifluoromethyl)furan // J. Fluorine Chem. – 1990. – Vol. 47. –
P. 353-359.
101. Abubakar A.B., Pritchard R.G., Suliman N.N.E., Tipping A.E. Ethyl 6,7-bis(tri-
fluoromethyl)isocoumarin-3-carboxylate. Formed by a novel Diels-Alder cycloaddition
involving two different α,β-unsaturated esters // Acta Crystallogr. Sect. C. Cryst. Struct.
Commun. – 1995. – Vol. 51. – Р. 2100-2102.
102. Johnson R., Marinelli E.R. Thermorubin 3. Synthesis of novel tetralone and isocoumarin
synthons as C-D ring precursors to thermorubin: an unmasking procedure for a latent α-
pyrone ring // J. Org. Chem. – 1986. – Vol. 51. – P. 3911-3913.
103. Turconi M., Depadi A., Ferrari D., Landi M., Galao G., Cavalleri B. Synthesis and struc-
ture determination of some derivatives of antibiotic thermorubin // Tetrahedron – 1986. –
Vol. 42. – P. 727-733.
104. Schiess P., Eberle M., Huys-Francotte M., Wirz J. Thermal addition reactions of benzo-
cyclobutenones studied by flash photolysis // Tetrahedron Lett. – 1984. – Vol. 25. –
P. 2201-2204.
105. Connors R., Tran E., Durst T. Acyl cyanides as carbonyl heterodienophiles: application to
the synthesis of naphthols, isoquinolones and isocoumarins // Can. J. Chem. – 1996. –
Vol. 74. – P. 221-226.
106. Kendall J.K., Fisher T.H. An improved synthesis of 6,8-dimethoxy-3-methylisocoumarin, a
fungal metabolite precursor // J. Org. Chem. – 1989. – Vol. 54. – P. 4218-4220.
107. Mali R.S., Babu K.N. Reaction of 3-(1-hydroxyalkyl)phthalides with acids: synthesis of
(Z)-3-alkylidenphthalides and 3-alkyl-8-hydroxyisocoumarins // J. Org. Chem. – 1998. –
Vol. 63. – P.2488-2492.
108. Bailey A.S., Worthing C.R. Synthetical experiments in the chelidonine-sanguinarine group
of the alkaloids. Part IV // J. Chem. Soc. – 1956. – P. 4535-4543.
109. Citterio A., Ferrario F. Free-radical chain process in the reaction of arenediazonium salts
with acetylaceton. A new synthesis 3-arylpentane-2,4-diones // J. Chem. Res. Microfiche –
1983. – P. 2656-2668; цит. за РЖ Хим. – 1980, 20Ж98.
110. Malinowski S. O pewnych reakcjach związków dwuazowych ze związkami nienasyconymi.
I // Roczniki Chem. – 1952. – T. 26. – S. 85-97.
ІЗОКУМАРИНИ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ 109
111. Heinrich M.R., Wetzel A., Kirschstein M. Intermolecular Radical Carboaminohydroxylation
of Olefins with Aryl Diazonium Salts and TEMPO // Org. Lett. – 2007. – Vol. 9. –
P. 3833–3835.
112. Matiychuk V.S., Turytsya V.V., Obushak N.D. New method for the synthesis of 3,4-di-
hydroisocoumarin // Chem. Heterocycl. Compds. – 2007. – Vol. 43. – P. 1589-1590.
113. Туриця В., Матійчук В., Обушак М. 2-Метоксикарбоніл(карбокси)-бензолдіазоній га-
логеніди в реакціях арилювання ненасичених сполук // Вiсн. Львiв. ун-ту. Сер. хім. –
2004. – Вип. 44. – С. 148-152.
114. Матійчук В.С., Туриця В.В., Обушак М.Д. Спосіб одержання заміщених 3,4-дигідро-
ізокумаринів // Пат. 23545 Україна, МПК: С07Д 311/76; заявник та патентовласник
Львівський національний ун–т ім. І. Франка. – № U200613403; заявл. 18.12.2006;
опубл. 10.07.2007, Бюл.№ 10.
115. Obushak M.D., Matiychuk V.S., Turytsya V.V. A new approach to the synthesis of 3,4-
dihydroisocoumarin derivatives // Tetrahedron Lett. – 2009. – Vol. 50. – P. 6112–6115
116. Туриця В., Матійчук В., Обушак М. Метиловий естер 3-метил-3,4-дигідроізокумарин-
3-карбонової кислоти: метод одержання та застосування у синтезі гетероциклів //
Вiсн. Львiв. ун-ту. Сер. хім. – 2005. – Вип. 46. – C. 157-163.
117. Туриця В.В., Матійчук В.С., Обушак М.Д. Спосіб одержання заміщених ізокумаринів //
Пат. 23746 Україна, МПК: С07Д 311/76; заявник та патентовласник Львівський на-
ціональний ун–т ім. І. Франка. – № U200613381; заявл. 18.12.2006; опубл. 11.06.2007,
Бюл. № 8.
SUMMARY
Victor TURYTSYA, Mykola OBUSHAK, Vasyl MATIYCHUK
METHODS OF ISOCOUMARINS SYNTHESIS
Ivan Franko National University of Lviv,
Kyryla & Mefodiya Str., 6, 79005 Lviv, Ukraine
e-mail: obushak@in.lviv.ua
The paper reviews methods of isocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins synthesis. These compounds are
important class of organic compounds that are widespread in nature and exhibit a wide spectrum of biological
activity. Isocoumarins often are synthetic precursors of isoquinoline alkaloids. Analysis of literature data
shows that there are several basic approaches to designing of isocoumarins skeleton. The most of them are
based on using of homophthalic acid derivatives in various types of condensation reactions. Diene synthesis
and different catalytic reactions (transition metal catalysis, organometalic reagents, etc.) are also useful to the
isocoumarins rings construction.
Condensation of homophthalic acid derivatives, such as esters, nitriles, anhydride, with carbonyl
compounds were used in various types of the reactions (e.g. Shtobbe, Claisen, Perkin, types), due to the reacti-
vity of the CH2 group. Carbonyl components in this synthesis were aldehydes, ketones, esters of formic and
oxalic acids, aromatic anhydrides. Acylation of homophthalic acid derivatives by the various acyl chloride are
general synthetical method of isocoumarins ring constraction. Homophthalic acid are also utilized for the
synthesis of 3,4-dyhidroisocoumarins through oxidation to isochromans. Oxidants utilized in this reaction are
CrO3, HNO3, O2, dymethyldioxyran (DMD), systems of SeO2/xylene and KMnO4/acetone.
In addition, spontaneous or initiated by various reagents cyclizations of 2-carboxybenzyl ketones are
convenient method for synthesis of a 3-isocoumarins. Mineral acids, Lewis acids, sodium acetate, LDA in THF
are catalysts of in these reactions. If ketogroup was reduced to the hydroxyl, the substituted 3,4-dyhidroiso-
coumarins may be obtained by the intramolecular etherification.
2-Vinylbenzoic acid under the action of concentrated mineral acids, peroxide compounds or reactions
halolactonization gives either γ-lactones or δ-lactones. Formation of different lactones, or its mixtures are
mailto:obushak@in.lviv.ua
110 ВІКТОР ТУРИЦЯ, МИКОЛА ОБУШАК, ВАСИЛЬ МАТІЙЧУК
determined by steric and electronic factors. Direction of lactonization depends on the center of the lowest
electronic density.
Using of organometalic reagents and transition metal complexes are a convenient method of synthesis of
acyclic isocoumarins precursors. Although organometalic reagents and catalysts are effective in this synthesis,
but using of special conditions (low temperature, high purity solvents, etc.) causes some complications.
Diels-Alder [4+2]-cycloaddition are convenient method for obtaining of isocoumarin precursors. This
reaction is especially often used when it is necessary to reproduce the natural structure of isocoumarins.
We also described the utilizing of diazonium salts, obtained from anthranylic acid derivatives in synthesis
of isocoumarins.
Keywords: isocoumarins, 3,4-dihydroisocoumarins, synthesis.
РЕЗЮМЕ
Виктор ТУРЫЦЯ, Николай ОБУШАК, Василий МАТИЙЧУК
ИЗОКУМАРИНЫ. МЕТОДЫ СИНТЕЗА
Львовский национальный университет имени Ивана Франко
ул. Кирилла и Мефодия, 6, 79005 Львов, Украина
e-mail: obushak@in.lviv.ua
Рассмотрено работы, касающиеся способов получения производных изокумарина и их 3,4-дигидро-
аналогов. Обсуждено синтетические возможности и практическое применение различных методов.
Ключевые слова: изокумарины, 3,4-дигидроизокумарины, синтез.
Надійшла 03.02.2010.
Після доопрацювання 17.02.2010.
Прийнята до друку 22.02.2010.
mailto:obushak@in.lviv.ua
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-74461 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1563-3569 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:47:14Z |
| publishDate | 2010 |
| publisher | Західний науковий центр НАН України і МОН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Туриця, А. Обушак, М. Матійчук, В. 2015-01-20T21:35:01Z 2015-01-20T21:35:01Z 2010 Ізокумарини. Методи синтезу / В. Туриця, М. Обушак, В. Матійчук // Праці Наукового товариства ім. Шевченка. — Л., 2010. — Т. XXV: Хемія і біохемія. — С. 82-110. — Бібліогр.: 117 назв. — укр. 1563-3569 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/74461 547.588.25 Розглянуто праці, які стосуються способів одержання похідних ізокумарину та їхніх 3,4-дигідроаналогів. Обговорено синтетичні можливості і практичне застосування різних методів.
 Ключові слова: ізокумарини, 3,4-дигідроізокумарини, синтез. The paper reviews methods of isocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins synthesis. These compounds are
 important class of organic compounds that are widespread in nature and exhibit a wide spectrum of biological
 activity. Isocoumarins often are synthetic precursors of isoquinoline alkaloids. Analysis of literature data
 shows that there are several basic approaches to designing of isocoumarins skeleton. The most of them are
 based on using of homophthalic acid derivatives in various types of condensation reactions. Diene synthesis
 and different catalytic reactions (transition metal catalysis, organometalic reagents, etc.) are also useful to the
 isocoumarins rings construction.
 Condensation of homophthalic acid derivatives, such as esters, nitriles, anhydride, with carbonyl
 compounds were used in various types of the reactions (e.g. Shtobbe, Claisen, Perkin, types), due to the reactivity
 of the CH2 group. Carbonyl components in this synthesis were aldehydes, ketones, esters of formic and
 oxalic acids, aromatic anhydrides. Acylation of homophthalic acid derivatives by the various acyl chloride are
 general synthetical method of isocoumarins ring constraction. Homophthalic acid are also utilized for the
 synthesis of 3,4-dyhidroisocoumarins through oxidation to isochromans. Oxidants utilized in this reaction are
 CrO3, HNO3, O2, dymethyldioxyran (DMD), systems of SeO2/xylene and KMnO4/acetone.
 In addition, spontaneous or initiated by various reagents cyclizations of 2-carboxybenzyl ketones are
 convenient method for synthesis of a 3-isocoumarins. Mineral acids, Lewis acids, sodium acetate, LDA in THF
 are catalysts of in these reactions. If ketogroup was reduced to the hydroxyl, the substituted 3,4-dyhidroisocoumarins
 may be obtained by the intramolecular etherification.
 2-Vinylbenzoic acid under the action of concentrated mineral acids, peroxide compounds or reactions
 halolactonization gives either γ-lactones or δ-lactones. Formation of different lactones, or its mixtures are determined by steric and electronic factors. Direction of lactonization depends on the center of the lowest
 electronic density.
 Using of organometalic reagents and transition metal complexes are a convenient method of synthesis of
 acyclic isocoumarins precursors. Although organometalic reagents and catalysts are effective in this synthesis,
 but using of special conditions (low temperature, high purity solvents, etc.) causes some complications.
 Diels-Alder [4+2]-cycloaddition are convenient method for obtaining of isocoumarin precursors. This
 reaction is especially often used when it is necessary to reproduce the natural structure of isocoumarins.
 We also described the utilizing of diazonium salts, obtained from anthranylic acid derivatives in synthesis
 of isocoumarins.
 Keywords: isocoumarins, 3,4-dihydroisocoumarins, synthesis. Рассмотрено работы, касающиеся способов получения производных изокумарина и их 3,4-дигидроаналогов. Обсуждено синтетические возможности и практическое применение различных методов.
 Ключевые слова: изокумарины, 3,4-дигидроизокумарины, синтез. uk Західний науковий центр НАН України і МОН України Праці наукового товариства ім. Шевченка Хемія Ізокумарини. Методи синтезу Мethods of isocoumarins synthesis Изокумарины. Методы синтеза Article published earlier |
| spellingShingle | Ізокумарини. Методи синтезу Туриця, А. Обушак, М. Матійчук, В. Хемія |
| title | Ізокумарини. Методи синтезу |
| title_alt | Мethods of isocoumarins synthesis Изокумарины. Методы синтеза |
| title_full | Ізокумарини. Методи синтезу |
| title_fullStr | Ізокумарини. Методи синтезу |
| title_full_unstemmed | Ізокумарини. Методи синтезу |
| title_short | Ізокумарини. Методи синтезу |
| title_sort | ізокумарини. методи синтезу |
| topic | Хемія |
| topic_facet | Хемія |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/74461 |
| work_keys_str_mv | AT turicâa ízokumarinimetodisintezu AT obušakm ízokumarinimetodisintezu AT matíičukv ízokumarinimetodisintezu AT turicâa methodsofisocoumarinssynthesis AT obušakm methodsofisocoumarinssynthesis AT matíičukv methodsofisocoumarinssynthesis AT turicâa izokumarinymetodysinteza AT obušakm izokumarinymetodysinteza AT matíičukv izokumarinymetodysinteza |