Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения
Выполнено математическое моделирование процессов заболеваний, связанных с нарушениями системы регуляции кроветворения для повышения эффективности общей терапии у лиц, пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы....
Gespeichert in:
| Datum: | 2009 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Міжнародний науково-навчальний центр інформаційних технологій і систем НАН України та МОН України
2009
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7649 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения / В.М. Яненко, В.Н. Денисюк, Н.В. Яненко, Л.В. Белявина // Кибернетика и вычисл. техника. — 2009. — Вип. 157. — С. 74-80. — Бібліогр.: 7 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-7649 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Яненко, В.М. Денисюк, В.Н. Яненко, Н.В. Белявина, Л.В. 2010-04-06T12:02:28Z 2010-04-06T12:02:28Z 2009 Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения / В.М. Яненко, В.Н. Денисюк, Н.В. Яненко, Л.В. Белявина // Кибернетика и вычисл. техника. — 2009. — Вип. 157. — С. 74-80. — Бібліогр.: 7 назв. — рос. 0452-9910 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7649 614.8:007:621.039 Выполнено математическое моделирование процессов заболеваний, связанных с нарушениями системы регуляции кроветворения для повышения эффективности общей терапии у лиц, пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы. ru Міжнародний науково-навчальний центр інформаційних технологій і систем НАН України та МОН України Медицинская и биологическая кибернетика Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения |
| spellingShingle |
Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения Яненко, В.М. Денисюк, В.Н. Яненко, Н.В. Белявина, Л.В. Медицинская и биологическая кибернетика |
| title_short |
Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения |
| title_full |
Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения |
| title_fullStr |
Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения |
| title_full_unstemmed |
Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения |
| title_sort |
моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения |
| author |
Яненко, В.М. Денисюк, В.Н. Яненко, Н.В. Белявина, Л.В. |
| author_facet |
Яненко, В.М. Денисюк, В.Н. Яненко, Н.В. Белявина, Л.В. |
| topic |
Медицинская и биологическая кибернетика |
| topic_facet |
Медицинская и биологическая кибернетика |
| publishDate |
2009 |
| language |
Russian |
| publisher |
Міжнародний науково-навчальний центр інформаційних технологій і систем НАН України та МОН України |
| format |
Article |
| description |
Выполнено математическое моделирование процессов заболеваний, связанных с нарушениями системы регуляции кроветворения для повышения эффективности общей терапии у лиц, пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы.
|
| issn |
0452-9910 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/7649 |
| citation_txt |
Моделирование механизмов формирования процессов, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения / В.М. Яненко, В.Н. Денисюк, Н.В. Яненко, Л.В. Белявина // Кибернетика и вычисл. техника. — 2009. — Вип. 157. — С. 74-80. — Бібліогр.: 7 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT ânenkovm modelirovaniemehanizmovformirovaniâprocessovsvâzannyhsnarušeniemsistemyregulâciikrovetvoreniâ AT denisûkvn modelirovaniemehanizmovformirovaniâprocessovsvâzannyhsnarušeniemsistemyregulâciikrovetvoreniâ AT ânenkonv modelirovaniemehanizmovformirovaniâprocessovsvâzannyhsnarušeniemsistemyregulâciikrovetvoreniâ AT belâvinalv modelirovaniemehanizmovformirovaniâprocessovsvâzannyhsnarušeniemsistemyregulâciikrovetvoreniâ |
| first_indexed |
2025-11-26T01:58:31Z |
| last_indexed |
2025-11-26T01:58:31Z |
| _version_ |
1850607264369475584 |
| fulltext |
74
УДК 614.8:007:621.039
В.М. Яненко, В.Н. Денисюк, Н.В. Яненко, Л.В. Белявина
МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ
ФОРМИРОВАНИЯ ПРОЦЕССОВ,
СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ СИСТЕМЫ
РЕГУЛЯЦИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ
Выполнено математическое моделирование процессов заболеваний, свя-
занных с нарушениями системы регуляции кроветворения для повышения эффективно-
сти общей терапии у лиц, пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы.
1. Математическая модель. Данная модель используется для оценки
меры сбалансированности иммунной и миелоидной систем, основана на
модели иммунной цепи, которая отвечает за взаимосвязь килерных, хел-
перных, супрессорных и макрофагальных звеньев и может использоваться
для оценки рисков возникновения гематобластозов [1–5]. Она включает
группу клеток предшественников ( 1Y — цитоксические Т-клетки, 2Y —
хелперные Т-клетки, 9Y — супрессорные Т-клетки, 3Y — нормальные мак-
рофаги), а также группу зрелых клеток, которые формируют иммунный от-
вет ( 4Y — цитоксические Т-клетки, 5Y — хелперные Т-клетки, 10Y — суп-
рессорные Т-клетки, 6Y — активированные макрофаги). Перечисленные
популяции клеток ответственные за распознавание и уничтожение лейкоз-
ных клеток (ЛК) — ,7Y продукты распада которых 8Y содействуют обра-
зованию антиген-представляющих клеток (АК). Модель учитывает сле-
дующие переменные: F — лимфоидные факторы, I — интенсивность реак-
ции воспаление, 11Y — гепаринин, 12Y — гистамин. Математическая мо-
дель включает также модуль, который описывает взаимосвязь гранулоци-
тов в периферийной крови ;13Y мета-миелоцитов и юных гранулоци-
тов ;14Y унипотентных клеток-предшественников, комитованых в сторону
гранулоцитопоеза 15Y и моноцитопоеза ;16Y моноцитов в крови .17Y
С помощью проведенного обобщения результатов относительно ме-
ханизмов взаимодействия подсистем регуляции кроветворения при неко-
торых заболеваниях и их алгоритмизации введем дополнительные конту-
ры регулирования, которые учитывают следующие изменения при фор-
мировании нарушений.
1. Ухудшение нейтрофилов антителами типа опсонинов opA с после-
дующим фагоцитозом их макрофагами.
2. Патология клеток, которые образовывают колониестимулирующие
факторы (КСФ), необходимые для гранулоцитопоэза, мерой которой мо-
жет быть накопление некоторых токсичных факторов .FA
3. Ухудшение клеток предшественников грануло-моноцитопоэза анти-
телами.
4. Внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
© В.М. Яненко, В.Н. Денисюк, Н.В. Яненко, Л.В. Белявина, 2009
ISSN 0452-9910. Кибернетика и вычисл. техника. 2009. Вып. 157
75
5. Появление антинейтрофильных антител anA (как лейкоаглютининов,
так и опсонинов), что сопровождается увеличением IgM и IgG.
6. Появление антител ,LA общих для всех лейкоцитов крови антигенам.
7. Увеличение количества неутилизированных иммунных комплексов.
8. Появление ауто-антител auA против собственных тромбоцитов.
В результате проведенной алгоритмизации механизмов формирования
предпатологических и патологических состояний, которые связанны с нару-
шениями системы регуляции кроветворения, были определены факторы, су-
щественным образом влияющие на разные цепи регулирования процессом
гемопоэза. К ним, прежде всего, следует отнести: opA , ,FA anA , ,LA auA .
Математические модели для исследования механизмов формирования
заболеваний, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения,
имеют следующий вид:
,,, 654321 L
L
an
an
op
op A
dt
dAA
dt
dA
A
dt
dA
ω−ω=ω−ω=ω−ω=
,, 10987 F
F
au
au A
dt
dAA
dt
dA
ω−ω=ω−ω= (1)
,
)1/()/(
)1()1( 14
21103102
41713
123
122
1121
1 Ya
FYcYc
FcYYa
Yd
YddIaa
dt
dY
−
α+++
+
−⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
+
++=
,
)1/()/(
)1(
)1( 24
22106105
4426
126
125
4125
2 Ya
FYcYc
FcAKYa
Yd
Yd
dIaa
dt
dY
−
α+++
+
−⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
+
++=
,)1( 39138227
3 YaFYaIaa
dt
dY
−−+= (2)
,
)1/()/(
)1(
)1/()/(
)1(
2110111010
694827410
44
2103102
4171314
FYcYc
FcFcFcYaYa
FYcYc
FcYYaz
dt
dY
α+++
+++
+−
α+++
+
=
,
)1/()/((
)1(
)1/()/(
)1(
2210161015
614413212511
54
2106105
442625
FYcYc
FcFcFcYaYa
FYcYc
FcAKYaz
dt
dY
α+++
+++
+−
α+++
+
=
,6121383
6 YaFYaz
dt
dY
−= ,714
15
13
7 YVa
K
Ya
dt
dY
P
⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
−α= ,81514
8 YaVa
dt
dY
−=
,)1( 949517
1211
1210
91216
9 YaYYa
Yd
YddIaa
dt
dY
−−⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
+
++=
,
)( 1017
11018
1049517
10
Yc
IYaYaYYa
dt
dY
+
+−= ,)1( 11203119
11 YaFeVa
dt
dY
−+=
,)1( 12223221
12 YaFeVa
dt
dY
−+= ,)1( 13
13141513 Y
K
Y
K
Y
K
Y
Grdt
dY
GSP
⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
−α−+α=
76
,1 14
14131514 Y
K
Y
K
Ya
K
Yr
dt
dY
SGP
S ⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛
−⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
−−=
,)(111 15
15171415 Y
K
htY
K
Yc
K
Ybr
dt
dY
P
P
QS
P ⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛ −
−⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛
−+⎥
⎦
⎤
⎢
⎣
⎡
−+=
16
)161716 Y
MK
Y
QK
Y
Mrdt
dY
⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛
−= , (3)
.
)(
11 17
171517 Y
K
htY
K
Ydr
dt
dY
Q
Q
P
Q ⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛ −
−⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
−+=
Здесь
,
))()()((
)(
3431019185071
7563
11 FeeYccYYb
YYYYF
+++β+
+
+γ=
,
)( 12
15
22 Fb
FYF
+
+γ= ,
)(
)(
73
75321
33 Yb
YYF
+
β+ββ
+γ= ,
)( 14
54
44 Fb
YF
+
β
+γ=
,
))()()((
)(
3651021205675
75635
56 FeeYccYYb
YYYYF
+++β+
+β
+γ= ,)(
86
638
Yb
YYYAK
+
+
=
,)(
61121017
692817
1 FFFb
FFFI
β+β++
β+β+β
= ,)(
61631518
614313112
2 FFFb
FFFI
β+β++
β+β+β
=
,))((
79
118174617
Yb
FYYYV
+
β+β+δ
= ,
)(
1
33
32
1 G
G
+δ
δ
+=δ
,
)( 610
619
61 Yb
Y
G
+
β
+γ= ,
)()()( 1613
1622
1312
1321
611
620
72 Yb
Y
Yb
Y
Yb
Y
G
+
β
+
+
β
+
+
β
+γ=
,
)()()()(
5
1617
1626
1316
1325
615
624
514
23
83 Yb
Y
Yb
Y
Yb
Y
Yb
Y
G
+
β
+
+
β
+
+
β
+
+
β
+γ=
,
66
65
24
23
12
11
0 Fr
Fr
Gr
Gr
Gr
Grrr
P
P
P
P
P
P
PP +
+
+
+
+
+=
,
66
65
34
33
12
11
0 Fr
Fr
Gr
Gr
Gr
Gr
rr
Q
Q
Q
Q
Q
Q
QQ +
+
+
+
+
+=
где )30,1( =ψθψ характеризуют влияние макрофагов и антител на процесс
кроветворения; )10,1( =ςως характеризуют процессы, связанные с деятель-
ностью указанных антител; )6,4,1( =hFh — равные соответствующим
интерлейкинам, 1G — гранулофитарный-макрофагальный колониестимули-
рующий фактор (ГМ-КСФ), 2G — гранулоцитарный колониестимулирую-
щий фактор (Г-КСФ), 3G — макрофагальный колониестимулирующий фак-
77
тор (М-КСФ), ua — константы, которые характеризуют соответственно: и =
1 — приток ;1Y и = 2 — реакцию воспаления; и = 3, 6, 8, 17 — скорости со-
зревания соответствующих клеток; и = 4 — скорость гибели предшествен-
ников и зрелых лимфоцитов; и = 5 — приток ;2Y и = 7 — приток ;3Y и = 9 —
гибель ;3Y и = 10, 11, 18 — скорости размножения популяций Т-лимфоцитов;
и = 12 — скорость гибели ;6Y и = 13 — скорость размножения ЛК; и = 14 —
скорость уничтожения ЛК; и = 15 — скорость уничтожения продуктов рас-
пада ЛК; и = 16 — приток ;9Y и = 19, 21 — соответственно скорости синтеза
гепаринина и гистамина; и = 20, 22 — соответственно скорости распада ге-
паринина и гистамина; параметры jb ),17,0( =j kc ),17,1( =k ld ),11,1( =l
me ),4,0( =m na ),2,0( =n pβ ),26,0( =p qγ ),8,0( =q
sPγ ),6,0( =s
rQγ
),6,0( =r tδ )3,1( =t характеризуют нелинейные эффекты взаимосвязи раз-
ных звеньев иммунной системы; tz )3,1( =t — судьба предшественников,
которые дифференцируют в нормальные зрелые клетки (t = 1 для ;1Y t = 2
для ;2Y t = 3 для ).3Y Величины QP hh , — время прохождения соответст-
венно гранулоцитарного и моноцитарного пролифера-
тивных пулов, а ,GK ,MK ,QK ,PK SK — средние численности соответст-
вующих пулов, ,Gr ,Mr ,Qr ,Pr Sr — коэффициенты линейного возраста-
ния количества клеток в этих пулах, причем они считаются положительны-
ми, что отвечает их биологическому смыслу.
Параметр а характеризует скорость поступления зрелых клеток в кровь.
Параметр b управляет скоростью производства клеток в костном мозге.
Глубиной конкурентного отношения между гранулоцитарным и моноцитар-
ным рядами управляют параметры c и d.
Параметр α учитывает тот факт, что в крови всегда циркулирует не-
большое количество молодых, незрелых предшественников гранулоцитов.
Функции ςω могут рассчитываться с помощью математических моде-
лей гуморального иммунного отклика [1]. При этом должны учитываться
следующие параметры: равные В-клеток, плазмоклетки, клеток памяти, ан-
тигенов, антител, активированных Т-хелперов, интерлейкин-2 (ИЛ-2); ско-
рости размножения и гибели антигенов и антител, скорость их взаимодейст-
вия, а также параметры комплексного применения антиидиотипических ан-
тител в клинике [2].
2. Математическое моделирование процессов. Используя модели за-
болеваний, связанных с нарушением системы регуляции кроветворения для
повышения эффективности общей терапии у лиц, пострадавших вследствие
чернобыльской катастрофы, выполняем математическое моделирование
процессов в организме.
В качестве средства решения задачи оптимального управления исполь-
зовалось модифицированное средство случайного поиска — статистический
градиент, что вызвано отсутствием аналитического выражения для функ-
ционала, трудоемкостью вычисления его производных [6, 7].
78
Результаты модельных исследований приведены на рис. 1–4 (кривая 1
соответствуют норме, 2 — хроническому миелолейкозу, 3 — результатам
решения задачи оптимального управления (рис. 1–3)).
Рис. 1. Нормализация уровня гранулоцитов при хроническом миелолейкозе
Рис. 2. Динамика иммунного отклика при хроническом миелолейкозе
а
79
б
Рис. 3. Динамика лимфокинов и биологически активных веществ
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3,
ИЛ-4, ИЛ-5, ГМ-КСФ,
Рис. 4. Динамика управлений
Как видно из рисунков, введение в модель управления позволяет суще-
ственно понизить равные показатели гранулоцитов при хроническом миело-
лейкозе и приблизить их к норме.
Во-первых, выявлены следующие критические временные точки, по дос-
тижению которых должна качественно измениться терапия. Первый критиче-
ский момент наступает в диапазоне 28–32 сут, если терапия, связанная
со снижением М-КСФ, должна заменяться терапией, связанной с повышени-
ем уровня этого гемопоетичного фактора. Вторая критическая точка лежит
в диапазоне 35–37 сут. В этот период снижения уровня ИЛ-6 должно за-
мениться его повышением. Третий узловой момент лежит в диапазоне
39–41 сут и связан с изменением ИЛ-3 (снижение заменяется возрастанием),
четвертый узел — с диапазоном 48–52 сут (перегиб кривой ГМ-КСФ). Пятая
точка изменений терапии лежит в интервале 64–66 сут и связана с изменени-
ем ИЛ-2 (также снижение заменяется возрастанием). И шестая точка прихо-
дится на интервал 74–76 сут, если снова начинает падать уровень ГМ-КСФ,
а Г-КСФ, напротив, повышается.
На рис. 5 приведены результаты расчетов динамики изменений лимфо-
кинов и биологически активных веществ (БАВ), полученных при решении
обратной оптимизационной задачи (от нормы к патологии).
80
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3,
ИЛ-6, ИЛ-4,
Рис. 5. Динамика лимфокинов и БАВ
Итак, с помощью математического и программного обеспечения можно
моделировать механизмы формирования процессов, связанные с нарушени-
ем системы регуляции кроветворения. Повышение эффективности терапии
лиц, которые пострадали вследствие Чернобыльской катастрофы, возможно
также при использовании результатов математического моделирования. Од-
ной из причин формирования предпатологических и патологических со-
стояний (периодическая нейтропения и тромбоцитопения, острый и хрони-
ческий миелолейкоз, миелодиспластический синдром) может быть дисба-
ланс иммунной и миелоидной подсистем систем регуляции кроветворения.
Этот дисбаланс провоцируется появлением некоторых ауто-антител, аутоим-
мунный характер действия которых ведет к фагоцитозу нейтрофилов, сниже-
нию уровня КСФ, накоплению токсичных факторов; ухудшению клеток
предшественников грануло-моноцитопоезу, уменьшению популяции тромб-
оцитов.
1. Глушков В.М., Иванов В.В., Яненко В.М. Моделирование развивающихся систем. — М.:
Наука, 1083. — 350 с.
2. Janenko V.M., Bebeshko V.G., Klimenko V.I. et al. The changes in dynamic of hemotological
indices one decade after Chernobyl accident: data bases, mathematical modeling, medical data
analysis // International conference One Decade after Chernobyl, Summing up the conse-
quences of the accident, Austria, April 1996. — Vienna: IAEA, 1996. — P. 228–235.
3. Яненко В.М., Денисюк В.М., Яненко Н.В. и др. Моделирование риска возникновения раз-
ных форм гемобластозов // Компьютерная математика. — 2009. — № 1. — С. 54–62.
4. Бебешко В.Г., Яненко В.М., Бруслова К.М. та ін. Проблеми оптимізації протилейкозної
терапії осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи. — Київ: Інститут
кібернетики ім. В.М. Глушкова НАН України, ТОВ «Коприкей», НЦРМ АМН України –
МНС України, 2001. — 349 с.
5. Бут В.П., Захара М.П., Яненко В.М. та ін. Оцінки ризиків техногенних та медико-еколо-
гічних катастроф: закономірності індивідуалізованого захисту та терапії ВС-УЛНА на
ЧАЕС. — Київ: Вид-во Служби безпеки України, 2007. — 543 с.
6. Яненко В.М. , Фонталин Л.Н. , Нестеренко В.Г. и др. Моделирование идиотип-антииди-
отипического взаимодействия иммунной сети с учетом деления лимфоцитов на субпо-
пуляции // Труды: Математическое моделирование в иммунологии и медицине / Под ред.
Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. — М.: Мир, 1986. — С. 123–135.
7. Kaplan A.P., Katelaris C. Application of Anti-IgE to clinical practice // NOVARTIS, 2001. —
20 p.
Институт кибернетики имени В.М. Глушкова
НАН Украины, Киев Получено 28.04.2009
|