Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина
В исследовании представлены новые QSAR модели для поиска ингибиторов трипсина. Для построения моделей использовали ассоциативные нейронные сети. Оценку качества моделей проводили методами внутренней и внешней проверки. На основании анализа трех выборок веществ (с известными значениями IC50 и Ki) бы...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Доповіді НАН України |
|---|---|
| Дата: | 2012 |
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2012
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/84422 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина / И.В. Семенюта, В.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2012. — № 9. — С. 159-164. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859685043625000960 |
|---|---|
| author | Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко, В.В. |
| author_facet | Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко, В.В. |
| citation_txt | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина / И.В. Семенюта, В.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2012. — № 9. — С. 159-164. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Доповіді НАН України |
| description | В исследовании представлены новые QSAR модели для поиска ингибиторов трипсина.
Для построения моделей использовали ассоциативные нейронные сети. Оценку качества моделей проводили методами внутренней и внешней проверки. На основании анализа трех выборок веществ (с известными значениями IC50 и Ki) был получен ряд регрессионных моделей с точностью прогноза q² > 0,7 и классификационные модели с прогнозирующей способностью 69–80%.
У дослiдженнi представлено новi QSAR моделi для пошуку iнгiбiторiв трипсину. Для побудови моделей використовували асоцiативнi нейроннi сiтки. Оцiнку якостi моделей здiйснювали методами внутрiшньої i зовнiшньої перевiрки. На пiдставi аналiзу трьох вибiрок
речовин (з вiдомими значеннями IC50 й Ki), був отриманий ряд регресiйних моделей з точнiстю прогнозу q² > 0,7 та класифiкацiйнi моделi з прогнозуючою здатнiстю 69–80%.
New QSAR models to search for inhibitors of trypsin are presented. The models are built with the
use of associative neural networks. The quality of models has been evaluated using both internal and
external validation methods. Based on the analysis of three samples of substances with the known
values of IC50 and Ki, a number of regression models with a prediction accuracy of q² > 0.7 and
the classification models with a predictive ability of 69–80% are obtained.
|
| first_indexed | 2025-11-30T21:46:12Z |
| format | Article |
| fulltext |
УДК 577.152.3:004.032.26
© 2012
И.В. Семенюта, В. В. Ковалишин, В. В. Прокопенко
Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов
трипсина
(Представлено академиком НАН Украины В. П. Кухарем)
В исследовании представлены новые QSAR модели для поиска ингибиторов трипсина.
Для построения моделей использовали ассоциативные нейронные сети. Оценку качест-
ва моделей проводили методами внутренней и внешней проверки. На основании анализа
трех выборок веществ (с известными значениями IC50 и Ki) был получен ряд регрес-
сионных моделей с точностью прогноза q2 > 0,7 и классификационные модели с прогно-
зирующей способностью 69–80%.
Ключевое положение трипсина в системе пищеварительных ферментов объясняется тем,
что он не только участвует в расщеплении пищевых белков, но и активирует все профер-
менты, образующиеся в поджелудочной железе [1]. При этом активность трипсина угне-
тается большим числом природных ингибиторов, которые предохраняют ткани от разру-
шения трипсином. Дефицит (или дефект) некоторых ингибиторов трипсина служит причи-
ной развития патологических состояний [2]. Ингибиторы трипсина применяются также при
остром панкреатите и остром некрозе поджелудочной железы, хроническом панкреатите,
для профилактики послеоперационного некроза поджелудочной железы, сепсисе, заболева-
ниях кроветворных органов, карциномах, а также при остром неспецифическом послеопера-
ционном раннем паротите [3, 4]. Принимая во внимание изученность трипсина и механизмов
его регуляции, актуальным является создание новых ингибиторов фермента с повышенной
специфичностью и улучшенной эффективностью.
В настоящее время создание нового лекарственного препарата неразрывно связано с ис-
пользованием вычислительной техники, в частности различных математических методов
анализа данных, реализованных в форме программного обеспечения. Данный подход поз-
воляет создавать прогнозирующие компьютерные QSAR1 модели, которые устанавливают
связь между химической структурой и биологической активностью исследуемых соедине-
ний [5]. QSAR является важным инструментом для автоматизированного предварительного
виртуального скрининга баз данных, разработки и комбинаторных библиотек молекуляр-
ных фрагментов, дает возможность проводить идентификацию и количественное выраже-
ние структурных параметров или физико-химических свойств физиологически активных
веществ в виде дескрипторов с целью выявления факта влияния каждого из них на биоло-
гическую активность [6]. Поэтому применение методов QSAR при создании новых соедине-
ний с заданными свойствами позволяет значительно сократить время и ресурсы, а также
осуществлять более целенаправленный синтез соединений, обладающих необходимым за-
данным комплексом свойств.
Материалы и методы исследования. Выборка данных. В ходе исследования мы про-
анализировали три выборки соединений с известными значениями IC50 и Ki, которые ото-
браны на основе литературных данных и систематизированных в PubChem [7] и ChEMBL [8]
1Quantitative Structure-Activity Relationship.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2012, №9 159
базах данных соединений. Для всех наборов данных использовали стандартную процедуру.
Каждая из молекул была смоделирована с помощью программы Chemaxon standardizer [9].
2D координаты атомов были пересчитаны заново, ионы и соли удалены из молекулярной
структуры, молекулы приведены к нейтральной форме, дубликаты удалены. 3D структуры
смоделированы с помощью программы Chemaxon standardizer [9] и сохранены в SDF-фор-
мате.
Расчет дескрипторов. Для расчета молекулярных дескрипторов использовали пакет
DRAGON [10], обеспечивающий расчет более чем 3200 молекулярных дескрипторов. Каж-
дый дескриптор имеет уникальный код, позволяющий его дальнейшую идентификацию.
В результате для каждого соединения были рассчитаны QSAR дескрипторы, такие, как
гидрофобность, молекулярный объем, количество атомов, количество доноров и акцепто-
ров электронов, количество подвижных связей и другие. Затем первоначальное количество
рассчитанных дескрипторов было сокращено. Сначала удаляли дескрипторы, которые име-
ли постоянные значения для всех молекул, затем взаимно коррелированные дескрипторы,
т. е. если коэффициент корреляции дескриптора с другими дескрипторами был равен или
превышал 0,95, то он удалялся из исходной выборки.
Математический аппарат QSAR — методы многомерного статистического анализа
данных: линейный и нелинейный регрессионный анализ, дисперсионный анализ, различ-
ные методы классификации и распознавания образов, такие, как ИНС (искусственные ней-
ронные сети), ЧНК (частные наименьшие квадраты), генетические алгоритмы, метод k-БС
(k-ближайших соседей) и другие [6]. В нашей работе для построения прогнозирующих мо-
делей использовался метод ИНС [5]. Для выбора наиболее информативных дескрипторов
применяли специальные методы анализа информативности дескрипторов, известные как
“pruning methods” [11]. Удаление наименее информативных дескрипторов повышает надеж-
ность результатов и увеличивает скорость обучения ИНС [11].
Статистические коэффициенты. Прогнозирующая способность регрессионных моде-
лей оценивалась с помощью коэффициента перекрестной оценки q2, предложенного Кра-
мером с соавторами [12]:
q2 = 1−
N∑
i=1
(Oi − Yi)
2
N∑
i=1
(Yi − Ymean)
2
, (1)
где Oi — расчетный вектор активности молекулы i; Yi — целевой вектор активности моле-
кулы i; Ymean — среднее значение Yi; N — количество соединений. Кроме этого, для каждой
модели рассчитывалась среднеквадратическая ошибка прогноза (root mean squared error,
RMSE).
Другие параметры, такие, как чувствительность (Sn), специфичность (Sp) и общая точ-
ность модели (Ac), использовались для оценки качества классификационных моделей [13]:
Sn =
TP
TP+ FN
, (2)
Sp =
TN
TN+ FP
, (3)
160 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2012, №9
Ac =
TP+ TN
TP+ FN + TN+ FP
. (4)
Здесь TP — количество активных соединений, предсказанных правильно, т. е. как активные;
FP — количество активных соединений, предсказанных неправильно, т. е. как неактивные;
TN — количество неактивных соединений, предсказанных правильно, т. е. как неактивные;
FN — количество неактивных соединений; предсказанных неправильно, т. е. как активные.
Методика внешней оценки качества QSAR моделей состоит в использовании тестовых
наборов соединений, которые не берут участия в построении модели. В нашей работе выпол-
нялось внешнее тестирование с использованием альтернативного подхода [14], состоящего
в применении 20% соединений, случайным образом отобранных в тестовый набор, тогда
как оставшиеся 80% соединений из общего набора данных использовались для построения
QSAR моделей. Эту процедуру последовательно повторили пять раз и при этом получили
пять тестовых наборов данных, пять наборов для обучения. Таким образом, для каждо-
го набора данных было создано пять моделей и обобщенный прогноз на основе тестовых
наборов данных.
Результаты и их обсуждение. Для лучшего понимания факторов, лежащих в осно-
ве ингибиторной активности трипсина, были исследованы три различных набора данных.
Первый — состоял из 1240 соединений из ChEMBL базы данных. Степень активности сое-
динений оценивалась величиной константы ингибирования (Ki). Для каждого соединения
с помощью пакета DRAGON получили 1753 дескриптора. Применение методов отбора дес-
крипторов позволило сократить их количество до 53–66, при этом значительно улучшив
точность и качество полученных моделей. Результаты данного анализа приведены в табл. 1.
Точность прогноза, полученная методом ИНС для учебных выборок, была приблизительно
равна и составила q2 = 0,81–0,83, тогда как для тестовых наборов значения незначитель-
но варьировались от 0,71 до 0,79. Коэффициент перекрестной оценки q2 для всей выборки
равнялся 0,76, что свидетельствует о хорошей прогнозирующей способности предложенных
моделей (см. табл. 1).
Соотношения экспериментальных значений − log(Ki) к их предсказанным значениям
для всего набора данных демонстрирует рис. 1. Большинство предсказанных значений не
отличается от экспериментальных более чем на один порядок, что также подтверждает
приведенные выше выводы.
Второй набор данных состоял из 620 соединений, полученных с PubChem базы данных.
Степень активности соединений оценивалась величиной IC50. Наилучшая модель была по-
строена на основе 106–280 дескрипторов (см. табл. 1). Точность прогноза составила q2 =
= 0,74–0,77 для учебных выборок и q2 = 0,61–0,66 для тестовых наборов. Качество мо-
Таблица 1. Статистический анализ результатов для наборов данных №1 и №2
№
п/п
Название
Число
дескрип-
торов
Набор данных № 1 (Ki) Число
дескрип-
торов
Набор данных № 2 (IC50)
Набор обучения
(тестовый набор), q2
Набор обучения
(тестовый набор), q2
1 Набор данных № 1 65 0,81 (0,79) 106 0,75 (0,61)
2 Набор данных № 2 60 0,83 (0,77) 280 0,76 (0,61)
3 Набор данных № 3 66 0,83 (0,71) 138 0,77 (0,63)
4 Набор данных № 4 56 0,82 (0,77) 270 0,74 (0,66)
5 Набор данных № 5 53 0,81 (0,78) 216 0,77 (0,66)
6 Общий набор — 0,76 — 0,63
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2012, №9 161
Рис. 1
Рис. 2
дели для всей выборки — q2 = 0,63, что обусловлено разнообразием данных, представ-
ленных в данном наборе (см. табл. 1; рис. 2). Соотношения экспериментальных значений
− log(IC50) к их предсказанным значениям для всего набора данных демонстрирует рис. 2.
Большинство предсказанных значений отличается от экспериментальных в пределах одного
значения log(IC50). Следует отметить, что активность некоторых соединений предсказана
как более низкая, т. е. отличается от экспериментальных значений активности более чем 2
log(IC50), что несколько ухудшает значение q2 для обобщенной модели (см. № 6 в табл. 1;
рис. 2).
В качестве дополнительного критерия для поиска потенциальных ингибиторов трипсина
был построен также ряд классификационных моделей. Для построения моделей использо-
валась выборка из 446 соединений, отобранных из PubChem базы данных [7]. Среди этих
162 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2012, №9
Таблица 2. Статистический анализ результатов для набора данных №3
№ п/п Название
Набор обучения Тестовый набор
Количество
молекул Sn Sp Ac
Количество
молекул Sn Sp Ac
1 Набор данных № 1 356 0,88 0,90 0,89 90 0,71 0,70 0,70
2 Набор данных № 2 357 0,90 0,88 0,89 89 0,69 0,67 0,68
3 Набор данных № 3 357 0,88 0,89 0,88 89 0,77 0,77 0,76
4 Набор данных № 4 357 0,87 0,85 0,86 89 0,70 0,80 0,75
5 Набор данных № 5 357 0,89 0,90 0,90 89 0,65 0,72 0,69
6 Общий набор — — — — 446 0,74 0,73 0,74
соединений 50% являются ингибиторами трипсина, а другие 50% — активаторами трипсина,
что является необходимым условием создания полноценных моделей. Соединения аналогич-
но разделили на пять выборок и построили пять QSAR моделей. Точность прогноза для
учебных выборок составила 85–90% и 69–80% для тестовых выборок (табл. 2).
В этом исследовании был представлен ряд новых QSAR моделей с точностью про-
гноза q2 > 0,7 для поиска новых ингибиторов трипсина. Для построения этих моделей
были использованы известные ингибиторы трипсина различных химических классов, что
позволит получать достоверные результаты прогноза для химических веществ различных
классов. Высокая прогнозирующая способность полученных классификационных моделей
(69–80%) дает возможность с высокой степенью достоверности на начальном этапе исследо-
ваний определять у веществ активирующую либо ингибирующую направленность действия
на фермент. Следует добавить, что представленные методы позволяют быстро строить про-
гнозирующие QSAR модели не только для поиска новых ингибиторов трипсина, но и для
других видов биологической активности среди различных классов химических соединений.
1. Антонов В.К. Химия протеолиза. – Москва: Наука, 1991. – 504 с.
2. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. – Киев:
Здоровье, 1988. – 199 с.
3. Веремеенко К.Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в кли-
нике // Врач. дело. – 1994. – № 1. – С. 8–13.
4. Stenman U. Role of the tumor-associated trypsin inhibitor SPINK1 in cancer development // Asian
J. Androl. – 2011. – 13. – P. 628–629.
5. Gasteiger J., Zupan J. Neural networks in chemistry // Chem. Int. Ed. Engl. – 1993. – 32. – P. 503–527.
6. Tetko I., Sushko I., Pandey A. et al. Critical Assessment of QSAR Models of Environmental Toxicity
against Tetrahymena pyriformis: Focusing on Applicability Domain and Overfitting by Variable Selection //
J. Chem. Inform. Model. – 2008. – 48 (9). – P. 1733–1746.
7. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
8. https://www.ebi.ac.uk/chembl/.
9. http://www.chemaxon.com/products/.
10. http://www.talete.mi.it/products/dragon_description.htm.
11. Tetko I., Villa A., Livingstone D. Neural network studies. 2. Variable selection // J. Chem. Inform. Comput.
Sci. – 1996. – 36. – P. 794–803.
12. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J. D. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). 1. Effect of
shape on binding of steroids to carrier proteins // J. Am. Chem. Soc. – 1988. – 110. – P. 5959–5967.
13. Li Q., Lai L. Prediction of potential drug targets based on simple sequence properties // BMC Bioinfor-
matics. – 2007. – 8. – P. 353–363.
14. Tropsha A. Best Practices for QSAR Model Development, Validation, and Exploitation // Mol. Inf. –
2010. – 29. – P. 476–488.
Поступило в редакцию 21.03.2012Институт биоорганической химии
и нефтехимии НАН Украины, Киев
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2012, №9 163
I. В. Семенюта, В.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко
Створення QSAR моделей для пошуку iнгiбiторiв трипсину
У дослiдженнi представлено новi QSAR моделi для пошуку iнгiбiторiв трипсину. Для по-
будови моделей використовували асоцiативнi нейроннi сiтки. Оцiнку якостi моделей здiйс-
нювали методами внутрiшньої i зовнiшньої перевiрки. На пiдставi аналiзу трьох вибiрок
речовин (з вiдомими значеннями IC50 й Ki), був отриманий ряд регресiйних моделей з точ-
нiстю прогнозу q2 > 0,7 та класифiкацiйнi моделi з прогнозуючою здатнiстю 69–80%.
I. V. Semenyuta, V. V. Kovalishin, V. V. Prokopenko
Creation of QSAR models to search for inhibitors of trypsin
New QSAR models to search for inhibitors of trypsin are presented. The models are built with the
use of associative neural networks. The quality of models has been evaluated using both internal and
external validation methods. Based on the analysis of three samples of substances with the known
values of IC50 and Ki, a number of regression models with a prediction accuracy of q2 > 0.7 and
the classification models with a predictive ability of 69–80% are obtained.
164 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2012, №9
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-84422 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-11-30T21:46:12Z |
| publishDate | 2012 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко, В.В. 2015-07-07T14:18:02Z 2015-07-07T14:18:02Z 2012 Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина / И.В. Семенюта, В.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2012. — № 9. — С. 159-164. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/84422 577.152.3:004.032.26 В исследовании представлены новые QSAR модели для поиска ингибиторов трипсина. Для построения моделей использовали ассоциативные нейронные сети. Оценку качества моделей проводили методами внутренней и внешней проверки. На основании анализа трех выборок веществ (с известными значениями IC50 и Ki) был получен ряд регрессионных моделей с точностью прогноза q² > 0,7 и классификационные модели с прогнозирующей способностью 69–80%. У дослiдженнi представлено новi QSAR моделi для пошуку iнгiбiторiв трипсину. Для побудови моделей використовували асоцiативнi нейроннi сiтки. Оцiнку якостi моделей здiйснювали методами внутрiшньої i зовнiшньої перевiрки. На пiдставi аналiзу трьох вибiрок речовин (з вiдомими значеннями IC50 й Ki), був отриманий ряд регресiйних моделей з точнiстю прогнозу q² > 0,7 та класифiкацiйнi моделi з прогнозуючою здатнiстю 69–80%. New QSAR models to search for inhibitors of trypsin are presented. The models are built with the use of associative neural networks. The quality of models has been evaluated using both internal and external validation methods. Based on the analysis of three samples of substances with the known values of IC50 and Ki, a number of regression models with a prediction accuracy of q² > 0.7 and the classification models with a predictive ability of 69–80% are obtained. ru Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Доповіді НАН України Біохімія Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина Створення QSAR моделей для пошуку iнгiбiторiв трипсину Creation of QSAR models to search for inhibitors of trypsin Article published earlier |
| spellingShingle | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Прокопенко, В.В. Біохімія |
| title | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина |
| title_alt | Створення QSAR моделей для пошуку iнгiбiторiв трипсину Creation of QSAR models to search for inhibitors of trypsin |
| title_full | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина |
| title_fullStr | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина |
| title_full_unstemmed | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина |
| title_short | Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов трипсина |
| title_sort | создание qsar моделей для поиска ингибиторов трипсина |
| topic | Біохімія |
| topic_facet | Біохімія |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/84422 |
| work_keys_str_mv | AT semenûtaiv sozdanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtripsina AT kovališinvv sozdanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtripsina AT prokopenkovv sozdanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtripsina AT semenûtaiv stvorennâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtripsinu AT kovališinvv stvorennâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtripsinu AT prokopenkovv stvorennâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtripsinu AT semenûtaiv creationofqsarmodelstosearchforinhibitorsoftrypsin AT kovališinvv creationofqsarmodelstosearchforinhibitorsoftrypsin AT prokopenkovv creationofqsarmodelstosearchforinhibitorsoftrypsin |