Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему

Фізико-хімічні властивості поверхні ВДК є унікальними, забезпечуючи його численні біологічні ефекти: високу гідрофільність, спорідненість до білків, адсорбцію мікроорганізмів та низки низькомолекулярних речовин, переважно азотовмісних. Зазначені властивості ВДК, а також здатність модулювати фарм...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2008
Hauptverfasser:	Горбик, П.П., Пентюк, О.О., Штатько, О.І.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України 2008
Schriftenreihe:	Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/76025
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему / П.П. Горбик, О.О. Пентюк, О.І. Штатько // Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології: Зб. наук. пр. — К.: РВВ ІМФ, 2008. — Т. 6, № 1. — С. 315-330. — Бібліогр.: 25 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-76025
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-760252025-02-09T20:23:16Z Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему Prospects for Creation of Combined Medicines Based on Highly Refined Silica Горбик, П.П. Пентюк, О.О. Штатько, О.І. Фізико-хімічні властивості поверхні ВДК є унікальними, забезпечуючи його численні біологічні ефекти: високу гідрофільність, спорідненість до білків, адсорбцію мікроорганізмів та низки низькомолекулярних речовин, переважно азотовмісних. Зазначені властивості ВДК, а також здатність модулювати фармакокінетику та біотрансформацію інших лікарських засобів при сумісному застосуванні, дозволяють використовувати його не лише як засіб аплікаційної та ентеральної терапії, але і як матрицю-носій при створенні комбінованих препаратів. Створення комплексних засобів на базі ВДК є перспективним напрямом у фармації. Зразки таких препаратів (аквасил, силоглюкан, фітосилард, лізосил, лізетокс, флотоксан та ін.) зараз знаходяться на ріжних стадіях розробки, доклінічних та клінічних випробувань. The physical and chemical properties of highly refined amorphous silica surface are unique, providing its numerous biological effects: high hydrophilicity, affinity to proteins, adsorption of microorganisms and a number of lowmolecular substances, mainly nitrogen-containing ones. The specified properties of amorphous silica and its ability to modulate pharmacokinetics and biotransformation of other medications under joint administration allow the use of this material not only as the medication for application and enteral therapy, but also as the matrix-carrier for the fabrication of the combined drugs. The fabrication of the combined drugs based on amorphous silica holds considerable promise for pharmacy. A number of medications (Aquasil, Siliglucan, Fitosilard, Lysosil, Lysetox, Flotoxan etc.) are now at different stages of development, preclinical and clinical trials. Физико-химические свойства поверхности ВДК являются уникальными, обеспечивая его многосторонние биологические эффекты: высокую гидрофильность, сродство к белкам, адсорбцию микроорганизмов и ряда низкомолекулярных веществ, преимущественно азотосодержащих. Указанные свойства ВДК, а также способность модулировать фармакокинетику и биотрансформацию других лекарственных средств при совместном применении, позволяют использовать его не только как средство аппликационной и энтеральной терапии, но и как матрицу-носитель при создании комбинированных препаратов. Создание комбинированных средств на основе ВДК является перспективным направлением в фармакологии. Образцы таких лекарственных препаратов (аквасил, силоглюкан, фитосиллард, лизосил, лизетокс, флотоксан и др.) сейчас находятся на разных стадиях разработки, доклинических и клинических испытаний Роботу виконано в рамках комплексної Програми фундаментальних досліджень НАН України «Наноструктурні системи, наноматеріали, нанотехнології» (проєкт «Супрамолекулярна хімія на границі розділу фаз»). 2008 Article Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему / П.П. Горбик, О.О. Пентюк, О.І. Штатько // Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології: Зб. наук. пр. — К.: РВВ ІМФ, 2008. — Т. 6, № 1. — С. 315-330. — Бібліогр.: 25 назв. — укр. 1816-5230 PACS numbers: 82.39.-k, 82.70.-y, 83.80.Lz, 87.19.-j, 87.68.+z, 87.83.+a https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/76025 uk Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології application/pdf Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
description	Фізико-хімічні властивості поверхні ВДК є унікальними, забезпечуючи його численні біологічні ефекти: високу гідрофільність, спорідненість до білків, адсорбцію мікроорганізмів та низки низькомолекулярних речовин, переважно азотовмісних. Зазначені властивості ВДК, а також здатність модулювати фармакокінетику та біотрансформацію інших лікарських засобів при сумісному застосуванні, дозволяють використовувати його не лише як засіб аплікаційної та ентеральної терапії, але і як матрицю-носій при створенні комбінованих препаратів. Створення комплексних засобів на базі ВДК є перспективним напрямом у фармації. Зразки таких препаратів (аквасил, силоглюкан, фітосилард, лізосил, лізетокс, флотоксан та ін.) зараз знаходяться на ріжних стадіях розробки, доклінічних та клінічних випробувань.
format	Article
author	Горбик, П.П. Пентюк, О.О. Штатько, О.І.
spellingShingle	Горбик, П.П. Пентюк, О.О. Штатько, О.І. Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології
author_facet	Горбик, П.П. Пентюк, О.О. Штатько, О.І.
author_sort	Горбик, П.П.
title	Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему
title_short	Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему
title_full	Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему
title_fullStr	Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему
title_full_unstemmed	Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему
title_sort	перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему
publisher	Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України
publishDate	2008
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/76025
citation_txt	Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему / П.П. Горбик, О.О. Пентюк, О.І. Штатько // Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології: Зб. наук. пр. — К.: РВВ ІМФ, 2008. — Т. 6, № 1. — С. 315-330. — Бібліогр.: 25 назв. — укр.
series	Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології
work_keys_str_mv	AT gorbikpp perspektivistvorennâkombínovanihlíkarsʹkihzasobívnaosnovívisokodispersnogokremnezemu AT pentûkoo perspektivistvorennâkombínovanihlíkarsʹkihzasobívnaosnovívisokodispersnogokremnezemu AT štatʹkooí perspektivistvorennâkombínovanihlíkarsʹkihzasobívnaosnovívisokodispersnogokremnezemu AT gorbikpp prospectsforcreationofcombinedmedicinesbasedonhighlyrefinedsilica AT pentûkoo prospectsforcreationofcombinedmedicinesbasedonhighlyrefinedsilica AT štatʹkooí prospectsforcreationofcombinedmedicinesbasedonhighlyrefinedsilica
first_indexed	2025-11-30T11:26:55Z
last_indexed	2025-11-30T11:26:55Z
_version_	1850214468526538752
fulltext	315 PACS numbers: 82.39.-k, 82.70.-y, 83.80.Lz, 87.19.-j, 87.68.+z, 87.83.+a Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему П. П. Горбик, О. О. Пентюк, О. І. Штатько Інститут хімії поверхні НАН України, вул. Ґенерала Наумова, 17, 03680, МСП, Київ-142, Україна Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова, вул. Пирогова, 56, 21018 Вінниця, Україна Фізико-хімічні властивості поверхні ВДК є унікальними, забезпечуючи його численні біологічні ефекти: високу гідрофільність, спорідненість до білків, адсорбцію мікроорганізмів та низки низькомолекулярних речовин, переважно азотовмісних. Зазначені властивості ВДК, а також здатність модулювати фармакокінетику та біотрансформацію інших лікарських за- собів при сумісному застосуванні, дозволяють використовувати його не лише як засіб аплікаційної та ентеральної терапії, але і як матрицю-носій при створенні комбінованих препаратів. Створення комплексних засобів на базі ВДК є перспективним напрямом у фармації. Зразки таких препаратів (аквасил, силоглюкан, фітосилард, лізосил, лізетокс, флотоксан та ін.) за- раз знаходяться на ріжних стадіях розробки, доклінічних та клінічних ви- пробувань. The physical and chemical properties of highly refined amorphous silica sur- face are unique, providing its numerous biological effects: high hydrophilicity, affinity to proteins, adsorption of microorganisms and a number of low- molecular substances, mainly nitrogen-containing ones. The specified proper- ties of amorphous silica and its ability to modulate pharmacokinetics and bio- transformation of other medications under joint administration allow the use of this material not only as the medication for application and enteral therapy, but also as the matrix-carrier for the fabrication of the combined drugs. The fabrication of the combined drugs based on amorphous silica holds consider- able promise for pharmacy. A number of medications (Aquasil, Siliglucan, Fi- tosilard, Lysosil, Lysetox, Flotoxan etc.) are now at different stages of devel- opment, preclinical and clinical trials. Физико-химические свойства поверхности ВДК являются уникальными, обеспечивая его многосторонние биологические эффекты: высокую гид- Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології Nanosystems, Nanomaterials, Nanotechnologies 2008, т. 6, № 1, сс. 315—330 © 2008 ІМФ (Інститут металофізики ім. Г. В. Курдюмова НАН України) Надруковано в Україні. Фотокопіювання дозволено тільки відповідно до ліцензії 316 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО рофильность, сродство к белкам, адсорбцию микроорганизмов и ряда низ- комолекулярных веществ, преимущественно азотосодержащих. Указан- ные свойства ВДК, а также способность модулировать фармакокинетику и биотрансформацию других лекарственных средств при совместном при- менении, позволяют использовать его не только как средство аппликаци- онной и энтеральной терапии, но и как матрицу-носитель при создании комбинированных препаратов. Создание комбинированных средств на основе ВДК является перспективным направлением в фармакологии. Об- разцы таких лекарственных препаратов (аквасил, силоглюкан, фитосил- лард, лизосил, лизетокс, флотоксан и др.) сейчас находятся на разных стадиях разработки, доклинических и клинических испытаний. Ключові слова: аморфний кремнезем, силікс, лікарські засоби. (Отримано 5 вересня 2006 р.; після доопрацювання – 25 січня 2007 р.) 1. ВСТУП Сполуки кремнію та кремнійвмісні мінерали належать до найпоши- реніших в природі і складають основу твердого каркасу планети. Еволюція живої матерії на Землі відбувалася в постійному контакті з кремнеземом, який складає майже половину маси земної кори. Існує гіпотеза, що саме поверхня кремнезему слугувала матрицею для здійснення спонтанної синтези перших біогенних молекуль. Тому кремнезем та кремнеземвмісні мінерали не є чужорідними для жи- вих організмів і відріжняються не лише низькою токсичністю, але і активною участю в багатьох фізіологічних процесах. Доведено, що кремній є необхідним для побудови і нормального функціонування сполучнотканинних структур – стінок судин, хрящів, колагену шкіри і т.п. Кремнезем (в межах 10 мг) є незамінним мікронутрієн- том для людини та тварин, а в реґіонах з низьким вмістом біозасвою- ваного кремнезему зростає частота серцево-судинних та онкологіч- них захворювань. Разом з тим кристалічні форми кремнезему, при надходженні інгаляційним шляхом можуть бути причиною розвит- ку фіброзного процесу в легенях та інших органах [1—4]. З лікувальною метою застосовують кремнеземи як природнього, так і синтетичного походження. З давніх часів в якості адсорбую- чих засобів застосовувались каолін, тальк, бентоніти, смектити, анапульгіт та інші природні мінерали. Синтетичні кремнеземи представлені пористими силікагелями та аморфним високодиспер- сним кремнеземом. Останній є предметом тривалих і комплексних досліджень, що виконуються в ІХП НАН України та інших науко- во-дослідних і вищих навчальних закладах [5]. Високодисперсний аморфний кремнезем (ВДК) одержують шля- хом гідролізу пари тетрахлориду кремнію в полум’ї водню (розмір первинних частинок 4—50 нм). Він відріжняється особливостями КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО SiO2 317 хімічної структури і, зокрема, відсутністю пор. Властивості ВДК дозволяють використовувати його не тільки за прямим призначен- ням, тобто як засіб аплікаційної та ентеральної терапії, але і як ма- трицю-носій при створенні комбінованих лікарських засобів. До останнього часу ВДК використовували в фармації як допоміжну ре- човину з метою поліпшення розпаду таблеток, підвищення текучо- сті і сипучості порошків, в м’яких лікарських формах – для підси- лення в’язкості та їх стабілізації [6, 7]. Фізико-хімічні властивості ВДК є унікальними і забезпечують рі- жносторонність його біологічних властивостей та можливість бага- тоцільового використання в ріжноманітних галузях медицини та фармації. Зокрема особливості хімічної структури ВДК дозволяє ви- користовувати його не тільки за прямим призначенням, але і як мат- рицю-носій при створенні комбінованих лікарських засобів [5, 6]. З хімічної точки зору ядро частинки ВДК можна розглядати як об’ємний полімер, структурною ланкою якого є кремнійкисневі те- траедри, з’єднані між собою за допомогою дисилоксанових містків Si—O—Si. На поверхні частинок аморфного кремнезему розташовано від 4 до 6 гідроксильних груп/нм 2, хімічно зв’язаних з поверхневи- ми атомами кремнію (Si—OH, «силанольна група»). Гідроксильний покрив ВДК обумовлює його високу гідрофільність та осмотичну активність. Поверхня ВДК у водному середовищі має слабкі прото- нодонорні властивості. Величина pH поверхневих гідроксильних груп лежить в інтервалі 6—8, тоді як ізоелектрична точка відповідає рН 2 [5, 6]. 2. МЕДИКО-БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ВДК Властивості ВДК, що обумовлюють його медико-біологічну актив- ність, є наступні: 1) висока гідрофільність, 2) зв’язування великих кількостей білків, 3) адсорбція мікроорганізмів і вірусів, 4) зв’язу- вання ряду низькомолекулярних речовин, переважно азотовмісних [5]. Основні механізми терапевтичної дії ВДК наведено у таблиці на рис. 1. Вказані в цій таблиці властивості ВДК, а також його здатність модулювати фармакокінетику та біотрансформацію лікарських препаратів і були покладені нами в основу технологій створення комбінованих препаратів нового покоління. В останній час наш зусилля були спрямовані на створення нових лікарських форм відомого препарату Силікс, розробку комбінова- них лікарських засобів, які б поєднували ВДК та лікарські засоби інших фармакологічних груп. У випадку комбінованих лікарських форм нами були застосовані особливі підходи, які дозволяють ство- рити препарати як з посиленим, так і сповільненим вивільненням 318 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО активної субстанції з матриці [5, 8]. Основні напрямки використання ВДК в медицині та фармації можна звести до 4 позицій. 1. ВДК – допоміжний компонент лікарських засобів (таблетки, суппозиторії, порошки). У якості наповнювача та стабілізатора (до 8% за Фармакопеєю) він забезпечує необхідні механо-хімічні хара- ктеристики у багатьох готових лікарських форм, хоча сам ВДК практично не проявляє власної терапевтичної активності, через не- значну концентрацію в лікарській формі. 2. ВДК як самостійний лікарський засіб для ентерального та міс- цевого (аплікаційного) застосування (це відомий препарат «Силікс» та розроблений недавно кольоїдний розчин ВДК – «Аквасил»). 3. Комбіновані лікарські засоби на основі механічних компози- цій ВДК з іншими препаратами (антисептиками, ферментами то- що), які поєднують притаманні ВДК фармакологічні ефекти зі спе- цифічною дією інших активних компонентів суміші. 4. Комбіновані лікарські засоби виготовлені на основі створених нами технологій іммобілізації на ВДК як матриці інших лікарсь- ких засобів. В цьому випадку вдається створити лікарські форми з контрольованим вивільненням діючої речовини, чим досягається оптимізація фармакокінетики, а відтак і терапевтичної дії іммобі- лізованих речовин. При цьому, в залежності від технології виготов- лення і концентраційних співвідношень досягається прискорення, чи, навпаки, сповільнення вивільнення іммобілізованої речовини. Ці комбіновані препарати, про які нижче буде сказано детальні- ше, знаходяться на ріжних стадіях розробки, доклінічних та кліні- Сорбція білків Вплив на мікроорганізми Мікробних токсинів Аглютинація бактерій Антигенів та алергенів Мікробна деконтамінація Ендотоксинів Запобігання інвазії та транслокації Ліпопротеідних комплексів патогенної мікрофлори Рецепторів ентероцитів Стабілізація травних ферментів Гальмування гниття та бродіння в шлунково-кишковому тракті Гідрофільність Зв’язування низькомолекулярних речовин Гідроосмотична активність Пептидів середньої маси Адсорбція води Екзотоксинів Реґуляція адсорбції та секреції в кишечнику Токсичних метаболітів Рис. 1. Основні механізми терапевтичної дії ВДК. КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО SiO2 319 чних випробувань. 3. ПОКОЛІННЯ ПРЕПАРАТІВ НА БАЗІ ВДК Всі, створені на основі ВДК, лікарські засоби, а також ті, що знахо- дяться на стадії розробки та перспективного планування умовно ро- зподілені нами на 3 ґенерації (див. таблицю на рис. 2). Препарати першого покоління включають лікарські форми вихі- дної субстанції ВДК-порошок Силіксу, придатний і для приготу- вання суспензії, та кольоїдний розчин ВДК (Аквасил). До препара- тів другого покоління відносяться механічні композити – складні порошки та суспензії ВДК – з антисептичними, ферментними та іншими препаратами. Препарати третього покоління включають фармакотерапевтичні системи – наночастинки кремнезему з при- витими лікарськими засобами, здатними до реґульованого вивіль- нення, або ж капсули з ядром кремнезему. Препарати першого покоління, Силікс та Аквасил вже впрова- джені в медичну практику. 4. ПЕРЕЛІК ТА ПРИКЛАДИ КОМБІНОВАНИХ ПРЕПАРАТІВ Є наступні препарати другого покоління. 1. В числі препаратів другого покоління можна назвати «Силоглю- кан», ентеральний регідратаційний препарат з антидіарейними властивостями, – складний порошок для приготування суспензії, суміш ВДК, солей, глюкози, корригентів смаку і запаху [9]. Відомо, що корекція порушень водно-мінерального обміну є основ- ним підходом до лікування інфекційних діарей. З цією метою застосо- вуються препарати для регідратації – сольові суміші: Регідрон’ (ORION’, Фінляндія), Цитраглюкосолан (Росія), Орасан’ (Sandoz, Швейцарія), Гастроліт (‘Polfa’) та ін. Всі ці препарати більш чи менш задовільно відновлюють порушений електролітний баланс при киш- кових інфекціях, однак всім їм притаманні суттєві недоліки. По- перше, вони не мають прямої антидіарейної дії, а лише усувають час- Ґенерації препаратів на базі ВДК ЛЗ першої ґенерацїї Силікс (порошок), Аквасил (суспензія) ЛЗ другої ґенерацїї Силоглюкан, Фітосилард, Лізосил, Лізетокс, Флотоксан та інші (складні порошки та суспензії, пластирі та пов’язки) ЛЗ третьої ґенерацїї Іммобілізовані препарати з реґульованим вивільненням діючої речовини (в т.ч. капсули та контейнери) Рис. 2. Ґенерації препаратів на базі ВДК. 320 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО тину ускладнень кишкових інфекцій; по-друге, корекція порушень водно-мінерального обміну не завжди буває ефективною, через те, що при важких ураженнях кишечнику, внаслідок пошкодження транс- портних систем клітинних мембран гальмується всмоктування ком- понентів регідратаційних сумішей. Ці недоліки усовуються введен- ням до складу регідратаційних сумішей ВДК, який, по-перше, забез- печує зв’язування патогенних мікроорганізмів в кишечнику, по- друге, володіє прямою антидіарейною дією, реґулюючи перистальти- ку кишечнику, а по-третє, і в цьому унікальність ВДК, він здатен сут- тєво активувати процеси всмоктування в кишечнику. Склад композиції на 100 г готового продукту [10]: ВДК (ВФС 42-2668-96)……………………………………....33,0 г Натрію хлориду (ГФ Х, ст. 426)………………………….11,6 г Калію хлориду (ГФ Х, ст. 362)…………………………….8,3 г Натрію цитрату (ДФ України, с. 423)………………….9,6 г Глюкози (ГФ Х, ст. 311)……………………………………..36,5 г Аспартаму (сластиліну) (ТУ 64-оп.5-151-88)………..0,5 г Настоянки м’яти перечної (ГФ Х, ст. 689)…………..0,5 г Тобто в препараті Силоглюкан нам вдалося реалізувати головний принцип фармакотерапії – поєднати вплив, як на причину кишко- вих інфекцій, так і на патогенетичні механізми їх розвитку. Результати досліджень in vitro, наведені в табл. 1, показали, що на- явність в середовищі частинок ВДК викликає ефект суттєвого при- скорює всмоктування катіонів натрію та калію, аніонів хлору та орга- нічної речовини глюкози через слизову кишечника. Механізм цього ефекту остаточно не з’ясовано, однак є докази, що в його основі ле- жить взаємодія мікрочастинок сорбенту з мембранами ентероцитів. Наявність у Силоглюкану потужних антидіарейних та регідра- таційних ефектів «Силоглюкану» були підтверджено як в експери- ментах, так і в клінічних дослідженнях [11]. ТАБЛИЦЯ 1. Вплив високодисперсного кремнезему на транспорт глю- кози та електролітів у вивернутих мішечках тонкої кишки щурів. Інкубаційне середовище Концентрація, мкмоль/мл Регідратаційна суміш Регідратаційна суміш + ВДК Глюкоза 13,7 ± 1,6 21,5 ± 1,7* Cl− 27,7 ± 4,3 38,5 ± 3,3* Na+ 219 ± 14,9 255 ± 17,2* K+ 66,0 ± 3,3 78,3 ± 4,6∗ Примітка: Достовірна ріжниця у порівнянні з контролем; Р < 0,05. КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО SiO2 321 Високу ефективність препарату Силоглюкан демонструють до- слідження у щурів з модельом, який поєднує діарейний синдром зі зневодненням (ексикозом). З рисунку 3 видно, що у нелікованих тварин з модельом діареї та ексикозу відбувається значне зменшен- ня частки рідкої частини крові та зростання об’єму еритроцитів – гематокриту, падіння концентрації хлорид-аніонів. Застосування сольової суміші Регідрон лише частково усовує ці порушення, від- так Силоглюкан повністю нормалізує ці порушення. Можна припустити, що лікувальна дія Силоглюкану досягається завдяки наступним ефектам: зв’язуванню в кишечнику патогенних мікроорганізмів та їх токсинів, сповільненню перистальтики ки- шечника, тоді як прискорення всмоктування компонентів сольової суміші компенсує втрату електролітів та рідини. 2. Пройшли доклінічне випробування комбіновані препарати Фіто- силард (ехінацея, іммобілізована на силіксі) та Фітосилард в поєд- нанні з нестероїдним протизапальними препаратом німесулідом – Фітосилард-німесил. Результати проведених досліджень засвідчили високу протиза- пальну активність цих препаратів на моделях гінгівіту та пародон- тозу – запальних процесів м’яких тканин ротової порожнини (ясен та навколозубної тканини – пародонту) [12, 13]. Виявилося, що аплікаційне застосування фітосиларду, а особли- во фітосилард-німесилу, досить ефективно усувало симптоми запа- лення та скорочувало більш як на добу загоєння слизової оболонки ротової порожнини. Рис. 3. Ефективність відновлення гематокриту та рівня хлорид-аніонів в кро- ві щурів з модельом діареї—ексикозупрепаратамиРегідрон таСилоглюкан. 322 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО З рисунку 4 видно, що у тварин з пародонтозом як фітосилард, так і особливо фітосилард-німесил суттєво зменшували явища за- палення в слизовій оболонці ясен. Про це свідчить часткова норма- лізація активності лізосомального ферменту – катепсину D в гомо- генатах слизової оболонки ясен при використанні фітосиларду та повна нормалізація його активності у випадку застосування фіто- силард-німесилу (рис. 4). Більша ефективність комбінації фітосилард-німесулід є наслід- ком поєднання кератопластичної дії фітосиларду з високим проти- запальними властивостями німесуліду, селективного інгібітору циклооксигенази-2. Цей фермент є продуцентом простагландинів – медіаторів, відповідальних за розвиток набряку, болю та гіпер- термії в осередку запалення. 3. Проведені доклінічні дослідження ориґінальних лікарських форм протиаритмічного препарату хінідину. Відомо, що алкалоїд хінідин є чи не єдиним лікарським засобом, здатним ефективно нормалізу- вати серцевий ритм при миготливій аритмії передсердь і тим самим уникнути застосування електрокардіоверсії. При цьому існує нага- льна потреба як в лікарській формі з прискореним всмоктуванням, для швидкого зняття приступу миготливої аритмії, так і в лікарській формі зі сповільненим всмоктуванням для підтримання терапевтич- них концентрацій хінідину, тобто таких мінімальних рівнів хініди- ну в крові, які убезпечать хворого від рецидиву аритмії. Рис. 4. Вплив препаратів фітосилард та фітосилард-німесил на активність катепсину D в гомогенаті слизової оболонки ясен у щурів з експеримента- льним пародонтитом. – Р < 0,05 відносно інтактного контролю; # – Р < 0,05 відносно нелікованих тварин. КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО SiO2 323 Перша лікарська форма представляє собою просту суміш хініди- ну з ВДК, який забезпечує прискорення всмоктування хінідину з кишечника. Друга лікарська форма є хінідин іммобілізований на поверхні ВДК за допомогою речовин фастенерів (fastener – скріп- ка). В якості останніх для іммобілізації на ВДК хінідину були ви- користані поверхнево-активні речовини або білки, зокрема, альбу- мін. Нами було вивчено детально лікарську форму, одержану шля- хом співосадження на поверхні ВДК комплексів хінідину з молеку- лями сироваткового альбуміну [5, 14]. Фармакокінетичні дослідження показали (рис. 5), що при вве- денні в шлунок щурам простої суміші хінідину з ВДК має місце прискорення всмоктування хінідину (крива «рожевого» кольору ) з досягненням більш значних пікових концентрацій хінідину в крові в порівнянні з введенням одного хінідину. Саме ця особли- вість і забезпечує швидке купування приступу миготливої аритмії. З іншого боку, хінідин, іммобілізований на ВДК, має протилежні фармакокінетичні характеристики. На підставі даних біофармацев- тичних і фармакокінетичних досліджень нами був зроблений висно- вок, що він ідеально відповідає вимогам для пролонгованих лікарсь- ких засобів [5, 14, 15]. З рисунка видно, що пероральному введенні тваринам кон’югату хінідин—альбумін—ВДК має місце не лише зме- ншення пікових концентрацій хінідину в крові, але і суттєво спові- льнене виведення препарату з крові (крива «коричневого» кольору ). При цьому період напіввиведення хінідину з крові подовжується більш ніж вдвічі, і слідові концентрації хінідину в крові виявляють- ся навіть і через 24 години. Крім того, при введенні цієї лікарської форми біодоступність хінідину є максимальною, тобто в створеній Рис. 5. Залежність концентрації хінідіну в крові для ріжних лікарських форм. 324 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО нами лікарській формі хінідин найбільш повно переходить з кишеч- ника у внутрішнє середовище організму. Така лікарська форма здат- на забезпечити тривалу протиаритмічну дію хінідину. 4. Для лікування гнійних ран були створені комбіновані препарати «Лізосил» та «Лізетокс» [16—19]. Ранозагоювальна композиція «Лізосил» містить силікс (96%), кристалічний трипсин або хімопсин (1%) та буру (3%). Терапевти- чний ефект композиції при санації гнійно-запальних вогнищ обу- мовлений комплексною дією її компонентів: протеаза розріджує ексудат та розщеплює некротичні тканини; ВДК зв’язує та нейтра- лізує мікроорганізми, патогенні білки і продукти некролізу, запо- бігаючи їхньому всмоктуванню; слабкий антисептик бура виконує функцію буферної речовини, яка підтримує у рановому середовищі необхідний для роботи ферменту рН-оптимум (близько 7). Викори- стання основної речовини, – бури, – обґрунтовано також тим, що під час розвитку гнійних ускладнень у рані, як правило, спостері- гається ацидоз (рН < 6,5). За осмотичною активністю «Лізосил» не відріжняється від ВДК (близько 500%). Під час розробки композиції «Лізетокс» нами вперше було досяг- нуто стабілізацію трипсину в робочому середовищі шляхом введення антимікробного препарату етонію, який відноситься до класу біс- четвертинних амонійових сполук. При фізіологічній температурі (37°С) активність стабілізованого за допомогою етонію трипсину протягом 7 год. залишається практично на вихідному рівні, а його мінімальний вміст, при якому зберігається достатньо висока протео- літична активність, можна знизити майже в 4 рази. «Лізетокс» (ВДК (до 97%), кристалічний трипсин (1%), етоній (1,5—1,7%) за білоксо- рбуючою здатністю та за гідроосмотичною активністю (близько 500%) не поступається ВДК. Нами також створено зручну лікарську форму ВДК у вигляді ком- плексної сорбційної пов’язки. Пов’язка являє собою 6—8 шарів мар- лі, які наповнені ВДК та іншими лікарськими речовинами і стиснуті за допомогою пресу. Наповнювачами можуть бути ті ж самі «Лізо- сил» та «Лізетокс», а також інші антисептики, анестетики тощо або їхня суміш. Точне дозування досягається тим, що пов’язка має стан- дартну форму («таблетка» діаметром 40 мм і товщиною близько 3 мм). Вміщена в герметичну упаковку пов’язка витримує загальний режим стерилізації в паровому стерилізаторі. Під час оптимізації технології виготовлення пов’язки було вста- новлено, що оптимальним є тиск пресування 10—15 кГ/см 2, а склад має включати 35—45% марлевої основи, 35—45% ВДК, 10-20% до- поміжних речовин. При цьому адгезія пов’язки до ранової поверхні в порівнянні з марлею знижена в 2,5—3 рази, при збереженні всмок- туючих властивостей. Завдяки пролонгованій лікувальній дії мож- ливо виконувати перев’язки один раз на 2—3 дні. Пов’язку можна КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО SiO2 325 вводити в порожнини та затечини; її видалення не спричиняє болю. Клінічна оцінка терапевтичної ефективності розроблених компо- зицій у порівнянні з ВДК виявила, що їхнє застосування характе- ризується прискореною динамікою раневого процесу. Особливо ві- дмічено швидке відторгнення некротичних тканин, яке завершу- ється за 1—2 доби. Терміни перебування хворих у стаціонарі вірогі- дно скорочуються відносно контрольної групи на 3—4 доби [16—19]. 5. Флотоксан – препарат на основі Силіксу для лікування гнійно- запальних процесів (патент України № 32088А). Склад: Силікс – 73,0; Поліметилсилоксан – 25,0; Етоній – 2,0 (рис. 6). Розроблена композиція на основі гідрофільного та гідрофобного сорбентів в суміші з поверхнево-активною речовиною має високу осмотичну активність, здатність сорбувати білки, бактерії, метабо- літи середньої маси і утримувати їх на своїй поверхні (рис. 7). При цьому за рахунок активації протеазної активності гнійного вмісту препарат має протеолітичну активність, про що свідчить швидке очищення ранової поверхні від некротичних тканин. Також препа- рат знижує рівень ендогенної інтоксикації за рахунок зв’язування Рис. 6. Складові флотоксану. Рис. 7. Дія флотоксану в гнійній рані: 1 – рух тканинної рідини; 2 – рух тканинної рідини з токсинами; 3 –флотоксан в гнійній рані. 326 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО токсичних продуктів на своїй поверхні і призупинення повторної їх резорбції через раневу поверхню [20]. В композиції об’єднані гідрофільний сорбент (силікс), який є ад- сорбційно неактивним по відношенню до молекуль середньої маси кислого характеру, та гідрофобний сорбент (поліметилсилоксан), який практично не сорбує високомолекулярні сполуки. Ця компо- зиція, завдяки присутності у своєму складі катіонного ПАВ, – анти- септика етонію, – характеризується високою антимікробною акти- вністю, а в водних розчинах являє собою стабільну завісь, яка не зсі- дається, що дозволяє використовувати її для промивання гнійних порожнин (рис. 8). Порівняльна оцінка властивостей силіксу, поліметилсилоксану та розробленої композиції показала, що адсорбційна активність препарату по відношенню до білка складала 320 мг/г, тоді як акти- а б Рис. 8. Технологія використання флотоксану при лікуванні гнійних ран: а – введення композиції в рану; б – введення композиції в гнійну порожнину за допомогою шприца. КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО SiO2 327 вність силіксу була дещо вища і складала 330 мг/г. Флотоксан ви- даляв з розчинів молекулі середньої маси кислого характеру у кі- лькості приблизно 5,0 мг/г, а також до 3,0 мг/г молекуль середньої маси основного характеру [21]. Застосування препарату «Флотоксан» в комплексному лікуванні хворих з гнійно-запальними процесами привело до скорочення те- рміну лікування в середньому на 3 дні [22]. 5. ПРЕПАРАТИ ТРЕТЬОЇ ҐЕНЕРАЦІЇ Нами розроблено пристрій (капсулу) з програмованим вивільнен- ням антимікробних засобів для профілактики інфікування очере- винної порожнини кишковою мікрофлорою в післяопераційному періоді. Цей пристрій вводиться в просвіт кишки під час операції (рис. 9, 10) [23]. Рис. 9. Введення біорозчинного пристрою у просвіт кишки: 1 – привідний відділ кишки; 2 – відвідний відділ кишки; 3 – біорозчинний пристрій. Рис. 10. Загальний вигляд сформованого міжкишкового анастомозу: 1 – лінія швів; 2 – контури біорозчинного пристрою у просвіті кишки. 328 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО Розроблений пристрій являє собою двошарову капсулу, виготов- лену з глютоїдної желатини з інкорпорованими в її стінках антисе- птиком етонійом, яка заповнена антимікробними препаратами в суміші з силіксом (рис. 11). Пристрій діє наступним чином: після його введення в просвіт кишки при формуванні міжкишкового з’єднання починається роз- чинення зовнішнього шару. В ході цього процесу в зоні кишкових швів створюється терапевтична концентрація антисептика. Протягом доби після операції відбувається поступове розчи- нення внутрішнього шару пристрою. Внаслідок цього концентра- ція антисептика підтримується на постійному рівні. Оскільки інфікування черевної порожнини кишковою мікро- флорою в найбільшому ступені відбувається в перші години після Рис. 11. Біорозчинний пристрій з запрограмованим вивільненням антимі- кробних засобів (Патент України №41529А): 1 – зовнішній швидкороз- чинний шар пристрою; 2 – внутрішній повільно розчинний шар при- строю; 3 – вушко для фіксації пристрою в зоні анастомозу; 4 – суміш си- ліксу та антимікробних препаратів. Рис. 12. Кінетика вивільнення етонію з оболонок пристрою в залежності від тривалості дублення у парах формальдегіду. КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО SiO2 329 операції, а саме з 8 до 24 годин після накладання швів, то пристрій було сконструйовано таким чином, щоб перший шар розчинявся за 4 години, а внутрішній – протягом 24 годин. Після розчинення внутрішнього шару відбувається вивільнення суміші сорбентів та антимікробних засобів в просвіт кишки, які утримуються в зоні сполучення у вигляді ґелевидної субстанції до появи перистальтики кишківника, тобто протягом 2—3 діб після операції [23, 24]. Кінетику вивільнення антисептика з шарів капсули показано на рис. 12. Використання біорозчинного пристрою (капсули) з запрограмова- ним вивільненням антимікробних засобів і сорбційного компоненту ефективно попереджає інфікування черевної порожнини через лінію сполучення кишечника після операцій та запобігає розвитку пери- тоніту. Відмічено зменшення кількості внутрішньоочеревинних ускладнень з 19,5% до 5,9%, скорочення тривалості лікування хво- рих з 18,6 до 12 днів та зниження летальності з 13,8% до 2,9% [25]. 6. ВИСНОВОК Створення комбінованих засобів на основі ВДК є перспективним напрямком в фармації. Так, вищезазначені лікарські препарати в короткий термін та при порівняно невеликих фінансових витратах могли б випускатися фармацевтичною промисловістю України, оскільки всі їх компоненти – вітчизняного виробництва. Роботу виконано в рамках комплексної Програми фундаменталь- них досліджень НАН України «Наноструктурні системи, наномате- ріали, нанотехнології» (проєкт «Супрамолекулярна хімія на границі розділу фаз»). ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА 1. Р. Айлер, Химия кремнезема (Москва: Мир: 1982), ч. 1, 2. 2. А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш, Л. С. Строчкова, Микроэле- ментозы человека: этиология, классификация, органопатология (Москва: Медицина: 1991), с. 323. 3. P. Stratta, C. Canavese, A. Messuerotti, I. Fenoglio, and B. Fubini, J. Nephrol., No. 14: 228 (2001). 4. K. Donaldson, V. Stone, R. Duffin, A. Clouter, R. Schins, and P. Borm, J. Envi- ron Pathol. Toxicol. Oncol., 20, Suppl. 1: 101 (2001). 5. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния (Ред. А. А.Чуйко) (Киев: Наукова думка: 2003). 6. Химия поверхности кремнезема (Ред. А. А.Чуйко) (Киев: 2001), т. 2. 7. Полимеры в фармации (Ред. А. И. Тенцова, М. Т. Алюшин) (Москва: Меди- цина: 1985). 330 П. П. ГОРБИК, О. О. ПЕНТЮК, О. І. ШТАТЬКО 8. В. М. Мороз, О. О. Чуйко, О. О. Пентюк, Вісник Вінницького державного медичного університету, 3, № 1: 1 (1999). 9. О. О. Пентюк, І. І.Геращенко, Я. П. Вербіловський, О. І. Штатько, О. О. Чуй- ко, Антидіарейний засіб «Силоглюкан»: Патент України №34129А (Бюле- тень, №1) (Опубл. 15.02.01.). 10. Я. П. Вербиловский, И. И. Геращенко, Е. И. Штатько, Т. И. Ющенко, Хим.- фарм. журн., 37, № 12: 45 (2003). 11. Я. П. Вербіловський, І. І. Геращенко, О. І. Штатько, Т. І. Ющенко, Клін. фармація, 6, № 3: 51 (2002). 12. О. І. Кутельмах, Ю. Г.Чумакова, О. І. Штатько, Вісник стоматології, № 2: 13 (2004). 13. О. І. Кутельмах, Ю. Г. Чумакова, Вісник стоматології, № 1: 12 (2006). 14. О. В. Ільченко, Спосіб збільшення кількості речовини, іммобілізованої оди- ницею поверхні носія: Патент України № 32545, МКВ7 B 01 J 8/00, B 01 J 19//00 (Бюлетень, № 1) (2001). 15. А. В. Ильченко, Тезисы докладов Всероссийской конференции «Сорбцион- ные, электрохимические и гравитационные методы в современной меди- цине» (26—28 октября 1999) (Москва: 1999), с. 44. 16. I. I. Геращенко, С. В. Сандер, О. I. Бондарчук, В. I. Богомаз, О. О. Чуйко, Пов’язка для ран: Патент 15308 А UA, A61F13/04. - 94117598; Заявлено 18.11.94 (Бюлетень, № 3) (Опубл. 30.06.97). 17. Ю. М. Шевченко, І. І. Геращенко, О. А. Вільцанюк, Раноцілющий препарат та спосіб його одержання: Патент України, UA 32088 МКВ 5А 61 А 31/695, А 61 К 31/14. - №98126795; Заявлено 23.12.1998 (Бюлетень, №7-11) (Опубл. 15.12.2000). 18. І. І. Геращенко, Е. Ф. Воронин, А. С. Барыло, В. А. Тертых, Е. М. Пахлов, Хим.-фарм. журн., 35, № 2: 16 (2001). 19. О. А. Вільцанюк, І. І. Геращенко, М. М. Рубан, Спосіб місцевого лікування гнійно-запальних процесів: Патент України, UA 67501 А МКВ 7А 61В 17/00. - №2003109074; Заявлено 07.10.2003 (Бюлетень, №1) (Опубл. 15.06.2004). 20. О. А. Вільцанюк, Вісник Вінницького державного медичного університету, 6, № 2: 390 (2002). 21. О. А. Вільцанюк, Вісник морфології ВНМУ, № 1: 38 (2005). 22. О. А. Вільцанюк, М. М. Рубан, Biomedical and Biosocial Anthropology, No. 1: 111 (2005). 23. О. О. Вільцанюк, І. І. Геращенко, А. І. Ошовський, О. О. Чуйко, Спосіб про- філактики септичних ускладнень після операцій на шлунково-кишковому тракті: Патент № 41529А (Укр.) (Бюлетень, №8) (Опубл. 17.09.01). 24. А. І. Ошовський, І. І. Геращенко, О. О. Вільцанюк, Фармаком, № 3: 54 (2001). 25. О. О. Вільцанюк, І. І. Геращенко, А. І. Ошовський, Вісник ВДМУ, № 3: 216 (1999).

Перспективи створення комбінованих лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему

Institution

Ähnliche Einträge