Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола
Использование QSAR моделей для поиска новых ингибиторов тубулина показало высокую прогнозирующую способность. Предсказана активность 282 потенциальных ингибиторов тубулина на выборке из 978 производных оксазола и тиазола. Рассчитанный индекс Танимото для 127 веществ составил 0,5–0,76, что подтвержда...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Доповіді НАН України |
|---|---|
| Datum: | 2014 |
| Hauptverfasser: | , , , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2014
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/88620 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола / И.В. Семенюта, В.В. Ковалишин, С.Г. Пильо, В.Н. Благодатный, Е.П. Трохименко, В.С. Броварец, Л.А. Метелица // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2014. — № 12. — С. 152-157. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-88620 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Пильо, С.Г. Благодатный, В.Н. Трохименко, Е.П. Броварец, В.С. Метелица, Л.А. 2015-11-18T14:51:30Z 2015-11-18T14:51:30Z 2014 Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола / И.В. Семенюта, В.В. Ковалишин, С.Г. Пильо, В.Н. Благодатный, Е.П. Трохименко, В.С. Броварец, Л.А. Метелица // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2014. — № 12. — С. 152-157. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/88620 615.277:004.032.26 Использование QSAR моделей для поиска новых ингибиторов тубулина показало высокую прогнозирующую способность. Предсказана активность 282 потенциальных ингибиторов тубулина на выборке из 978 производных оксазола и тиазола. Рассчитанный индекс Танимото для 127 веществ составил 0,5–0,76, что подтверждает подобие структур в обучающей и тестовой выборках. На культуре клеток Hep-2 изучено цитотоксическое действие 11 наиболее активных соединений. Показана высокая активность соединений 1, 3 и 4, для которых СД₅₀ составляет 125,0; 31,7 и 62,5 мкг/мл, а максимально переносимая концентрация (МПК) — 15,8; 15,8 и 31,7 мкг/мл соответственно. Установленные СД₅₀ и МПК соединений 1, 3 и 4 позволяют рекомендовать их для дальнейшего изучения как потенциальных антираковых агентов. Застосування QSAR моделей для пошуку нових iнгiбiторiв тубулiну показало високу прогнозуючу здатнiсть. Передбачено активнiсть 282 потенцiйних iнгiбiторiв тубулiну на вибiрцi з 978 похiдних оксазолу та тiазолу. Розрахований iндекс Танiмото для 127 речовин становить 0,5–0,76, що пiдтверджує подiбнiсть структур в навчальнiй i тестовiй вибiрках. На культурi клiтин Hep-2 вивчено цитотоксичну дiю 11 найбiльш активних сполук. Показано високу активнiсть сполук 1, 3 i 4, для яких СД₅₀ становить 125,0; 31,7 i 62,5 мкг/мл, а максимально переносима концентрацiя (МПК) — 15,8; 15,8 i 31,7 мкг/мл вiдповiдно. Встановленi СД₅₀ i МПК сполук 1, 3 i 4 дозволяють рекомендувати їх для подальшого вивчення як потенцiйних антиракових агентiв. The study shows the usage of QSAR models for the search for new tubulin inhibitors. The activity of 282 potential tubulin inhibitors on a dataset of 978 derivatives of oxazole and thiazole is predicted. The calculated Tanimoto index value was 0.5–0.76 for 127 compounds, which confirms the similarity of the structures in the training and test sets. The cytotoxic effect of 11 most active compounds was studied on the cell culture Hep-2. Compounds 1, 3, and 4 showed a high activity with LD₅₀ 125.0, 31.7, and 62.5 mg/ml, respectively. Their maximum tolerated doses (MTD) are found to be 15.8, 15.8, and 31.7 mg/ml, respectively. The established LD₅₀ and MTD of compounds 1, 3, and 4 allow us to recommend them for the further study as potential anticancer agents. ru Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Доповіді НАН України Біохімія Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола Використання QSAR моделей для пошуку iнгiбiторiв тубулiну в ряду похiдних 1,3-оксазолу Application of QSAR models to the search for tubulin inhibitors in a series of derivatives of 1,3-oxazole Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола |
| spellingShingle |
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Пильо, С.Г. Благодатный, В.Н. Трохименко, Е.П. Броварец, В.С. Метелица, Л.А. Біохімія |
| title_short |
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола |
| title_full |
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола |
| title_fullStr |
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола |
| title_full_unstemmed |
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола |
| title_sort |
использование qsar моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола |
| author |
Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Пильо, С.Г. Благодатный, В.Н. Трохименко, Е.П. Броварец, В.С. Метелица, Л.А. |
| author_facet |
Семенюта, И.В. Ковалишин, В.В. Пильо, С.Г. Благодатный, В.Н. Трохименко, Е.П. Броварец, В.С. Метелица, Л.А. |
| topic |
Біохімія |
| topic_facet |
Біохімія |
| publishDate |
2014 |
| language |
Russian |
| container_title |
Доповіді НАН України |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Використання QSAR моделей для пошуку iнгiбiторiв тубулiну в ряду похiдних 1,3-оксазолу Application of QSAR models to the search for tubulin inhibitors in a series of derivatives of 1,3-oxazole |
| description |
Использование QSAR моделей для поиска новых ингибиторов тубулина показало высокую прогнозирующую способность. Предсказана активность 282 потенциальных ингибиторов тубулина на выборке из 978 производных оксазола и тиазола. Рассчитанный индекс Танимото для 127 веществ составил 0,5–0,76, что подтверждает подобие
структур в обучающей и тестовой выборках. На культуре клеток Hep-2 изучено цитотоксическое действие 11 наиболее активных соединений. Показана высокая активность
соединений 1, 3 и 4, для которых СД₅₀ составляет 125,0; 31,7 и 62,5 мкг/мл, а максимально переносимая концентрация (МПК) — 15,8; 15,8 и 31,7 мкг/мл соответственно. Установленные СД₅₀ и МПК соединений 1, 3 и 4 позволяют рекомендовать их для дальнейшего изучения как потенциальных антираковых агентов.
Застосування QSAR моделей для пошуку нових iнгiбiторiв тубулiну показало високу прогнозуючу здатнiсть. Передбачено активнiсть 282 потенцiйних iнгiбiторiв тубулiну на вибiрцi
з 978 похiдних оксазолу та тiазолу. Розрахований iндекс Танiмото для 127 речовин становить 0,5–0,76, що пiдтверджує подiбнiсть структур в навчальнiй i тестовiй вибiрках. На
культурi клiтин Hep-2 вивчено цитотоксичну дiю 11 найбiльш активних сполук. Показано високу активнiсть сполук 1, 3 i 4, для яких СД₅₀ становить 125,0; 31,7 i 62,5 мкг/мл,
а максимально переносима концентрацiя (МПК) — 15,8; 15,8 i 31,7 мкг/мл вiдповiдно. Встановленi СД₅₀ i МПК сполук 1, 3 i 4 дозволяють рекомендувати їх для подальшого вивчення як потенцiйних антиракових агентiв.
The study shows the usage of QSAR models for the search for new tubulin inhibitors. The activity
of 282 potential tubulin inhibitors on a dataset of 978 derivatives of oxazole and thiazole is predicted.
The calculated Tanimoto index value was 0.5–0.76 for 127 compounds, which confirms the similarity
of the structures in the training and test sets. The cytotoxic effect of 11 most active compounds
was studied on the cell culture Hep-2. Compounds 1, 3, and 4 showed a high activity with LD₅₀
125.0, 31.7, and 62.5 mg/ml, respectively. Their maximum tolerated doses (MTD) are found to
be 15.8, 15.8, and 31.7 mg/ml, respectively. The established LD₅₀ and MTD of compounds 1, 3,
and 4 allow us to recommend them for the further study as potential anticancer agents.
|
| issn |
1025-6415 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/88620 |
| citation_txt |
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-оксазола / И.В. Семенюта, В.В. Ковалишин, С.Г. Пильо, В.Н. Благодатный, Е.П. Трохименко, В.С. Броварец, Л.А. Метелица // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2014. — № 12. — С. 152-157. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT semenûtaiv ispolʹzovanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtubulinavrâduproizvodnyh13oksazola AT kovališinvv ispolʹzovanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtubulinavrâduproizvodnyh13oksazola AT pilʹosg ispolʹzovanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtubulinavrâduproizvodnyh13oksazola AT blagodatnyivn ispolʹzovanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtubulinavrâduproizvodnyh13oksazola AT trohimenkoep ispolʹzovanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtubulinavrâduproizvodnyh13oksazola AT brovarecvs ispolʹzovanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtubulinavrâduproizvodnyh13oksazola AT metelicala ispolʹzovanieqsarmodeleidlâpoiskaingibitorovtubulinavrâduproizvodnyh13oksazola AT semenûtaiv vikoristannâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtubulinuvrâdupohidnih13oksazolu AT kovališinvv vikoristannâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtubulinuvrâdupohidnih13oksazolu AT pilʹosg vikoristannâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtubulinuvrâdupohidnih13oksazolu AT blagodatnyivn vikoristannâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtubulinuvrâdupohidnih13oksazolu AT trohimenkoep vikoristannâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtubulinuvrâdupohidnih13oksazolu AT brovarecvs vikoristannâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtubulinuvrâdupohidnih13oksazolu AT metelicala vikoristannâqsarmodeleidlâpošukuingibitorivtubulinuvrâdupohidnih13oksazolu AT semenûtaiv applicationofqsarmodelstothesearchfortubulininhibitorsinaseriesofderivativesof13oxazole AT kovališinvv applicationofqsarmodelstothesearchfortubulininhibitorsinaseriesofderivativesof13oxazole AT pilʹosg applicationofqsarmodelstothesearchfortubulininhibitorsinaseriesofderivativesof13oxazole AT blagodatnyivn applicationofqsarmodelstothesearchfortubulininhibitorsinaseriesofderivativesof13oxazole AT trohimenkoep applicationofqsarmodelstothesearchfortubulininhibitorsinaseriesofderivativesof13oxazole AT brovarecvs applicationofqsarmodelstothesearchfortubulininhibitorsinaseriesofderivativesof13oxazole AT metelicala applicationofqsarmodelstothesearchfortubulininhibitorsinaseriesofderivativesof13oxazole |
| first_indexed |
2025-11-25T20:25:31Z |
| last_indexed |
2025-11-25T20:25:31Z |
| _version_ |
1850523298131083264 |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
12 • 2014
БIОХIМIЯ
УДК 615.277:004.032.26
И.В. Семенюта, В. В. Ковалишин, С. Г. Пильо,
В.Н. Благодатный, Е. П. Трохименко,
В.С. Броварец,Л. А. Метелица
Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов
тубулина в ряду производных 1,3-оксазола
(Представлено академиком НАН Украины В. П. Кухарем)
Использование QSAR моделей для поиска новых ингибиторов тубулина показало высо-
кую прогнозирующую способность. Предсказана активность 282 потенциальных ин-
гибиторов тубулина на выборке из 978 производных оксазола и тиазола. Рассчитан-
ный индекс Танимото для 127 веществ составил 0,5–0,76, что подтверждает подобие
структур в обучающей и тестовой выборках. На культуре клеток Hep-2 изучено цито-
токсическое действие 11 наиболее активных соединений. Показана высокая активность
соединений 1, 3 и 4, для которых СД50 составляет 125,0; 31,7 и 62,5 мкг/мл, а макси-
мально переносимая концентрация (МПК) — 15,8; 15,8 и 31,7 мкг/мл соответственно.
Установленные СД50 и МПК соединений 1, 3 и 4 позволяют рекомендовать их для даль-
нейшего изучения как потенциальных антираковых агентов.
Проблема злокачественных новообразований до настоящего времени является одной из важ-
нейших в современной медицине, несмотря на большие успехи, достигнутые в области изу-
чения опухолевого процесса, разработки методов профилактики, диагностики и лечения.
При лечении злокачественных новообразований все большее значение приобретает химио-
терапия, ставшая в настоящее время перспективным направлением в онкологии. Во многих
странах мира проводятся интенсивные исследования по разработке методов синтеза, изу-
чению физико-химических и цитостатических свойств соединений различных химических
групп и классов [1].
Современная классификация противораковых препаратов включает в себя: цитостати-
ческие и цитотоксические препараты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики,
алкалоиды растительного происхождения, противоопухолевые гормональные препараты,
иммуномодуляторы и иммунодепрессанты. Значительный интерес представляют алкалои-
ды растительного происхождения, в частности алкалоиды, действующие на микротрубочки
© И.В. Семенюта, В.В. Ковалишин, С. Г. Пильо, В.Н. Благодатный, Е.П. Трохименко, В. С. Броварец,
Л.А. Метелица, 2014
152 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
живой клетки (колхицин, колхамин, винкаалкалоиды, таксаны) [2], поскольку микротрубо-
чки составляют основу митотического аппарата (митотическое веретено) в период деления
опухолевой клетки, а также являются важным компонентом ее цитоскелета. Поэтому поиск
и создание новых антимитотических веществ, обладающих свойствами ингибиторов тубу-
лина, является актуальной задачей биомедицинской теории и практики [3].
Известно, что в основе существующих методов разработки нового лекарственного пре-
парата лежит применение математических методов анализа данных в форме программно-
го обеспечения, позволяющего создавать прогнозирующие компьютерные модели, которые
устанавливают связь между химической структурой и биологической активностью хими-
ческих веществ (Quantitative Structure — Activity Relationship (QSAR)) [4]. QSAR методы
широко применяются для поиска и конструирования лекарственных средств, для оценки
их токсичности, тератогенности, мутагенности, канцерогенности, экотоксичности и позво-
ляют существенно уменьшить время и сократить ресурсы, необходимые для создания новых
химических соединений с заданными биологическими свойствами.
Материалы и методы. В предыдущем исследовании [5] мы проанализировали выбор-
ку соединений ингибиторов тубулина, отобранных из литературных источников и система-
тизированных в PubChem базе данных [6].
На первом этапе был исследован набор данных из 190000 соединений. Для построения
QSAR моделей использовали 3242 соединения: “активные” ингибиторы тубулина и “неактив-
ные” — по 1621 соединению соответственно. Выборку “неактивных” соединений создавали
с помощью программы Instant Jchem [7] с индексом Дайса (Dice Index (DI)) [7] 0,5–0,6 по
отношению к “активным” соединениям и оптимизировали методом Kennard-Stone Design
(KSD) [8]. Молекулы “активных” и “неактивных” веществ были смоделированы с помощью
программы ChemAxon Standardizer [9]. Для каждого соединения с помощью программы
DRAGON [10] рассчитали и получили 1314 наиболее информативных дескрипторов, исполь-
зуя специальные методы анализа информативности дескрипторов, известные в литературе
как “pruning methods” [11]. При построении прогнозирующих моделей использовался ме-
тод ассоциативных нейронных сетей (Associative Neural Networks (ASNN)) [11]. Точность
моделей оценивали с помощью метода пятиразовой перекрестной проверки [4], который
заключается в использовании 20% соединений, случайным образом отобранных в тесто-
вый набор, тогда как оставшиеся 80% соединений из общего набора данных используются
для построения QSAR моделей. Эту процедуру последовательно повторяли пять раз, при
этом получили пять различных тестовых наборов данных и, соответственно, пять наборов
для обучения. Таким образом, для каждого набора данных было создано пять моделей
и обобщенный прогноз на основе тестовых наборов данных. Общая точность моделей была
в пределах 96–97% для наборов обучения и 95–97% для тестовых наборов данных [5], что
свидетельствует о высокой прогнозирующей способности созданных моделей.
Результаты и обсуждение. Известно, что производные оксазола и тиазола проявляют
как противораковую, так и антимикробную активность [12]. По этой причине на втором
этапе анализа созданные QSAR модели были использованы для предсказания противоопу-
холевой активности и выяснения механизма действия 978 гетероциклических соединений —
производных тиазола и оксазола, синтезированных в Институте биоорганической химии
и нефтехимии НАН Украины [13]. С помощью классификационных QSAR моделей пред-
сказана активность 282 веществ (из 978) как ингибиторов тубулина, что составляет 28,8%
положительного прогноза. Положительно предсказанными — “активными” соединениями —
считали вещества, для которых был позитивный прогноз у всех пяти QSAR моделей. Для
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2014, №12 153
Рис. 1. Структуры соединений, отобранных для изучения цитотоксического действия
всех 978 соединений был рассчитан также и индекс Танимото [14]. В результате этого был
получен набор из 127 веществ с индексом Танимото 0,5–0,76.
Таким образом, достаточно высокий процент положительного прогноза заданной биоло-
гической активности и величина рассчитанного индекса Танимото подтверждают наличие
близких по структуре соединений в обучающей и тестовой выборках, а также свидетельст-
вуют о высокой вероятности наличия активных in vivo веществ в ряду тестовых ингиби-
торов тубулина.
На третьем этапе исследований для изучения цитотоксического действия in vitro наи-
более активных соединений были проведены испытания 11 производных 1,3-оксазола на
культуре клеток HEP-2 (рис. 1).
В работе использовались однослойные перевиваемые эпителиальные клетки аденокар-
циномы гортани человека Hеp-2. Культивирование клеток Hep-2 проводилось в 96-луночных
планшетах на питательной среде № 199 с добавлением 10% бычьей сыворотки и антибио-
тиков в течение 24–48 ч [15]. Клетки рассеивались в количестве (5 ÷ 7) · 105/мл. Концент-
рации исследуемых соединений составляли 0,98; 1,95; 3,91; 7,81; 15,63; 31,25; 62,5; 125,0;
250,0; 500,0; 1000,0 мкг/мл. Рабочее разведение соединений составляло 2000 мкг/мл. Исхо-
154 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
Рис. 2. Значения СД50 и МПК для наиболее активных соединений
дные образцы разводили в смеси этанол–ДМСО (1 : 1) и в стерильном физиологическом
растворе вносили в лунки (350 клеток на лунку). Клеточную культуру с препаратами ин-
кубировали 24–72 ч при 37 ◦С в атмосфере 5% СО2. Цитотоксическое действие препаратов
регистрировали через 24, 48 и 72 ч визуально при помощи инвертированного микроскопа,
оценивая состояние клеточного монослоя на предмет дегенерации клеток.
Цитотоксическое действие оценивали по величине концентрации исследуемого соеди-
нения, которая вызывает дегенерацию клеток в половине исследуемых клеточных моно-
слоев — СД50. В ходе исследования была установлена также и максимально переносимая
концентрация (МПК), как наибольшая концентрация (мкг/мл), которая не вызывает ци-
тотоксического повреждения клеточных монослоев при их контакте с исследуемым хими-
ческим агентом (табл. 1).
Данные, приведенные в табл. 1, свидетельствуют о том, что наиболее цитотоксически
активными являются соединения 1, 3 и 4 с СД50 125,0; 31,7 и 62,5 мкг/мл соответст-
венно. МПК этих веществ установлена как 15,8; 15,8 и 31,7 мкг/мл соответственно. Пер-
спективность химических соединений 1, 3 и 4 (рис. 2), как потенциальных антираковых
препаратов, определяется не только достаточно низкой цитотоксической дозой (от 31,7 до
125,0 мкг/мл), но и величиной МПК (от 15,8 до 31,7 мкг/мл), уровень которой позволяет
при необходимости существенно увеличить цитотоксический (антираковый) эффект этих
химических агентов, не вызывая общего поражающего воздействия (ЛД100) на живые кле-
тки макроорганизма.
Таблица 1. Цитотоксическая активность и максимально переносимая концентрация исследованных соеди-
нений
Соединение МПК, мкг/мл СД50, мкг/мл
1 15,8 125,0
2 62,5 125,0
3 15,8 31,7
4 31,7 62,5
5 250,0 250,0
6 125,0 125,0
7 125,0 250,0
8 62,5 125,0
9 125,0 500,0
10 125,0 125,0
11 250,0 500,0
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2014, №12 155
Таким образом, использование созданных ранее QSAR моделей для поиска ингиби-
торов тубулина, как потенциальных противораковых агентов среди гетероциклических
соединений классов тиазолов и оксазолов, показало высокую прогнозирующую способ-
ность и позволило отобрать для биологического тестирования наиболее активные соеди-
нения.
В экспериментах in vitro на модели однослойных перевиваемых эпителиальных клеток
аденокарциномы гортани человека Hеp-2 было протестировано 11 производных 1,3-окса-
зола. Установленные в ходе исследования дозы СД50 и МПК соединений 1, 3 и 4 позво-
ляют рекомендовать их для дальнейшего изучения как потенциальных антираковых аген-
тов.
1. Galmarini D., Galmarini C., Galmarini F. Cancer chemotherapy: A critical analysis of its 60 years of
history // Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2012. – 84. – P. 181–199.
2. Фармацевтична хiмiя: Навч. посiб. / За заг. ред. П.О. Безуглого. – Вiнниця: Нова книга, 2008. –
560 с.
3. Marzo I., Naval J. Antimitotic drugs in cancer chemotherapy: Promises and pitfalls // Biochem. Pharma-
col. – 2013. – 86. – P. 703–710.
4. Sushko I., Novotarskyi S., Körner R., Pandey A., Kovalishyn V. et al. Applicability domain for in silico
models to achieve accuracy of experimental measurements // J. Chemometrics. – 2010. – 24. – P. 202–208.
5. Семенюта И.В., Ковалишин В.В., Коперник И.Н., Василенко А.Н., Прокопенкo В. В., Брова-
рец В.С. Создание QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина // Доп. НАН України. – 2013. –
№ 11. – С. 168–173.
6. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
7. http://www.chemaxon.com/products/instant-jchem/.
8. Kennard R.W., Stone L.A. Computer aided design of experiment // Technometrics. – 1969. – 11. –
P. 137–148.
9. http:// www.chemaxon.com/products/standardizer/.
10. http://www.talete.mi.it/products/dragon_description.htm.
11. Tetko I.V. Neural network studies. 4. Introduction to associative neural network // J. Chem. Inf. Comput.
Sci. – 2002. – 42. – P. 717–728.
12. Al-Saadi M. S., Faidallah H.M., Rostom S.A. Synthesis and biological evaluation of some 2, 4, 5-trisubsti-
tuted thiazole derivatives as potential antimicrobial and anticancer agents // Arch. Pharm. – 2008. – 7. –
P. 424–434.
13. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Синтезы азотсодержащих гетероциклических соединений
на основе амидоалкилирующих агентов. – Киев: Наук. думка, 1992. – 174 с.
14. Lipkus A.H. A proof of the triangle inequality for the Tanimoto distance // J. Math. Chem. – 1999. –
26. – P. 263–265.
15. Bradwell A.R., Hughes R.G. Atlas of HEp-2 patterns: and laboratory techniques. – Birmingham: Binding
Site, 2007. – 129 p.
Поступило в редакцию 04.07.2014Институт биоорганической химии и нефтехимии
НАН Украины, Киев
Национальная медицинская академия последипломного
образования им. П.Л. Шупика, Киев
156 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
I. В. Семенюта, В.В. Ковалiшин, С. Г. Пiльо, В.М. Благодатний,
О.П. Трохименко, В.С. Броварець, Л. О. Метелиця
Використання QSAR моделей для пошуку iнгiбiторiв тубулiну
в ряду похiдних 1,3-оксазолу
Застосування QSAR моделей для пошуку нових iнгiбiторiв тубулiну показало високу прогно-
зуючу здатнiсть. Передбачено активнiсть 282 потенцiйних iнгiбiторiв тубулiну на вибiрцi
з 978 похiдних оксазолу та тiазолу. Розрахований iндекс Танiмото для 127 речовин стано-
вить 0,5–0,76, що пiдтверджує подiбнiсть структур в навчальнiй i тестовiй вибiрках. На
культурi клiтин Hep-2 вивчено цитотоксичну дiю 11 найбiльш активних сполук. Показа-
но високу активнiсть сполук 1, 3 i 4, для яких СД50 становить 125,0; 31,7 i 62,5 мкг/мл,
а максимально переносима концентрацiя (МПК) — 15,8; 15,8 i 31,7 мкг/мл вiдповiдно. Вста-
новленi СД50 i МПК сполук 1, 3 i 4 дозволяють рекомендувати їх для подальшого вивчення
як потенцiйних антиракових агентiв.
I. V. Semenyuta, V. V. Kovalishyn, S.G. Pilyo, V. N. Blagodatnyy,
Е. P. Trokhimenko, V. S. Brovarets, L.A. Metelitsa
Application of QSAR models to the search for tubulin inhibitors in a
series of derivatives of 1,3-oxazole
The study shows the usage of QSAR models for the search for new tubulin inhibitors. The activity
of 282 potential tubulin inhibitors on a dataset of 978 derivatives of oxazole and thiazole is predicted.
The calculated Tanimoto index value was 0.5–0.76 for 127 compounds, which confirms the similarity
of the structures in the training and test sets. The cytotoxic effect of 11 most active compounds
was studied on the cell culture Hep-2. Compounds 1, 3, and 4 showed a high activity with LD50
125.0, 31.7, and 62.5 mg/ml, respectively. Their maximum tolerated doses (MTD) are found to
be 15.8, 15.8, and 31.7 mg/ml, respectively. The established LD50 and MTD of compounds 1, 3,
and 4 allow us to recommend them for the further study as potential anticancer agents.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2014, №12 157
|