QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера
Получены адекватные модели QSAR структура — log PS для органических соединений
 различных классов. Оценено относительное влияние различных физико-химических факторов и молекулярных фрагментов на проникающую способность молекул через гематоэнцефалический барьер. Отримано адекватнi моделi QSAR...
Saved in:
| Published in: | Доповіді НАН України |
|---|---|
| Date: | 2013 |
| Main Authors: | , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2013
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/85906 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера / А.П. Косинская, Л.Н. Огниченко, А. Муатс, А.В. Кузьмина, В.Б. Ларионов, В.Е. Кузьмин // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2013. — № 9. — С. 147–150. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860118755788455936 |
|---|---|
| author | Косинская, А.П. Огниченко, Л.Н. Муатс, А. Кузьмина, А.В. Ларионов, В.Б. Кузьмин, В.Е. |
| author_facet | Косинская, А.П. Огниченко, Л.Н. Муатс, А. Кузьмина, А.В. Ларионов, В.Б. Кузьмин, В.Е. |
| citation_txt | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера / А.П. Косинская, Л.Н. Огниченко, А. Муатс, А.В. Кузьмина, В.Б. Ларионов, В.Е. Кузьмин // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2013. — № 9. — С. 147–150. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Доповіді НАН України |
| description | Получены адекватные модели QSAR структура — log PS для органических соединений
различных классов. Оценено относительное влияние различных физико-химических факторов и молекулярных фрагментов на проникающую способность молекул через гематоэнцефалический барьер.
Отримано адекватнi моделi QSAR структура — log PS для органiчних сполук рiзних класiв.
Оцiнено вiдносний вплив рiзних фiзико-хiмiчних факторiв i молекулярних фрагментiв на
проникну здатнiсть молекул через гематоенцефалiчний бар’єр.
Valid and robust QSAR models with high predictive ability for the permeation surface-product (PS)
are obtained, and the relative influence of physico-chemical parameters and molecular fragments
on the blood-brain barrier permeability is calculated.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:37:48Z |
| format | Article |
| fulltext |
УДК 541.64
А.П. Косинская, Л. Н. Огниченко, А. Муатс, А. В. Кузьмина,
В.Б. Ларионов, В.Е. Кузьмин
QSAR-анализ проникающей способности органических
веществ относительно поверхности
гематоэнцефалического барьера
(Представлено академиком НАН Украины С.А. Андронати)
Получены адекватные модели QSAR структура — logPS для органических соединений
различных классов. Оценено относительное влияние различных физико-химических фак-
торов и молекулярных фрагментов на проникающую способность молекул через гема-
тоэнцефалический барьер.
Из всех гистогематических барьеров (гематоплацентарный, гематоофтальмический и др.)
наибольшее внимание в изучении строения, функционирования, изменения барьерных пока-
зателей уделяется гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ). ГЭБ — физиологический барьер
между кровеносной и центральной нервной системами. Главная функция ГЭБ — поддер-
жание гомеостаза мозга; кроме того, он выполняет также функцию высокоселективного
фильтра, через который из кровеносного русла в мозг поступают питательные вещества, а
в обратном направлении выводятся продукты жизнедеятельности нервной ткани [1]. Для
успешной терапии ряда заболеваний центральной нервной системы (ЦНС): (болезнь Альц-
геймера, инсульты, опухоли мозга и др.) необходим быстрый и легкий доступ лекарственных
средств из крови в мозг путем преодоления ГЭБ.
Одним из параметров, характеризующих проникновение веществ через ГЭБ, является
величина поверхности проникновения (permeability surface) — log PS, где P , см · с−1 —
проницаемость капилляров; S, см2/г — площадь поверхности капилляров [2]. Применение
теоретических методов (QSAR/QSPR) расчета величин, характеризующих проницаемость
веществ через ГЭБ по структурам этих веществ, является достаточно актуальной задачей.
Разработка новых препаратов для ЦНС более затруднительна, чем для лекарственных пре-
паратов в целом, поскольку осуществить ее невозможно без изучения проницаемости ГЭБ.
В настоящее время известно немного работ, посвященных оценке log PS методами QSAR,
например [3]. Как правило, эти публикации базируются на частных примерах и малочис-
ленных выборках, при этом модели QSAR не проверены на внешних тестовых выборках,
кроме того, они не всегда интерпретируемы [4].
Целью настоящего сообщения было построение моделей QSAR с использованием симп-
лексного подхода [5] и анализ влияния различных структурных факторов на проникновение
веществ через ГЭБ для расширенной выборки данных по logPS. Фактически данная ра-
бота — первое систематическое исследование влияния структуры соединений различных
классов на параметр log PS. Отличительной ее особенностью является также верификация
и интерпретация результатов.
Объект исследования — выборка из 89 органических соединений с известным показа-
телем log PS [4, 6]. Четырнадцать молекул из данного набора были отобраны в выборку
© А.П. Косинская, Л.Н. Огниченко, А. Муатс, А.В. Кузьмина, В. Б. Ларионов, В. Е. Кузьмин, 2013
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2013, №9 147
Таблица 1. Статистические характеристики моделей QSAR
Модель
Число
дескрипторов
R
2
Q
2
R
2
ts Sws Sts
Y -Scrambling
R
2
Y −scr Q
2
Y −scr
1 36 0,92 0,82 0,88 0,36 0,37 0,18± 0,02 0,08 ± 0,02
2 44 0,89 0,78 0,84 0,39 0,47 0,21± 0,03 0,10 ± 0,02
3 23 0,84 0,79 0,72 0,46 0,62 0,15± 0,02 0,04 ± 0,02
4 32 0,88 0,78 0,67 0,39 0,73 0,18± 0,02 0,08 ± 0,02
5 27 0,88 0,82 0,81 0,39 0,57 0,08± 0,02 0,08 ± 0,02
Консенсусная модель 0,91 — 0,78 — 0,55 — —
Пр и м е ч а н и е . R2 — коэффициент детерминации для обучающей выборки; Q2 — коэффициент детерми-
нации в условиях скользящего контроля (leave-one-out); R2
ts — коэффициент детерминации для тестовой
выборки; Sts — стандартное отклонение для тестовой выборки; Sws — стандартное отклонение для обуча-
ющей выборки; R2
Y -scr
— коэффициент детерминации для процедуры Y-scrambling ; Q2
Y -scr
— коэффициент
кросс-валидации для процедуры Y-scrambling.
для внешнего теста. Для этого молекулы были упорядочены, согласно значениям их log PS,
и затем каждая шестая молекула в этом ряду была отобрана во внешний тест. Для выборки
из оставшихся семидесяти пяти молекул была проведена процедура пятикратной внешней
кросс-валидации [5]. Для расчета структурных дескрипторов использовали симплексное
представление молекулярной структуры (СПМС). Основой для описания в методе СПМС
являются симплексы — четырехатомные фрагменты фиксированного состава, структу-
ры [5]. Для построения моделей были использованы 2D∗ связанные симплексы, атомы в ко-
торых дифференцировали по типу, частичным зарядам, липофильности, поляризуемости,
способности выступать донором/акцептором водородной связи, характеристикам вандер-
ваальсовых взаимодействий [7–9].
Для установления связи структура — log PS применялся метод проекций на латентные
структуры (PLS — Projection of Latent Structures) [10]. Для исключения возможности ло-
жных корреляций использовалась процедура Y-scrambling — построение моделей методом
случайного подбора коэффициентов [5].
В результате исследования получены адекватные модели QSAR с высокими статистичес-
кими показателями (табл. 1). Для прогноза и интерпретации использовалась консенсусная
модель как результат пятикратной кросс-валидации [5]. На основе анализа вошедших в кон-
сенсусную модель структурных параметров было обнаружено, что проникновение веществ
через ГЭБ в значительной степени обусловлено электростатическим фактором (32%). Ве-
роятно, распределение зарядов на атомах существенно влияет на проникновение веществ
через полярные зоны на поверхности ГЭБ. Гидрофобные параметры, природа атомов и ван-
дерваальсовы взаимодействия играют также важную роль (22, 23 и 16% соответственно).
Высокий вклад липофильности можно объяснить химической природой эндотелия, состо-
ящего из фосфолипидов, что объясняет рост способности молекул преодолевать физиоло-
гические барьеры с увеличением их липофильности. Вандерваальсовы взаимодействия по
всей вероятности определяют ориентацию молекул гидрофобными центрами к поверхности
эндотелия ГЭБ.
В рамках симплексного подхода можно определить вклады различных молекулярных
фрагментов в исследуемое свойство [5]. В результате такого анализа были выделены неко-
торые фрагменты молекул, способствующие или препятствующие проникновению веществ
через ГЭБ (табл. 2). Отрицательно влияет на проникающую способность молекул наличие
∗Учитывается только информация из структурных формул.
148 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2013, №9
Таблица 2. Молекулярные фрагменты, влияющие на величину logPS
Повышающие logPS −F, −Cl, Alk, N(C2H5)2
Понижающие logPS −COOH, −NH2, −OH , ,
Таблица 3. Прогноз logPS для внешней тестовой выборки
Название
молекул
logPS
(эксперим.) Consensus
Название
молекул
logPS
(эксперим.) Consensus
3-Hydroxykynurenine −4,49 −4,32 L-Glycine −3,50 −3,70
Acomplia −1,60 −1,23 Iodoantipyrine −1,10 −2,09
Amantadine −2,71 −2,45 L-Leucine −4,08 −3,35
Bupropion −1,52 −1,88 Methotrexate −3,90 −4,66
Compound95005 −2,11 −1,72 Phenytoin −2,07 −2,75
Digoxin −4,30 −4,65 Risperidone −1,81 −1,73
Ethosuximide −2,47 −2,51 Theobromine −3,00 −3,25
R
2
ex.ts = 0,82
полярных групп, а также доноров водородной связи. В то же время наличие ароматических
фрагментов, атомов галогенов, а также других фрагментов, повышающих липофильность
молекулы, способствует росту их проникающей способности.
Нами было проведено внешнее тестирование на четырнадцати молекулах. Полученные
результаты свидетельствуют о высокой предсказательной способности консенсусной модели
(R2
ex.ts = 0,82) (табл. 3).
Таким образом, были получены адекватные и интерпретируемые модели QSAR с высо-
кой прогнозирующей способностью параметра logPS, характеризующего способность моле-
кул проникать через ГЭБ. Как прикладной аспект данной работы планируется реализация
соответствующих моделей QSAR в виде экспертной системы для медицинских химиков
и фармакологов, разрабатывающих лекарственные препараты для центральной нервной
системы.
1. Pardridge W.M., Adenot M.A., Abraham M.H., Mayer U. The Blood-Brain Barrier and Drug Delivery
to the CNS. – New York: Springer, 2001. – 247 p.
2. Dagenais C., Avdeef A., Tsinman O., Dudley A. P-Glycoprotein Deficient Mouse in situ Blood-Brain
Barrier Permeability and its Prediction using an in combo PAMPA Model // Eur. J. Pharm. Sci. – 2009. –
38. – P. 121–137.
3. Xingrong Liu, Meihua Tu, Rebecca S. Kelly Development of a computational approach to predict blood-
brain barrier permeability // Cuiping Chen. Drug. Metab. Dispos. – 2004. – 1. – P. 132–139.
4. Lanevskij K., Japertas P., Didziapetris R., Petrauskas A. Ionization-Specific prediction of Blood-Brain
Permeability // J. Pharm. Sci. – 2009. – 1. – P. 122–134.
5. Kuz’min V.E., Artemenko A.G., Muratov E.N. et al. Virtual screening and molecular design based on
hierarchical QSAR technology // In: Recent Advances in QSAR Studies / Eds. T. Puzyn, J. Leszczynski,
M. Cronin. – London: Springer, 2010. – P. 127–176.
6. Murakami H., Takanaga, Matsuo H., Ohtani H., Sawada Y. Comparison of blood-brain barrier permeability
in mice and rats using in situ brain perfusion technique // Am. J. Phys. Heart Circ. Physiol. – 2000. –
279. – P. 1022–1029.
7. Jolly, W. L., Perry W.B. Estimation of atomic charges by an electronegativity equalization procedure
calibration with core binding energies // J. Am. Chem. Soc. – 1973. – 95. – P. 5442–5450.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2013, №9 149
8. Wang R., Fu Y., Lai L. A new atom-additive method for calculating partition coefficients // J. Chem. Inf.
Comput. Sci. – 1997. – 37. – P. 615–621.
9. Иоффе Б. B. Рефрактометрические методы химии. – Ленинград: Химия, 1983. – 350 с.
10. Rännar S., Lindgren F., Geladi P., Wold S. A PLS Kernel Algorithm for Data Sets with Many Variables
and Fewer objects. Part 1: Theory and Algorithm // J. Chemometrics. – 1994. – 8. – P. 111–125.
Поступило в редакцию 15.02.2013Физико-химический институт
им. А.В. Заболотного НАН Украины, Одесса
Г. П. Косiнська, Л. М. Огнiченко, А. Муатс, А.В. Кузьмiна,
В.Б. Ларiонов, В.Є. Кузьмiн
QSAR-аналiз проникної здатностi органiчних сполук вiдносно
поверхнi гематоенцефалiчного бар’єру
Отримано адекватнi моделi QSAR структура — logPS для органiчних сполук рiзних класiв.
Оцiнено вiдносний вплив рiзних фiзико-хiмiчних факторiв i молекулярних фрагментiв на
проникну здатнiсть молекул через гематоенцефалiчний бар’єр.
A.P. Kosinskaya, L. N. Ognichenko, A. Muats, A. V. Kuz’mina,
V.B. Larionov, V. E. Kuz’min
QSAR analysis of blood-brain barrier permeability for organic
compounds
Valid and robust QSAR models with high predictive ability for the permeation surface-product (PS)
are obtained, and the relative influence of physico-chemical parameters and molecular fragments
on the blood-brain barrier permeability is calculated.
150 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2013, №9
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-85906 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:37:48Z |
| publishDate | 2013 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Косинская, А.П. Огниченко, Л.Н. Муатс, А. Кузьмина, А.В. Ларионов, В.Б. Кузьмин, В.Е. 2015-08-31T16:20:35Z 2015-08-31T16:20:35Z 2013 QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера / А.П. Косинская, Л.Н. Огниченко, А. Муатс, А.В. Кузьмина, В.Б. Ларионов, В.Е. Кузьмин // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2013. — № 9. — С. 147–150. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/85906 541.64 Получены адекватные модели QSAR структура — log PS для органических соединений
 различных классов. Оценено относительное влияние различных физико-химических факторов и молекулярных фрагментов на проникающую способность молекул через гематоэнцефалический барьер. Отримано адекватнi моделi QSAR структура — log PS для органiчних сполук рiзних класiв.
 Оцiнено вiдносний вплив рiзних фiзико-хiмiчних факторiв i молекулярних фрагментiв на
 проникну здатнiсть молекул через гематоенцефалiчний бар’єр. Valid and robust QSAR models with high predictive ability for the permeation surface-product (PS)
 are obtained, and the relative influence of physico-chemical parameters and molecular fragments
 on the blood-brain barrier permeability is calculated. ru Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Доповіді НАН України Хімія QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера QSAR-аналiз проникної здатностi органiчних сполук вiдносно поверхнi гематоенцефалiчного бар’єру QSAR analysis of blood-brain barrier permeability for organic compounds Article published earlier |
| spellingShingle | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера Косинская, А.П. Огниченко, Л.Н. Муатс, А. Кузьмина, А.В. Ларионов, В.Б. Кузьмин, В.Е. Хімія |
| title | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера |
| title_alt | QSAR-аналiз проникної здатностi органiчних сполук вiдносно поверхнi гематоенцефалiчного бар’єру QSAR analysis of blood-brain barrier permeability for organic compounds |
| title_full | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера |
| title_fullStr | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера |
| title_full_unstemmed | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера |
| title_short | QSAR-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера |
| title_sort | qsar-анализ проникающей способности органических веществ относительно поверхности гематоэнцефалического барьера |
| topic | Хімія |
| topic_facet | Хімія |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/85906 |
| work_keys_str_mv | AT kosinskaâap qsaranalizpronikaûŝeisposobnostiorganičeskihveŝestvotnositelʹnopoverhnostigematoéncefaličeskogobarʹera AT ogničenkoln qsaranalizpronikaûŝeisposobnostiorganičeskihveŝestvotnositelʹnopoverhnostigematoéncefaličeskogobarʹera AT muatsa qsaranalizpronikaûŝeisposobnostiorganičeskihveŝestvotnositelʹnopoverhnostigematoéncefaličeskogobarʹera AT kuzʹminaav qsaranalizpronikaûŝeisposobnostiorganičeskihveŝestvotnositelʹnopoverhnostigematoéncefaličeskogobarʹera AT larionovvb qsaranalizpronikaûŝeisposobnostiorganičeskihveŝestvotnositelʹnopoverhnostigematoéncefaličeskogobarʹera AT kuzʹminve qsaranalizpronikaûŝeisposobnostiorganičeskihveŝestvotnositelʹnopoverhnostigematoéncefaličeskogobarʹera AT kosinskaâap qsaranalizproniknoízdatnostiorganičnihspolukvidnosnopoverhnigematoencefaličnogobarêru AT ogničenkoln qsaranalizproniknoízdatnostiorganičnihspolukvidnosnopoverhnigematoencefaličnogobarêru AT muatsa qsaranalizproniknoízdatnostiorganičnihspolukvidnosnopoverhnigematoencefaličnogobarêru AT kuzʹminaav qsaranalizproniknoízdatnostiorganičnihspolukvidnosnopoverhnigematoencefaličnogobarêru AT larionovvb qsaranalizproniknoízdatnostiorganičnihspolukvidnosnopoverhnigematoencefaličnogobarêru AT kuzʹminve qsaranalizproniknoízdatnostiorganičnihspolukvidnosnopoverhnigematoencefaličnogobarêru AT kosinskaâap qsaranalysisofbloodbrainbarrierpermeabilityfororganiccompounds AT ogničenkoln qsaranalysisofbloodbrainbarrierpermeabilityfororganiccompounds AT muatsa qsaranalysisofbloodbrainbarrierpermeabilityfororganiccompounds AT kuzʹminaav qsaranalysisofbloodbrainbarrierpermeabilityfororganiccompounds AT larionovvb qsaranalysisofbloodbrainbarrierpermeabilityfororganiccompounds AT kuzʹminve qsaranalysisofbloodbrainbarrierpermeabilityfororganiccompounds |