Программный симулятор поджелудочной железы

Разработан автономный программный симулятор (ПС) для имитации динамики инсулин-глюкоза отношений (ИГО) в организме здорового человека. Основой ПС является количественная математическая модель (ММ) ИГО. Тестовые исследования выявили адекватность ММ. В будущем ПС станет составным модулем специализиров...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:	Проблеми програмування
Datum:	2013
Hauptverfasser:	Григорян, Р.Д., Аксенова, Т.В., Маркевич, Р.А., Дериев, И.И.
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут програмних систем НАН України 2013
Schlagworte:	Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/86656
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Программный симулятор поджелудочной железы / Р.Д. Григорян, Т.В. Аксенова, Р.А. Маркевич, И.И. Дериев // Проблеми програмування. — 2013. — № 1. — С. 100-106. — Бібліогр.: 15 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-86656
record_format	dspace
spelling	Григорян, Р.Д. Аксенова, Т.В. Маркевич, Р.А. Дериев, И.И. 2015-09-25T15:02:23Z 2015-09-25T15:02:23Z 2013 Программный симулятор поджелудочной железы / Р.Д. Григорян, Т.В. Аксенова, Р.А. Маркевич, И.И. Дериев // Проблеми програмування. — 2013. — № 1. — С. 100-106. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. 1727-4907 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/86656 519.6+612 Разработан автономный программный симулятор (ПС) для имитации динамики инсулин-глюкоза отношений (ИГО) в организме здорового человека. Основой ПС является количественная математическая модель (ММ) ИГО. Тестовые исследования выявили адекватность ММ. В будущем ПС станет составным модулем специализированного программно-моделирующего комплекса, предназначенного для изучения физиологических и патологических процессов в многомасштабных механизмах энергетического обеспечения клеток человека. ru Інститут програмних систем НАН України Проблеми програмування Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення Программный симулятор поджелудочной железы published earlier
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
title	Программный симулятор поджелудочной железы
spellingShingle	Программный симулятор поджелудочной железы Григорян, Р.Д. Аксенова, Т.В. Маркевич, Р.А. Дериев, И.И. Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення
title_short	Программный симулятор поджелудочной железы
title_full	Программный симулятор поджелудочной железы
title_fullStr	Программный симулятор поджелудочной железы
title_full_unstemmed	Программный симулятор поджелудочной железы
title_sort	программный симулятор поджелудочной железы
author	Григорян, Р.Д. Аксенова, Т.В. Маркевич, Р.А. Дериев, И.И.
author_facet	Григорян, Р.Д. Аксенова, Т.В. Маркевич, Р.А. Дериев, И.И.
topic	Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення
topic_facet	Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення
publishDate	2013
language	Russian
container_title	Проблеми програмування
publisher	Інститут програмних систем НАН України
description	Разработан автономный программный симулятор (ПС) для имитации динамики инсулин-глюкоза отношений (ИГО) в организме здорового человека. Основой ПС является количественная математическая модель (ММ) ИГО. Тестовые исследования выявили адекватность ММ. В будущем ПС станет составным модулем специализированного программно-моделирующего комплекса, предназначенного для изучения физиологических и патологических процессов в многомасштабных механизмах энергетического обеспечения клеток человека.
issn	1727-4907
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/86656
citation_txt	Программный симулятор поджелудочной железы / Р.Д. Григорян, Т.В. Аксенова, Р.А. Маркевич, И.И. Дериев // Проблеми програмування. — 2013. — № 1. — С. 100-106. — Бібліогр.: 15 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT grigorânrd programmnyisimulâtorpodželudočnoiželezy AT aksenovatv programmnyisimulâtorpodželudočnoiželezy AT markevičra programmnyisimulâtorpodželudočnoiželezy AT derievii programmnyisimulâtorpodželudočnoiželezy
first_indexed	2025-11-25T20:43:16Z
last_indexed	2025-11-25T20:43:16Z
_version_	1850530497784971264
fulltext	Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення © Р.Д. Григорян, Т.В. Аксенова, Р.А. Маркевич, И.И. Дериев, 2013 100 ISSN 1727-4907. Проблеми програмування. 2013. № 1 УДК 519.6+612 Р.Д. Григорян, Т.В. Аксенова, Р.А. Маркевич, И.И. Дериев ПРОГРАММНЫЙ СИМУЛЯТОР ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Разработан автономный программный симулятор (ПС) для имитации динамики инсулин-глюкоза от- ношений (ИГО) в организме здорового человека. Основой ПС является количественная математическая модель (ММ) ИГО. Тестовые исследования выявили адекватность ММ. В будущем ПС станет состав- ным модулем специализированного программно-моделирующего комплекса, предназначенного для изучения физиологических и патологических процессов в многомасштабных механизмах энергетиче- ского обеспечения клеток человека. Введение Специализированные секреторные бета-клетки островков Лангерганса под- желудочной железы производят инсулин, способствующий освоению глюкозы клет- ками человека и регуляции концентрации глюкозы в крови. Инсулин стимулирует синтез жиров и белков, а также образова- ние гликогена в печени и мышцах. Деструкции бета-клеток порождают сахарный диабет 1-го типа, а неспособ- ность специализированных клеток орга- низма освоить инсулин ведет к разви- тию сахарного диабета 2-го типа. Для повышения надежности диагностики и оптимизации лечения индивидуальных проявлений диабета требуются специ- альные исследования [1 – 3], в том числе с помощью количественных математиче- ских моделей инсулин-глюкоза отноше- ний (ИГО) [4 – 8]. Но недавние исследо- вания по теории обратимой адаптации расширили понимание роли ИГО в ор- ганизме человека [9 – 12]. Возникла необ- ходимость разработки специализирован- ной математической модели (ММ) и программного симулятора (ПС), способ- ных имитировать краткосрочные и дол- говременные ИГО в целостном организ- ме в условиях стохастической динамики факторов внешней и внутренней сред. Цель настоящей работы – предста- вить эту модель и ПС. Более детально опишем проблемы, на решение которых направлены новые разработки. Расширенное понимание ИГО и необходимость в специальной модели Аэробный синтез молекул аденоз- интрифосфата (АТФ) в митохондриях – основной поставщик энергии для осу- ществления биологических работ в клет- ках человека. В митохондриях АТФ синте- зируется из пирувата (производное веще- ство глюкозы или других углеводов), фос- фора и кислорода при участи ряда локаль- ных восстанавливаемых биологически ак- тивных веществ. Итак, глюкоза и кислород – расход- ные материалы, поэтому их своевременная доставка кровью в каждую клетку в темпе потребления АТФ является необходимым условием обеспечения энергетического баланса клетки. Поскольку в разные фазы клеточного цикла скорость расхода АТФ подвержена значительным вариациям [10, 12], эволюция сохранила ряд внутрикле- точных регуляторов (ВР) для эффективно- го противодействия дисбаланса между синтезом и расходом АТФ. Согласно энергетической теории адаптации (ЭТА) [9, 10], в организме су- ществуют специальные многоклеточные макро-регуляторы (МР), ускоряющие пре- одоление ВР дефицита АТФ. МР включа- ют в себя такие анатомо-функциональные образования как легкие, сердечно- сосудистая система, почки, поджелудочная Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення 101 железа, печень, кроветворные органы, си- стема пищеварения, а также нейроэндо- кринные регуляторы функций перечислен- ных органов и систем [12]. МР и ВР фор- мируют единую функциональную систему, названную энергетической мегасистемой (ЭМС) [10, 12]. ЭТА позволяет физиологические отклонения от гомеостаза и/или патологи- ческие тренды увязывать с фундаменталь- ными процессами энергетического обеспе- чения метаболизма клеток. Поэтому ЭТА может стать теоретической основой для создания инновационных диагностических и лечебных технологий. Но современные измерительные технологии неспособны предоставить информацию о текущем со- стоянии каждой из триллионов специали- зированных клеток человека, из-за чего медицинские знания остаются фрагмен- тарными и недостаточными для одно- значных умозаключений. Назрела необ- ходимость сочетания наблюдательных дан ных с результатами моделирования, осно- ванных на ПС ЭМС. Совместный анализ обоих типов знаний позволит повысить достоверность диагностики и надежность терапии. Осознание этой перспективы по- служило основанием для инициирования в Институте программных систем НАН Украины долгосрочного инновационного проекта, направленного на создание ПС ЭМС. В будущем подобные ПС должны стать консультантом врача не только при диагностике, но и при выборе оптималь- ной терапии. В последнем случае врач мо- жет предварительно проверять эффектив- ность предполагаемой терапии путем ее симуляции. Роль математических моделей в специализированных ПС Основой ПС должны быть количе- ственные математические модели каждого из составных компонент ЭМС. Эти компо- ненты имеют разные геометрические и динамические характеристики. Поэтому речь идет о создании многомасштабных (multiscale) моделей, что объединяет наш подход с известной идеологией междуна- родного долгосрочного проекта “Physiome” [13]. Каждая модель должна быть в со- стоянии функционировать как автономно при заданных входных воздействиях, так и сохранять свою адекватность при интегра- ции в более сложные физиологические системы. Выбор типа систем и режимов функционирования должны обеспечивать- ся единым интерфейсом пользователя. Проблема в том, что до настоящего времени нет модели, охватывающей все составные части ЭМС с учетом энергети- ческого аспекта адаптации. Поэтому воз- никла необходимость шаг за шагом созда- вать и тестировать модели-компоненты для их последующей интеграции в специа- лизированный программно- моделирующий комплекс (СПМК). Пер- вым номером в этом ряду моделей стоит модель регуляции концентрации глюкозы в крови. Модель регуляции концентрации глюкозы в крови Предложенная в настоящей работе модель учитывает большое число пара- метров, в том числе внешние воздействия и уровень гликогена, что позволяет при надлежащей настройке с нужной точно- стью прогнозировать уровень глюкозы. ММ построена при следующих до- пущениях и ограничениях: интенсивность выработки инсули- на считается прямо пропорциональной текущей концентрации глюкозы; влияние жирных кислот и аминокислот не учиты- вается; ранний пик секреции инсулина в ответ на прием пищи не моделируется; анаэробный синтез АТФ не моде- лируется; расход глюкозы на преобразова- ние в жир путем фосфорилирования не учитывается; глюкоза расходуется на: митохон- дриальный синтез АТФ (скорость синтеза пропорциональна суммарной величине биологических работ); преобразование в гликоген печени; Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення 102 считается, что все потребители яв- ляются инсулинозависимыми: повышение концентрации инсулина увеличивает ско- рость синтеза АТФ; избыток глюкозы выводится с мо- чой; глюкоза поступает в организм: с едой; посредством гликогенолиза из гли- когена. Глюконеогенез из аминокислот и жиров не рассматривается; гликоген печени рассматривается как буфер для запасания глюкозы. В соответствии с данными ограни- чениями и допущениями построена мате- матическая модель, описываемая уравне- ниями (1) – (11): ;3211 GwGeGf VVVVVV dt dG k (1) ; 1* +* * 1* * = 6 4 3 2 Ik Ik kA Gk Gk V 5 Gw (2) ; G,0 G , = _ _ 7 outCr outCr Ge G Gk V (3) 8 9 ( ), = ; * ( ), Cr Cr Cr Cr k G G G G X k G G G G (4) 1 10 11 1=( * * * )* ;V I G k Gl k θ (5) ; или,0 и,1 = max max 1 GlGlGG GlGlGG Cr Cr (6) XkV = 122 ; (7) 3 13 2=(( ) * )CrV G G Gl k ; (8) ; или,0 > и,1 = min min 2 GlGlGG GlGlGG Cr Cr (9) ;32114 VVV dt dGl k (10) ; + * 182 17 2 16 15 kI Gk Gk dt dI k (11) где G – глюкоза, GfV – приток глюкозы с едой, ( 21 VV ) – скорость преобразования глюкозы в гликоген, 3V – скорость преоб- разования гликогена в глюкозу, GwV – рас- ход глюкозы на работу, GeV – отток с мо- чой, I – инсулин, A – внешняя нагрузка, Gl – гликоген, X – буфер для преобразова- ния глюкозы в гликоген, 1 – 2 – переклю- чатели, outCrG _ – критическое значение глюкозы при котором начинается ее отток с мочой, CrG – критическое значение глю- козы при котором начинается запасание глюкозы в виде гликогена печени, maxGl – максимально возможное количество гли- когена в печени, minGl – минимально воз- можное количество гликогена в печени, 181 kk – параметры. Уравнение (11), описывающее ди- намику инсулина, взято из модели Топпа [4], являющейся минимальной моделью, корректно описывающей длительную ди- намику ИГО. Система уравнений (1) – (11) явля- ется автономным модулем для настройки численных значений констант. Для такой настройки необходима программная тех- нология. Сведения о программной технологии Для проведения имитационных экспериментов использована программ- ная технология [14]. Для модели ИГО со- здан динамически подключаемый мо- дуль InsulineGlukose.dll, который реали- зовывает поддерживаемый системой ин- терфейс IModel. Также создан конфигу- рационный файл Insuline Glucose.config, содержащий в себе настройки модели в xml формате. Программная технология расшире- на модулем входных нагрузок для мо- делирования реакций организма на изме- нения внешней среды. Управление вход- ными нагрузками осуществляется с по- мощью специальной панели, размещен- ной в центральной части главного окна системы (рис. 1). Данная панель позво- ляет связать между собой переменную модели с входной функцией определен- ного типа, настроить параметры функции и просмотреть результат. Для удобства пользователя при смене типа функции автоматически обновляется информаци- Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення 103 онное окно, поясняющее вид функции и значения параметров. Пользователю доступны следую- щие типы входных воздействий: формула – позволяет ввести про- извольную функцию от времени, которая и будет рассчитываться; допускается ис- пользование стандартных арифметических операций, тригонометрических функций и модулей; константа – некоторая постоянная нагрузка, задаваемая параметром; линейная функция – задается угол наклона прямой и максимальное значе- ние функции; синусоидальная функция – позво- ляет имитировать колебания с заданной амплитудой и периодом; импульсная функция – состоит из участков постоянной нагрузки, переход между которыми осуществляется скачко- образно; функция с линейным участком – состоит из участков постоянной нагрузки, соединенных между собой линейным пе- реходом с заданным углом; функция нормального вида – обра- зована на основе двух бета-функций с настраиваемыми параметрами с возмож- ностью сдвига по оси времени и масшта- бирования. Рис. 1. Панель управления входными нагрузками Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення 104 Для повторного использования еди- ножды настроенных нагрузок предусмот- рена возможность экспортирования и им- портирования данных xml-форматиро- ванных .input файлов. Опытный пользова- тель имеет возможность без использования панели управления входными нагрузками менять настройки входных функций ис- пользуя редактор xml-файлов. Анализ результатов имитационных экспериментов Исходные данные для настройки модели были взяты из [1, 4, 15], таким об- разом, в состоянии покоя имеем: инсулин: 10 ммоль/л; глюкоза: 100 ммоль/л; гликоген: 230 ммоль/л; глюкоза появляется в моче если уровень глюкозы в крови превышает 160 мг/дл; преобразование глюкоза-гликоген начинается при уровне глюкозы 110 мг/дл. За основу взято исследование, опи- санное в [15]. В эксперименте принимали участие трое волонтеров: женщина, 49 лет, индекс массы тела 21.8 кг/м²; мужчины- волонтеры 26 лет; индекс массы тела 24.9 и 23.1 кг/м². Все волонтеры не име- ли семейной истории диабета, не страдали от любой другой болезни, не принимали какие-либо лекарства. Протокол экспери- мента: три стандартных смешанных блюд (60 % углеводов, 20 % белков и 20 % жи- ра) подавались в 08-00 ч (720 ккал), 12- 30 ч (710 ккал) и 17-00 ч (800 ккал). У всех участников брали пробы крови каждые 15 мин. для измерения глюкозы в плазме крови между 08-00 и 23-00 ч, а при необ- ходимости в течение ночи. Образцы крови для измерения метаболитов и гормонов брались до обеда и через определенные промежутки времени после этого. Резуль- таты измерений показаны на рис. 2. С целью максимального приближе- ния к данному исследованию проведен следующий эксперимент с помощью опи- сываемой модели: длина эксперимента принята в 8-00 ч, при этом приток глюкозы с едой происходит в течении 20 мин. в конце а б в Рис. 2. Динамика гликогена, глюко- зы и инсулина у волонтеров согласно [15] первого часа. Это позволяет выйти на установившийся нормальный режим, сымитировать нормальный прием пищи людьми, и понаблюдать дальнейшую ди- намику на протяжении периода моделиро- вания; внешняя нагрузка принята по- стоянной, поскольку никаких специфиче- ских воздействий на волонтеров не ока- зывалось; приток глюкозы с едой сымитиро- ван c помощью входного воздействия нормального вида как максимально при- ближенного к реальному процессу. Результаты проведенных вычисле- ний показаны на рис. 3. Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення 105 а б Рис. 3. Моделирование реакции организма на постоянную нагрузку: а – вход модели, б – рассчитанные значения глюкозы, гликогена и инсулина Форма динамики глюкозы и инсу- лина, полученная с помощью модели, близка к экспериментальным данным. Имеющиеся отличия в кривой изменения гликогена (экспериментально полученная кривая практически линейна с ярко выра- женным пиком, при этом результат симу- ляции является более пологим) объясняет- ся погрешностью аппроксимации буфер- ных преобразований глюкозы в гликоген. Аспекты моделирования патологии Хотя математическая модель ИГО непосредственно не нацелена на клиниче- ское применение, ряд патологий могут быть программно симулированы. В кон- тексте данной статьи речь идет о болезнях, вызванных дефицитом энергии из-за мито- хондриальной недостаточности. Мутации митохондрий и неполадки в разных звеньях ЭМС ведут к энергетиче- скому стрессу и развитию болезней адап- тации человека [10, 12]. Хотя этот класс недуг обширен, нет должных диагностиче- ских технологий их раннего обнаружения. Включение созданного ПС в состав СПМК позволит имитировать ранние локальные эффекты функциональной недостаточно- сти митохондрий в органе или в группе органов. СПМК может визуально предста- вить этапы расширения локальных патоло- гических процессов и их генерализацию. Есть основания полагать, что не только циркуляторная гипоксия, но и хроническая гипогликемия могут способ- ствовать возникновению болезней адап- тации, часто ассоциированные с возрас- том [12]. Согласно [10], эссенциальная артериальная гипертензия является забо- леванием этого класса. Есть основания полагать, что в этот класс входит также гипертрофия миокарда, включая наиболее опасная ее форма – идиопатическая кар- диомиопатия. Обе указанные патологии неизлечимы, а симптоматическая терапия направлена лишь на смягчение негативных эффектов. Поэтому появление СПМК от- кроет альтернативный путь к изучению локальных и системных механизмов тако- го рода нетривиальных, исподволь разви- вающихся патологий. Заключение Создан автономный ПС ИГО, поз- воляющий симулировать основные зако- номерности инсулин-глюкоза отношений в организме здорового человека. ММ, ле- жащая в основе ПС ИГО, позволяет также имитировать некоторый класс патологиче- ских состояний. К технологическим достоинствам разработанного ПС можно отнести XML- конфигурируемость и масштабируемость. ПС ИГО может быть составным модулем будущего СПМК, предназначен- ного для компьютерного моделирования сложных, разноуровневых регуляторных процессов в организме человека, нацелен- ных на борьбу каждой клетки с хрониче- ским дефицитом АТФ. Таким образом, область практического применения данной модели в значительной степени расширит- ся, создавая возможность более полного использования имеющихся функций. Прикладні засоби програмування та програмне забезпечення 106 1. Сайт для врачей о клинической лабора- торной диагностике [Электронный ресурс] // http://www.clinlab.info/Glycosuria.shtml 2. Bergman R.N., Ider Y.Z., Bowden C.R., Co- belli C. Quantitative estimation of insulin sen- sitivity // Am J Physiol. – 1979. – 236(6). – P. 667–677. 3. Derouich M., Boutayeb A. The effect of phys- ical exercise on the dynamics of glucose and insulin // J. of Biomechanics. – 2002. – № 35. – P. 911–917. 4. Topp B., Promislow K., De Vries G., Miura R.M., Finegood D.T. A Model of β–cell mass, insulin, and glucose kinetics: pathways to dia- betes // J. Theor. Biol. – 2000. – N 206. – P. 605–619. 5. De Gaetano A., Arino O. Mathematical mode- ling of the intravenous glucose tolerance test // J. Math. Biol. – 2000. – N 40. – P. 136–168. 6. Li J., Kuang Y., Li B. Analysis of ivgtt glu- cose-insulin interaction models with time de- lay // Discrete and continuous dynamical sys- tems. – 2011. – N 1. – P. 103–124. 7. Широкова Н.А. Математическое моделиро- вание баланса инсулин–глюкоза в крови // Математические структуры и моделиро- вание. – 2002. – № 10. – С. 106–115. 8. Michiels C. Physiological and Pathological Responses to Hypoxia // Am J Pathol. – 2004. – N 164. – P. 1875–1882. 9. Григорян Р.Д. Биодинамика и модели энер- гетического стресса. – Киев, Ин-т про- граммных систем НАН України. – 2009. – 331 с. 10. Григорян Р.Д. Энергетическая концепция артериального давления // Доповіді НАН України. – 2011. – № 7. – С. 148–155. 11. Grygoryan R.D., Lyabakh K.G. The corner- stones of Individual Adaptation to Environ- mental Shifts. In: Daniels J.A. (Ed.). Advanc- es in Environmental Research. Nova Science, New York, USA. – 2012. – 20. – P. 39–66. 12. Grygoryan R.D. The Energy Basis of Re- versible Adaptation. – 2012. Nova Science, New York, USA, 243 p. 13. Bassingthwaighte J.B. Strategies for the Phys- iome Project // Annals of Biomedical Engneering. – 2000. – N 28. – P. 1043–1058. 14. Аксьонова Т.В. Програмна технологія для проведення імітаційних експериментів з математичними моделями фізіологічних систем // Проблеми програмування. – 2012. – № 1. – С. 110–120. 15. Stingl H., Schnedl W.J., Krssak M., Bernroider E., Bischof M.G., Lahousen T., Pacini G., Ro-den M. Reduction of hepatic glycogen synthesis and breakdown in patients with agenesis of the dorsal pancreas // J. Clin Endocrinol Metab. – 2002. – N 87. – P. 4678–4685. Получено 26.04.2012 Об авторах: Григорян Рафик Давидович, заведующий отделом, доктор биологических наук, Аксенова Татьяна Валериевна, инженер-программист, Маркевич Роман Александрович, инженер-программист, Дериев Игорь Иванович, кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник. Место работы авторов: Институт программных систем НАН Украины, 03187, Киев, Проспект Академика Глушкова, 40. Тел.: 526 5169. Е-mail: rgrygoryan@gmail.com; akstanya@ukr.net http://www.clinlab.info/Glycosuria.shtml mailto:rgrygoryan@gmail.com mailto:akstanya@ukr.net

Программный симулятор поджелудочной железы

Institution

Ähnliche Einträge