Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза
Активнiсть генiв часто залежить вiд взаємодiй окремих кофакторiв або функцiональних комплексiв генiв з факторами транскрипцiї. Мутацiя Beadex у дрозофiли спричиняє надекспресiю DLMO бiлкiв разом iз появою дуже характерних для цiєї мутацiї фенотипiв з вирiзками крила. У ссавцiв дерегуляцiя активностi...
Saved in:
| Date: | 2009 |
|---|---|
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2009
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/8012 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза / И.С. Губенко, Р.П. Суббота, С.С. Малюта // Доп. НАН України. — 2009. — № 3. — С. 166-170. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860260812380176384 |
|---|---|
| author | Губенко, И.С. Суббота, Р.П. Малюта, С.С. |
| author_facet | Губенко, И.С. Суббота, Р.П. Малюта, С.С. |
| citation_txt | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза / И.С. Губенко, Р.П. Суббота, С.С. Малюта // Доп. НАН України. — 2009. — № 3. — С. 166-170. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| description | Активнiсть генiв часто залежить вiд взаємодiй окремих кофакторiв або функцiональних комплексiв генiв з факторами транскрипцiї. Мутацiя Beadex у дрозофiли спричиняє надекспресiю DLMO бiлкiв разом iз появою дуже характерних для цiєї мутацiї фенотипiв з вирiзками крила. У ссавцiв дерегуляцiя активностi LIM-гомеодоменiв в умовах надекспресiї LMO призводить до втрати контролю клiтинної пролiферацiї та диференцiювання. Обговорюється важлива роль LMO в процесах розвитку та онкогенезу.
Gene regulation is, in part, determinated by interactions of distinct cofactors or functional gene complexes with transcription factors. The Beadex mutation in Drosophila causes both the Dlmo overexpression and the wing scalloping phenotype. In mammals, a deregulation of LIM-homeodomain activity by LMO overexpression leads to the failure in control over the cell proliferation and (or) cell differentiation. The important role of the LMO overexpression in development and oncogenesis is discussed.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:55:00Z |
| format | Article |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
3 • 2009
БIОЛОГIЯ
УДК 575.164.595.773.4
© 2009
И.С. Губенко, Р.П. Суббота,
член-корреспондент НАН Украины С. С. Малюта
Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные
мутации генов LIM -only у дрозофилы
и млекопитающих: регуляция процессов развития
и онкогенеза
Активнiсть генiв часто залежить вiд взаємодiй окремих кофакторiв або функцiональ-
них комплексiв генiв з факторами транскрипцiї. Мутацiя Beadex у дрозофiли спричиняє
надекспресiю DLMO бiлкiв разом iз появою дуже характерних для цiєї мутацiї фено-
типiв з вирiзками крила. У ссавцiв дерегуляцiя активностi LIM-гомеодоменiв в умовах
надекспресiї LMO призводить до втрати контролю клiтинної пролiферацiї та диферен-
цiювання. Обговорюється важлива роль LMO в процесах розвитку та онкогенезу.
Ген, получивший у дрозофилы название Dlmo [1–3], кодирует белки LIM-only (LMO) се-
мейства. Последовательности локуса Dlmo у Drosophila melanogaster были изолированы на
основе их виртуального сходства с LIM белками человека, которые считаются протоонко-
генами и тесно связаны с появлением острых форм Т-клеточной лейкемии [4]. У человека
и млекопитающих LMO белки локализованы в ядре и, подобно LIM-гомеодомен факторам
транскрипции, играют важную роль в регуляции процессов развития и дифференцировки
клеток. У D. melanogaster единственный Dlmo локус картирован генетически и путем гиб-
ридизации in situ в районе 17С хромосомы X. Давно известно, что в этом районе находится
локус классической доминантной мутации Beadex (Bx : 1-59.4) с характерными вырезка-
ми края крыла. В непосредственной близости от Bx на расстоянии от него 0,0045 единиц
генетической карты обнаружен локус held up α, и оказалось, что Beadex и held up α явля-
ются двумя взаимодействующими между собой частями единой генетической единицы [5].
Считается, что нормальной функцией Bx является репрессия активности held up α, ко-
дирующей белок области гена Dlmo [1]. Молекулярный анализ показал, что наблюдаемая
у гиперморфных мутантов Bx сверхэкспрессия локуса Dlmo связана с отсутствием нега-
тивного контроля транскрипции в их 3′ UTR (3′ untranslated region), регуляторной области
гена Dlmo [1]. Такая нетранслируемая регуляторная зона и у дрозофилы, и у млекопитаю-
щих содержит множественные регуляторные ARE (AT-rich) элементы и Brd-подобные бо-
ксы, которые часто обнаруживаются в 3′ UTR многих мРНК, кодирующих протоонкогены,
166 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2009, №3
Рис. 1. Разные типы (1–8 ) вырезок крыла у мутантов Beadex [1]
факторы транскрипции, цитокины, а также присутствуют в 3′ UTR многих генов, участву-
ющих в Notch сигнализации [6]. Гиперморфная природа мутантов Bx является следствием
отсутствия негативного контроля в 3′ UTR гена Dlmo, и Beadex функционирует как нега-
тивный регулятор активности расположенного рядом с ним структурного гена held up α,
кодирующего DMO белок. Делеции, частично или полностью удаляющие локус held up α,
являются доминантными супрессорами Beadex фенотипа. Таким образом, активность гена
Dlmo зависит в первую очередь от характера нарушений локуса и особенностей взаимодей-
ствия между аллелями Bx и held up α.
Итак, Beadex — это гиперморфная доминантная нелетальная мутация гена Dlmo, фено-
тип которой определяется уровнем сверхэкспрессии локуса и связан с появлением харак-
терных вырезок края крыла [1, 2].
Разнообразие фенотипов Beadex у D. virilis. Принято считать, что характер на-
следования признака Beadex отражает степень влияния на фенотип этой гиперморфной
сверхпродуктивной регуляторной мутации гена Dlmo. Используемые в исследовании му-
танты Bx составляют фондовую популяцию D. virilis, давно существующую в нашей лабо-
ратории. Эта популяция выглядит очень неоднородной по типу вырезок крыла у отдельных
особей, и нужно было выяснить, не связана ли такая неоднородность с присутствием в по-
пуляции разных аллелей Beadex. Поэтому нами получены несколько новых линий, родона-
чальниками которых были индивидуальные самцы из фондовой линии, обнаруживающие
разные типы вырезок [1]. Мы использовали систему классификации типов вырезок, предло-
женную раньше [1] для D. melanogaster (рис. 1), поскольку у D. virilis обнаружены точно
такие же типы вырезок. Для получения новых линий отдельные индивидуальные самцы —
родоначальники линии (Bx -1, Bx -2 и т. д.) скрещивались с самками дикого типа, и из потом-
ства последующих скрещиваний полностью удалялись особи дикого типа. Такие “чистые”
линии использовались для анализа частоты встречаемости Bx особей определенного типа
(см. рис. 1). Согласно полученным результатам (табл. 1), мухи, обнаруживающие разные
типы вырезок, закономерно присутствуют в каждой линии, но распределение типов выре-
зок совершенно случайное и, похоже, мало отличается от распределения вырезок у мух
в фондовой линии и в линиях, родоначальницами которых были не индивидуальные сам-
цы, а индивидуальные самки (см. табл. 1). Таким образом, распределение вырезок разных
типов нестабильное, непредсказуемое, случайное и не зависит от типа вырезок у самцов-ро-
доначальников.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2009, №3 167
Тем не менее такие выводы хорошо согласуются с представлениями о дерегуляции про-
цессов дифференцировки клеток при сверхэкспрессии других LMO белков [7, 8].
LMO белки как адапторы, конкуренты, кофакторы и онкогены. Известные
сейчас функциональные особенности белков, содержащих LIM домены, определяются их
главной уникальной способностью связываться с другими белками и участвовать в разных
белковых взаимодействиях [3, 7, 8]. В таких взаимодействиях могут участвовать многочи-
сленные белки — и те, которые содержат LIM домены, и те, у которых они отсутствуют.
LIM белки часто входят в состав [8–15] мультибелковых функциональных комплексов и,
хотя сами непосредственно не связываются с ДНК, могут таким образом принимать уча-
стие в контроле биологической активности транскрипционных комплексов при конкуренции
с другими белками-партнерами, к числу которых относятся и LIM-гомеодомен белки и их
кофакторы [9–13]. Более того, специфические кофакторы могут избирательно связываться
с LMO белками и негативно регулировать транскрипцию. LMO белки способны активиро-
вать транскрипцию генов-мишеней, участвовать в процессах развития и диференцировки
клеток. В определенных системах LMO можно использовать для изучения комбинаторной
изменчивости и других биологических функций белков.
Классическим примером [3] комбинаторных генетических взаимодействий является
форма участия в процессе формирования крыла у дрозофилы трех содержащих LIM до-
мены генов: Dlmo/Bx, apterous (LIM-гомеодомен фактор транскрипции, селекторный ген,
ответственный за дифференцировку дорзальных клеток поверхности крыла) и Chip (ко-
фактор, функциональный гомолог NLI локусов позвоночных). Оказалось, что между ними
существует явная функциональная связь, и при сверхэкспрессии гена Dlmo у мутантов
Beadex Dlmo конкурирует с apterous за связывание с кофактором Chip на уровне коли-
чественных стоихиометрических изменений, зависящих от концентраций продуктов этих
трех генов [3]. Впоследствии сведения о таких конкурентных взаимодействиях этих клю-
чевых генов развития оказались очень важными не столько для характеристики процессов
формирования крыла у дрозофилы, сколько для развития представлений о возможных
молекулярных механизмах онкогенной активности LMO белков млекопитающих и чело-
века: возникло предположение о том, что при раках лимфоидной системы в условиях
сверхэкспрессии Lmo гена происходит дерегуляция транскрипции, и это приводит к по-
тере контроля клеточной пролиферации и дифференцировки Т-клеток [3]. Самым важ-
ным был вывод о том, что LMO белки связаны с онкогенезом, обладают онкогенной ак-
тивностью.
Таблица 1. Модификации фенотипа “вырезки крыла” у мух фондовой Bx линии в популяциях, родоначаль-
никами каждой из которых была единственная особь Beadex с вырезками определенного типа
Родоначальники
Число анализируемых особей
с фенотипом Beadex
Число мух (%), обнаруживающих Bx -вырезки
определенного типа (рис. 1, 2–7 )
Самки Самцы Всего 2 3 4 5 6 7
Фондовая линия 248 163 411 10,2 26 28,4 31,6 3,6 —
1|- Bx -2 473 313 786 9 24,5 11,4 35,6 16,3 3,29
1|- Bx -3 264 174 438 7,3 29,3 8,0 43,3 9,4 2,5
1|- Bx -4 260 435 695 6,9 24,8 18,4 21,2 17,4 10,9
1|- Bx -5 400 181 581 3,6 16,5 14,4 29,6 22,3 13,1
1~- Bx -4 318 260 578 4,0 25,0 19,2 33,9 14,7 3,1
1~- Bx -5 238 247 485 11,75 31,1 10,7 20,6 18,5 7,2
168 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2009, №3
У человека и млекопитающих обнаружены четыре LMO белка. Два из них, LMO 1
и LMO 2, идентифицированы при хромосомных транслокациях у пациентов с острыми
формами Т-клеточной лейкемии и считаются онкогенами [4]. LMO 1 и LMO 2 специфич-
ны для нервных клеток и клеточных зачатков. LMO 2 входит в состав функциональных
комплексов, участвующих в гематопозе. Совсем мало известно о природе и особенностях
организации LIM 3, который был открыт как структурный гомолог LMO 1 и LMO 2. Недав-
но обнаруженный белок LMO 4 содержит только 50% последовательностей, гомологичных
LMO 1 и LMO 2 в области LIM повторов. Поэтому LMO 4 считается самым далеким род-
ственником LMO семейства. Ген Lmo 4 у человека картирован в хромосоме 1 (1р 22.3), коди-
рует белок из 165 аминокислотных остатков и играет важную роль в патогенезе опухолей,
участвуя в различных генетических взаимодействиях и в формировании функциональных
комплексов. LMO 4 взаимодействует с BRCA 1 (breast cancer 1) геном-супрессором опухо-
ли, репрессируя транскрипционную активность BRCA 1 в тканях груди [12]. Больше того,
Lmo 4 часто сверхреплицируется в первичных инвазивных карциномах. Так что LMO 4,
так же как и LMO 1 и LMO 2, считается белком-онкогеном. В двух линиях мышей, содер-
жащих трансген, наблюдали неоплазию у небольшого числа мышей и достаточно длитель-
ный (несколько месяцев) латентный период в развитии опухолей груди, которые возникали
лишь у небольшой части особей [12].
Все настойчивее становятся попытки связать с процессами туморогенеза эксперимен-
тальные факты, свидетельствующие о возможном влиянии LMO 4 и его сверхэкспрессии на
развитие опухолей, на нейрогенез, развитие центральной нервной системы, головного мозга.
Так, показано [9], что при болезни Альцгеймера наиболее заметные изменения активности
LMO 4 происходят в двух участках мозга, наиболее уязвимых при этой болезни.
Отсутствие конечной дифференцировки и накопление недифференцированных “незре-
лых” клеток — наиболее характерные последствия сверхэкспрессии Lmo генов. Сведения
о доминантно-негативных функциях LMO могут быть успешно использованы при выясне-
нии роли LMO в разных сигнальных путях, а также для поиска молекулярных механизмов,
при помощи которых LMO функционируют при сверхэкспрессии. К сожалению, естествен-
ные мишени LMO пока неизвестны, и нужны новые методические подходы, чтобы их обна-
ружить.
1. Shoresh M., Orgad S., Shmueli O. et al. Overexpression Beadex mutations and loss of function held up-
mutations in Drosophila affect the 3′ regulatory and coding components, respectively, of the Dlmo gene //
Genetics. – 1998. – 150. – P. 283–299.
2. Zeng C., Justice N. J., Abdelilah S. et al. The Drosophila LIM-only gene dLMO, is mutated in Beadex allels
and might represent an evolutionarily conserved function in apendage development // Proc. Nat. Acad.
Sci. USA. – 1998. – 95 – P. 10637–10642.
3. Milan M., Diaz-Benjumea F. J., Cohen S.M. Beadex encodes an LMO protein that regulates Apterous LIM
homeodomain activity in Drosophila wing development // Genes Develop. – 1998. – 12. – P. 2912–2920.
4. Boehm T., Baer R., Lavenir I. et al. The mechanism of chromosomal translocation t(11; 14) involving
T-cell acceptor C delta locus on human chromosome 14q 11 and transcribed region of chromosome 11p15 //
EMBO J. – 1988. – 7. – P. 385–394.
5. Lifschytz E., Green M.M. Genetic identification of dominant overproducing mutations: the Beadex gene //
Mol. and Gen. Genet. – 1979. – 171. – P. 153–159.
6. Lai E.C., Posakony J.W. The Bearded box, a novel 3′ UTR sequence motif mediates negative post transcri-
ptional regulation of Bearded and Enhancer of Split gene expression // Development. – 1997. – 124. –
P. 4847–4856.
7. Bach I. The LIM domain: regulation by association // Mech. Develop. – 2000. – 91. – P. 5–17.
8. Губенко И.С. Гены, кодирующие белки с LIM доменами у Drosophila: организация, функции, взаи-
модействия // Цитология и генетика. – 2006. – № 4. – С. 44–67.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2009, №3 169
9. Vu D., Marin P., Walzer C. et al. Transcription regulator LMO 4 interferes with neurogenesis in human
SH-SY5 neuroblastoma cells // Mol. Brain Res. – 2003. – 115. – P. 93–103.
10. Wang N., Kudryavtseva H., Chen I. et al. Expression of an engrailed – LMO 4 fusion protein in mammary
epithelial cell inhibits mammary gland development in mice // Oncogene. – 2004. – 23. – P. 1507–1513.
11. Tsai L. F.Y., Bainton R. J., Blau J., Heberlin U. LMO mutants reveal a novel role for circadian pacemaker
neurons in cocaine-induced behaviors // PLOS Biology. – 2004. – 2. – P. 2122–2132.
12. Sum E.Y., Segara D., Duscio B. et al. Overexpression of LMO 4 induced mammary hyperplasia, promotes
cell invasion, and predictor of poor outcome in breast cancer // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2005. –
102. – P. 7659–7664.
13. Sum E.V.M., Peng B., Yu X. et al. The LIM domain protein LMO 4 interacts with cofactor Chip and the
tumor supressor BRCA1 and inhibits BRCA activity // J. Biol. Chem. – 2001. – 277. – P. 7849–7856.
14. Mizunuma H., Miyazawa J., Sanada K., Imai K. The LIM only protein, LMO 4, an the LIM domain
binding protein LDB 1, expression in squamous cell carcinomas of the oral cavity // Brit. J. Cancer. –
2003. – 88. – P. 1513–1518.
15. Mattews J.M., Visvader J. E. LIM domain binding protein 1: a multifunctional cofactor that interacts with
diverse proteins // EMBO reports. – 2003. – 4, No 12. – P. 1132–11.
Поступило в редакцию 21.08.2008Институт молекулярной биологии
и генетики НАН Украины, Киев
I. S. Gubenko, R.P. Subbota, Corresponding Member of the NAS of Ukraine
S. S. Maliuta
Overproductive hypermorphic regulatory mutation of LIM -only genes
in Drosophila and mammals: regulation of development and oncogenesis
Gene regulation is, in part, determinated by interactions of distinct cofactors or functional gene
complexes with transcription factors. The Beadex mutation in Drosophila causes both the Dlmo
overexpression and the wing scalloping phenotype. In mammals, a deregulation of LIM-homeo-
domain activity by LMO overexpression leads to the failure in control over the cell proliferation
and (or) cell differentiation. The important role of the LMO overexpression in development and
oncogenesis is discussed.
170 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2009, №3
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-8012 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:55:00Z |
| publishDate | 2009 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Губенко, И.С. Суббота, Р.П. Малюта, С.С. 2010-04-26T15:17:29Z 2010-04-26T15:17:29Z 2009 Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза / И.С. Губенко, Р.П. Суббота, С.С. Малюта // Доп. НАН України. — 2009. — № 3. — С. 166-170. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/8012 575.164.595.773.4 Активнiсть генiв часто залежить вiд взаємодiй окремих кофакторiв або функцiональних комплексiв генiв з факторами транскрипцiї. Мутацiя Beadex у дрозофiли спричиняє надекспресiю DLMO бiлкiв разом iз появою дуже характерних для цiєї мутацiї фенотипiв з вирiзками крила. У ссавцiв дерегуляцiя активностi LIM-гомеодоменiв в умовах надекспресiї LMO призводить до втрати контролю клiтинної пролiферацiї та диференцiювання. Обговорюється важлива роль LMO в процесах розвитку та онкогенезу. Gene regulation is, in part, determinated by interactions of distinct cofactors or functional gene complexes with transcription factors. The Beadex mutation in Drosophila causes both the Dlmo overexpression and the wing scalloping phenotype. In mammals, a deregulation of LIM-homeodomain activity by LMO overexpression leads to the failure in control over the cell proliferation and (or) cell differentiation. The important role of the LMO overexpression in development and oncogenesis is discussed. ru Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Біологія Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза Overproductive hypermorphic regulatory mutation of LIM-only genes in Drosophila and mammals: regulation of development and oncogenesis Article published earlier |
| spellingShingle | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза Губенко, И.С. Суббота, Р.П. Малюта, С.С. Біологія |
| title | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза |
| title_alt | Overproductive hypermorphic regulatory mutation of LIM-only genes in Drosophila and mammals: regulation of development and oncogenesis |
| title_full | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза |
| title_fullStr | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза |
| title_full_unstemmed | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза |
| title_short | Сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов LIM-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза |
| title_sort | сверхпродуктивные гиперморфные регуляторные мутации генов lim-only у дрозофилы и млекопитающих: регуляция процессов развития и онкогенеза |
| topic | Біологія |
| topic_facet | Біологія |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/8012 |
| work_keys_str_mv | AT gubenkois sverhproduktivnyegipermorfnyeregulâtornyemutaciigenovlimonlyudrozofilyimlekopitaûŝihregulâciâprocessovrazvitiâionkogeneza AT subbotarp sverhproduktivnyegipermorfnyeregulâtornyemutaciigenovlimonlyudrozofilyimlekopitaûŝihregulâciâprocessovrazvitiâionkogeneza AT malûtass sverhproduktivnyegipermorfnyeregulâtornyemutaciigenovlimonlyudrozofilyimlekopitaûŝihregulâciâprocessovrazvitiâionkogeneza AT gubenkois overproductivehypermorphicregulatorymutationoflimonlygenesindrosophilaandmammalsregulationofdevelopmentandoncogenesis AT subbotarp overproductivehypermorphicregulatorymutationoflimonlygenesindrosophilaandmammalsregulationofdevelopmentandoncogenesis AT malûtass overproductivehypermorphicregulatorymutationoflimonlygenesindrosophilaandmammalsregulationofdevelopmentandoncogenesis |