Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы
Краткий обзор посвящен новому направлению в противоопухолевой химиотерапии – антиангиогенной терапии. Представлена информация об основных принципах антиангиогенной терапии, ее преимуществах по сравнению с традиционной цитотоксической терапией. Обсуждаются проблемы, которые стоят на пути создания эфф...
Збережено в:
| Дата: | 2006 |
|---|---|
| Автор: | |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2006
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7469 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы / Г.И. Соляник // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 206-208. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860072427229282304 |
|---|---|
| author | Соляник, Г.И. |
| author_facet | Соляник, Г.И. |
| citation_txt | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы / Г.И. Соляник // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 206-208. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| description | Краткий обзор посвящен новому направлению в противоопухолевой химиотерапии – антиангиогенной терапии. Представлена информация об основных принципах антиангиогенной терапии, ее преимуществах по сравнению с традиционной цитотоксической терапией. Обсуждаются проблемы, которые стоят на пути создания эффективных противоопухолевых препаратов с антиангиогенным механизмом действия.
The paper reviews briefly antiangigenic therapy as a new approach used in antitumor chemotherapy. Information presented deals with the main principles of antiangigenic therapy and its advantages compared to the traditional cytotoxic therapy. The problems are discussed which hinder the development of efficient antitumor antiangigenic drugs.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:11:11Z |
| format | Article |
| fulltext |
Взгляд на проблему
206 о н К о л о г И я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6
В конце прошлого века наметились существен
ные изменения в идеологии и стратегии лечения
больных онкологического профиля. Несмотря на
то, что онкологические заболевания относят к хро
ническим, основная стратегия была направлена на
полное излечение, что однозначно определяло и на
правленность научных исследований, в рамках ко
торых создавались противоопухолевые препараты
преимущественно цитотоксического действия. Ос
новная мишень цитотоксической терапии (ЦТ) —
опухолевая клетка (ОК); основная цель — «убить»
все опухолевые клетки любой ценой.
В последней декаде прошлого века начала фор
мироваться новая идеология лечения больных он
кологического профиля, в рамках которой на пер
вое место выходит увеличение продолжительности
жизни в сочетании с улучшениемее качества. С чем
связано столь значительное изменение? Опыт при
менения традиционных методов (хирургическое ле
чение, лучевая терапия или цитотоксическая химио
терапия) показал ограниченность их возможностей
и недостаточную эффективность при лечении мест
нораспространенных и диссеминированных форм
злокачественных новообразований. При этом ЦТ
(как лучевая, так и химиотерапия) характеризует
ся низкой избирательностью противоопухолево
го действия и высокой токсичностью в отношении
нормальных (как правило, жизненно важных) ор
ганов и тканей. Возникающие на фоне ЦТ побоч
ные реакции значительно лимитируют эффектив
ность проводимого лечения, ухудшают качество
жизни больных, а порой и представляют прямую
угрозу их жизни.
Бурное развитие фундаментальных наук о жи
вой природе, расширившее не только понимание
механизмов возникновения и развития злокачест
венных опухолей, но и арсенал современных мето
дов научных и клинических исследований, сделало
возможным разработку принципиально новых стра
тегий лечения больных онкологического профиля.
К таким стратегиям относится, в частности, проти
воопухолевая антиангиогенная терапия (ПАТ).
Впервые идея о том, что ингибирование опухоле
вого ангиогенеза может быть эффективным методом
противоопухолевой терапии, была выдвинута Фолк
маном в 1971 г. [1]. Понадобилось четверть века, что
бы эта идея овладела умами ученых и превратилась
в «горячую точку» исследований современной онко
логии. Для создания антиангиогенных препаратов,
необходимо было изучить биологию опухолевого ан
гиогенеза и установить, воздействие на какие мише
ни может ингибировать этот процесс [2, 3].
Опухолевый ангиогенез. Под ангиогенезом (А) по
нимают формирование новых кровеносных сосудов
из предсуществующей васкулярной сети. В отли
чие от васкуляризации, сопровождающей процесс
эбриогенеза, А (или неоваскуляризация) протека
ет во взрослом организме. Физиологический А яв
ляется неотьемлемой частью репаративных процес
сов в нормальных органах и тканях. В этом случае А
достаточно жестко контролируется, что обеспечива
ет полное ингибирование его в течение одной, мак
симум двух недель с момента инициации. В рамках
такого контроля достигается баланс между проан
гиогенными и антиангиогенными медиаторами А.
Нарушение такого баланса может обусловливать
или сопровождать развитие различных патофизио
логических процессов, среди которых особое мес
то занимает злокачественный рост. При опухоле
вом процессе наблюдают нарушение баланса между
проангиогенными и антиангиогенными факторами
в сторону доминирования проангиогенных. Такой
сдвиг обеспечивает постоянную индукцию процес
са неоваскуляризации злокачественных новообра
зований.
Результатами многочисленных исследований
было показано, что прогрессивный рост опухоли
существенным образом зависит от ее способнос
ти формировать васкулярную сеть. Неконтролируе
мое деление ОК приводит к возникновению мик
роскопической сферической опухоли, называемых
карциномой in situ. По мере роста опухолевой мас
сы клетки внутри опухоли отдаляются от источника
питательных субстратов, необходимых им для вы
живания и деления. Как следствие — опухоль пе
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ
АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ:
ПРИНЦИПЫ, ПРОБЛЕМЫ,
ПЕРСПЕКТИВЫ
Резюме. Краткий обзор посвящен новому направлению в противоопухоле
вой химиотерапии – антиангиогенной терапии. Представлена информа
ция об основных принципах антиангиогенной терапии, ее преимуществах
по сравнению с традиционной цитотоксической терапией. Обсуждаются
проблемы, которые стоят на пути создания эффективных противоопухо
левых препаратов с антиангиогенным механизмом действия.
Г.И. Соляник
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН
Украины, Киев, Украина
Ключевые слова:
противоопухолевая
химиотерапия,
цитотоксическая терапия,
антиангиогенная терапия.
Взгляд на проблему
207о н К о л о г И я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6
рестает расти, достигая стационарного объема (как
правило, порядка 2–3 мм3), при котором увеличе
ние клеточной массы компенсируется гибелью кле
ток изза нехватки основных питательных веществ.
Ограничение объема связано с тем, что диффузия
обеспечивает питательным субстратом клетки, от
даленные от кровеносного сосуда на расстоянии
не более 100 мкм, что составляет приблизительно
3–5 слоев клеток. В таком скрытом (преимущест
венно не диагностируемом) состоянии карцинома
in situ может оставаться в течение многих лет. Даль
нейший ее рост возможен только после индукции А.
Последний является критическим не только для ло
кального роста опухоли, но также способствует ин
вазии и метастазированию. Так практически для
всех солидных опухолей была показана высокая и
статистически достоверная корреляции между объе
мом метастатического поражения и степенью вас
куляризации первичной опухоли.
Принципы ПАТ. Зависимость роста и прогрессии
злокачественных опухолей от степени васкуляриза
ции стала идейной основой для создания ПАТ [4].
ПАТ принципиально отличается от ЦТ как по кле
точным мишеням, так и по целям, которые перед
ней стоят. Центральной клеточной мишенью ПАТ
является не ОК, а эндотелиальная клетка (ЭК), как
основная структурная единица васкулярной сети [5].
Основная цель ПАТ – не «убить» ЭК, а ингибиро
вать ее пролиферацию, и/или миграцию, и/или диф
ференциацию. Реализация именно этих функций
эндотелиоцитов приводит к формированию новых
кровеносных сосудов. Еще одной важной отличи
тельной особенностью ПАТ (по сравнению с ЦТ)
является существование большого количества дру
гих клеточных мишеней [6]. Это связано с тем, что
ЭК — нормальная клетка, с присущей ей нормаль
ной функциональной реактивностью. В отличие от
ОК, для которой характерна «функциональная глу
хота» по отношению к регуляторным механизмам
организма, ЭК хорошо откликается на сигналы,
формирующиеся в процессе взаимодействий меж
ду клетками, растворимыми факторами и/или ком
понентами внеклеточного матрикса. Такое свойство
ЭК создает возможность ингибировать ее клеточные
функции, влияя на другие клеточные системы (пе
рициты, макрофаги и т. п.).
Большое количество клеточных мишеней ПАТ
предполагает участие широкого спектра эндогенных
медиаторов А, каждый из которых может представ
лять молекулярную мишень для терапевтической
интервенции. Разнообразие молекулярных мише
ней опухолевого А позволило создать в течение 5–
7 лет около 100 потенциальных антиангиогенных
агентов, более 50 из которых в настоящее время на
ходятся на различных стадиях клинических иссле
дований [7].
Преимущества ПАТ. Какие же преимущества
ПАТ обусловили столь стремительные темпы со
здания новых препаратов, направленных на инги
бирование процессов неоваскуляризации злокачест
венных опухолей? Одним из основных преимуществ
ПАТ является высокая специфичность действия по
сравнению с традиционной ЦТ. Такая специфич
ность в первую очередь обусловлена тем, что в от
личие от нормальных тканей, в которых процессы
неоваскуляризации или отсутствуют или ограниче
ны медленно протекающими процессами репарации
сосудистой системы, злокачественные новообразо
вания являются постоянными индукторами А, ак
тивно протекающего внутри опухоли. С этой точки
зрения (и не только) опухоль выглядит в организ
ме как «незаживающая рана» — старая концепция,
которая с развитием исследований в области опу
холевого А получила новые подтверждения. Вто
рым важным фактором, усиливающим специфич
ность противоопухолевого действия ПАТ, является
ее низкая токсичность (в первую очередь цитоток
сичность) в отношении нормальных тканей и орга
нов. Низкий уровень повреждений клеточного со
става нормальных органов и тканей на фоне ПАТ
обусловлен как высокой биодоступностью инги
биторов А при их системном введении, так и вы
сокой чувствительностью ЭК к действию ингиби
торов (в силу «нормальности» этих клеток). Также
следует добавить, что ПАТ направлена преимущест
венно не на уничтожение ЭК, а на ингибирование
их клеточных функций, что может быть достигнуто
при значительно более низких (по сравнению с ци
тотоксическими) концентрациях и, соответственно,
дозах антиангиогенных препаратов.
К преимуществам ПАТ следует отнести и низкий
риск формирования лекарственной резистентнос
ти ЭК. Известно, что в основе лекарственной резис
тентности к действию повреждающих агентов ле
жит генетическая неустойчивость клетокмишеней.
Основной мишенью ПАТ является ЭК, с характер
ной для нормальной клетки высокой устойчивостью
генома. В случае же ЦТ мишенями являются ОК
с присущей им значительной геномной нестабиль
ностью (частота генных мутаций в ОК более чем на
три порядка выше, чем в нормальных клетках) и как
следствие — с крайне высоким риском формирова
ния лекарственной резистетности (как индуциро
ванной, так и предсуществующей).
Важным преимуществом ПАТ является также
перспективность этой терапии при лечении опухо
лей резистентных к действию цитотоксических пре
паратов [8]. Это преимущество обусловлено тем, что
ПАТ «нацелена» не на ОК, а на ЭК. Блокирование
системы неоваскуляризации в опухоли и, как след
ствие, перекрытие потока питательных субстратов
внутрь опухолевых масс, необходимых для подде
ржания жизнеспособности ОК, существенным об
разом не зависит от степени чувствительности (или
нечувствительности) самих ОК к действию тради
ционных цитотоксических агентов.
Проблемы ПАТ. Несмотря на столь значительные
преимущества ПАТ (по сравнению с традиционной
Взгляд на проблему
208 о н К о л о г И я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6
противоопухолевой ЦТ) и стремительные темпы со
здания новых противоопухолевых препаратов с ан
тиангиогенным механизмом действия, в настоящее
время только несколько их них разрешены к внедре
нию в широкую клиническую практику [9]. Анализ
результатов экспериментальных и клинических ис
следований за последние годы позволил определить
основные проблемы, возникающие при разработ
ке ПАТ. Ключевой проблемой является отсутствие
экспрессметодов оценки эффективности ПАТ, что
затрудняет установление взаимосвязи между анги
огенезопосредованным противоопухолевым дейс
твием и дозой антиангиогенных препаратов [10].
Проблема «дозаэффект» является центральной
проблемой любого «не хирургического» лечения.
Для цитотоксической химиотерапии эта проблема
была полностью решена. Известно, что цитотокси
ческие противоопухолевые препараты вводятся в до
зах близких к максимально переносимым (МПД). В
мире были разработаны и жестко регламентирова
ны экспериментальные и клинические исследова
ния, позволяющие однозначно определять МПД.
Опыт создания антиангиогенных препаратов пока
зал, что они проявляют максимальную эффектив
ность в дозах, существенно меньших, чем МПД [11].
При этом важно подчеркнуть, что ПАТ предпола
гает длительное метрономное введение ингибито
ров А, что также затрудняет оценку эффективности
этой терапии [12]. Так как ПАТ не является априо
ри радикальной терапией (не может вызвать гибе
ли тех ОК, которые находятся в непосредственной
близости к предсуществующей в организме васку
лярной сети), то перед создателями препаратов с ан
тиангиогенным механизмом действия стоит необ
ходимость отработки схем совместного их примене
ния с традиционными цитотоксическими агентами.
Это также создает свои проблемы и замедляет темпы
исследований, как на экспериментальном, так и на
клиническом уровне. К проблемам ПАТ следует от
нести также и риск возникновения резистентности
ОК к дефициту питательных субстратов, возникаю
щему на фоне эффективного подавления А [13]. Не
обходимость длительного введения антиангиоген
ных препаратов, а также отсутствие экспресс мето
дов определения эффективности ПАТ остро ставят
вопрос о поиске маркеров или разработке методов
определения чувствительности различных опухолей
к действию ингибиторов А.
Перспективы ПАТ. Несмотря на значительные
трудности, которые возникли при создании ангио
генезопосредованных противоопухолевых препа
ратов, именно с антиангиогенной терапией связы
вают сейчас надежды на повышения эффективности
лечения больных онкологического профиля. Вмес
то иллюзии о возможности полного излечения та
ких больных, ПАТ создает реальный путь перехода
от «плохо прогнозируемого и практически неуправ
ляемого» течения опухолевого процесса к хрони
ческой и терапевтически контролируемой опухоле
вой болезни [14].
ЛИТЕРАТУРА
1. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications.
N Engl J Med 1971; 285: 1182–6.
2. Gasparini G, Longo R, Toi M, Ferrara N. Angiogenic inhibi
tors: a new therapeutic strategy in oncology. Nat Clin Pract On
col 2005; 2 (11): 562–77.
3. Benouchan M, Colombo BM. Antiangiogenic strategies for
cancer therapy. Int J Oncol 2005; 27 (2): 563–71.
4. Scappaticci F. Mechanisms and future directions for angio
genesisbased cancer therapies. J Clin Oncol 2002; 20: 3906–27.
5. Dutour A, Rigaud M. Tumor endothelial cells are targets for
selective therapies: in vitro and in vivo models to evaluate antian
giogenic strategies. Anticancer Res 2005; 25 (6B): 3799–807.
6. Jiménez B, Volpert OV. Mechanistic insights on the
inhibition of tumor angiogenesis. J Mol Med 2001; 78: 663–72.
7. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis
inhibitors. Nature Reviews Cancer 2002; 2: 727–39.
8. Browder T, Butterfield CE, Kra’ling BM, et al. Antiangiogenic
scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental
drugresistant cancer. Cancer Research 2000; 60: 1878–86.
9. Culy C. Bevacizumab: antiangiogenic cancer therapy. Drugs
Today (Barc). 2005; 41 (1): 23–36.
10. Schneider M, Tjwa M, Carmeliet P. A surrogate marker to
monitor angiogenesis at last. Cancer Cell 2005; 7 (1): 3–4.
11. Shaked Y, Emmenegger U, Man S, et al. Optimal biologic
dose of metronomic chemotherapy regimens is associated with maxi
mum antiangiogenic activity. Blood 2005; 106 (9): 3058–61.
12. Gille J, Spieth K, Kaufmann R. Metronomic lowdose
chemotherapy as antiangiogenic therapeutic strategy for cancer. J
Dtsch Dermatol Ges 2005; 3 (1): 26–32.
13. Dong D, Ko B, Baumeister P, et al. Vascular targeting and anti
angiogenesis agents induce drug resistance effector GRP78 within the
tumor microenvironment. Cancer Res 2005; 65 (13): 5785–91.
14. Lin MI, Sessa WC. Antiangiogenic therapy: creating a unique
«window» of opportunity. Cancer Cell 2004; 6 (6): 529–31.
antitumor antiangigenic therapy:
principles, proBlems, outlooKs
G.I. Solyanik
Summary. The paper reviews briefly antiangigenic thera
py as a new approach used in antitumor chemotherapy.
Information presented deals with the main principles of
antiangigenic therapy and its advantages compared to
the traditional cytotoxic therapy. The problems are dis
cussed which hinder the development of efficient anti
tumor antiangigenic drugs.
Key Words: antitumor chemotherapy, cytotoxic
therapy, antiangigenic therapy.
Адрес для переписки:
Соляник Г.В.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
Email: gis@onconet.kiev.ua
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-7469 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774,0204-3564 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:11:11Z |
| publishDate | 2006 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Соляник, Г.И. 2010-03-31T11:52:46Z 2010-03-31T11:52:46Z 2006 Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы / Г.И. Соляник // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 206-208. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7469 Краткий обзор посвящен новому направлению в противоопухолевой химиотерапии – антиангиогенной терапии. Представлена информация об основных принципах антиангиогенной терапии, ее преимуществах по сравнению с традиционной цитотоксической терапией. Обсуждаются проблемы, которые стоят на пути создания эффективных противоопухолевых препаратов с антиангиогенным механизмом действия. The paper reviews briefly antiangigenic therapy as a new approach used in antitumor chemotherapy. Information presented deals with the main principles of antiangigenic therapy and its advantages compared to the traditional cytotoxic therapy. The problems are discussed which hinder the development of efficient antitumor antiangigenic drugs. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Взгляд на проблему Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы Antitumor antiangigenic therapy: principles, problems, outlooks Article published earlier |
| spellingShingle | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы Соляник, Г.И. Взгляд на проблему |
| title | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы |
| title_alt | Antitumor antiangigenic therapy: principles, problems, outlooks |
| title_full | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы |
| title_fullStr | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы |
| title_full_unstemmed | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы |
| title_short | Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы |
| title_sort | противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы |
| topic | Взгляд на проблему |
| topic_facet | Взгляд на проблему |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7469 |
| work_keys_str_mv | AT solânikgi protivoopuholevaâantiangiogennaâterapiâprincipyproblemyperspektivy AT solânikgi antitumorantiangigenictherapyprinciplesproblemsoutlooks |