Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії

Проаналізовано сучасні досягнення, у тому числі результати досліджень науковців Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (ІЕПОР НАН України), у галузі молекулярної онкобіології та обґрунтовано можливості їх використання у клінічній практиці. Mo...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2006
Автор:	Чехун, В.Ф.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2006
Теми:	Взгляд на проблему
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7466
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії / В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 96-101. — Бібліогр.: 42 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859813480143519744
author	Чехун, В.Ф.
author_facet	Чехун, В.Ф.
citation_txt	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії / В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 96-101. — Бібліогр.: 42 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	Проаналізовано сучасні досягнення, у тому числі результати досліджень науковців Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (ІЕПОР НАН України), у галузі молекулярної онкобіології та обґрунтовано можливості їх використання у клінічній практиці. Modern achievements in the field of the molecular biology, including results of investigations carried out in Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology NAS of Ukraine, were analyzed and evidences of their potential usage in the clinical practice were justified.
first_indexed	2025-12-07T15:21:01Z
format	Article
fulltext	96 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 З моменту офіційного проголошення стосов но розшифровки геному людини в 2003 р. розпо чалася ера молекулярної медицини, яка базується на засадах функціональної геноміки та протеомі ки. У зв’язку з реальною можливістю аналізу гене тичного матеріалу в біомедичній науці відбуваєть ся стрімка зміна поглядів, з’являються досліджен ня, спрямовані, перш за все, на прикладні аспекти досягнень цієї галузі знань. У постгеномну еру від бувається активне визначення нових білків або їх комплексів, які можна використовувати як пухлинні маркери для ранньої діагностики та/або потенцій ні мішені для медикаментозної протипухлинної те рапії [1–4]. Під терміном «функціональний геном» розуміють взаємодію біля двох тисяч генів за посе редництвом експресованих ними білків, які на кож ному етапі життєдіяльності організму забезпечують повноцінний клітинний цикл, проліферацію, дифе ренціювання, клітинний гомеостаз та міжклітинну комунікацію. Наука, яка займається інтегральним дослідженням генів, аналізом їх структури і функ ції, особливостями і послідовностями регуляторних ланок, називається геномікою. Два останні десяти річчя характеризувались бурхливим відкриттям но вих онкогенів та пухлинних супресорів. На сьогодні відомо біля сотні потенційних онкогенів, два десят ки пухлинних супресорів та ще стільки ж пухлинно асоційованих генів, які втягуються у розвиток раку. Накопичення мутацій у цих генах, генетична неста більність або аномалії системи генетичного контро лю призводять до активації так званого «функціо нального онкогеному». Тривалий час лише поглиблено вивчали струк туру і функції окремих онкогенів, але не проводи ли інтеграцію отриманих результатів для розши рення знань про особливості злоякісної трансфор мації клітин. Щоб зрозуміти виникнення фенотипу злоякіс них клітин, треба чітко усвідомлювати, що це — полігенний та багатофакторний процес. Результа ти багатьох досліджень переконливо показали, що ксеногенне переміщення генів не може змінювати ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ ОНКОГЕНОМ — ОСНОВА СУЧАСНОЇ ДІАГНОСТИКИ ТА НОВОЇ СТРАТЕГІЇ пРОТИпУхЛИННОЇ ТЕРАпІЇ Резюме. Проаналізовано сучасні досягнення, у тому числі результати до- сліджень науковців Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (ІЕПОР НАН України), у галузі молекулярної онкобіології та обґрунтовано можливості їх вико- ристання у клінічній практиці. В.Ф. Чехун Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна Ключові слова: злоякісна трансформація клітин, онкогени, гени-супресори, клітинний цикл, апоптоз, сигнальні механізми, генетична нестабільність, діагностика, протипухлинна терапія. Академіку НАН України Василю Федоровичу Чехуну Вельмишановний Василю Федоровичу! Редакційні колегії та редакційні ради журналів «Experimental oncology» і «Онкология», колектив видав ництва «МОРІОН» щиро вітають Вас з обранням дійсним членом (академіком) НАН України і бажають міцного здоров’я, творчої наснаги та нових звершень. В.Ф.Чехун — видатний фахівець у галузі експериментальної та клінічної онкології, широко відомий в Україні та за кордоном, основним напрямком наукової діяльності якого є вивчення молекулярних механізмів формуван- ня резистентності до лікарських засобів, систематизація методів прогнозування індивідуального перебігу злоя- кісного процесу та оптимізація ефективності протипухлинної терапії. Творчий доробок В.Ф.Чехуна становить понад 280 наукових праць, серед яких 7 монографій та 17 патентів на винаходи. Під його керівництвом сфор- мовано наукову школу «Молекулярні основи та медико-біологічні проблеми фармакорезистентності», захищено 3 докторських і 6 кандидатських та підготовлено до захисту 2 докторських та 3 кандидатських дисертацій. На сьогодні В.Ф.Чехун є директором та головою Вченої ради Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України, головою спеціалізованої ради Д 26.155.01, головою наукової ради з проблеми «Злоякісні новоутворення», головним редактором міжнародного наукового журналу «Experimental oncology» та науково-практичного журналу «Онкология», членом редколегії ряду міжнародних журналів. Вітаємо! ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 97О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 фенотипічні особливості клітин, тканин, організ му. Гени людини, транслоковані бактеріальним клі тинам, дріжджам, мишам, часто залишаються ак тивними, але при цьому не порушуються елементи морфологічної структури цих організмів, що свід чить про високу еволюційну стабільність. З іншого боку, це дає підставу стверджувати, що у біологіч ному світі існує єдиний простір інформації. Якщо, наприклад, згадати, що інформаційний зміст генів людини і шимпанзе на 99% ідентичний, стає зро зумілим, що формування того чи іншого фенотипу клітини визначається не розбіжністю генів, а особ ливостями «архітектури» та функціонування гене тичної сітки [5, 6]. Системи контролю стабільності геному умовно можна поділити на дві групи: 1 — ре параційні, що виявляють та виправляють різні типи пошкоджень ДНК; 2 — системи контролю клітин ного циклу та/або апоптозу, нормальне функціо нування яких унеможливлює проліферацію клітин з різними аномаліями, у т. ч. із генетичними пору шеннями. В останні роки більш чітко вимальовуєть ся загальна картина взаємодії вказаних регулятор них факторів, які є компонентами значної кількості сигнальних шляхів і суттєво впливають не тільки на стабільність геному, але й на морфогенетичні реакції та диференціювання клітин, а через регуляцію апоп тозу — також на гомеостаз і конституційну стабіль ність тканин [7–9]. Згідно з сучасними уявленнями, злоякісна транс формація клітин виникає при накопиченні неза лежних мутацій і епігеномних змін, наслідком яких є порушення регуляції клітинного циклу і апопто зу, імморталізація, генетична нестабільність, зміни морфології, диференціювання і «соціальної поведін ки» клітин. Селекція мутантних клітин в умовах по рушення роботи систем, що контролюють стабіль ність геному, забезпечує маніфестацію та прогресію пухлини. Провідну роль у канцерогенезі відіграють онкогени та генисупресори пухлинного росту як ре гулятори клітинного циклу [10, 11]. Нестабільність геному робить можливим накопичення в одній клі тині різних мутацій в онкогенах, генахсупресорах та інших генах, що призводить до появи гетероген ності клітинної популяції. Високий проліфератив ний потенціал таких клітин із одночасним порушен ням експресії та функціональної активності ряду біологічно активних пептидів і білків (у т. ч фермен тів, мітогенних і мотогенних факторів) призводить до генералізації злоякісного процесу [12, 13]. Сьогодні з упевненістю можна сказати, що інстру ментами і важелями біологічного функціонуван ня клітин, які дозволяють їм адекватно реагувати на вплив зовнішніх і внутрішніх факторів, є внут рішньоклітинні сигнальні шляхи. Взаємодія моле кул, що залучаються до їх складу, відбувається за умов чіткої ієрархії у системі сигнальної трансдук ції. Зокрема, регулятори мітотичної активності (гор мони, цитокіни, фактори росту та інші ендогенні чи екзогенні чинники) взаємодіють з відповідними ре цепторами і частіше за все викликають їх димериза цію з аутофосфорилюванням внутрішньоклітинних доменів, що забезпечує передачу імпульсу до спе цифічних сигнальних білків [14–16]. Основними ланками передачі сигналів є численні кінази різних типів, адапторні білки, які не мають ферментатив ної активності, але після активації кіназами набува ють здатність утворювати комплекси з іншими біл ками при формуванні сигнального ланцюга; значну роль у багатьох сигнальних ланцюгах відіграють біл ки, які є розподілювачами різних сигналів у клітині. Основою у формуванні передачі сигналу виступає специфічна асоціація білків та їх фосфорилювання і/або дефосфорилювання [13]. Цей процес зумовлює миттєву зміну конфігурації та властивостей білків мішеней. Баланс між фосфорилюванням і дефос форилюванням визначає швидкість, напрям і силу внутрішньоклітинного сигналу, що дозволяє коор динувати узгоджену роботу «центру» — ядра і «пе риферії» — рецепторного «ансамблю» плазматич ної мембрани. Таким чином, процес формування та передачі внутрішньоклітинного сигналу є послі довним та багатоступеневим, його можна ранжува ти певною інтегральною схемою (рисунок на с. 109). Може відбуватися стимуляція багатьох перехресних сигнальних шляхів, що супроводжується активацією кіназних каскадів, які передають відповідний ім пульс до ядра з наступною індукцією факторів транс крипції, регуляторних генів і циклінзалежних кіназ. Ряд ключових білківкоординаторів можуть бути за діяні у реалізації декількох сигнальних шляхів. Так, співробітники ІЕПОР НАН України вивчають роль деяких поверхневих рецепторів і білківкоордина торів сигнальних шляхів у злоякісній трансформації клітин. Дослідження зконцентровані на аналізі ме ханізмів регуляції метаболічних процесів, які ініцію ються в Влімфоцитах через такі поверхневі рецеп тори, як BKP, CD40 та CD95. Особливу увагу приді ляють визначенню ролі та місця кіназ нової родини PKD, що можуть служити медіаторами та коорди наторами зв’язків між різними сигнальними систе мами. Ідентифіковані CD150індуковані сигнальні шляхи у нормальних та злоякісно трансформованих Влімфоцитах; з’ясовано роль різних тирозинкіназ і фосфатаз, а також адапторного білка SH2D1A у ре гуляції цих каскадів [17, 18]. Результат математичного аналізу білокбілкових та ДНКбілкових взаємодій показав, що геном — не лінійна система. А це означає, що зміни його пара метрів у деяких межах не викликають значних пору шень. У той час у певних випадках навіть дуже малі коливання параметрів можуть суттєво змінювати властивості всієї системи. Для клітини це може мати три принципово різні наслідки: 1) клітинна смерть, 2) затримка або посилення клітинної проліферації, 3) поява нового фенотипу злоякісної клітини [6]. Сьогодні необхідно сконцентрувати зусилля на вивченні «функціонального онкогеному» та протео му пухлинних клітин, що дозволить пов’язати струк ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 98 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 туру генів із їх функцією; оцінити експресію білків та їх посттрансляційних модифікацій при злоякісних новоутвореннях різного гістогенезу; вивчити взає модію білків, їх окремих структурних та функціо нальних доменів. При цьому варто виділяти білки маркери для конкретних пухлин; розробляти тест системи для діагностики, прогнозу та моніторінгу перебігу ракових захворювань. Зазначені тестсис теми можуть базуватися на використанні монокло нальних антитіл, які є найбільш точними реагента ми, що можуть розпізнавати не тільки окремі білки, їх структурні та функціональні домени, але і пост трансляційні модифікації білків. Вивчення особли востей експресії компонентів сигнальних шляхів та змін протеому в клітинах злоякісних пухлин дасть можливість визначити шляхи фармакокорекції функ ціонування геному [19, 20]. Як вже зазначено, порушення у регуляції клі тинного циклу — невід’ємна і, швидше за все, одна з провідних ознак неопластичної клітини. В якості «мотора» клітинного циклу виступають циклін залежні кінази (ЦЗК). Зміна експресії, власне ЦЗК і відповідних циклінів, утворення їх комплексів, строго послідовна активація та інгібіція останніх за безпечують перехід від однієї фази клітинного цик лу до наступної. З’ясовано, що активність значної частини білківпротоонкогенів і пухлинних супре сорів спрямована на регуляцію тих чи інших комп лексів циклін — ЦЗК. У той же час продукти ряду протоонкогенів є прямими компонентами у регу ляторній петлі транскрипційних факторів та у сиг нальних шляхах. Так, наприклад, одним із наслід ків зв’язування рецепторів ростових факторів може бути активація певного набору транскрипційних факторів та експресії специфічних генів. Зокрема, дія ряду мітогенів викликає гіперекспресію генів р70S6Kα та р70S6Kβ, білковий продукт яких приз водить до активації біосинтезу білку як у клітинах самої пухлини, так і в ендотеліальних клітинах су дин пухлинної тканини [21]. Подібні реакції відбу ваються і при зв’язуванні інтегринів із білками по заклітинного матриксу [22]. Іншою важливою властивістю протоонкогенів та пухлинних супресорів є регуляція апоптозу. Най більш класичними представниками таких «функціо нерів» виступають пухлинний супресор р53 та прото онкоген Bcl-2, продукт якого діє як блокатор апоп тозу. Активація р53 (унаслідок пошкодження ДНК, гіпоксії, гіпер і гіпотермії, активації онкогенів, вірус ної інфекції, втрати контактів клітини з субстратом тощо) дає могутній сигнал, у результаті якого вклю чаються механізми активації обох шляхів апоптозу: мітохондріального та індукованого через «рецепто ри смерті», підвищується активність інгібіторів ЦЗК (відповідно, клітинного циклу) р16INK4a, р21 [23, 24], р53 регулює також активність білків родини Bcl2, репресуючи ген антиапоптичного білка Bcl2 і акти вуючи гени проапоптичних білків Bax, Puma, Noxa. Трансактивація р53 гену PIG-3 призводить до утворення радикалів кисню, які ушкоджують мемб рани мітохондрій і стимулюють вихід у цитоплазму цитохрому С і апоптозіндукуючого білка (протеази AIF, що розщеплює низку ядерних білків каспа зонезалежним шляхом). Співробітниками ІЕПОР НАН України встановлено, що супероксидні ради каланіони та оксид азоту виступають ініціаторами гіпоксіяасоційованого злоякісного фенотипу пух лин та призводять до порушення редоксцентрів ди хального ланцюга мітохондрій, а також беруть без посередню участь в активації латентних форм мат риксних металопротеїназ [25]. Важливо зазначити, що за рахунок гетероген ності кожна трансформована клітина може мати власну систему координат регуляторних факторів. А ще більше ці системи різняться у залежності від типу пухлинних клітин. Визначення антигенного складу поверхневих мембран клітин патологічного клону при злоякісних новоутвореннях різного ге незу, а особливо при лейкозах і пухлинах з «малих округлих синіх клітин» у дітей, дозволяє окреслити як гістогенетичне походження цих клітин, так і стадію диференціювання, на який зупинилося їх дозрівання. Аберантна експресія мієлоїдних анти генів (CD15, CD33, CD65) на поверхневих мемб ранах клітин при гострому лейкозі з найменш ди ференційованих Вклітинпопередників, вказує на наявність цитогенетичної аномалії t(v;11q23), що проявляється у реаранжируванні гена мієлолім фолейкозу (MLL) і суттєво позначається на про гнозі захворювання. Гірший прогноз, за інших рів них умов, відзначено при наявності t(4;11) і t(9;11). У цьому випадку ексклюзивно експресуються гени НОХА9 і MEIS1, які можуть зумовити зміну ліній ності клітин патологічного клону [26]. У солідних типах клітин за рахунок особливостей цитоскелета та елементів міжклітинної адгезії число виявлених мутацій значно вище, ніж у лейкозних по пуляціях. «Асоціальний» тип поведінки у першу чер гу пов’язаний з втратою системи контролю: контакт ного гальмування розмноження клітин, здатністю до проліферації незалежно від типу субстрату, зміною параметрів адгезивної взаємодії тощо. Саме такі зміни визначають інвазивний ріст і метастатичний потен ціал [27]. Так, при прогресії аденокарцином ендомет рія формуються пухлини з певним рівнем експресії генів білків Кі67, р53, р21 та р16INK4a, що відображає біологічні особливості цих новоутворень. Урахування експресії зазначених маркерів, поряд із визначенням ступеню диференціювання пухлини, стадією проце су й іншими клінічними характеристиками, дозво ляє проводити уточнюючу діагностику пухлинного процесу, призначати адекватну терапію та визнача ти прогноз перебігу раку ендометрію [28]. Розуміння молекулярних порушень у механіз мах регуляції апоптозу допоможе ідентифікувати не лише нові біомаркери, але й потенційні терапевтич ні мішені. Наприклад, встановлено, що зміни стану ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 99О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 генів родини Myc та гену Bcl-2 у разі дії вепезиду та флударабіну на клітини перещеплюваних ліній зло якісних лімфоїдних клітин людині (В або Тклітин ного генезу) мають неоднаковий характер за типом делецій та перебудов. Це може свідчити про вибір ковість дії протипухлинних хіміопрепаратів на рів ні генівмішеней [29]. Якщо порівнювати нормальні і пухлинні кліти ни, то в останніх чутливість до індукторів апоптозу значно зменшена. Сьогодні активно розробляють підходи до посилення апоптотичних ефектів у клі тинах. Зокрема, було доведено, що експозиція пух линних клітин з інтерфероном (ІФН) значно поси лює їх чутливість до апоптозу, індукованому різни ми протипухлинними чинниками [30]. Застосування рекомбінантного ІФН у неоад’ювантному режимі у хворих на рак молочної залози підтвердило цей фе номен — значно пригнічувалась експресія онкоге ну Her2/neu, знижувався проліферативний індекс, у той же час значно підвищувався апоптотичний ін декс і експресія проапоптичного маркера — рецеп тора CD95 (FAS) у пухлинній тканині [31]. У більшості трансформованих клітин виявляють ще додаткові дефекти на початку чи у кінці шляху передачі апоптотичного сигналу [32]. Дерегуляція апоптичних сигналів сприяє високій виживаності клітин і їх резистентності до дії терапевтичних аген тів. Зокрема у пухлинних клітинах меланоми зниже на експресія гену APAF-1 (апоптозпротеазний ак тивований фактор) за рахунок його метилювання або втрати відповідного алеля. Клітини з низьким рівнем APAF1 проявляють надзвичайну резистент ність до хіміотерапії [33, 34]. Нещодавно результатами досліджень J.P. Piret та співавторів було показано, що важлива роль у сис темі «функціонального онкогеному» належить рів ню транскрипції HIF1 — ключового фактору, який ініціює активність біля 30 гіпоксіяіндуцибель них генів. Лікування онкологічних хворих в умовах хронічної гіпоксії ракових клітин приводить до при скореної селекції клітин, які переважно експресують високий рівень Bcl2 [35, 36]. Показано також, що гіпоксія активує РІ3К/Akt/NFκB і MAPKсигналь ні шляхи та підвищує рівень експресії генів MDR1, MRP1 та LRP [37]. Науковцями ІЕПОР НАН Украї ни встановлено, що в 91,5% хворих на рак шлун ку пухлинна тканина є HIF1αпозитивною, при цьому в клітинах слизової, яка знаходиться на від стані 5–7 см від краю пухлини, експресію HIF1α не спостерігають. Показано при цьому, що екс пресія HIF1α корелює з ступенем диференціюван ня пухлини та з показником загальної виживаності хворих [38]. Із функціональною активністю HIF1 пов’язують і експресію фактору росту ендотеліаль них клітин (VEGF), який відіграє важливу роль не тільки у процесах неоваскуляризації пухлин, а й у низці біологічних особливостей останніх. Так, в експериментальних дослідженнях було показано, що формування лікарської резистентності до цис платину супроводжується підвищенням рівня сек реції VEGF та зменшенням метастатичного потен ціалу пухлин [39]. Важливим регулятором шляхів сигнальної транс дукції є екстрацелюлярний матрикс (ЕЦМ). Пока зано, що активація ЕЦМ підвищує експресію Bcl2 та Bclx та пригнічує медикаментозно індукований апоптоз [40]. При цьому суттєво змінюється молеку лярний профіль чутливих і резистентних клітин [41]. Металопротеіназа7, що продукується пухлинни ми клітинами, асоціюється з метастазуванням і ан гіогенезом, специфічно зв’язує Fas і FasL та інгібує Fasзалежний апоптоз [42]. Сукупність наведених даних чітко пояснює, чому в процесі прогресії пухлинної хвороби чутливість пухлинних клітин до апоптичних лігандів знижуєть ся. Такі порушення є результатом дефіциту клю чових виконавчих механізмів апоптозу, біологіч ні наслідки яких можливо виправитилише за умов своєчасного їх виявлення та пошуку шляхів індиві дуальної корекції. Сучасний розвиток фундамен тальних наук та технології діагностики дозволяють проводити моніторинг змін основних регуляторних білків, маркерів природної та індукованої резистент ності до лікарських засобів. На жаль, однією з характерних проблем сучасної медикобіологічної науки є великий часовий інтер вал між відкриттям нових молекулярнобіологічних процесів і клінічним використанням таких даних, між тим прискорене впровадження останніх було б корисно для ранньої діагностики/скринінгу, класи фікації пухлин, прогнозу перебігу хвороби, прогно зу відповіді на протипухлинну терапію, призначен ня адекватної терапії. Сьогодні вже існують певні підстави стверджува ти, що терапія онкологічних хворих переживає своє друге відродження. Поступово ми відходимо від емпі ричного пошуку препаратів і наближаємось до раціо нального їх створення і використання з метою корек ції генетичних змін неопластичної клітини. Розумін ня механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналу та регуляції клітинного циклу привело до створення і впровадження у практику перших препаратів, які цілеспрямовано впливають на певні молекулярні мі шені («Targeted Therapy»), що відповідають за транс формацію клітини та пухлинну прогресію. Посту пово реалізується мрія лікарівонкологів: мати ліки, які максимально ефективно діють на пухлинну клі тину і при цьому мінімально шкодять здоровим ор ганам та тканинам. Можна сформулювати основні задачі, вирішен ня яких потрібне для розробки «Targeted Therapy»: аналіз генетичних систем, відповідальних за пато генез хвороби та метаболізм лікарських засобів; ви явлення генетичного поліморфізму відповідально го за кодування трансформованих біомаркерів та потенційних мішеней для терапевтичного впливу; максимальна індивідуалізація методів молекуляр ногенетичної діагностики; активний пошук нових ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 100 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 маркерів і аномальних мішеней у сигнальній мережі клітин; створення компліментарних, або антисенсо вих препаратів; визначення рівня природної та інду кованої резистентності до медикаментозної терапії; індивідуалізація методів лікування на основі досяг нень протеоміки та фармакогеноміки. Накопичення такого масиву інформації вимагає прискореного створення автоматизованої системи аналізу та синтезу сучасних знань про активацію «функціонального онкогеному». Генетичний полі морфізм, який виникає у процесі патогенезу пухлин ної хвороби, впливає на метаболізм ліків і зумовлює мішені потенційного впливу. Прогрес в аналізі ге нетичного поліморфізму відносно особливостей ме таболізму та транспорту в клітині медикаментозних засобів ініціював виділення в окрему галузь знання фармакогеноміки. До її основних завдань слід від нести ідентифікацію генів, які контролюють переда чу сигналу від поверхні клітини до ядра, метаболізм ксенобіотиків, репарацію нуклеїнових кислот, конт роль клітинного циклу та апоптоз. Сьогодні стає все більш зрозумілим, що висока гетерогенність реак ції організму на лікарські засоби, перш за все, зумов лена генетичними особливостями їх метаболізму, а також коливанням якості та кількості відповідних рецепторів. Виявлено, що майже усі гени, які вклю чаються у метаболізм ліків, — поліморфні. До най більш досліджених систем метаболізму слід віднес ти ізоформи цитохрому Р450, Nацетилтрансфера зи, метилтрансферази та ін. [12]. Крім того, в останні роки накопичена велика кількість даних щодо «непухлинних» факторів, які впливають на процеси всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення лікарських речовин; це вік, функціональний стан органів і систем, особли вості біології клітин і субклітинних структур, хіміч ної природи ліків, взаємодія ліків між собою. Особ ливої ваги набувають ці фактори в умовах активації «функціонального онкогеному», дії додаткових чин ніків ендогенної та екзогенної інтоксикації. Науков цями доведено, що таке індивідуальне ранжування може викликати варіабельність реакцій організму від 20 до 95%. Індивідуальні коливання призводять до того, що в середньому 10–40% людей взагалі не реагують на фармакотерапію. Швидкість еліміна ції ліків може відрізнятися у 4–40 разів, а їх мета болізм — у 10–100 разів. Саме тому виключно важливе значення для ви рішення сучасних проблем медицини належить розробці стратегії створення нового покоління лі карських препаратів на базі знання молекулярних мішеней, використання векторних систем та на нотехнологій. Передбачають, що при поглиблено му дослідженні структурнофункціональних особ ливостей рецепторів, ферментів, гормонів, іонних каналів та інших складових сигнальних каскадів, замість відомих на сьогодні близько 5 сотень міше ней для дії лікарських сполук буде встановлено від 3 до 10 тис. нових. Методами біоінформатики бу дуть змодельовані та створені нові оригінальні ан тисенсові та інші регуляторні чинники. Методи мо делювання in silico дозволять не тільки передбачи ти структуру окремих біологічно активних молекул, їх взаємодію, але й роботу біологічних сіток у клі тинах, які забезпечують сигнальні каскади, що ре гулюють процеси диференціювання, проліферації та апоптозу. Стимуляція роботи таких метаболіч них сіток дозволить виявити їх ключові регулятор ні компоненти, вибрати мішені та створити дизайн біологічно активних речовин із специфічною актив ністю. Настав час, коли ми можемо перенести весь масив знань функціональної геноміки на вирішення сучасних проблем у подоланні раку. Однак набли зити вирішення цієї мети ми зможемо лише тоді, коли на основі сучасних молекулярно біологічних і біоінформатичних досліджень будуть сформовані відповідні бази даних, які ляжуть в основу мапекс пресії ключових білків, що дозволить скласти атлас ракового геному. Таким чином, є всі підстави сподіватися, що ми станемо свідками того, як у найближчому майбут ньому жорсткі протокольні схеми лікування поступ ляться місцем логічному, індивідуальному, більш ефективному і ощадливому підходу, основним прин ципом якого буде: «Кожному хворому — свої ліки, в свій час і в оптимальній дозі». ЛІТЕРАТУРА 1. Guttmacher AE, Collins FS. Welcome to the genomic era. N Engl J Med 2003; 349: 996–8. 2. Чехун ВФ. Компоненти протеому – складова моле кулярної діагностики і терапії. Журн АМН України 2004; 10 (2): 273–6. 3. Baak JPA, Janssen EAM, Soreide K, Heikkilae R. Genomics and proteomics — the way forward. Annals Oncol 2005; 16 (Suppl 2): ii30–ii40. 4. Posadas EM, Simpkins F, Liotta, et al. Proteomic analysis for the early detection and rational treatment of cancerrealistic hope? Annals Oncol 2005; 16: 16–22. 5. Tsanev R. Evolution and genetic network — the role of nonlinearity. Evol Cognit 1996; 2: 59–64. 6. Tsanev R. Molecular mechanisms of cancer cells survival. J BUON 2005; 10: 309–18. 7. Фільченков ОО, Стойка РС. Апоптоз і рак: від теорії до практики. Тернопіль: ТДМУ, 2000. 524 с. 8. Мойбенко АА, Досенко ВЕ, Нагибин ВС. Ферментатив ные механизмы апоптоза. Журн патол физиол эксперим те рапия 2005; 3: 17–26. 9. Mels M. Application of Apoptosis to Cancer Treatment. Ed by Sluyser. Springer, 2005. 370 р. 10. Hunter T. Oncoprotein Networks. Cell 1997; 88 (3): 333–46. 11. Altieri DC. Survivin and apoptosis control. Adv Cancer Res 2003; 88: 31–52. 12. Свердлов ЕД. Перспективы использования достиже ний геномики в медицине: начало эры полногеномной ме дицинской генетики. Журн патол физиол эксперим тера пия 2001; 1: 3–22. 13. Канцерогенез / Под ред ДГ Заридзе. Москва: Меди цина, 2004. 576 с. 14. Залєток СП, Яковенко ОЯ, Александрова НО та ін. До слідження взаємодії поліамінів з ядерним фактором транс крипції NFkappaB методом комп’ютерного моделювання. Укр біохім журн 2002; 74 (5): 133–8. ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 101О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 15. Zaletok S, Alexandrova N, Berdynskykh N, et al. Role of poliamines in the function of nuclear transcription factor NFkB in breast cancer cells. Exp Oncol 2004; 26 (3): 221–5. 16. Shlapatska LM, Berdova GG, Kovalevska LM, et al. Signal transduction pathways in Burkitt’s lymphoma cell lines BL41 and DG75 with different sensitivity to doxorubicine. Exp Oncology 2004; 26(3): 210–6. 17. Mikhalap SV, Shlapatska LM, Yurchenko OV, et al. The adaptor protein SH2D1A regulates signaling through CD150 (SLAM) in B cells. Blood 2004; 104 (13): 4063–70. 18. Yurchenko MY, Kashuba EV, Shlapatska LM, et al. The role of CD150SH2D1A association in CD150 signaling in Hodgkin’s lymphoma cell lines. Exp Oncol 2005; 27 (1): 24–30. 19. Шляхи та перспективи розвитку експериментальної он кології в Україні / За ред ВФ Чехуна / Київ: ДІА, 2001. 256 с. 20. Smeds J, Miller LD, Bjohl J, et al. Gene profile and response to treatment. Annals Oncol 2005; 16 (Suppl 2): ii195–ii202. 21. Lizogubov VV, Lytvyn DI, Dudchenko TM, et al. Immunohistochemical analysis of S6K1 and S6K2 expression in endometrial adenocarcinomas. Exp Oncol 2004; 26 (4): 287–93. 22. Пальцев МА, Иванов АА, Северин СЕ. Межклеточные взаимодействия. Москва: Медицина, 2003. 288 с. 23. Liang P, Pardee AB. Analyzing differential gene expression in cancer. Nat Rev Cancer 2003; 3: 869–76. 24. Wyelie AH. Apoptosis: cell death under homeostatic control. Arch Toxicol Suppl 1987; 11: 3–10. 25. Burlaka AP, Sidorik EP, Ganusevich II, Osinsky SP. Effects of radical oxygen species and NO: formation of intracellular hypoxia and activation of matrix metalloproteinases in tumor tissues. Exp Oncol 2006; 28 (1): (In press). 26. Глузман ДФ, Скляренко ЛМ, Надгорная ВА, Клим- нюк ГИ. Иммуноцитохимическая диагностика опухолей кроветворной и лимфоидной тканей у детей. Киев: ДИА, 2005. 199 с. 27. Ровенский ЮА. Клеточный и молекулярные механиз мы опухолей инвазии. Биохимия 1998; 63 (9): 1204–21. 28. Бучинська ЛГ, Білик ОО, Юрченко НП та ін. Імуногіс тохімічне визначення експресії білків p53, р21WAF1/CIP1, р16INK4A та КІ67 в епітеліальних клітинах хворих на залозеву та атипо ву гіперплазію ендометрію. Онкологія 2006; 8 (2): 192–5. 29. Фільченков ОО, Завелевич МП, Кішинська ОГ, Смир- нова ІА. Структурні зміни апоптозасоційованих генів BCL-2 та родини MYC в лейкозних клітинах людини при дії інгібі торів реплікації й синтезу ДНК. В Збірник статей за матеріа лами проектів ДФФД «Фундаментальні орієнтири науки (Біо логія та науки про Землю і навколишнє середовище)». Київ: Академперіодика, 2005.С. 23–35. 30. Кудрявец ЮЙ. Інтерферональфа посилює розвиток апоптозу, індукованого різними чинниками в пухлинних клі тинах in vitro. Эксперим онкол 2001; 23 (4): 267–73. 31. Жильчук ВЄ, Воронцова АЛ, Кудрявець ЮЙ та ін. Вплив неоад’ювантної інтерферонотерапії на патоморфоз та імуногістохімічні особливості раку молочної залози. Онко логія 2005; 7 (2): 157–60. 32. Igney FH, Krammer PH. Death and antideath: tumor resistance to apoptosis. Nat Rev Cancer 2002; 2: 277–88. 33. Soengas MS, et al. Inactivation of apoptosis effector Apaf1 in malignant melanoma. Nature 2001; 409: 207–11. 34. Hickman ES, Helin K. The regulation of APAF1 expression during development and tumourigenesis. Apoptosis 2002; 7: 167–71. 35. Piret JP, et al. Hypoxia and CoC12 protect HepG2 cells against serum deprivation and tBHPinduced apoptosis: a possible antiapoptotic role for HIF1. Exp Cell Res 2004; 295: 340–9. 36. Dong Z, Wang J. Hypoxia selection of death — resistant cells. A role for Bclx(L). J Biol Chem 2004; 279: 9215–21. 37. Yokoi K, Fidler IJ. Hypoxia increases resistance of human pancreatic cancer cells to apoptosis induced by gemcitabine. Clin Cancer Res 2004; 10: 2299–306. 38. Осинский СП, Гуменюк ЛД, Осинский ДС, Меренцев СП. Экспрессия гипоксияиндуцибельного фактора1α в ткани рака желудка человека и ее связь с некоторыми клиническими харак теристиками заболевания. Онкология 2006; 8 (1): 33–7. 39. Solyanik GI, Pyaskovskaya ON, Garmanchuk LV. Cisplatin resistant Lewis lung carcinoma cells possess increased level of VEGF secretion. Exp Oncol 2003; 25 (4): 260–5. 40. Mitsiades N, Poulaki V, Mitsiades CS, Anderson KC. Induction of tumour cell apoptosis by matrix metalloproteinase inhibitors: new tricks from a (not so) old drug. Expert Opin Investing Drugs 2001; 10: 1075–84. 41. Chekhun VF, Lukyanova NYu, Yurchenko OV, Kulik GI. The role of expression of the components of proteome in the formation of molecular profile of human ovarian carcinoma A2780 cells sensitive and resistant to cisplatin. Exp Oncol 2005; 27 (3): 191–5. 42. Mitsiades N, et al. Matrix metalloproteinase7mediated cleavage of Fas ligand protects tumor cells from chemotherapeutic drug cytotoxicity. Cancer Res 2001; 61: 577–81. FUNCTIONAL ONCOGENOME — PRINCIPLES OF MODERN DIAGNOSTICS AND NOVEL STRATEGY OF ANTITUMOR ThERAPY V.F. Chekhun Summary. Modern achievements in the field of the molecular biology, including results of investigations carried out in Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology NAS of Ukraine, were analyzed and evidences of their potential usage in the clinical practice were justified. Key Words: malignant transformation of cells, oncogens, genesuppressors, cell cycle, apoptosis, signaling pathway, genetic instability,diagnostics, antitumor therapy. Адреса для листування: Чехун В.Ф. 03022, Київ, вул. Васильківська, 45 Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-7466
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T15:21:01Z
publishDate	2006
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Чехун, В.Ф. 2010-03-31T10:26:04Z 2010-03-31T10:26:04Z 2006 Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії / В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 96-101. — Бібліогр.: 42 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7466 Проаналізовано сучасні досягнення, у тому числі результати досліджень науковців Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (ІЕПОР НАН України), у галузі молекулярної онкобіології та обґрунтовано можливості їх використання у клінічній практиці. Modern achievements in the field of the molecular biology, including results of investigations carried out in Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology NAS of Ukraine, were analyzed and evidences of their potential usage in the clinical practice were justified. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Взгляд на проблему Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії Functional oncogenome — principles of modern diagnostics and novel strategy of antitumor therapy Article published earlier
spellingShingle	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії Чехун, В.Ф. Взгляд на проблему
title	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії
title_alt	Functional oncogenome — principles of modern diagnostics and novel strategy of antitumor therapy
title_full	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії
title_fullStr	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії
title_full_unstemmed	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії
title_short	Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії
title_sort	функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії
topic	Взгляд на проблему
topic_facet	Взгляд на проблему
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7466
work_keys_str_mv	AT čehunvf funkcíonalʹniionkogenomosnovasučasnoídíagnostikitanovoístrategííprotipuhlinnoíterapíí AT čehunvf functionaloncogenomeprinciplesofmoderndiagnosticsandnovelstrategyofantitumortherapy

Функціональний онкогеном — основа сучасної діагностики та нової стратегії протипухлинної терапії

Репозитарії

Схожі ресурси