Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування

У статті наведений узагальнюючий аналіз сучасного стану діагностики, а також досягнень і перспектив покращання результатів лікування пацієнтів із онкогематологічними захворюваннями. The paper summarizes the analysis of the modern state of diagnostics, as well as achievements and outlooks for improvi...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2006
Автори:	Новак, В.Л., Масляк, З.В., Матлан, В.Л.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2006
Теми:	Лекция
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7472
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування / В.Л. Новак, З.В. Масляк, В.Л. Матлан // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 163-170. — Бібліогр.: 0 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859719529979969536
author	Новак, В.Л. Масляк, З.В. Матлан, В.Л.
author_facet	Новак, В.Л. Масляк, З.В. Матлан, В.Л.
citation_txt	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування / В.Л. Новак, З.В. Масляк, В.Л. Матлан // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 163-170. — Бібліогр.: 0 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	У статті наведений узагальнюючий аналіз сучасного стану діагностики, а також досягнень і перспектив покращання результатів лікування пацієнтів із онкогематологічними захворюваннями. The paper summarizes the analysis of the modern state of diagnostics, as well as achievements and outlooks for improving the treatment of patients with oncohematological disorders.
first_indexed	2025-12-01T09:07:37Z
format	Article
fulltext	ЛЕКЦИЯ 163О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 Сучасна онкогематологія є однією з найбільш динамічних галузей медицини, яка активно роз- вивається в останні десятиліття. З’явилась велика кількість наукових фактів, які у значній мірі зміни- ли фундаментальні уявлення у цій галузі. Отримані за допомогою молекулярно-біологічних методів дані дозволили пояснити зміни геному, що відповідають за злоякісну трансформацію гемопоетичних клітин. Розширились знання про протоонкогени та гени- супресори пухлинного росту, розшифровують ме- ханізми апоптозу. Незаперечними є успіхи імуно- гематології, суттєвого прогресу досягнуто у вивчен- ні цитокінів та їх клінічному застосуванні. Активно досліджуються механізми медикаментозної резис- тентності при злоякісних гематологічних хворобах та шляхи їх подолання. Верстовим каменем для су- часної онкогематології стала високодозова хіміоте- рапія з авто- та алотрансплантацією кісткового моз- ку або стовбурових гемопоетичних клітин перифе- ричної крові. Впровадження такої великої кількості наукових розробок у повсякденну клінічну практи- ку вимагає постійного вдосконалення професійного рівня лікарів, адекватного технічного забезпечення їх роботи, зміцнення матеріально-технічної бази лі- кувальних установ та закладів. Як окрема ділянка медицини, гематологія охоп- лює три основні групи хвороб — анемії, розлади зсі- дання крові та онкогематологічні захворювання. Останні відносять до досить частої патології у хво- рих молодших вікових категорій. Так, за даними бюлетеня Національного канцер-реєстру Украї- ни, у структурі захворюваності на злоякісні ново- утворення для вікової категорії 14–29 років хворо- ба Годжкіна та лейкемії виявляють найчастіше: 15– 16 та 11–13% відповідно. У цій же віковій категорії хворих онкологічного профілю відмічають найвищу смертність від лей- кемій — 31–33%. Разом з тим для усієї когорти до- рослого населення показники захворюваності на злоякісні новоутворення кровотворної та лімфоїд- ної системи суттєво не відрізняються від відповід- них показників інших економічно розвинених країн Європи і коливаються протягом 2002–2004 рр. в ме- жах 13,8–15,7 на 100 тис. населення. Серед злоякісних хвороб крові найбільшу пито- му вагу займають хронічні лімфопроліферативні за- хворювання, головним чином — хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ), наступною за частотою діагносту- вання є група хворих на злоякісні лімфоми (негодж- кінські лімфоми (НГЛ) та лімфома Годжкіна (ЛГ)). Значну частку в захворюваності на злоякісні новоут- ворення крові складають множинна мієлома (ММ), хронічна мієлоїдна лейкемія (ХММ) та гострі міє- лоїдна і лімфоїдна лейкемії (ГМЛ і ГЛЛ). Драматичним моментом сьогоднішньої ситуації в Україні є неможливість застосування на практиці сучасних ефективних діагностичних та лікувальних методів у зв’язку з недостатнім фінансуванням галузі та нераціональним використанням уже виділених ре- сурсів. Важливим стратегічним завданням гематоло- гічної служби на найближчі роки можна назвати ство- рення чітких, раціональних і обов’язкових до виконання на всіх етапах алгоритмів діагностики та лікування хворих гематологічного профілю. Найбільш важливо це для злоякісних хвороб крові, оскільки саме стандартна високоякісна допомога дозволила підвищити виживан- ня хворих у розвинутих країнах за кордоном, поліпши- ти їх якість життя, а при окремих нозологічних фор- мах — забезпечити вилікування хворих. Загальною вимогою для усіх без винятку онко- гематологічних захворювань є адекватна діагнос- тика, яка дозволяє найповніше охарактеризувати пухлинні клони, встановити поширеність процесу, виділити клінічні та лабораторні параметри, що ма- ють прогностичне значення, і на цій основі вибрати оптимальний варіант лікування, а також розробити ОНКОГЕМАТОЛОГІЯ В УКРАЇНІ: ПРОБЛЕМИ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ Резюме. У статті наведений узагальнюючий аналіз сучасного стану діагностики, а також досягнень і перспектив покращання результатів лі- кування пацієнтів із онкогематологічними захворюваннями. В.Л. Новак З.В. Масляк В.Л. Матлан Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Львів, Україна Ключові слова: лімфоїдна лейкемія (гостра, хронічна), мієлоїдна лейкемія (гостра, хронічна), лімфома Годжкіна, злоякісні негоджкінські лімфоми, множинна мієлома, діагностика, лікування. ЛЕКЦИЯ 164 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 алгоритм моніторування перебігу хвороби після за- вершення лікування. Повний комплекс діагностич- них досліджень у гематології включає, окрім цито- логічного дослідження крові та кісткового мозку, їх цитохімічний аналіз, визначення імунофеноти- пових маркерів за допомогою моноклональних ан- титіл для підтвердження лінійної приналежності та ступеня диференціювання, встановлення клональ- ного ексцесу на підставі цитогенетичного, а остан- нім часом — молекулярно-генетичного (ланцюго- ва полімеразна реакція, флуоресцентна гібридиза- ція in situ) дослідження субстратних клітин, а також гістологічне дослідження лімфатичних вузлів та кіст- кового мозку з імуноферментним аналізом патоло- гічних клітин. Окрім названих стандартних методів обстеження онкогематологічних хворих, актуаль- ним стало визначення детермінант множинної ме- дикаментозної резистентності, маркерів апоптозу, генетичних мутацій, вплив яких на ефективність терапії переконливо доведено за останні роки. На жаль, повний комплекс вищеперелічених діагнос- тичних заходів, що стали рутинними для розвинене- них країн, не проводиться у жодному лікувальному закладі гематологічного або онкологічного профілю МОЗ України, а цитохімічне, імунофенотипове, ци- тогенетичне та молекулярно-генетичне досліджен- ня у різному об’ємі доступне лише в інститутах На- ціональної академії наук України та Академії медич- них наук України. В останні роки на ґрунті дослідження соматич- них мутацій варіабельних ділянок генів імуногло- булінів (IgVH) було зроблено відкриття, що ХЛЛ — біологічно гетерогенне захворювання, яке представ- ляє щонайменше дві клітинні популяції відповідно до етапів визрівання В-лімфоцитів: прегермінальні «naive» клітини без ознак соматичних мутацій генів IgVH та Bcl-6 або ж постгермінальні клітини пам’яті з ознаками соматичних мутацій цих генів. При цьому було встановлено, що відсутність мутацій IgVH коре- лює з гіперекспресією протеїнкінази ZAP-70 у лей- кемічних В-лімфоцитах та з підвищеною поверхне- вою експресією CD38. У комплексі вказані харак- теристики прогнозують прогресуючий перебіг ХЛЛ, спонукаючи до більш активного й агресивного під- ходу до лікування вказаної категорії хворих. Аналогічно, завдяки вивченню профілю експресії генів, в останні роки вдалося виділити дві принци- пово прогностично відмінні, що вимагають різної лі- кувальної тактики, популяції хворих із агресивними крупноклітинними НГЛ, згідно з етапом розвитку та походження пухлинних лімфоцитів — герміналь- ного (GCB) чи постгермінального, що нагадує про- філь експресії генів активованих В-клітин перифе- ричної крові (ABC), із значно гіршим прогнозом. В основі генезу агресивних лімфом GCB-типу лежить хромосомна транслокація t(14;18) з реаранжуванням Bcl-2 гена, тоді як в основі лімфом ABC-типу — ак- тивація транскрипційного фактора NF-κB, важли- вою мішенню якого є ген Bcl-2 із гіперекспресією відповідного протеїну. Нещодавно було встанов- лено, що вузлові та екстранодальні форми крупно- клітинних НГЛ відрізняються не лише за клінічни- ми проявами та перебігом, а й за молекулярно-ге- нетичними характеристиками. Виявлено також, що так звані підтипи крупноклітинної НГЛ, такі як пер- винна медіастінальна, інтраваскулярна чи первинна з випотом, за своїми біологічними характеристика- ми є самостійними захворюваннями. У гематології коректна діагностика забезпечує 2/3 успіху в подоланні хвороби. Ситуація з лікуван- ням гострих лейкемій у дорослих залишаться неза- довільною: при частоті ремісій за кордоном на рів- ні 50–80%, в Україні цей показник складає 20–40%. У дорослих переважає ГМЛ, яка становить біля 80% усіх лейкемічних процесів. У разі доведеного діагно- зу гострої лейкемії принциповим стає отримати від- повідь на наступні запитання: 1) до якої лінії гемо- поезу належать бласти? 2) який ступінь їх визріван- ня? 3) які особливості їх генотипу? Першим кроком алгоритму дій є диференціація ГЛЛ і ГМЛ, оскільки схеми їх лікування кардинально відмінні: як прави- ло, для цього буває достатнім застосування цитоло- гічних та цитохімічних методів дослідження. Робочою класифікацією лейкемій залишається франко-американо-британська (ФАБ) класифіка- ція, що базується на цитоморфологічних і, частково, цитохімічних критеріях. Виходячи з сучасних досяг- нень у вивченні патогенезу лейкемій і враховуючи дані цитогенетичних досліджень субстратних клі- тин, ВООЗ запропоновано нову класифікацію пух- лин крові, що включає і гострі лейкемії. Саме у ній ураховано результати цитогенетичного дослідження лейкемічних клітин, завдяки чому при ГМЛ виділе- но окремі категорії лейкемій з регулярними хромо- сомними аномаліями: t(8;21), t(15;17), inv(16), які передбачають особливі підходи до лікування, і це ще раз підтверджує потребу в адекватному обсте- женні хворих на етапі діагностики. Слід відзначитити, що для класифікації ГЛЛ виділення L1-L3 варіантів згідно з ФАБ-класифі- кацією — менш значуще, ніж при нелімфобласт- них лейкеміях; натомість при ГЛЛ значно важливі- шою, ніж при ГМЛ, є імунофенотипова диференціа- ція варіантів захворювання. Разом з тим, останнім часом набуло важливого значення виявлення при ГЛЛ Філадельфійської (Ph’) хромосоми — t(9;22) та транслокації t(4;11), що є значущими несприятли- вими прогностичними чинниками, які кардинально впливають на тактику та стратегію лікування цього захворювання. На відміну від дітей, у дорослих хво- рих транслокація t(9;22) зустрічається в 40–50% ви- падків із пре-В- та common-ГЛЛ, а t(4;11) — у поло- вині випадків з про-В-ГЛЛ, що частково пояснює гірші віддалені результати лікування цих варіантів ГЛЛ у дорослих. Мета лікування гострих лейкемій — ерадикація лейкемічного клону не лише на морфологічному, а й на молекулярному рівні, насамперед, за рахунок міє- ЛЕКЦИЯ 165О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 лосупресивної хіміотерапії (ХТ) із розвитком глибо- кої аплазії кровотворення, на тлі якої відбувається відновлення нормального поліклонального гемопое- зу шляхом клональної конкуренції, оскільки у про- цесі репопуляції кісткового мозку (КМ) нормальні стовбурові клітини отримують проліферативні пере- ваги. Лікування гострих лейкемій — завжди етапний та тривалий процес, що складається з фази індук- ції ремісії, її консолідації та підтримувальної тера- пії, одночасно з профілактикою й, у разі необхід- ності, лікуванням нейролейкемії. Якщо завданням фази індукції є отримання повної клінічної ремісії, то завданням фази консолідації, найбільш агресив- ного та високодозового етапу лікування, — молеку- лярної ремісії, що означає максимальну ліквідацію мінімальної резидуальної хвороби (MRD), ознаки якої виявляють лише на цитогенетичному та моле- кулярно-біологічному рівнях за допомогою різних високочутливих методів дослідження, найчутливі- шим із яких є PCR (полімеразна ланцюгова реак- ція) у різних модифікаціях, а також шляхом вияв- лення асоційованих із лейкемією змін імунофено- типу та/або генотипу. На вибір лікувальної тактики у значній мірі впли- вають прогностичні фактори, відповідно до яких встановлюють групу ризику, до якої відносять па- цієнта. У хворих на ГМЛ класичною схемою індук- ції ремісії є «7 + 3» (рубоміцин чи мітоксантрон з ци- тозинарабінозидом). З метою підвищення відсотку повних ремісій загальновизнаним є застосування високих доз цитозинарабінозиду в циклах консолі- дації ремісії (інтенсифікація лікування), що за да- ними ряду авторів удвічі збільшує тривалість ремісії. У хворих з наявністю t(8;21) та inv(16) така тактика дозволяє досягнути тривалого безрецидивного ви- живання без застосування ало- чи автотрансплан- тації КМ або стовбурових гемопоетичних клітин пе- риферичної крові. У пошуках можливості підвищення протипух- линної активності та зниження токсичності природ- них антрациклінових антибіотиків отримано препа- рат ідарубіцин (4-деметоксидаунорубіцин), якому властиве краще проникнення у пухлинні клітини, більш довгий період перебування у плазмі, ниж- ча кардіотоксичність, добре всмоктування при пер- оральному прийомі і, що найважливіше, здатність долати множинну медикаментозну резистентність. За повідомленнями G. Lambertenghi-Deliliers, при комбінації цитарабіну з ідарубіцином у вперше ви- явлених хворих на гостру нелімфобластну лейкемію, ремісії досягали у 85,4% хворих вже після першого курсу ХТ. На даний час у деяких країнах (наприклад США) ідарубіцин у комбінації з цитозинарабінози- дом та гранулоцитарним колонієстимулюючим фак- тором (G-CSF) застосовують у лікуванні ГМЛ най- більш часто, особливо у хворих високого ризику, а також при трансформації у гостру лейкемію міє- лодиспластичного синдрому. Окрім застосування ідарубіцину та високих доз цитозинарабінозиду, серед спроб покращити ін- дукційну терапію ГЛЛ слід відмітити проваджен- ня PEG-аспарагінази замість традиційної та замі- ну преднізолону на дексаметазон. Упровадження кон’югованої з поліетиленгліколем аспарагінази, що має значно довший період півжиття, ніж тра- диційні препарати аспарагінази, дозволило підви- щити ефективність як індукційної терапії, так і від- далених результатів, а також лікування рецидивів. Підвищення ефективності зумовлено, насамперед, пролонгованим розщепленням аспарагіну водночас із сповільненням виведення кон’югованої аспарагі- нази, що дозволяє впровадити одноразове введення препарату в різних фазах поліхіміотерапії ГЛЛ. Це у свою чергу запобігає надмірній продукції антитіл проти аспарагінази за умов її частого повторного введення, що відчутно знижує концентрацію пре- парату в крові та відповідно ефективність. Послідовне застосування флюдарабіну з ідарубі- цином на тлі застосування G-CSF (FLAG-Ida) та ви- соких доз цитозинарабінозиду, що справляє синер- гічний ефект на лейкемічні клітини через накопи- чення в останніх арабінозил-цитозин-трифосфату, покращило лікування не лише рецидивів ГЛЛ, а й несприятливого Ph’(+) варіанта ГЛЛ. У лікуванні цього BCR-ABL(+) варіанта ГЛЛ застосувують ін- гібітор тирозинкінази – іматініб (поширений у лі- куванні ХМЛ) та триоксид миш’яку (поширений у лікуванні гострої промієлоцитарної лейкемії), за- вдяки здатності індукувати апоптоз, насамперед, у BCR-ABL(+) клітинах. Одним з етапів лікування ГМЛ є алотрансплан- тація КМ або периферичних стовбурових клітин, яка, по суті, не показана лише при наявності про- гностично сприятливих цитогенетичних аномалій — t(8;21)(q22;q22) inv(16)(p13;q22), t(15;17). У всіх ін- ших хворих при наявності гістосумісного донора (краще родинного) після курсів індукції з досяг- нення ремісії рекомендована алотрансплантація, а при відсутності донора — після курсів консоліда- ції — автотрансплантація гемопоетичних стовбу- рових клітин із периферичної крові або КМ. Разом з тим мієлотрансплантація, особливо алотрансплан- тація, має ряд обмежень, що звужують можливість її широкого застосування: проблема гістосумісного донора, висока перитрансплантаційна смертність, потреба тривалої імуносупресивної терапії, висо- ка вартість лікування. В Україні до цього додають- ся ще й обмежена кількість центрів трансплантації КМ (реальна можливість проводити операцію для дорослих є лише в одному), неможливість швидко- го, якісного та недорогого обстеження пар донор- реципієнт, неправильний вибір лікувальної такти- ки, що надалі унеможливлює автотрансплантацію КМ або стовбурових гемопоетичних клітин, а та- кож ряд ускладнень (геморагічні та інфекційно-за- пальні), що призводять до ранньої смертності ще на етапі індукції ремісії. ЛЕКЦИЯ 166 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 На сьогодні залишається відкритим питання щодо доцільності алогенної трансплантації КМ у 1-ій ремісії у всіх хворих ГЛЛ молодших вікових категорій за наявності сиблінга чи лише у хворих високих груп ризику, насамперед за наявності не- сприятливих хромосомних транслокацій — t(4;11) і, особливо, t(9;22). В останньому випадку — у BCR-ABL-позитивних хворих на ГЛЛ за відсут- ності сиблінга застосовують алогенну трансплан- тацію від неродинного донора (MUD), в інших ви- падках на сьогодні ця процедура не показана. На відміну від ГМЛ, навіть успішно проведена алоген- на трансплантація при ГЛЛ дає значно вищий відсо- ток рецидивів у майбутньому, що пов’язано із знач- но нижчим ефектом «GVL» — трансплантат проти лейкемії. Іншим доказом цього є низький відсо- ток відповіді (до 15%) на інфузії донорських лімфо- цитів (DLI) у хворих із рецидивом ГЛЛ, тоді як при ГМЛ цей відсоток — 40%, а при ХМЛ — 80%. При МЛ інфузії донорських лімфоцитів є значно ефек- тивнішими для подолання резидуальної хвороби (MRD) після алотрансплантації, тоді як у разі роз- витку рецидиву ГЛЛ їх слід обов’язково поєднува- ти з поліхіміотерапією. Особливе місце у лікуванні ГМЛ займає підваріант ГМЛ М3 — гостра промієлоцитарна лейкемія. Це один з прикладів того, як сучасна діагностика дозво- лила досягнути вражаючих успіхів у лікуванні хворих, що традиційно відносили до групи високого ризику. За- вдяки встановленню специфічної хромосомної абе- рації t(15;17) і розшифруванню онкогену, що акти- вується внаслідок цієї транслокації — РML-RAR-aль- фа, препаратом першої лінії для лікування ГМЛ М3 стала трансретиноєва кислота, завдяки якій частота ремісій у хворих на ГМЛ М3 склала 80–90%. Застосування all-трансретиноєвої кислоти запо- чаткувало новий напрям у лікуванні ГМЛ — терапію, спрямовану на певні молекулярні мішені (targeted therapу), яка з часом може стати альтернативою трансплантації КМ при цій патології. Завдяки тако- му підходу до арсеналу засобів, які оптимізують про- цеси лікування ГМЛ, увійшли препарати, що впли- вають на сигнальну трансдукцію гемопоетичних клі- тин (інгібітор тирозинкінази — іматініб, інгібітор фарнезилтрансферази — тіпіфарніб), деметилюю- чі середники (5-азацитидин, децитабін), препара- ти, що впливають на процеси апоптозу (антисен- сові олігонуклеотиди, ростові фактори, аміфостін, триоксид миш’яку). Тіпіфарніб є інгібітором фар- незилтрансферази — ферменту, що стимулює ріст пухлинних клітин через активацію гену RAS, при- сутнього у багатьох лейкемічних клітинах. На жаль, в Україні, окрім іматінібу, інші названі середники застосовують лише у поодиноких випадках. Актуальним питанням сьогодення є розробка нових протоколів лікування гострої лейкемії, які базуються на сучасних досягненнях гематологічної науки з максимальною адаптацією до вітчизняної ситуації у гематологічній службі. Разом з тим такі програми повинні відповідати загальній стратегії лікування гострих лейкемій за кордоном і передба- чати можливість продовження лікування пацієнта за міжнародними протоколами. Аналогічна ситуація складається з іншими па- тологічними процесами, при яких пошкоджується гемопоез: апластична анемія, мієлодиспластичний синдром (МДС), ХМЛ. Окрім МДС, для двох інших захворювань розроблено чіткий і достатньо ефектив- ний алгоритм терапії, який також включає алотран- сплантацію КМ або стовбурових гемопоетичних клі- тин, умови для проведення якої малодоступні. Тому актуальними є дослідження і розробка програм ме- дикаментозного лікування цих захворювань, які доз- волять досягнути максимального ефекту за допо- могою наявного арсеналу протипухлинних засобів. У діагностиці МДС, як і при гострій лейкемії, має значення виявлення пухлинного клону за допомо- гою цитогенетичного аналізу гемопоетичних клітин. З урахуванням цих досліджень встановлюють гру- пи ризику, відповідно до яких, подібно до гострої лейкемії, визначають лікувальну тактику. При цьо- му захворюванні суттєве місце відводять формуван- ню множинної медикаментозної резистентності та блокуванню процесів апоптозу. З урахуванням цих даних починають ширше застосовувати препарати, що впливають на окремі патогенетичні ланки цього, неоднозначного стосовно клінічних проявів та ліку- вальної тактики, захворювання. Це у першу чергу імунодепресанти (препарати циклоспорину А, ан- титимоцитарні та антилімфоцитарні імуноглобулі- ни для довенного застосування), деметилюючі пре- парати (5-азацитидин, децитабін), а також імуномо- дулятори — похідні талідоміду. Механізм дії талідоміду складний: він гальмує ангіогенез, змінює адгезію гемопоетичних клітин і клітин мікрооточення, збільшує число натураль- них клітин-кіллерів і стимулює Т-клітинну пролі- ферацію, а також проявляє пряму цитотоксичну дію на окремі клони клітин in vitro. Створений у Німеч- чині як снодійний та протиблювотний засіб для ва- гітних, талідомід має високу тератогенну дію; після усунення з фармацевтичного ринку його застосову- вали лише у клінічних дослідженнях при лікуванні дерматологічних та аутоімунних захворювань. Зав- дяки ефективності при останніх встановлено іму- номодулюючий ефект талідоміду, пізніше було до- ведено його антиангіогенні властивості, опосеред- ковані фактором росту фібробластів-2. Останнім часом у країнах Західної Європи препарат прийма- ють як сучасний антинеопластичний засіб для ліку- вання ряду пухлин, який включає рак молочної за- лози, карциноми нирки та гліоми, множинну міє- лому, остеомієлофіброз, а останнім часом — МДС та деякі види лейкемій. На жаль, досвід застосуван- ня цього перспективного препарату та його похід- них в Україні мізерний: зареєстровано і проводять лише два клінічні протоколи з його використанням у хворих на ММ. Окрім талідоміду при ММ розроб- ЛЕКЦИЯ 167О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 лено ряд нових препаратів, які проявляють високу протимієломну активність, до них у першу чергу на- лежать протеасомний інгібітор PS-341 — бортезо- міб. Протеасоми — внутрішньоклітинні білки, які є промоторами NF-κB — протеїну, що зв’язуючись з ДНК клітин здатний впливати на процеси ангіо- генезу, ріст клітин, експресію молекул адгезії, гі- перпродукцію цитокінів, зокрема ІЛ-6. Бортезо- міб може безпосередньо пригнічувати проліфера- цію та індукувати апоптоз у пухлинних клітинах, долаючи резистентність до нього, спричинену над- мірною продукцією ІЛ-6. Крім того, PS-341 блокує процеси взаємодії мієломних клітин із стромаль- ним мікрооточенням, пригнічуючи експресію мо- лекул адгезії на клітинній поверхні. При мієлом- ній хворобі доведена також ефективність триокси- ду миш’яку, оскільки він, демонструючи синергізм із дексаметазоном, має здатність до індукції апоп- тозу мієломних клітин, пригніченого під впливом ІЛ-6; блокує активацію зв’язаного з ДНК білка NF- κB, перешкоджаючи тим взаємодії мієломних клі- тин із стромальним мікрооточенням, процесам пух- линної адгезії та неоангіогенезу. Триоксид миш’яку має здатність до стимуляції поверхневих молекул на мієломних клітинах, що сприяє їх розпізнаван- ню імунною системою. Прагнення до проведен- ня високодозової ХТ із автологічною транспланта- цiєю периферичних стовбурових клітин при ММ є оптимальним вибором лікування у хворих віком до 70 років, як уперше захворівших, так і з рецидива- ми захворювання. Застосування цього методу ліку- вання у вперше виявлених хворих на ММ збільшує медіану виживання до 5-ти і далі років з досягнен- ням повної відповіді на лікування у понад 20% хво- рих (проти 5% при традиційній ХТ); при рецидивах захворювання (хіміочутливих та хіміорезистентних) показники погіршуються. Опубліковані свідчен- ня переваг результатів «тандемних» транспланта- цій над ординарною при мієломній хворобі, метою яких є досягнення вищого відсотка повних ремісій на молекулярному рівні шляхом ескалації дози ци- тостатичних препаратів без перехресної резистент- ності та інтенсифікації ХТ. У зв’язку з преференціями методу високодозо- вої цитостатичної терпії з автотрансплантацією, останнім часом частіше застосовують 4-денну ком- бiнацiю VAD (вiнкристин + доксорубiцин + дек- саметазон) шляхом тривалої інфузії. Опубліковано ряд свідчень того, що не менш ефективною за VAD може бути пульс-терапiя дексаметазоном у високих дозах, особливо у випадках гемоцитопенiй, висна- ження КМ, при явищах ниркової недостатності. Від- повідь на комбінацію VAD чи дексаметазон у випад- ках резистентності та рецидивів коливається у ме- жах 30–50%. Вчені з Арканзаського університету отримали високі показники відповіді на лікування при засто- суванні схем поліхіміотерапії з вмістом цисплатину (DCEP, EDAP, DT-PACE) у якості«salvage»-терапії заавансованої мієломної хвороби, а також в якості циторедукції перед високодозовою цитостатичною терапією з автотрансплантацією. Ця ж група до- слідників досягла понад 40% повних ремісій та по- над 40% – часткових, завдяки застосуванню так зва- ної «тотальної терапії», що складалась з кількох від- мінних індукційних режимів поліхіміотерапії (VAD; EDAP), тандемної високодозової терапії з автотран- сплантацією та підтримувальної терапії інтерферо- ном до виникнення рецидиву. Час до прогресії за- хворювання склав у цих дослідженнях у середньо- му 52 міс, медіана загального виживання — 68 міс, а вільного від подій виживання — 43 міс. Головною особливістю підходів до лікування ХЛЛ є дотримання тактики вичікування та спостережен- ня («waiting & watching») у багатьох випадках, особ- ливо на ранніх стадіях та у хворих похилого віку. При цьому обов’язково слід враховувати комплекс прогностичних чинників перебігу захворювання: ступінь ураження КМ, індикатори величини пух- линної маси, рівня проліферації лейкемічних клі- тин та поширення процесу, цитогенетичні аномалії, ступінь експресії CD38 та ZAP-70, наявність сома- тичних мутацій генів IgVH. За аналогією з ХЛЛ такти- ки «waiting & watching», з урахуванням ряду прогнос- тичних чинників, стали дотримуватися при IA стадії мієломної хвороби («тлiюча» чи «млявоперебігаю- ча») або нодулярного варіанта лімфоїдної переваги ЛГ, при деяких формах зрілоклітинних (Low-Grade) НГЛ із млявим перебігом, оскільки, за деякими да- ними, хворі цих категорій частіше вмирають від ус- кладнень терапії, а не від самого захворювання, а показники їх виживання без лікування не відрізня- ються від відповідних показників у загальній попу- ляції людей відповідного віку. Традиційне лікування ХЛЛ полягає у призначенні алкілуючого препарату хлорамбуцилу, однак на сьогоднішній день анало- ги пурину, насамперед флударабін, активно витіс- няють алкілуючі препарати в якості терапії «першої лінії», зокрема у хворих з несприятливими прогнос- тичними факторами, у хворих із ознаками прогресії чи активності процесу, навіть на ранніх стадіях хво- роби. Крім того, у всіх хворих відносно молодших вікових груп (до 60 років) слід прагнути до застосу- вання аналогів нуклеозидів у якості первинної ци- тостатичної терапії. Застосування аналогів нуклеозидів та препа- ратів моноклональних антитіл (МкАТ), насампе- ред MabCampath, на сьогодні набуло статусу стан- дартних підходів у лікуванні ХЛЛ. Рефрактерність до них, із урахуванням низки несприятливих прогнос- тичних ознак, може спонукати до затосування т. з. «експериментальної терапії», насамперед у межах чиленних клінічних трайлів. Серед нових аналогів пурину слід згадати клофарабін, крім того, розроб- ляється ціла низка нових препаратів МкАТ. Проводяться спроби застосувати при ХЛЛ пре- парати, що у той чи інший спосіб впливають на ак- тивність внутрішньоклітинних ферментів — кіназ ЛЕКЦИЯ 168 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 (бріостатин, флавопірідол, UCN-01), гістондеаце- тилази (депсипептид), фосфодіестерази (теофілін), а також препарати, що перешкоджають взаємодії лейкемічних клітин із мікрооточенням, зокрема інгібітори ангіогенезу — такі як талідомід та його похідні. Продовжуються дослідження у галузі за- стосування вакцин, генної терапії, bcl-2 антисен- сових нуклеотидів, дендритичних клітин із метою подолання насамперед резистентності до апоптозу та анергії лейкемічних клітин, стимуляції антиген- презентуючої функції та цитотоксичності Т-клітин- ної ланки імунітету. Ще одним прикладом високої ефективності па- тогенетичної терапії лейкемій при достатній харак- теристиці пухлинного клону є успіхи у лікуванні ХМЛ, причому вони відчутні вже і в Україні. Традиційно лі- кування хронічної фази ХМЛ проводили двома пре- паратами — бусульфаном та гідроксисечовиною. Ці методи належать до паліативної терапії і виправдані у людей старшого віку, яким не може бути проведе- на трансплантація КМ. Терапія бусульфаном або гідроксисечовиною нездатна привести до цитоге- нетичної ремісії і не попереджує розвиток бластної кризи. Пацієнтам молодого та середнього віку (таких більше половини) показана патогенетична терапія, що дозволяє елімінувати патологічно змінений клон клітин із специфічним маркером Рh’-хромосомою. У світі цієї мети досягають алотрансплантацією КМ або стовбурових гемопоетичних клітин (у зв’язку з проблемою гістосумісності доступна приблизно 30% хворих), застосуванням препаратів інтерферону альфа, а в останні кілька років — нового препарату, інгібітора тирозинкіназної активності — іманітіні- бу. Оскільки в даний час в Україні хворим на ХМЛ трансплантація КМ або гемопоетичних стовбурових клітин малодоступна, лікування може проводитись у двох напрямах: паліативне, що дозволяє стриму- вати прогресування хвороби, та патогенетичне, ме- тою якого є елімінація лейкемічного клону за допо- могою препаратів інтерферону альфа або іматінібу. При цьому важливим є сучасне обстеження хворих на момент діагностики з визначення цитогенетич- ного маркера Рh’-хромосоми та молекулярно-ге- нетичного маркера — транскрипта BCR-ABL, а та- кож групи ризику за міжнародними критеріями, які дозволяють вибрати оптимальний варіант лікування і надалі моніторувати його ефективність. Більше десятиліття золотим стандартом лікуван- ня ХМЛ залишаються препарати інтерферону альфа. Терапевтична ефективність його пов’язана не лише з безпосереднім антипроліферативним впливом на клітини мієлопоезу, але й імуномодуляторними ефектами, пригніченням онкогенів та ангіогенезу. Результатами багатоцентрових випробувань доведе- но його переваги над гідроксисечовиною та бусуль- фаном, а також можливість досягнення у половини хворих цитогенетичної відповіді з повною або част- ковою елімінацією Ph’-хромосоми. При цьому хворі зберігають активний спосіб життя, працездатність, а лікування проходятьв амбулаторних умовах. Новий препарат — іматініб — класичний приклад високої ефективності Targeted Therapу при лікуван- ні ХМЛ. Препарат блокує тирозинкіназу, актив- ність якої підвищується внаслідок ефекту онкоге- на BCR-ABL, що утворився у результаті реципрок- тної транслокації (9;22). Клінічний досвід США, Франції, Німеччини, Великобританії, Росії проде- монстрував найвищий відсоток клінічних та цито- генетичних ремісій, високу ефективність іматінібу не лише у хронічній фазі, але й в процесі акселера- ції та у бластній кризі ХМЛ. Подібного результату гематологи не отримували при застосуванні жод- ного іншого препарату. Унікальність іматінібу по- лягає ще й у тому, що він майже не пригнічує нор- мального гемопоезу, зберігає ефективність у хворих, у яких застосування інтерферону не дало цитогене- тичної відповіді, а також у хворих на ГЛЛ з Ph’-хро- мосомою. Останнім частом, враховуючи здатність іматінібу до синергізму з іншими цитостатичними препаратами, його починають застосовувати у ком- бінації з препарами інтерферону, зокрема з пегільо- ваними формами інтерферону альфа, а також цито- зинарабінозидом та антрациклінами. З іншого боку, на прикладі успіхів, досягнутих у лікуванні ЛГ, знайшли своє втілення принципи подо- лання перехресної резистентності згідно з гіпотезою Goldie-Coldman та інтенсифікацією доз цитостатич- них препаратів. Сучасні 7-компонентні інтенсифі- ковані режими лікування (Stanford-V та BEACOPP- II) продемонстрували вищі показники як відповіді на лікування, так і виживаності – загальної (OS), а також вільної від прогресії та невдач (PFS, RFS, DFS) захворювання. Режим Stanford-V, який на відміну від ВЕАСОРР-П, не містить підвищених кумулятивних доз цитостатич- них препаратів, а навпаки, навіть знижені кумуля- тивні дози доксорубіцину, блеоцміцин та мустар- гену в порівнянні з традиційними циклами (ABVD, MOPP-ABV чи MOPP/ABVD) продемонстрував на границі тисячоліть наступні 5-річні показники: загальної виживаності (OS) — 96%, вільної від про- гресії виживаності (PFS) — 89%. Одним із секретів переваг режиму Stanford-V над іншими подібними семи- і більшекомпонентними режимами є більш широке та прецизійне використання ад’ювантної променевої терапії (ПТ) однією з найдосвідченіших та найвідоміших в світі командою радіологів Стен- фордського університету. За міжнародними стандартами обов’язковим компонентом програм лікування більшості злоякісних процесів кровотворної системи, що дозволяє у декілька разів підвищити виживаність хворих, є транспланта- ція стовбурових гемопоетичних клітин. У зв’язку з не- обхідністю очищення (in vivo чи in vitro) КМ хворих на лімфоми від пухлинних клітин у процесі транс- плантації стали широко використовувати препарати МкАТ. Окрім деконтамінації КМ у процесі транс- ЛЕКЦИЯ 169О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 плантації, основними показниками до застосуван- ня препаратів МкАТ при лімфомах є потенціювання ефективності ХТ під час її проведення та ліквідація локусів мінімальної залишкової хвороби після про- ведення цитостичної терапії. Залучення препарату Mabthera до CHOP-подібних режимів поліхіміоте- рапії крупноклітинних НГЛ стало стандартом ліку- вання останніх у розвинутих країнах. Препарати некон’югованих МкАТ (Mabthera, MabCampath) мають властивість прямої індукції апоптозу, посилення комплемент- та антитілоза- лежної цитотоксичності з боку клітин імунної сис- теми, підвищення чутливості до ХТ. Ці препарати здатні до вибіркової протипухлинної дії на клітинно- му рівні завдяки експресії певних антигенів (CD20, CD52) клітинами пухлини у вищому ступені, ніж їх нормальними аналогами. Слід відзначити, що не існує селективних, притаманних лише лімфоїдній пухлині, клітинних антигенів, а отже і відповідних препаратів МкАТ. Усе ширше застосувують у лі- куванні лімфом препарати МкАТ, кон’югованих із радіоізотопами, що можуть безпосередньо зни- щувати на місці неопластичні клітини шляхом ло- кального опромінення. Успішне застосування радіоімунокон’югатів при НГЛ пов’язане, з одно- го боку з високою чутливістю до ПТ пухлин цього типу, а з іншого — прямою взаємодією з поверхне- вим антигеном CD20, внаслідок чого ініціюється прицільна протипухлинна імунна відповідь, за ана- логією з препаратами некон’югованих МкАТ. У порівнянні з традиційною ПТ радіоімуноте- рапія, завдяки внутрішньовенному введенню, має ті переваги, що з одного боку не опромінюють- ся здорові тканини на шляху променів до пухли- ни, а з іншого, завдяки відносній селективності МкАТ, останні як носії опромінення локально до- сягають тих клітин пухлини, які не виявляють нія- кими методами при обстеженні. Ще одною перева- гою радіоімунокон’югатів є так званий «bystander» ефект, коли промені від фіксованих на пухлинних клітинах МкАТ здатні знищувати сусідні злоякісні клітини, що не експресують достатньою мірою від- повідний антиген (CD20), а також опромінювати сусідні ділянки пухлини з поганою перфузією, куди нездатні проникати безпосередньо МкАТ. ХТ є основним методом лiкування всiх НГЛ. У випадку лiмфом «низького ступеня злоякiсностi» (Low-Grade) перевага надається застосуванню но- вих аналогів пурину (флударабін, кладрибін), із можливим поєднанням з іншими цитостатичними препаратами (мітоксантрон, ідарубіцин, циклофос- фамід). Доведено, що застосування аналогів пури- ну дає помітно вищий відсоток повних ремісій, на- самперед у раніше нелікованих хворих. ПТ може бути альтернативою ХТ лише для IA чи IIA стадій НГЛ «низького ступеня злоякiсностi» (10–15% хво- рих), насамперед фолікулярних. У цих випадках оптимальним є так зване регіональне опромiнен- ня, коли опромінюються уражені лімфатичні вузли у дозі 36–40 Гр та сусідні локуси лімфатичної сис- теми в дозі 30–35 Гр. Методом вибору в лiкуваннi агресивних НГЛ промiжного та високого ступенiв злоякiсностi (High-Grade) є «антрациклінвмісна» поліхiмiотерапiя рiзної агресивностi з чи без подаль- шої трансплантацiї КМ або периферичних стовбу- рових клітин. ПТ може мати місце як консолідуюча в I–II стадіях агресивних лімфом «проміжного сту- пеня злоякісності» у дозах до 40 Гр на резидуаль- ні локуси та ділянки первинного ураження, особ- ливо у разі їх попередньо великих розмірів («bulky disease») та локалізації у середостінні. Як показав проведений аналіз, результати лі- кування агресивних лімфом проміжного ступеня злоякісності, окрім нарощування доз препаратів у складі схеми CHOP чи введення нових цитоста- тичних засобів, можна покращити шляхом скоро- чення інтервалів рециклювання курсу поліхіміоте- рапії за схемою CHOP до 3-х чи навіть 2-х тижнів, або ж її поєднанням із препаратами МкАТ, насам- перед Mabthera, на різних етапах лікування. Таке поєднання все більш впевнено набуває статусу «зо- лотого стандарту» при помірно агресивних В-клі- тинних НГЛ. Слiд пам’ятати, що для лiкування ви- сокоагресивних лiмфом, зокрема лімфобластної чи дрібноклітинної (Беркіта чи беркітоподібної) по- винні застосовуватись окремі схеми та принципи, аналогiчнi пiдходам до терапiї відповідних гострих лейкемiй. При цьому обов’язковим є введення ци- тостатичних препаратів у спинномозковий канал шляхом люмбальної пункції з профілактично-лі- кувальною метою, незалежно від результатів аналі- зу отриманого ліквору. Продовжуються дослідження ад’ювантного за- стосування (після «дебалкізуючої» ХТ) ідіотип-спе- цифічних вакцин, принцип дії яких полягає в імуні- зації очищеним пухлинним білком разом із імунним ад’ювантом проти ідіотип-специфічного поверхне- вого імуноглобуліну конкретного хворого. Як і при ХЛЛ, вивчають можливості неоад’ювантного засто- сування (до проведення ХТ) «антисенсових» оліго- нуклеотидів, спрямованих на взаємодію з Bcl-2 ге- ном, блокуючи у такий спосіб його антиапоптичий вплив. Продовжуються спроби використання анти- генпрезентуючої функції дендритичних клітин та інтерлейкіну-2 для посилення лімфокін-активова- ної цитотоксичності, антиангіогенних препаратів, інгібіторів внутрішньоклітинної передачі сигналів, генної терапії тощо. Прагнення до проведення високодозової ци- тостатичної терапії з автотрансплантацією перифе- ричних стовбурових клітин є основним лейтмоти- вом у лікуванні рецидивуючих форм різноманітних лімфом, ЛГ так і НГЛ. Високотехнологічні методи лікування привели до того, що гематологія стала у світі однією з найбільш дороговартісних галузей медицини, які потребують постійних державних дотацій. Вартість лікування од- ного хворого у залежності від варіанта захворювання ЛЕКЦИЯ 170 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 2 • 2 0 0 6 коливається у межах від 7–8 тис. грн при лімфомах, до 100–200 тис. грн при ХМЛ. Приєднання ускладнень у процесі лікування збільшує ці цифри у 1,5–2 рази. Проведення ало- чи автотрансплантації стовбурових гемопоетичних коштує у декілька разів більше. Разом з тим, саме онкогематологія стала рушійною силою, що надалі сприяє розробці та впровадженню нових підходів до трансплантації КМ та стовбурових гемопоетичних клітин. Протягом 2002 року в Європі було проведено 20 207 трансплантацій стовбурових гемопоетичних клітин (дані з 686 осередків трансплантації кісткового мозку із 39 країн, A. Gratwohl, 2004). При цьому 30% (6915) становили алогенні та 70% (13 292) автологічні транспланта- ції гемопоетичних клітин крові або КМ. Показами для трансплантації найчастіше були ММ (4376 авто- та 297 алотрансплантацій), НГЛ (4134 авто- та 478 алотрансплантацій), ГМЛ (1900 ало- та 991 авто- трансплантація) і ГЛЛ (1315 ало- та 282 автотранс- плантації). Частота проведення трансплантацій пря- мо залежить від Валового національного продукту та насиченості країни осередками трансплантації КМ. Остання у 2002 р. становила 10 осередків на 10 млн населення. Україна належить до країн з най- нижчою активністю застосування цього методу лі- кування (1–50 трансплантацій на 1 млн населен- ня) у порівнянні з країнами Західної Європи (200– 400 і більше трансплантацій на 1 млн населення). На сьогдні в Україні функціонують лише два осе- редки трансплантації КМ: Київський центр транс- плантації КМ, який одночасно є практичною ба- зою Наукового центру радіаційної медицини АМН України, та Центр трансплантації КМ у Київсь- кій лікарні «Охматдит». Для порівняння у Респуб- ліці Польща розгорнуто 13 осередків транспланта- ції КМ, фінансування яких проводиться за рахунок державного бюджету. У жовтні 2004 р. у м. Люблін (Польща) під патронатом ЕВМТ відкрито польсько- український Центр трансплантації КМ, програмою співпраці між Люблінською медичною академією та Інститутом патології крові та трансфузійної меди- цини АМНУ (м. Львів) передбачається підготовка спеціалістів для організації та налагодження роботи українських центрів, спільні наукові розробки, нав- чання середнього медичного персоналу. Щорічна орієнтовна потреба в Україні проведення високодозової ХТ із наступною автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин (КМ чи перифе- ричної крові) складає щонайменше 150–200 операцій при ММ, 300–400 — операцій при злоякісних лімфо- мах. Алотрансплантацій КМ у хворих на лейкемію необхідно було б проводити також близько 80–100 на рік. З таким об’ємом роботи справитись одному чи двом осередкам трансплантації КМ — нереаль- но. Окрім того, в Україні до цього часу немає націо- нального реєстру донорів КМ, а типування за сис- темою HLA проводиться лише у Науковому центрі радіаційної медицини АМН України. Значний прорив у лікуванні гемобластозів забез- печується також участю вітчизняних гематологіч- них клінік у міжнародних багатоцентрових клініч- них дослідженнях. З одного боку, Україна отрима- ла доступ до найсучасніших методів обстеження та лікування, які до недавнього часу були недоступни- ми. З іншого — суттєво зросли вимоги до роботи га- лузі: спеціалісти-гематологи повинні бути навчені і дотримуватись принципів належної лікарської прак- тики (GCP), діагностичні лабораторії повинні во- лодіти достатнім комплексом методів обстеження хворих, якість їх роботи повинна підтверджуватись сертифікатами та ліцензіями, необхідно розгорта- ти референтні лабораторії, до роботи в яких залу- чатимуть експертів найвищого класу. Лише міжна- родна співпраця, доступ до найсучасніших інфор- маційних джерел, міжнародна клінічна практика і, головним чином, належне фінансування галузі доз- волить досягти зіставних із закордонними клініка- ми результатів у подоланні важких, а часто фаталь- них захворювань крові. ONCOHEMATOLOGY IN UKRAINE: PROBLEMS OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT V.L. Novak, Z.V. Maslyak, V.L. Matlan Summary. The paper summarizes the analysis of the modern state of diagnostics, as well as achievements and outlooks for improving the treatment of patients with oncohematological disorders. Key Words: lymphocytic leukemia (acute, chronic), myeloblastosis (acute, chronic), Hodgkin’s disease, malignant non-Hodgkin’s disease, multiple myeloma, diagnostics, treatment. Адреса для листування: Новак В.Л. 79044, Львів, вул. Генерала Чупринки, 45 Інститут патології крові та трансфузійної меди- цини АМН України
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-7472
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-01T09:07:37Z
publishDate	2006
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Новак, В.Л. Масляк, З.В. Матлан, В.Л. 2010-03-31T13:13:21Z 2010-03-31T13:13:21Z 2006 Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування / В.Л. Новак, З.В. Масляк, В.Л. Матлан // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 163-170. — Бібліогр.: 0 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7472 У статті наведений узагальнюючий аналіз сучасного стану діагностики, а також досягнень і перспектив покращання результатів лікування пацієнтів із онкогематологічними захворюваннями. The paper summarizes the analysis of the modern state of diagnostics, as well as achievements and outlooks for improving the treatment of patients with oncohematological disorders. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Лекция Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування Oncohematology in Ukraine: problems of diagnostics and treatment Article published earlier
spellingShingle	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування Новак, В.Л. Масляк, З.В. Матлан, В.Л. Лекция
title	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування
title_alt	Oncohematology in Ukraine: problems of diagnostics and treatment
title_full	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування
title_fullStr	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування
title_full_unstemmed	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування
title_short	Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування
title_sort	онкогематологія в україні: проблеми діагностики та лікування
topic	Лекция
topic_facet	Лекция
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7472
work_keys_str_mv	AT novakvl onkogematologíâvukraíníproblemidíagnostikitalíkuvannâ AT maslâkzv onkogematologíâvukraíníproblemidíagnostikitalíkuvannâ AT matlanvl onkogematologíâvukraíníproblemidíagnostikitalíkuvannâ AT novakvl oncohematologyinukraineproblemsofdiagnosticsandtreatment AT maslâkzv oncohematologyinukraineproblemsofdiagnosticsandtreatment AT matlanvl oncohematologyinukraineproblemsofdiagnosticsandtreatment

Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування

Репозитарії

Схожі ресурси